ZONTIVITY 2mg comprimate filmate prospect medicament

Zontivity 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține vorapaxar 2,08 mg (sub formă de sulfat de vorapaxar).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 66,12 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimatele filmate sunt de culoare galbenă, cu formă ovală, cu dimensiune de 8,48 mm x 4,76 mm, marcate cu '351” pe una dintre fețe și cu logo MSD pe cealaltă față.

Zontivity este indicat pentru reducerea riscului de apariție a evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu

- antecedente de infarct miocardic (IM), administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) și, după caz, clopidogrel; sau

- boală arterială periferică (BAP) simptomatică, administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) și, după caz, clopidogrel.

IM

Doza recomandată de Zontivity este de 2,08 mg o dată pe zi. Tratamentul cu Zontivity trebuie inițiat la cel puțin 2 săptămâni după producerea unui IM și preferabil în primele 12 luni de la producerea evenimentului acut (vezi pct. 5.1). Când se inițiază tratamentul cu Zontivity este de așteptat un debut tardiv al acțiunii acestuia (cel puțin 7 zile). Există date limitate privind eficacitatea și siguranța

Zontivity peste 24 luni. Continuarea tratamentului după această perioadă trebuie să se bazeze pe o reevaluare a riscurilor și beneficiilor individuale ale tratamentului suplimentar.

BAP

Doza recomandată de Zontivity este de 2,08 mg o dată pe zi. Tratamentul poate fi inițiat oricând la pacienții cărora li se administrează deja Zontivity pentru BAP simptomatică.

Dacă se omite o doză:

Un p acient care omite o doză de Zontivity trebuie să nu mai ia doza omisă dacă au mai rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză planificată și să ia doza următoare la momentul obișnuit stabilit.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente antitrombotice

IM

Pacienții care iau Zontivity trebuie să ia și acid acetilsalicilic cu sau fără clopidogrel, conform indicațiilor acestora sau tratamentului standard. În studiile clinice de fază 3, experiența clinică este limitată cu prasugrel și absentă cu ticagrelor. Prin urmare, vorapaxar nu trebuie utilizat cu prasugrel sau ticagrelor. Tratamentul cu vorapaxar nu trebuie inițiat la pacienții aflați în tratament cu prasugrel sau ticagrelor, iar în cazul necesității unui tratament suplimentar cu aceste medicamente, tratamentul cu vorapaxar trebuie oprit.

BAP

Pacienții care iau Zontivity trebuie să ia și acid acetilsalicilic sau clopidogrel, conform indicațiilor acestora sau tratamentului standard.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, funcția renală redusă constituie un factor de risc pentru sângerare și trebuie luată în considerare înaintea inițierii tratamentului cu Zontivity. Experiența terapeutică este limitată la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. De aceea, Zontivity trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Funcția hepatică redusă constituie un factor de risc pentru sângerare și trebuie luată în considerare înaintea inițierii tratamentului cu Zontivity. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Zontivity trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Datorită experienței terapeutice limitate și a riscului inerent crescut de apariție a sângerărilor la pacienții cu insuficiență hepatică severă, Zontivity este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Zontivity la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Administrare orală. Comprimatul poate fi administrat cu sau fără alimente.

- Pacienți cu antecedente de accident vascular cerebral sau de atac ischemic tranzitor (AIT) (vezi pct. 5.1).

- Pacienți cu antecedente de hemoragie intracraniană (HIC).

- Pacienți cu orice tip de sângerare patologică activă (vezi pct. 4.4 și 4.8).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

- Insuficienţă hepatică severă.

Risc general de sângerare

Zontivity crește riscul de sângerare, inclusiv HIC și uneori sângerare letală. Atunci când a fost administrat în asociere cu tratamentul standard, constând în general în acid acetilsalicilic și tienopiridină, comparativ doar cu tratamentul standard, Zontivity a crescut riscul de sângerare moderată sau severă conform criteriilor GUSTO (Utilizarea globală a streptokinazei şi a activatorului plasminogenului tisular pentru arterele ocluzionate) (vezi pct. 4.8).

Zontivity crește riscul de sângerare proporțional cu riscul de sângerare preexistent al pacientului.

Riscul de sângerare preexistent (de exemplu traumatism recent, intervenție chirurgicală recentă, sângerare gastrointestinală recentă sau recurentă sau ulcer peptic activ) trebuie luat în considerare înaintea inițierii tratamentului cu Zontivity. Factorii generali de risc de sângerare includ vârstaînaintată (cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2), masa corporală mică și funcția renală sau hepatică redusă. La aceste subgrupe, Zontivity trebuie prescris numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor potențiale individuale și a necesității administrării unui tratament concomitent care poate crește și mai mult riscul de sângerare. De asemenea, antecedentele de tulburări de sângerare și utilizarea concomitentă a anumitor medicamente (de exemplu tratament anticoagulant și fibrinolitic, tratament cronic cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori de recaptare a serotoninei şi norepinefrinei) pot crește riscul de sângerare la pacienții care urmează tratament cu Zontivity.

Există o experiență limitată în utilizarea concomitentă de vorapaxar cu warfarină sau alte anticoagulante orale. Asocierea vorapaxar cu warfarină sau alte anticoagulante orale poate crește riscul de sângerare și trebuie evitată.

La pacienții tratați cu vorapaxar, utilizarea concomitentă a heparinei (inclusiv heparinele cu masă moleculară mică (HMMM)) poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare și se recomandă prudență.

Sângerarea trebuie suspectată la orice pacient hipotensiv și care a fost supus recent unei angiografiicoronariene, intervenții coronariene percutanate (ICP), intervenții chirurgicale de grefare bypass al arterei coronariene (GBAC) sau alte proceduri chirurgicale, chiar dacă pacientul nu prezintă niciun semn de sângerare.

Pacienți cu greutate corporală mică (<60 kg)

În general, o greutate corporală <60 kg este un factor de risc pentru sângerare. În studiul clinic

TRA 2 P - TIMI 50, la pacienții tratați cu vorapaxar, inclusiv cei cu antecedente de AVC, s-a observat o rată crescută a HIC la pacienții cu greutatea corporală <60 kg comparativ cu pacienții cu greutatea corporală ≥60 kg. Zontivity trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu greutate corporală <60 kg.

Pacienții trebuie sfătuiți să informeze medicii și stomatologii că urmează tratament cu Zontivity înainte de programarea unei intervenții chirurgicale și înainte de a lua un medicament nou.

În studiul clinic TRA 2ºP-TIMI 50, deși la pacienții tratați cu vorapaxar a fost observată sângerare majoră TIMI legată de GBCA (vezi pct. 4.8), pacienții înrolați care au continuat tratamentul cu vorapaxar pe durata GBCA nu au prezentat un risc crescut de sângerare majoră comparativ cu cei care au primit placebo. Despre alte tipuri de intervenții chirurgicale sunt disponibile mai puține informații, însă dovezile generale nu sugerează un risc excesiv de sângerare majoră. Pacienții supuși urgent unei

GBCA, ICP, intervenții non-GBCA sau altor proceduri invazive pe durata tratamentului cu Zontivity,pot continua acest tratament. Cu toate acestea, dacă un pacient urmează să fie supus unei intervențiichirurgicale elective, dacă este posibil din punct de vedere clinic, tratamentul cu Zontivity trebuie întrerupt cu cel puțin 30 de zile înainte de intervenția chirurgicală.

Întreruperea tratamentului cu Zontivity pe o perioadă scurtă de timp nu va fi utilă în prevenirea sau gestionarea unui eveniment de sângerare acută datorită timpului său de înjumătățire lung (vezi pct. 5.2). Nu se cunosc tratamente care să suprime efectul antitrombocitar al Zontivity. Conform rezultatelor obținute în studiile preclinice care au investigat sângerarea pe durata tratamentului cu vora paxar pe fondul administrării de acid acetilsalicilic și clopidogrel, poate fi posibilă restabilirea hemostazei prin administrarea de trombocite exogene. (Vezi pct. 5.3.)

Insuficiența hepatică severă crește riscul de sângerare; prin urmare, utilizarea Zontivity la acești pacienți este contraindicată (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Funcția renală redusă constituie un factor de risc pentru sângerare și trebuie luată în considerare înaintea inițierii tratamentului cu Zontivity. Experiența terapeutică este limitată la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. De aceea, Zontivity trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Întreruperea tratamentului cu Zontivity

Trebuie evitată întreruperea tratamentului cu Zontivity. În cazul în care tratamentul cu Zontivity trebuie întrerupt temporar, reluarea acestuia trebuie efectuată cât mai curând posibil. Tratamentul trebuie întrerupt permanent la pacienții care prezintă un accident vascular cerebral, AIT sau HIC pe durata tratamentului cu Zontivity (vezi pct. 4.8 și 5.1). Pacienții care prezintă sindrom coronarian acut (SCA) pe durata tratamentului cu Zontivity pot continua acest tratament.

Zontivity conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele altor medicamente asupra vorapaxar

Vorapaxar este eliminat în principal prin metabolizare, cu contribuția semnificativă a CYP3A.

Vorapaxar este de asemenea un substrat al CYP2J2; prin urmare, există posibilitatea ca inhibitorii potenți ai CYP2J2 să determine creșteri ale expunerii la vorapaxar.

Inhibitori CYP3A puternici

Administrarea concomitentă a ketoconazolului (400 mg o dată pe zi) cu vorapaxar a determinatcreșterea semnificativă a mediei Cmax și a ASC a vorapaxar cu 93%, respectiv 96%. Utilizarea concomitentă a Zontivity cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu ketoconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicină, nefazodonă, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, boceprevir, telaprevir, telitromicină și conivaptan) trebuie evitată.

Datele din studiile clinice de fază 3 sugerează că administrarea concomitentă a unui inhibitor CYP3A slab sau moderat cu vorapaxar nu crește riscul de sângerare și nu modifică eficacitatea vorapaxar. Nu este necesară ajustarea dozei de vorapaxar la pacienții care iau inhibitori CYP3A slabi sau moderați.

Administrarea concomitentă de rifampicină (600 mg o dată pe zi) și vorapaxar a redus substanțial media Cmax și ASC a vorapaxar cu 39%, respectiv 55%. Utilizarea concomitentă de Zontivity cu inductori puternici (potenți) ai CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină și fenitoină) trebuie evitată.

Nu s-au observat diferențe relevante clinic în farmacocinetica vorapaxar după administrarea zilnică concomitentă a unui antiacid de hidroxid de aluminiu/carbonat de magneziu sau pantoprazol (un inhibitor al pompei de protoni).

Efectele vorapaxar asupra altor medicamente

Digo xină

Vorapaxar este un inhibitor slab al transportorului glicoproteina P intestinală (P-gp). Administrarea concomitentă de vorapaxar (40 mg) și digoxină (0,5 mg în doză unică) a crescut Cmax și ASC a digoxinei cu 54%, respectiv 5%. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină sau Zontivity. Pacienții cărora li se administrează digoxină trebuie monitorizați conform indicațiilor clinice.

Substraturi CYP2C8

Administrarea concomitentă cu vorapaxar nu a modificat farmacocinetica dozei unice de rosiglitazonă (8 mg), un substrat CYP2C8 necomercializat în UE.

Când Zontivity a fost administrat concomitent cu warfarină, nu au existat modificări în farmacocinetica sau farmacodinamia warfarinei. Experiența clinică referitoare la administrarea concomitentă a anticoagulantelor orale cu vorapaxar este limitată și nu există experiență clinică cu inhibitorii orali de factor Xa sau factor IIa în studiul de fază 3 cu vorapaxar. Trebuie evitatăadministrarea concomitentă de Zontivity cu anticoagulante, cum sunt warfarina și anticoagulanteleorale noi (ACON). (Vezi pct. 4.4.)

La pacienții tratați cu Zontivity utilizarea concomitentă a heparinei (inclusiv HMMM) poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare și se recomandă prudență (vezi pct. 4.4).

Când Zontivity a fost administrat concomitent cu prasugrel, nu s-a demonstrat existența unei interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic. În studiile clinice de fază 3 cu vorapaxar, experiența clinică este limitată cu prasugrel și absentă cu ticagrelor. Vorapaxar nu trebuie utilizat cu prasugrel sau ticagrelor (vezi pct. 4.2).

Nu există date certe privind utilizarea vorapaxar la femeile gravide. Nu s-au observat efecte relevante la animale (vezi pct. 5.3). Zontivity nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă vorapaxar este excretat în laptele matern. Studiile la șobolan au arătat că vorapaxar și/sau metaboliții săi sunt excretați în lapte. Datorită potențialului necunoscut de apariție a reacțiilor adverse asociate cu Zontivity la sugarii alăptați, trebuie luată în considerare fie întrerupereaalăptării, fie întreruperea tratamentul cu Zontivity, ținând cont de importanța medicamentului pentru mamă.

Nu există date privind fertilitatea la om după administrarea Zontivity. În studiile la animale nu s-au observat efecte asupra fertilității (Vezi pct. 5.3).

Zontivity nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cea mai frecventă reacție adversă raportată în timpul tratamentului este sângerarea. Dintre cele mai frecvente evenimente hemoragice, epistaxisul este cel mai frecvent.

Reacțiile adverse au fost evaluate la 19632 pacienți tratați cu Zontivity [13186 pacienți incluzând 2187 pacienți tratați mai mult de 3 ani în studiul clinic TRA 2°P TIMI 50 (Antagoniști ai Receptorilor

Trombinici în Prevenția Secundară a Evenimentelor Ischemice Aterotrombotice) și 6446 pacienți în studiul clinic TRACER (Antagoniști ai Receptorilor Trombinici pentru Reducerea Evenimentelor

Clinice în Sindromul Coronarian Acut)]. Reacțiile adverse hemoragice pentru studiul clinic

TRA 2°P TIMI 50 sunt cuprinse în Tabelul 1. Reacțiile adverse non-hemoragice cuprinse în Tabelul 1 provin din ambele studii clinice TRA 2°P TIMI 50 și TRACER (Vezi Tabelul 1).

Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență și aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 1: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Clasificare MedDRA pe aparate, Frecvente Mai puțin frecventesisteme şi organe

Tulburări hematologice și limfatice Anemie

Tulburări oculare Hemoragie conjunctivală, diplopie

Tulburări vasculare Hematom Hemoragie

Tulburări respiratorii, toracice și Epistaxismediastinale

Tulburări gastro-intestinale Gastrită,

Hemoragie gastro-intestinală, sângerări gingivale, melenă, hemoragie rectală

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Tendință crescută de Echimoză, hemoragie subcutanat echimoze cutanată

Tulburări renale și ale căilor urinare Hematurie

Leziuni, intoxicații și complicații Contuzie Hemoragie în plagălegate de procedurile uttilizate

Reacțiile adverse manifestate la pacienții tratați cu vorapaxar (n=10059) și placebo (n=10049) post-IMsau BAP, fără antecedente de AVC sau AIT sunt prezentate mai jos.

Definiții ale categoriilor de sângerare:

GUSTO sever: sângerare letală, intracraniană sau sângerare cu funcție hemodinamică compromisă care necesită intervenție;

GUSTO moderat: sângerare care necesită transfuzie de sânge total sau de masă eritrocitară, fără compromiterea funcției hemodinamice.

TIMI major: scădere relevantă clinic a hemoglobinei >50 g/l sau hemoragie intracraniană.

TIM I minor: scădere relevantă clinic a hemoglobinei cu 30-50 g/l.

Rezultatele criteriilor finale de sângerare la pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de acccident vascular cerebral sau AIT sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabel 2: Sângerările fără legătură cu GBCA la pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de

AVC sau AIT

Placebo Zontivity(n=10049) (n=10059)

Obiective finale Pacienţi cu Pacienţi cu †,‡evenimente evenimente Rata de risc(%) K-M %* (%) K-M %* (IÎ 95%) Valoare p‡

Categorii de sângerare GUSTO

Sever 105 (1,0%) 1,3% 115 (1,1%) 1,3% 1,09 (0,84-1,43) 0,503

Moderat 138 (1,4%) 1,6% 229 (2,3%) 2,6% 1,67 (1,35-2,07) <0,001

Categorii de sângerare TIMI

Major 183 (1,8%) 2,1% 219 (2,2%) 2,5% 1,20 (0,99-1,46) 0,069

Minor 80 (0,8%) 0,9% 150 (1,5%) 1,7% 1,88 (1,44-2,47) <0,001

HIC 39 (0,4%) 0,5% 49 (0,5%) 0,6% 1,25 (0,82-1,91) 0,294

Sângerare letală 20 (0,2%) 0,3% 19 (0,2%) 0,3% 0,95 (0,51-1,78) 0,872

* estimare K-M la 1080 zile† Raportul de risc este reprezentat de grupul Zontivity versus grupul placebo‡ Raportul de risc și valoarea p au fost calculate pe baza modelului Cox PH cu variabile de tratament și factoride stratificare (depistarea bolii aterosclerotice și utilizarea planificată de tienopiridină)

S-a demonstrat că efectul Zontivity în relație cu placebo asupra sângerării severe sau moderate conform categoriilor GUSTO este constant în subgrupurile examinate.

În studiul clinic TRA 2°P - TIMI 50, 367 de pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau

AIT au fost supuși unei intervenții chirurgicale GBCA. Procentul de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale GBCA și care au prezentat sângerări asociate cu GBCA este indicat în Tabelul 3.

Procentele au fost similare pentru Zontivity și placebo.

Tabel 3: Sângerări asociate cu GBCA

Pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT

Placebo Zontivity (n=196) (n=171)

Obiective finale Pacienţi cu evenimente (%) Pacienţi cu evenimente (%)

Categorie de sângerare TIMI

Major 10 (5,1%) 11 (6,4%)

Populație totală

Placebo Zontivity(n=230) (n=189)

Categorie de sângerare TIMI

Major 13 (5,7%) 12 (6,3%)

Evenimentele de sângerare au fost tratate în aceeași manieră ca în cazul altor medicamenteantit rombocitare incluzând abordarea sursei de sângerare concomitent cu tratament de susținere.

Întreruperea administrării medicamentului

Pentru pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, procentul de întrerupere a medicamentului investigat datorită reacțiilor adverse a fost de 6,8% pentru Zontivity și 6,9% pentru placebo. Sângerarea a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea medicamentului investigat în cazul ambelor tratamente (3,0% pentru Zontivity și 1,8% pentru placebo).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Inhibarea agregării trombocitare cu vorapaxar este treptată și reversibilă. Tratamentul supradozajului presupus trebuie să vizeze semnele și simptomele.

Deoarece vorapaxar se leagă în mod semnificativ de proteine, este puțin probabil ca hemodializa să fie eficientă în tratamentul unui supradozaj.

La om, vorapaxar a fost administrat în doze unice de până la 120 mg și doze zilnice de 5 mg timp de până la 4 săptămâni, fără a se observa reacții adverse asociate dozei sau identificarea unui risc specific.

Transfuzia de masă trombocitară poate fi luată în considerare ca tratament de susținere în cazul apariției sângerării (vezi pct. 5.3).

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antitrombotici, inhibitori ai agregării trombocitare excluzând heparina, cod ATC: B01AC26.

Vorapaxar este un inhibitor selectiv și reversibil al receptorilor PAR-1 de pe trombocitele activate de trombină.

Vorapaxar inhibă agregarea trombocitară indusă de trombină în studiile in vitro. În plus, vorapaxar inhibă agregarea trombocitară indusă de peptida agonistului de receptor de trombină (TRAP) fără să afecteze parametri de coagulare. Vorapaxar nu inhibă agregarea trombocitară indusă de alți agoniști cum sunt adenozin-difosfat (ADP), colagen sau un mimetic al tromboxanului.

La o doză de sulfat de vorapaxar de 2,5 mg pe zi (echivalent cu vorapaxar 2,08 mg), vorapaxar atinge constant o inhibare ≥80% a agregării trombocitare induse de TRAP în decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului. Durata inhibării trombocitare este dependentă de doză și concentrație.

Inhibarea agregării trombocitare induse de TRAP la un nivel de ≥80% poate persista 2 până la 4 săptămâni de la întreruperea dozelor zilnice de sulfat de vorapaxar 2,5 mg. Durata acestor efecte farmacodinamice este în concordanță cu timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare almedicamentului.

În concordanță cu ținta sa moleculară selectivă (PAR-1), vorapaxar nu are niciun efect asupra agregării trombocitare induse de ADP la subiecții și la populațiile de pacienți sănătoși.

În st udiile clinice la voluntari sănătoși nu s-au produs modificări ale expresiei P-selectinei și a ligandului trombocitar solubil CD40 (sCD40L) sau ale parametrilor testului de coagulare (TT, PT, aPTT, ACT, ECT) după administrarea vorapaxar în doză unică sau doze multiple (28 de zile). Nu s-au observat modificări semnificative ale concentrațiilor de P-selectină, sCD40L și hs-CRP la pacienții tratați cu vorapaxar în studiile clinice de fază 2/3.

Evaluarea efectului Zontivity asupra intervalului QTc

Efectul vorapaxar asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu QT amănunțit și în alte studii. Vorapaxar nu a avut niciun efect asupra intervalului QTc în doze unice de până la 120 mg.

S-a demonstrat că Zontivity reduce rata criteriului final compus privind decesul de cauzăcardiovasculară, IM, AVC și revascularizare coronariană urgentă (RCU).

Dovada clinică privind efectul Zontivity la pacienții cu antecedente de infarct miocardic, definit ca un

IM spontan prezent la ≥2 săptămâni, dar ≤12 luni înainte, derivă din studiul TRA 2°P - TIMI 50 (Antagoniști ai Receptorilor de Trombinici în Prevenția Secundară a Evenimentelor Ischemice

Aterotrombotice). TRA 2°P - TIMI 50 a fost un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu orb, placebo controlat , efectuat la pacienți cu simptome sau antecedente de ateroscleroză care implică sistemele vasculare coronariene, cerebrale sau periferice. Pacienții au fost randomizați pentru a primi tratament zilnic cu sulfat de vorapaxar 2,5 mg (n=13225) sau placebo (n=13224) pe lângă alt tratament standard. Obiectivul final principal al studiului clinic a fost asocierea decesului de cauzăcardiovasculară, IM, AVC și RCU. Asocierea decesului de cauză cardiovasculară, IM și AVC a fost evaluată ca obiectiv final secundar. Durata mediană a tratamentului cu vorapaxar a fost de 823 zile (interval interquartil: 645-1016 zile).

Constatările pentru obiectivul final principal compus de eficacitate indică o rată de producere a evenimentelor Kaplan-Meier (K-M) la 3 ani de 11,2% în grupul Zontivity comparativ cu o rată de 12,4% în grupul placebo (rata de risc [RR]: 0,88; interval de încredere 95% [IÎ] 0,82 până la 0,95; p=0,001) și au demonstrat superioritatea Zontivity față de placebo în prevenirea decesului de cauzăcardiovasculară, IM, AVC sau RCU.

Constatările pentru obiectivul final secundar cheie de eficacitate, indică o rată de producere a evenimentelor K-M la 3 ani de 9,3% în grupul Zontivity comparativ cu o rată de 10,5% în grupul placebo (RR: 0,87; IÎ 95% 0,80 până la 0,94; p <0,001).

Deși studiul clinic TRA 2°P - TIMI 50 nu a fost conceput pentru a evalua beneficiul relativ al

Zontivity în subgrupuri individuale de pacienți, beneficiul a fost cel mai vizibil la pacienții înrolați pe baza unui IM recent, așa cum a fost indicat de antecedentele de IM spontan la ≥2 săptămâni, dar 12 luni anterior (populație de pacienți post-IM sau BAP) și fără antecedente de AVC sau AIT. Dintre acești pacienți, la 10080 li s-a administrat Zontivity (8458 post-IM și 1622 BAP)și la 10090 li s-a administrat placebo (8439 post-IM și 1651 BAP) în plus față de tratamentul standard, inclusiv tratament antitrombocitar cu acid acetilsalicilic și tienopiridină. Dintre pacienții cu IM fără antecedente de accident vascular cerebral sau AIT, 21% utilizau acid acetilsalicilic fără tienopiridină, 1% utilizau o tienopiridină fără acid acetilsalicilic și 77% utilizau atât acid acetilsalicilic cât și o tienopiridină la înrolarea în studiul clinic. Dintre pacienții cu BAP fără antecedente de accident vascular cerebral sau AIT , 61% utilizau acid acetilsalicilic fără tienopiridină, 8% utilizau o tienopiridină fără acid acetilsalicilic și 27% utilizau atât acid acetilsalicilic cât și o tienopiridină la înrolarea în studiul clinic. La pacienții post-IM sau BAP, durata mediană a tratamentului cu Zontivity la acești pacienți a fost de 2,5 ani (până la 4 ani). Acest tratament de fond urma să fie continuat pe parcursul studiului clinic la discreția medicului curant, conform tratamentului standard.

Populația de pacienți post-IM fără antecedente de AVC sau AIT a fost formată din 88% caucazieni, 20% subiecți de sex feminin și 29% pacienți cu vârsta ≥65 de ani, cu o vârstă mediană de 58 de ani, și a inclus pacienți cu diabet (21%) și pacienți cu hipertensiune arterială (62%). Indicele median de masă corporală a fost 28.

Popu lația de pacienți cu BAP fără antecedente de AVC sau AIT a fost formată din 90% caucazieni, 29% subiecți de sex feminin și 57% pacienți cu vârsta ≥65 de ani, cu o vârstă mediană de 66 de ani, și a inclus pacienți cu diabet (35%) și pacienți cu hipertensiune arterială (82%). Indicele median de masă corporală a fost 27.

În cohorta de pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, constatările pentru criteriile finale compuse principale și secundare cheie sunt concordante cu populația generală (vezi

Figura 1 și Tabelul 4).

La pacienții cu IM depistat, tratamentul cu Zontivity a fost inițiat la cel puțin 2 săptămâni după IM și în primele 12 luni de la producerea evenimentului acut. Efectul a fost similar indiferent de timpul scurs de la depistarea IM până la inițierea tratamentului cu Zontivity.

S-a demonstrat că efectul tratamentului cu vorapaxar asupra obiectivelor finale principale și secundare cheie a fost durabil și persistent pe durata studiului TRA 2°P - TIMI 50.

Figura 1: Timp până la apariția primului caz de deces de cauză cardiovasculară, IM, AVC sau

RCU la pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT

Zontivity (896 /10080)

Placebo (1073 /10090)12 Placebo 11,8%(%) Zontivity 10,1%

Incidence

RR IÎ 95% Val-oare p

Zontivity vs Placebo 0,83 (0,76; 0,90) <0,0010 180 360 540 720 900 1080

Zile de randomizare

Nr. Subiecți predispuși la risc:

Zontivity 9745 9502 9261 7670 5394 2464

Placebo 9659 9351 9087 7556 5364 2467

Incidență (%)

Tabel 4: Obiectivele finale principale și secundare cheie de eficacitate la pacienții post-IM sau

BAP fără antecedente de AVC sau AIT

Placebo Zontivity(n=10090) (n=10080)

Obiective finale Pacienţi cu Pacienţi cu evenimente* evenimente* Rata de (%) K-M %† (%) K-M %† risc‡,§ Valoare p§(IÎ 95%)

Obiectiv final principal de 1073 11,8% 896 (8,9%) 10,1% 0,83 (0,76 <0,001eficacitate (10,6%) - 0,90)(deces de cauzăcardiovasculară/IM/

AVC/RCU)deces de cauză 154 (1,5%) 129 (1,3%)cardiovasculară531 (5,3%) 450 (4,5%)

IM123 (1,2%) 91 (0,9%)

AVC265 (2,6%) 226 (2,2%)

RCU

Obiectiv final secundar 851 (8,4%) 9,5% 688 (6.8%) 7,9% 0,80 (0,73- <0,001cheie privind eficacitatea 0,89)(deces de cauză cardiovasculară/IM /

AVC) §deces de cauză 160 (1,6%) 132 (1,3%)cardiovasculară562 (5,6%) 464 (4,6%)

IM129 (1,3%) 92 (0,9%)

AVC

* Fiecare pacient a fost luat în calcul o singură dată (primul eveniment component) în rezumatul componentelor care au contribuit la obiectivul final principal de eficacitate.† Estimare K-M după 1080 de zile‡ Raportul de risc este reprezentat de grupul Zontivity versus grupul placebo§ Modelul Cox de risc proporțional cu anumite covariabile de tratament și factori de stratificare (depistarea bolii aterosclerotice și utilizarea planificată de tienopiridină)

În cohorta de pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, analiza netă a rezultatelor clinice bazată pe multiplele apariții a criteriilor finale (deces de cauză cardiovasculară/IM/AVC/GUSTO Severe) este constantă în timp la fiecare din timpii de monitorizare examinați (12, 18, 24, 30 și 36 luni) la intervale de 6 luni cumulate (vezi Tabelul 5).

Tabel 5: Apariții multiple ale rezultatelor clinice nete (deces de cauză cardiovasculară/IM/AVC/GUSTO severe*) la pacienți post-IM sau BAP fără antecedente de

AVC sau AIT Placebo Zontivity Rată de risc†,‡ n=10049 n=10059 (IÎ 95%) Valoare p‡

Randomizare la 12 luni Total evenimente 474 40,83 (0,73 - 0,0080,95) Pacienți cu un singur eveniment 337 269 Pacienți cu două evenimente 49 47 Pacienți cu ≥3 evenimente 11 12

Randomizare la 18 luni Total evenimente 703 564 0,79 (0,71 - <0,0010,89) Pacienți cu un singur eveniment 463 361 Pacienți cu două evenimente 82 67 Pacienți cu ≥3 evenimente 21 21

Randomizare la 24 luni Total evenimente 903 74,81 (0,73 - <0,0010,89) Pacienți cu un singur eveniment 554 456 Pacienți cu două evenimente 114 80 Pacienți cu ≥3 evenimente 34 38

Randomizare la 30 luni Total evenimente 1070 893 0,82 (0,75 - <0,0010,90) Pacienți cu un singur evenimet 658 524 Pacienți cu două evenimente 121 102 Pacienți cu ≥3 evenimente 46 48

Randomizare la 36 luni Total evenimente 1166 987 0,83 (0,76 - <0,0010,91) Pacienți cu un singur eveniment 700 569 Pacienți cu două evenimente 138 112 Pacienți ≥3 evenimente 52 55

* Include toate evenimentele de deces de cauză cardiovasculară, IM, AVC și GUSTO severe până la fiecare din timpii de monitorizare așa cum este indicat în tabel.† Raportul de risc în grupul vorapaxar versus grupul placebo.‡ Raportul de risc și valoarea p au fost calculate pe baza modelului Andersen-Gill cu covariabile de tratament și factor de stratificare (utilizare planificată de tienopiridină).

La pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, o analiză a aparițiilor multiple a obiectivelor finale adjudecate indică faptul că Zontivity a fost asociat cu o reducere în incidența evenimentelor recurente.

La pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, se pare că Zontivity a redus rata de tromboză de stent dovedită (RR 0,71 (0,51-0,99 pentru clasificarea 'dovedită”) versus placebo la subiecții cărora li s-a montat un stent înaintea sau în timpul studiului.

Pacienții cu antecedente de BAP dar fără antecedente de accident vascular cerebral sau AIT care au fost randomizați să li se administreze vorapaxar au avut mai puține proceduri de revascularizare periferică (15,4% versus 19,3%, rata K-M după 3 ani; RR 0,82 [0,71-0,94, IÎ 95%]; p=0,005) și mai puține spitalizări pentru ischemie acută periferică (2,0% versus 3,3%, RR 0,59 [0,40-0,86]; p=0,007)comparativ cu pacienții randomizati să li se administreze placebo.

Efectul tratamentului cu Zontivity a fost concordant cu rezultatele generale obținute în numeroase subgrupuri, incluzând sex, vârstă, insuficiență renală, antecedente medicale de diabet zaharat, fumat, tratamente concomitente administrate la momentul inițial incluzând tienopiridină, acid acetilsalicilic și statine.

În studiul clinic TRA 2°P - TIMI 50, printre pacienții care au fost înrolați în studiu, cei cu antecedente de atac ischemic au prezentat o rată de evenimente K-M la 3 ani mai mare pentru HIC cu Zontivity plus tratament standard (2,7%) comparativ doar cu administrarea tratamentului standard (0,9%). La pacienții post-IM sau BAP fără antecedente de AVC sau AIT, ratele de evenimente K-M la 3 ani pentru HIC au fost de 0,6% și 0,5% pentru Zontivity plus tratament standard, respectiv doar tratament standard.

În studiul clinic TRACER (Antagoniști ai Receptorilor Trombinici pentru Reducerea Evenimentelor

Clinice în Sindromul Coronarian Acut) care a inclus în proporție mare pacienți cu SCA-FSST(sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST) netratați anterior cu tratament antitrombocitar, administrarea de vorapaxar în doză de încărcare de 40 mg urmată apoi de o doză de întreținere de 2,5 mg/zi plus tratamentul standard, inițiată în termen de 24 de ore de la SCA-FSST nu aatins obiectivul final principal de eficacitate (deces de cauză cardiovasculară, IM, AVC, revascularizare coronariană urgentă și ischemie recurentă cu reinternare) și a existat un risc crescut de sângerare moderată sau severă conform criteriilor GUSTO.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor clinice efectuate cu Zontivity la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în prevenirea tromboembolismului arterial (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea orală a unei doze unice de sulfat de vorapaxar 2,5 mg vorapaxar se absoarbe rapid în condiții de repaus alimentar, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la un tmax median de o oră (interval: 1 până la 2). Biodisponibilitatea absolută medie a vorapaxar după administrarea dozei de sulfat de vorapaxar 2,5 mg este de 100%.

Ingerarea de vorapaxar cu alimente cu un conținut ridicat de grăsimi nu a condus la modificări semnificative ale ASC, cu o scădere mică (21%) a Cmax și un tmax întârziat (45 de minute). Zontivity poate fi administrat cu sau fără alimente. Administrarea concomitentă a unui antiacid de hidroxid de aluminiu/carbonat de magneziu sau a unui inhibitor de pompă de protoni (pantoprazol) nu a afectat

ASC pentru vorapaxar decât prin reduceri minore ale Cmax. Astfel, Zontivity poate fi administrat fără a ține cont de administrarea concomitentă a medicamentelor care cresc pH-ul gastric (antacide sau inhibitori al pompei de protoni).

Volumul mediu de distribuție a vorapaxar este de aproximativ 424 de litri. Vorapaxar și principalul său metabolit activ circulant, M20, se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare (≥99%).

Vorapaxar se leagă de albumina serică umană în proporție mare și nu este distribuit preferențial în eritrocite.

Vora paxar se elimină prin metabolizare, CYP3A4 și CYP2J2 fiind responsabile pentru formarea M20, principalul său metabolit activ circulant, și a M19, metabolitul predominant regăsit în excreții.

Expunerea sistemică la M20 este de aproximativ 20% din expunerea la vorapaxar.

Vorapaxar se elimină în principal prin materiile fecale, în proporție de aproximativ 91,5% din doza radiomarcată anticipată pentru a fi recuperată din fecale comparativ cu 8,5% din urină. Vorapaxar se elimină în principal sub formă de metaboliți, fără să se detecteze vorapaxar în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent prin eliminare al vorapaxar este de 187 de ore (interval 115-317 ore) și este similar pentru metabolitul activ.

Expunerea la vorapaxar crește în manieră aproximativ proporțională cu doza după doze unice de 1 până la 40 mg și doze multiple de 0,5 până la 2,5 mg de sulfat de vorapaxar. Farmacocinetica sistemică a vorapaxar este liniară cu acumulare (de 6 ori) predictibilă din datele asociate cu doze unice și doze multiple. Starea de echilibru se atinge în 21 de zile de administrare o dată pe zi.

Efectele insuficienței renale (pacienți hemodializați cu boală renală în stadiu terminal) și hepatice asupra farmacocineticii vorapaxar au fost evaluate în studii speciale de farmacocinetică și sunt prezentate pe scurt în continuare:

Farmacocinetica vorapaxar este similară la pacienții hemodializați cu boală renală în stadiu terminal (BRST) și la subiecții sănătoși. Conform analizei asupra farmacocineticii populației realizată utilizând date de la subiecți sănătoși și pacienți cu boală aterosclerotică, se estimează că ASC medie pentru vorapaxar este mai mare la pacienții cu insuficiență renală ușoară (17%) și moderată (34%) comparativ cu cei cu funcție renală normală; aceste diferențe nu sunt considerate a fi relevante dinpunct de vedere clinic. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv pacienții cu BRST. Experiența terapeutică este limitată la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal. De aceea, Zontivity trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.

Farmacocinetica vorapaxar este similară la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh între 5 și 6 puncte) spre moderată (Child Pugh între 7 și 9 puncte) și pacienți sănătoși. Funcția hepatică redusă este un factor de risc pentru sângerare și trebuie luată în considerare înaintea inițieriitratamentului cu Zontivity. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Zontivity trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Zontivityeste contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh între 10 și 15 puncte) (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Vârsta, sexul, greutatea și rasa au fost incluse ca factori evaluați în modelul de farmacocinetică a populației pentru a evalua farmacocinetica vorapaxar la subiecții sănătoși și la pacienți:

Farmacocinetica vorapaxar este similară în rândul vârstnicilor, inclusiv cei cu vârsta ≥75 de ani, și al pacienților mai tineri. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4).

Valorile medii Cmax și ASC estimate pentru vorapaxar au fost cu 30% respectiv 32% mai mari la femei comparativ cu bărbații. Aceste diferențe nu sunt considerate relevante clinic și nu necesită ajustări ale dozei.

Valorile medii Cmax și ASC estimate pentru vorapaxar au fost cu 35% respectiv 33% mai mari la pacienții cu o greutate corporală <60 kg comparativ cu cei cu o greutate de 60-100 kg. În comparație, expunerea la vorapaxar (ASC și Cmax) se estimează ca fiind cu 19-21% mai mică la pacienții cu o greu tate corporală >100 kg comparativ cu cei cu o greutate de 60-100 kg. În general, o greutate corporală <60 kg este un factor de risc pentru sângerare. Zontivity trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu greuatate corporală <60 kg.

Valorile medii Cmax și ASC estimate pentru vorapaxar au fost cu 24% respectiv 22% mai mari la pacienții asiatici comparabil cu cei caucazieni. Se estimează că expunerea la vorapaxar (ASC și Cmax) la pacienții cu origini africane este cu 17-19% mai mică în comparație cu cea prezentată de caucazieni.

Aceste diferențe nu sunt considerate relevante clinic și nu necesită ajustări ale dozei.

Efectele vorapaxar asupra altor medicamente

Studiile metabolice in vitro demonstrează că este puțin probabil ca vorapaxar să determine inhibarea semnificativă clinic a enzimelor umane CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6. Nu se preconizează o inhibare semnificativă clinic a CYP2B6, CYP3A, CYP2C19 sau

CYP2D6 prin intermediul M20. În plus, nu se anticipează o inhibare semnificativă clinic a OATP1B1,

OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3 și OCT2 prin intermediul vorapaxar sau M20. Pe baza datelor obținute din studiile in vitro, este puțin probabil ca administrarea cronică de vorapaxar să inducă metabolizarea medicamentelor metabolizate de izoforme CYP majore.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea, carcinogenitatea și fertilitatea.

În studiile de toxicitate după doze orale repetate la rozătoare și maimuță, principalele constatări asociate tratamentului au fost hiperplazia ureterală și de vezică urinară la șoarece, trombi vasculari hepatici, necroză limfoidă și vacuolizare retiniană la șobolan și fosfolipidoză la toate speciile.

Fosfolipidoza se manifestă în limite de siguranță acceptabile de la om la animal și a fost reversibilă. În prezent, nu se cunoaște semnificația clinică a acestei descoperiri.

Nu s-au observat defecte de dezvoltare embrio-fetală în studiile efectuate la șobolan și iepure la expuneri suficient mai mari decât expunerea la om la doza umană recomandată (RHD). Studiile pre- și postnatale la șobolan au arătat doar efecte inconsecvente în dezvoltare la expuneri suficient mai mari decât expunerea la om la RHD cu vorapaxar 2,08 mg. În general nu au fost observate efecte asupra dezvoltării pre- și post natale la doze de 5 mg/kg și zi (de 6,8 ori [animale femele] expunerea sistemică la om la starea de echilibru obținută cu 2,5 mg/zi).

Vorapaxar nu a prezentat efecte asupra fertilității masculilor și femelelor șobolan la expuneri mai mari decât expunerea la om la RHD.

Vorapaxar nu a prezentat potențial mutagen sau genotoxic în cadrul studiilor in vitro și in vivo.

Vorapaxar nu a crescut timpul de sângerare la primate neumane atunci când a fost administrat individual, în doză de 1 mg/kg. Timpul de sângerare a fost ușor prelungit după administrarea acidului acetilsalicilic în monoterapie sau în combinație cu vorapaxar. Acid acetilsalicilic, vorapaxar și clopidogrel administrate concomitent au determinat o prelungire semnificativă a timpului de sângerare. Transfuzia de plasmă umană bogată în trombocite a normalizat timpul de sângerare cu recuperarea parțială a agregării trombocitare ex vivo indusă de acidul arahidonic, însă nu indusă de

ADP sau TRAP. Plasma cu o concentrație redusă de trombocite nu are efect asupra timpului de sângerare sau a agregării trombocitare. (Vezi pct. 4.4.)

Nu s-au observat tumori asociate cu vorapaxar în studiile la 2 ani efectuate la șobolan și șoarece cu doze orale de până la 30 mg/kg și zi la șobolan și 15 mg/kg și zi la șoarece (de 8,9 și respectiv 30 ori expunerile terapeutice recomandate la om pe baza expunerii la vorapaxar pentru șobolan, respectiv șoarece).

Lactoză monohidrat

Celuloză, microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă (E1201)

Stearat de magneziu (E572)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Cutii cu 7, 28, 30, și 100 comprimate filmate în blistere din aluminiu/aluminiu.

Cutii cu 10 și 50 comprimate filmate în blistere din aluminiu/aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

EU/1/14/976/001

EU/1/14/976/002

EU/1 /14/976/003

EU/1/14/976/004

EU/1/14/976/005

EU/1/14/976/006

Data primei autorizări: 19 ianuarie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.