ZONTIVITY 2mg filmtabletten merkblatt medikamente

Zontivity 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,08 mg Vorapaxar (als Vorapaxarsulfat).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 66,12 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Die Filmtabletten sind gelb, oval, 8,48 mm x 4,76 mm groß mit '351“ auf der einen Seite und dem

MSD-Logo auf der anderen Seite.

Zontivity ist indiziert zur Reduktion atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit

- Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure(ASS), und, falls angezeigt, Clopidogrel; oder

- symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) bei gleichzeitiger

Anwendung von Acetylsalicylsäure oder, falls angezeigt, Clopidrogel.

MI

Die empfohlene Dosis Zontivity beträgt 2,08 mg, einmal täglich eingenommen. Der Beginn der

Behandlung mit Zontivity sollte frühestens 2 Wochen nach einem MI und möglichst innerhalb derersten 12 Monate nach dem akuten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Ein zeitlich versetzter

Wirkungseintritt (mindestens 7 Tage) sollte bei Beginn der Behandlung mit Zontivity erwartet werden.

Es liegen begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 24 Monaten hinaus vor. Eine

Weiterführung der Behandlung über diese Zeitdauer hinaus muss auf Basis einer erneuten Bewertungdes individuellen Nutzens und Risikos einer weiteren Behandlung erfolgen.

pAVK

Die empfohlene Dosis Zontivity beträgt 2,08 mg, einmal täglich eingenommen. Bei Patienten, die

Zontivity zur Behandlung einer symptomatischen pAVK erhalten sollen, kann die Therapie jederzeitbegonnen werden.

Wen n eine Einnahme versäumt wurde:

Ein Patient, der die Einnahme einer Dosis Zontivity versäumt hat, sollte diese nicht nachholen, wenndie nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden fällig wäre, sondern mit der nächsten regulären Dosis zumgeplanten Einnahmezeitpunkt fortfahren.

Gemeinsame Anwendung mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern

MI

Patienten, die Zontivity einnehmen, sollten ebenfalls Acetylsalicylsäure mit oder ohne Clopidogrelentsprechend ihrer jeweiligen Indikationen oder gemäß Therapiestandard anwenden. Aus Phase-III-

Studien liegen begrenzte klinische Erfahrungen mit Prasugrel und keine Erfahrungen mit Ticagrelorvor. Vorapaxar sollte daher nicht zusammen mit Prasugrel oder Ticagrelor angewendet werden. Eine

Behandlung mit Vorapaxar sollte nicht bei Patienten begonnen werden, die Prasugrel oder Ticagreloreinnehmen. Die Behandlung mit Vorapaxar sollte beendet werden, falls eine zusätzliche Therapie mitdiesen Wirkstoffen notwendig ist.

pAVK

Patienten, die Zontivity einnehmen, sollten ebenfalls Acetylsalicylsäure oder Clopidogrelentsprechend ihrer jeweiligen Indikationen oder gemäß Therapiestandard anwenden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Eine verminderte Nierenfunktion ist jedoch ein Risikofaktor für Blutungen und solltevor Beginn einer Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Die therapeutische Erfahrung bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt.

Zontivity sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.

Eine verminderte Leberfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer

Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollte

Zontivity mit Vorsicht angewendet werden. Aufgrund der eingeschränkten therapeutischen Erfahrungund dem erhöhten inhärenten Blutungsrisiko bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist

Zontivity bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zontivity bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen. Die Tablette kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

- Patienten mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Vorgeschichte(siehe Abschnitt 5.1).

- Patienten mit intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte.

- Patienten mit aktiven pathologischen Blutungen jeglicher Form (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwere Leberfunktionsstörung.

Allgemeines Blutungsrisiko

Zontivity erhöht das Blutungsrisiko, einschließlich intrakranieller Blutungen und mitunter letaler

Blutungen. Bei Anwendung von Zontivity zusätzlich zu einer Standardtherapie, im Allgemeinen

Acetylsalicylsäure und einem Thienopyridin, erhöht Zontivity gegenüber der Standardtherapie alleindas Risiko für moderate und schwere GUSTO-(Global utilization of streptokinase and tpa foroccluded arteries)-Blutungen (siehe Abschnitt 4.8).

Zontivity erhöht das Blutungsrisiko des Patienten proportional zu seinem Basisrisiko für Blutungen.

Das Basisblutungsrisiko (z. B. vor kurzem erlittenes Trauma, vor kurzem erfolgter chirurgischer

Eingriff, vor kurzem aufgetretene oder rezidivierende gastrointestinale Blutungen oder aktivespeptisches Ulkus) sollte vor Beginn der Therapie mit Zontivity berücksichtigt werden. Zu denallgemeinen Risikofaktoren für Blutungen gehören ein höheres Alter (wobei jedoch bei älteren

Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist [siehe Abschnitt 5.2]), niedriges Körpergewicht undeine reduzierte Nieren- oder Leberfunktion. In diesen Subgruppen sollte Zontivity nur nachsorgfältiger Bewertung des individuellen potenziellen Risikos und Nutzens sowie der Notwendigkeitweiterer Arzneimittel, die das Blutungsrisiko weiter erhöhen können, verschrieben werden. Auch

Blutungsstörungen in der Vorgeschichte und die Anwendung bestimmter Begleitmedikationen (z. B.

Antikoagulanzien und Fibrinolytika, chronische Einnahme von nichtsteroidalen antiinflammatorischen

Arzneimitteln (NSAIDS), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Norepinephrin-

Wiederaufnahmehemmer) können das Blutungsrisiko bei Patienten, die Zontivity einnehmen, erhöhen.

Es liegen begrenzte Erfahrungen für die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar mit Warfarin oderanderen oralen Antikoagulanzien vor.Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar mit Warfarin oderanderen oralen Antikoagulanzien kann das Blutungsrisiko erhöhen und sollte vermieden werden.

Bei Patienten, die mit Vorapaxar behandelt werden, könnte die gleichzeitige Anwendung von Heparin(einschließlich niedermolekularer Heparine (NMH)) mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindungstehen. Es wird zur Vorsicht geraten.

Der Verdacht auf eine Blutung liegt bei jedem hypotensiven Patienten nahe, bei dem vor Kurzem eine

Koronarangiografie, perkutane Koronarintervention (PCI), koronare Bypassoperation (CABG) oderein anderer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, selbst wenn der Patient keine Anzeichen einer

Blutung zeigt.

Patienten mit niedrigem Körpergewicht (< 60 kg)

Im Allgemeinen ist ein Körpergewicht < 60 kg ein Risikofaktor für Blutungen. In der Studie

TRA 2°P - TIMI 50 wurde bei den mit Vorapaxar behandelten Patienten, einschließlich solcher mit

Schlaganfall in der Vorgeschichte, bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg eine höhere Rateintrakranieller Blutungen beobachtet als bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 60 kg. Bei Patientenmit einem Körpergewicht von < 60 kg sollte Zontivity mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Ärzten und Zahnärzten mitzuteilen, dass sie Zontivityeinnehmen, bevor Operationen geplant und neue Arzneimittel eingenommen werden.

Patienten, die an der Studie TRA 2ºP-TIMI 50 teilnahmen und die Vorapaxar-Therapie fortführten,während sie sich einer Koronararterien-Bypassoperation unterzogen (CABG), zeigten im Vergleich zu

Placebo kein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, obwohl CABG-bedingte Blutungen der

Kategorie TIMI major bei Patienten unter Behandlung mit Vorapaxar beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Es liegen weniger Informationen über andere chirurgische Eingriffe vor, wobei die

Gesamtdatenlage nicht auf ein übermäßiges Risiko für schwere Blutungen hindeutet. Patienten, die

Zontivity einnehmen und sich einer notfallmäßigen CABG, PCI, anderen Operation oder sonstigeninvasiven Eingriffen unterziehen, können Zontivity weiterhin einnehmen. Falls sich der Patient jedocheiner elektiven Operation unterzieht und es klinisch vertretbar ist, sollte Zontivity mindestens 30 Tagevor dem Eingriff abgesetzt werden.

Ein k urzzeitiges Absetzen von Zontivity ist aufgrund der langen Halbwertszeit nicht sinnvoll, umakute Blutungen zu verhindern oder sie zu stillen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Behandlung zur Umkehrder thrombozytenhemmenden Wirkung von Zontivity ist nicht bekannt. Basierend auf den Ergebnissenpräklinischer Studien, in denen das Blutungsverhalten unter Vorapaxar bei zusätzlicher Gabe zu

Acetylsalicylsäure und Clopidogrel untersucht wurde, kann die Hämostase möglicherweise durch

Anwendung exogener Thrombozyten wiederhergestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Eine schwere Leberfunktionsstörung erhöht das Blutungsrisiko. Zontivity ist daher bei diesen

Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Eine verminderte Nierenfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer

Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt. Zontivity solltedaher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.

Absetzen von Zontivity

Eine Unterbrechung der Behandlung mit Zontivity sollte vermieden werden. Falls Zontivity zeitweiseabgesetzt werden muss, sollte die Einnahme sobald wie möglich wiederaufgenommen werden.

Patienten, die während der Einnahme von Zontivity einen Schlaganfall, eine TIA oder intrakranielle

Blutung erleiden, sollten die Therapie dauerhaft abbrechen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Patienten,die während der Einnahme von Zontivity ein akutes Koronarsyndrom erleiden, können Zontivityweiterhin einnehmen.

Zontivity enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangeloder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vorapaxar

Vorapaxar wird primär durch Metabolisierung eliminiert, hauptsächlich über CYP3A. Vorapaxar istzudem ein Substrat für CYP2J2. Daher besteht die Möglichkeit, dass starke Inhibitoren von CYP2J2die Exposition gegenüber Vorapaxar erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Vorapaxar erhöhte diemittlere Cmax und AUC von Vorapaxar signifikant um 93 % bzw. 96 %. Die gleichzeitige Anwendungvon Zontivity mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol,

Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir,

Telithromycin und Conivaptan) sollte vermieden werden.

Daten aus Phase-3-Studien deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung eines schwachen odermäßig starken CYP3A-Inhibitors mit Vorapaxar das Blutungsrisiko nicht erhöht oder die Wirksamkeitvon Vorapaxar verändert. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten, die schwache bis mäßig starke

CYP3A-Inhibitoren einnehmen, nicht erforderlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (600 mg einmal täglich) und Vorapaxar erniedrigte diemittlere Cmax und AUC von Vorapaxar erheblich um 39 % bzw. 55 %. Die gleichzeitige Anwendungvon Zontivity mit starken (potenten) CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin und

Phenytoin) sollte vermieden werden.

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Nach gleichzeitiger täglicher Anwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumkarbonat-Antazidaoder Pantoprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Vorapaxar beobachtet.

Wirkung von Vorapaxar auf andere Arzneimittel

Vorapaxar ist ein schwacher Inhibitor des intestinalen P-Glycoprotein(P-gp)-Transporters. Diegleichzeitige Anwendung von Vorapaxar (40 mg) und Digoxin (0,5 mg Einzeldosis) erhöhte die Cmaxund AUC von Digoxin um 54 % bzw. 5 %. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Zontivity wirdnicht empfohlen. Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollte eine angemessene klinische Überwachungerfolgen.

CYP2C8-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Vorapaxar veränderte nicht die Einzeldosis-Pharmakokinetik von

Rosiglitazon (8 mg), ein in der EU nicht in den Verkehr gebrachtes CYP2C8-Substrat.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zontivity und Warfarin gab es keine Veränderung der

Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Die klinische Erfahrung bei gleichzeitiger

Anwendung oral gegebener Antikoagulanzien mit Vorapaxar ist begrenzt. Aus dem Phase-3-

Studienprogramm liegen keine Erfahrungen mit oral gegebenen Faktor-Xa- oder Faktor-IIa-

Inhibitoren vor. Die gleichzeitige Anwendung von Zontivity mit Antikoagulanzien wie z. B. Warfarinund neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit Vorapaxar behandelt werden, könnte die gleichzeitige Anwendung von Heparin(einschließlich niedermolekularer Heparine (NMH)) mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindungstehen. Es wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zontivity mit Prasugrel wurde keine klinisch signifikantepharmakokinetische Interaktion festgestellt. Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Prasugrel und keine

Erfahrung mit Ticagrelor aus den Phase-3-Studien zu Vorapaxar. Vorapaxar sollte nicht zusammenmit Prasugrel oder Ticagrelor angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Vorapaxar bei schwangeren Frauen vor. An

Tieren wurden keine relevanten Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Zontivity sollte während der

Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle

Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Vorapaxar in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten zeigten einen

Übertritt von Vorapaxar und/oder seiner Metabolite in die Milch. Aufgrund des unbekannten

Potenzials für Nebenwirkungen durch Zontivity bei gestillten Säuglingen sollte, je nach Wichtigkeitdes Arzneimittels für die Mutter, entweder abgestillt oder Zontivity abgesetzt werden.

Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Menschen vor, die Zontivity einnehmen. In Tierstudien wurdenkeine Effekte auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Zontivity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die während der Behandlung am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Blutung. Unter den häufigen

Blutungsereignissen trat Epistaxis am häufigsten auf.

Nebenwirkungen wurden an 19.632 Patienten untersucht, die mit Zontivity behandelt wurden[13.186 Patienten in der Studie TRA 2°P - TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary

Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events), davon 2.187 Patienten mit einer Behandlungsdauervon über 3 Jahren und 6.446 Patienten in der Studie TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for

Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome)]. Die Nebenwirkungen bezüglich

Blutungsereignissen in Tabelle 1 sind für die Studie TRA 2°P - TIMI 50 zusammengefasst. Die

Nebenwirkungen ohne Bezug zu Blutungsereignissen in Tabelle 1 sind sowohl für die Studie

TRA 2°P - TIMI 50 als auch für die Studie TRACER zusammengefasst (siehe Tabelle 1).

Alle Nebenwirkungen werden entsprechend Häufigkeit und Systemorganklasse eingeordnet. Die

Häufigkeiten sind definiert als:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Anämie

Lymphsystems

Augenerkrankungen Bindehautblutung,

Doppeltsehen

Gefäßerkrankungen Hämatom Blutung

Erkrankungen der Atemwege, des Epistaxis

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastritis,

Gastrointestinaltrakts Gastrointestinalblutung,

Zahnfleischbluten, Meläna,

Rektalblutung

Erkrankungen der Haut und des Erhöhte Neigung zu blauen Ekchymose, Hautblutung

Unterhautzellgewebes Flecken

Erkrankungen der Nieren und Hämaturie

Harnwege

Verletzung, Vergiftung und durch Kontusion Wundblutung

Eingriffe bedingte Komplikationen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen bei Post- MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder

TIA in der Vorgeschichte aufgeführt, die mit Vorapaxar (n = 10.059) oder Placebo (n = 10.049)behandelt wurden.

Definition der Blutungs-Kategorien:

GUSTO-Kriterium schwer: tödlich, intrakraniell oder Blutung mit hämodynamischer

Beeinträchtigung, die eine Intervention erfordert;

GUSTO-Kriterium moderat: Blutung ohne hämodynamische Beeinträchtigung, die eine Transfusionvon Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erfordert.

TIMI-Kriterium major: klinisch erkennbar mit einer Abnahme des Hämoglobins um > 50 g/l oderintrakranielle Blutung.

TIMI-Kriterium minor: klinisch erkennbar mit einer Abnahme des Hämoglobins um 30-50 g/l.

Die Ergebnisse der Blutungs-Endpunkte bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder

TIA in der Vorgeschichte sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Nicht-CABG-bedingte Blutungsereignisse bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne

Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte

Placebo Zontivity(n = 10.049) (n = 10.059)

Endpunkte Patienten mit Patienten mit†,‡

Ereignissen Ereignissen Hazard Ratio‡(%) K-M %* (%) K-M %* (95%-KI) p-Wert

GUSTO Blutungs-Kategorie

Schwer 105 (1,0 %) 1,3 % 115 (1,1 %) 1,3 % 1,09 (0,84-1,43) 0,503

Moderat 138 (1,4 %) 1,6 % 229 (2,3 %) 2,6 % 1,67 (1,35-2,07) < 0,001

TIMI Blutungs-Kategorie

Major 183 (1,8 %) 2,1 % 219 (2,2 %) 2,5 % 1,20 (0,99-1,46) 0,069

Minor 80 (0,8 %) 0,9 % 150 (1,5 %) 1,7 % 1,88 (1,44-2,47) < 0,001

Intrakranielle 39 (0,4 %) 0,5 % 49 (0,5 %) 0,6 % 1,25 (0,82-1,91) 0,294

Blutungen20 (0,2 %) 0,3 % 19 (0,2 %) 0,3 % 0,95 (0,51-1,78) 0,872

Tödliche Blutungen

* Kaplan-Meier-Schätzung über 1.080 Tage† Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Zontivity-Gruppe vs. Placebo-Gruppe‡ Hazard Ratio und p-Wert wurden auf Grundlage des Cox-proportional-Hazard-Modells mit den Kovariablen

Behandlung und Stratifizierungsfaktoren (qualifizierende atherosklerotische Erkrankung und geplante

Anwendung von Thienopyridin) berechnet

Es zeigte sich ein konsistenter Effekt von Zontivity auf Blutungen der Blutungskategorie GUSTOschwer oder GUSTO moderat relativ zu Placebo über die untersuchten Subpopulationen hinweg.

In der Studie TRA 2°P - TIMI 50 unterzogen sich 367 der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne

Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte einer CABG. Die Prozentsätze der Patienten, die sicheiner CABG unterzogen und bei denen CABG-bedingte Blutungen auftraten, sind in Tabelle 3dargestellt. Die Anteile waren zwischen Zontivity und Placebo ähnlich.

Tabelle 3: CABG-bedingte Blutungsereignisse

Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte

Placebo Zontivity(n = 196) (n = 171)

Endpunkte Patienten mit Ereignissen (%) Patienten mit Ereignissen (%)

TIMI Blutungs-Kategorie

Major 10 (5,1 %) 11 (6,4 %)

Gesamtpopulation

Placebo Zontivity(n = 230) (n = 189)

TIMI Blutungs-Kategorie

Major 13 (5,7 %) 12 (6,3 %)

Blutungsereignisse wurden genauso behandelt wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern,einschließlich Behandlung der Ursache der Blutung bei gleichzeitiger unterstützender Behandlung.

Absetzen des Arzneimittels

Der Anteil der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte, diedie Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen absetzten, betrug 6,8 % unter Zontivity und6,9 % unter Placebo. Blutungen waren in beiden Behandlungsarmen die häufigste Nebenwirkung, diezum Absetzen der Studienmedikation führte (3,0 % unter Zontivity und 1,8 % unter Placebo).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Thrombozytenhemmung erfolgt graduell und ist reversibel. Eine vermutete Überdosierung solltesymptomatisch behandelt werden.

Da Vorapaxar großenteils an Protein gebunden vorliegt, stellt eine Hämodialyse wahrscheinlich keinewirksame Behandlungsmethode bei einer Überdosierung dar.

Beim Menschen wurde Vorapaxar als Einzeldosen von bis zu 120 mg und Tagesdosen von 5 mg übereinen Zeitraum bis zu 4 Wochen gegeben, ohne dass dosisabhängige unerwünschte Ereignissebeobachtet oder spezifische Risiken identifiziert wurden.

Eine Thrombozytentransfusion kann als unterstützende Therapie erwogen werden, sollte ein

Blutungsereignis eintreten (siehe Abschnitt 5.3).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer exkl.

Heparin, ATC-Code: B01AC26.

Vorapaxar ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der PAR-1-Rezeptoren auf Thrombozyten, diedurch Thrombin aktiviert werden.

Vora paxar inhibiert die Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation in In-vitro-Studien. Vorapaxarinhibiert darüber hinaus die durch thrombinrezeptoraktivierendes Peptid (TRAP) induzierte

Thrombozytenaggregation ohne Koagulationsparameter zu beeinflussen. Vorapaxar inhibiert nicht dieüber andere Agonisten induzierte Thrombozytenaggregation, wie z. B. über Adenosindiphosphat(ADP), Kollagen oder Thromboxanmimetika.

Bei einer täglichen Dosis von 2,5 mg Vorapaxarsulfat (entsprechend 2,08 mg Vorapaxar) wirdinnerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn durchweg eine Inhibition der TRAP-induzierten

Thrombozytenaggregation von ≥ 80 % erreicht. Die Dauer der Thrombozytenfunktionshemmung istdosis- und konzentrationsabhängig. Die Inhibition der TRAP-induzierten Thrombozytenaggregationkann auf einem Niveau von ≥ 80 % 2 bis 4 Wochen nach Absetzen der täglichen Dosis von 2,5 mg

Vorapaxarsulfat anhalten. Die Dauer dieser pharmakodynamischen Wirkungen entspricht der

Eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels.

Entsprechend seinem selektiven molekularen Ziel (PAR-1) hat Vorapaxar keinen Effekt auf die

ADP-induzierte Thrombozytenaggregation in gesunden Probanden und Patienten.

Nach Gabe von Vorapaxar in Einzel- oder Mehrfachdosen (28 Tage) kam es in Studien mit gesunden

Freiwilligen zu keiner Änderung des P-Selektin der Thrombozyten, der Expression des löslichen

CD40-Liganden (sCD40L) oder der Koagulationsparameter (TZ, PT, aPTT, ACT, ECT).

Bei Patienten, die in klinischen Phase-2/3-Studien Vorapaxar erhielten, wurden keine nennenswerten

Änderungen der Konzentrationen von P-Selektin, sCD40L und hs-CRP beobachtet.

Untersuchung der Wirkung von Zontivity auf das QTc-Intervall

In einer eingehenden QT-Studie sowie in anderen Studien wurde die Wirkung von Vorapaxar auf das

QTc-Intervall untersucht. Bei Gabe von Einzeldosen bis 120 mg hatte Vorapaxar keinen Effekt auf das

QTc-Intervall.

Es wurde gezeigt, dass Zontivity die Rate des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem ( CV)

Tod, MI, Schlaganfall und dringender koronarer Revaskularisierung reduziert.

Der klinische Nachweis der Wirkung von Zontivity bei Patienten mit Myokardinfarkt in der

Vorgeschichte (definiert als spontaner MI ≥ 2 Wochen, aber ≤ 12 Monate zurückliegend) wurde in der

Studie TRA 2°P - TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of

Atherothrombotic Ischemic Events) erbracht. TRA 2°P - TIMI 50 war eine multizentrische,randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patienten mit symptomatischer oderanamnestisch bekannter Atherosklerose der koronaren, zerebralen oder peripheren Blutgefäße. Die

Patienten wurden zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert einer täglichen Behandlung mit2,5 mg Vorapaxarsulfat (n = 13.225) oder Placebo (n = 13.224) zugeteilt. Der primäre Endpunkt der

Studie bestand aus der Kombination kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall und koronarer

Revaskularisierung. Die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, MI und Schlaganfall wurde alssekundärer Endpunkt festgelegt. Die mediane Behandlungsdauer mit Vorpaxar war 823 Tage(Quartilsabstand: 645-1.016 Tage).

Die Ergebnisse des kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkts zeigen eine 3-Jahres-Kaplan-

Meier(K-M)-Ereignisrate von 11,2 % in der Zontivity-Gruppe im Vergleich zu 12,4 % in der Placebo-

Gruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,88; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,82 - 0,95; p = 0,001); es zeigtesich eine Überlegenheit von Zontivity gegenüber Placebo in der Prävention von CV Tod, MI,

Schlaganfall oder koronarer Revaskularisierung.

Die Ergebnisse des maßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkts zeigen eine 3-Jahres-K-M-

Ereignisrate von 9,3 % in der Zontivity-Gruppe im Vergleich zu mit 10,5 % in der Placebo-Gruppe(HR: 0,87; 95%-KI: 0,80 - 0,94; p < 0,001).

Obwohl die Studie TRA 2°P - TIMI 50 nicht auf die Untersuchung des relativen Nutzens von

Zont ivity für einzelne Patienten-Subgruppen ausgelegt war, war der Nutzen am deutlichsten bei

Patienten, die aufgrund eines kürzlich erlittenen MI (spontaner MI ≥ 2 Wochen und ≤ 12 Monate vor

Rekrutierung; Post-MI- oder pAVK-Patientenpopulation) ohne Schlaganfall oder TIA in der

Vorgeschichte in die Studie eingeschlossen worden waren. Von diesen Patienten erhielten 10.080

Zontivity (8.458 Post-MI und 1.622 pAVK) und 10.090 erhielten Placebo (8.439 Post-MI und1.651 pAVK) zusätzlich zur Standardtherapie einschließlich einer thrombozytenhemmenden Therapiemit Acetylsalicylsäure und Thienopyridin. Von den Patienten mit MI ohne Schlaganfall oder TIA inder Vorgeschichte erhielten bei Aufnahme in die Studie 21 % der Patienten Acetylsalicylsäure ohneein Thienopyridin, 1 % der Patienten ein Thienopyridin ohne Acetylsalicylsäure und 77 % sowohl

Acetylsalicylsäure als auch ein Thienopyridin. Von den Patienten mit pAVK ohne Schlaganfall oder

TIA in der Vorgeschichte erhielten bei Aufnahme in die Studie 61 % der Patienten Acetylsalicylsäureohne ein Thienopyridin, 8 % der Patienten ein Thienopyridin ohne Acetylsalicylsäure und 27 %sowohl Acetylsalicylsäure als auch ein Thienopyridin. Die mediane Behandlungsdauer mit Zontivitybetrug bei Post-MI- und pAVK-Patienten 2,5 Jahre (bis zu 4 Jahre). Diese Hintergrundtherapie wurdewährend der Studie nach Ermessen des Arztes entsprechend des Therapiestandards weitergeführt.

In der Post-MI-Patientenpopulation ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte waren 88 %

Kaukasier, 20 % Frauen und 29 % der Patienten ≥ 65 Jahre mit einem medianen Alter von 58 Jahren.

Die Population schloss Patienten mit Diabetes mellitus (21 %) und Bluthochdruck (62 %) ein. Dermediane Body-Mass-Index lag bei 28.

In der pAVK-Patientenpopulation ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte waren 90 %

Kaukasier, 29 % Frauen und 57 % der Patienten ≥ 65 Jahren mit einem medianen Alter von 66 Jahre.

Die Population schloss Patienten mit Diabetes mellitus (35 %) und Bluthochdruck (82 %) ein. Dermediane Body-Mass-Index lag bei 27.

Die Ergebnisse in der Kohorte der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der

Vorgeschichte waren bezüglich der kombinierten primären und maßgeblichen sekundären Endpunktevergleichbar mit denen in der Gesamtpopulation (siehe Abbildung 1 und Tabelle 4).

Bei Patienten mit MI als Qualifikationskriterium wurde die Behandlung mit Zontivity frühestens2 Wochen nach dem MI und innerhalb der ersten 12 Monate nach dem akuten Ereignis begonnen.

Innerhalb dieses Zeitraums war der Effekt ähnlich, unabhängig von der Zeitdauer zwischen demqualifizierenden MI und dem Beginn der Therapie mit Zontivity.

Es konnte gezeigt werden, dass der Behandlungseffekt von Vorapaxar auf den primären undmaßgeblichen sekundären Endpunkt während der gesamten Studie TRA 2°P - TIMI 50 dauerhaftanhielt.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von CV Tod, MI, Schlaganfall oder Durchführungeine r koronaren Revaskularisierung bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder

TIA in der Vorgeschichte

ZONTIVITY (Z) (( 8 89966/1 /0108008)0)11,.8 % ((PP))

Placebo (P) ( 1(1007733/1 /01009009)0)10,.1 % ((ZZ))2 H R HR 9 5 9%5 %KI CI Pp-vWaeluret(Z) v(Zs.) (vPs) (P0), 8 03.8(30 , 7(06.,7 06,9 0.)90) < < 0.0,000110 180 360 540 720 900 1080

TDaagyes n farocmh Randomiisziaetriuong

AnzahNl mo.i ta Rt Risiskko:

ZONTIVITY (Z) 9745 9502 9261 7670 5394 2464

Placebo (P) 9659 9351 9087 7556 5364 2467

Tabelle 4: Primäre und maßgebliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Post-MI-Patientenohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte

Placebo Zontivity(n = 10.090) (n = 10.080)

Endpunkte Patienten mit Patienten mit‡,§

Ereignissen* Ereignissen* Hazard Ratio(%) K-M %† §(%) K-M %† (95 % KI) p-Wert

Primärer Wirksam- 1.073 11,8 % 896 (8,9 %) 10,1 % 0,83 (0,76 - 0,90) < 0,001keitsendpunkt (10,6 %)(CV Tod/MI /

Schlaganfall /koronare Revaskula-risierung)

CV Tod 154 (1,5 %) 129 (1,3 %)

MI 531 (5,3 %) 450 (4,5 %)

Schlaganfall 123 (1,2 %) 91 (0,9 %)koronare 265 (2,6 %) 226 (2,2 %)

Revaskularisierung

Maßgeblicher sekun- 851 (8,4 %) 9,5 % 688 (6,8 %) 7,9 % 0,80 (0,73 - 0,89) < 0,001därer Wirksamkeits-endpunkt(CV Tod/MI /

Schlaganfall) §

IInncziiddeenncze ( %(%) )

Placebo Zontivity(n = 10.090) (n = 10.080)

Endpunkte Patienten mit Patienten mit‡,§

Ereignissen* Ereignissen* Hazard Ratio§(%) K-M %† (%) K-M %† (95 % KI) p-Wert

CV Tod 160 (1,6 %) 132 (1,3 %)

MI 562 (5,6 %) 464 (4,6 %)

Schlaganfall 129 (1,3 %) 92 (0,9 %)

* Jeder Patient wurde in der Zusammenfassung der Komponenten, die zum primären Wirksamkeitsendpunktbeitrugen, nur einmal gezählt (erste Ereigniskomponente)† K-M-Schätzung über 1.080 Tage‡ Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Zontivity-Gruppe vs. Placebo-Gruppe§ Cox-proportional-Hazard-Modell mit den Kovariablen Behandlung und Stratifizierungsfaktor (qualifizierendeatherosklerotische Erkrankung und geplante Anwendung von Thienopyridin)

In der Kohorte der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichtezeigte die Analyse des klinischen Nettoergebnisses auf Grundlage des mehrfachen Auftretens von

Endpunkten (CV Tod/MI/Schlaganfall/Blutung GUSTO-Kategorie schwer) ein über die Zeitkonstantes Ergebnis an jedem der untersuchten zensierten Zeitpunkte (12, 18, 24, 30 und 36 Monate)in kumulativen Intervallen zu 6 Monaten (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Mehrfaches Auftreten klinischer Nettoergebnisse (CV Tod/MI/Schlaganfall/Blutung

GUS TO-Kategorie schwer*) bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA inder Vorgeschichte

Placebo Zontivity Hazard Ratio†,‡n = 10.049 n = 10.059 (95 % KI) p-Wert‡

Randomisierung bis 12 Monate

Gesamtzahl der Ereignisse 474 401 0,83 (0,73 - 0,95) 0,008

Patienten mit nur einem Ereignis 337 269

Patienten mit zwei Ereignissen 49 47

Patienten mit ≥ 3 Ereignissen 11 12

Randomisierung bis 18 Monate

Gesamtzahl der Ereignisse 703 564 0,79 (0,71 - 0,89) < 0,001

Patienten mit nur einem Ereignis 463 361

Patienten mit zwei Ereignissen 82 67

Patienten mit ≥ 3 Ereignissen 21 21

Randomisierung bis 24 Monate

Gesamtzahl der Ereignisse 903 741 0,81 (0,73 - 0,89) < 0,001

Patienten mit nur einem Ereignis 554 456

Patienten mit zwei Ereignissen 114 80

Patienten mit ≥ 3 Ereignissen 34 38

Randomisierung bis 30 Monate

Gesamtzahl der Ereignisse 1.070 893 0,82 (0,75 - 0,90) < 0,001

Patienten mit nur einem Ereignis 658 524

Patienten mit zwei Ereignissen 121 102

Patienten mit ≥3 Ereignissen 46 48

Randomisierung bis 36 Monate

Gesamtzahl der Ereignisse 1.166 987 0,83 (0,76 - 0,91) < 0,001

Patienten mit nur einem Ereignis 700 569

Patienten mit zwei Ereignissen 138 112

Patienten mit ≥3 Ereignissen 52 55

* Schließt alle Ereignisse von CV Tod, MI, Schlaganfall und Blutungen der GUSTO-Kategorie schwer bis zumjeweiligen in der Tabelle angegebenen Zeitpunkt ein.

† Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Vorapaxar-Gruppe vs. Placebo-Gruppe‡ Hazard Ratio und p-Wert wurden auf Grundlage des Andersen-Gill-Modells mit den Kovariablen Behandlungund Stratifizierungsfaktor (geplante Anwendung von Thienopyridin) berechnet.

Eine Analyse zum mehrfachen Auftreten der bewerteten Endpunkte bei Post-MI- oder pAVK-

Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte zeigte eine Reduzierung der Inzidenzrezidivierender Ereignisse unter Zontivity.

Unter den Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte scheint

Zontivity die Rate eindeutiger Stent-Thrombosen (HR 0,71 (0,51-0,99) für die Einstufung “definitiv”)gegenüber Placebo bei jenen Patienten zu reduzieren, die vor oder während der Studie einen Stenterhielten.

Bei Patienten mit pAVK in der Vorgeschichte, aber ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte,die a uf Vorapaxar randomisiert waren, wurden weniger periphere Revaskularisationen durchgeführt(3-Jahres-Kaplan-Meier-Raten: 15,4 % vs. 19,3 %; HR: 0,82; 95%-KI: 0,71 - 0,94; p = 0,005) und eskam zu weniger Hospitalisierungen aufgrund akuter Ischämien der Gliedmaßen (2,0 % vs. 3,3 %; HR:0,59 [0,40 - 0,86]; p = 0.007) als bei Patienten, die auf Placebo randomisiert waren.

Der Therapieeffekt von Zontivity entsprach bei vielen Subgruppen (unter anderem Geschlecht, Alter,

Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Tabakkonsum und Begleittherapie bei

Studienbeginn einschließlich Thienopyridin, Acetylsalicylsäure und Statine) den Gesamtergebnissen.

Unter den in die Studie TRA 2°P - TIMI 50 eingeschlossenen Patienten hatten jene mit einemischämischem Schlaganfall in der Vorgeschichte eine höhere 3-Jahres- K-M-Ereignisrate fürintrakranielle Blutungen unter Behandlung mit Zontivity plus Standardtherapie (2,7 %) als unter

Standardtherapie alleine (0,9 %). Bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA inder Vorgeschichte lagen die 3-Jahres- K-M-Ereignisraten für intrakranielle Blutungen bei 0,6 % fürdie Behandlung mit Zontivity plus Standardtherapie und 0,5 % für die Standardtherapie alleine.

In der Studie TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute

Coronary Syndrome), in die Patienten mit NSTE-ACS (Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung)eingeschlossen wurden, die überwiegend bzgl. Thrombozytenaggregationshemmern naïve waren,wurde Vorapaxar mit einer Initialdosis von 40 mg und einer Erhaltungsdosis von 2,5 mg pro Taggegeben, zusätzlich zur Standardtherapie. Die Vorapaxar-Therapie wurde innerhalb von 24 Stundennach NSTEACS initiiert. In dieser Studie wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (kardiovaskulärer

Tod, MI, Schlaganfall, dringende koronare Revaskularisierung und rezidivierende Ischämie mit

Rehospitalisierung) nicht erreicht und das Risiko für Blutungen der Kategorien GUSTO moderat- und

GUSTO schwer Blutungen war erhöht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zontivity eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Vorbeugung arterieller Thromboembolien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 2,5 mg Vorapaxarsulfat wird Vorapaxar raschresorbiert. Die Spitzenkonzentration wird in nüchternem Zustand nach einer medianen tmax von1 Stunde erreicht (Bereich: 1 bis 2). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorapaxaraus der 2,5mg-Dosis Vorapaxarsulfat beträgt 100 %.

Eine Einnahme von Vorapaxar zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keinernennenswerten Änderung der AUC bei einer geringen Abnahme von Cmax (21 %) und einerverzögerten tmax (45 Minuten). Zontivity kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung eines Aluminiumhydroxid/Magnesiumkarbonat-Antazidums oder eines

Protonenpumpeninhibitors (Pantoprazol) beeinflusste die AUC von Vorapaxar nicht, bei einergeringen Abnahme von Cmax. Zontivity kann daher unabhängig von der gleichzeitigen Anwendung von

Substanzen, die den pH im Magen erhöhen (Antazida oder Protonenpumpeninhibitor), angewendetwerden.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Vorapaxar beträgt ca. 424 Liter. Vorapaxar und dessenzirkulierender aktiver Hauptmetabolit M20 sind weitestgehend (≥ 99 %) an humane Plasmaproteinegebunden. Vorapaxar ist weitgehend an humanes Serumalbumin gebunden und verteilt sich nichtbevorzugt in den roten Blutzellen.

Vora paxar wird durch Metabolisierung eliminiert, wobei CYP3A4 und CYP2J2 für die Bildung von

M20, dem zirkulierenden aktiven Hauptmetaboliten, und M19, dem in den Fäzes identifizierten

Hauptmetaboliten, verantwortlich sind. Die systemische Exposition gegenüber M20 beträgt ca. 20 %der von Vorapaxar.

Die Elimination erfolgt primär über die Fäzes, wobei ein Wiederfinden von ca. 91,5 % der radioaktivmarkierten Dosen in den Fäzes vorhergesagt wird, im Vergleich zu 8,5 % im Urin. Vorapaxar wirdhauptsächlich in Form seiner Metabolite eliminiert, wobei kein Vorapaxar im Urin nachgewiesenwurde. Die apparente terminale Halbwertzeit beträgt 187 Stunden (Bereich: 115-317 Stunden), ähnlichjener seines aktiven Metaboliten.

Die Exposition gegenüber Vorapaxar steigt annähernd dosisproportional nach Einzeldosen von 1 bis40 mg und Mehrfachdosen von 0,5 bis 2,5 mg Vorapaxarsulfat. Die systemische Pharmakokinetik von

Vorapaxar ist linear wobei die Akkumulation (6-fach) aus Daten mit Einzel- und Mehrfachdosenabgeleitet werden kann. Der Steady-state wird bei einmal täglicher Gabe nach 21 Tagen erreicht.

Die Auswirkungen einer Nieren- (terminale Niereninsuffizienz mit Hämodialyse) und

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vorapaxar wurden in speziellen

Pharmakokinetikstudien untersucht und sind nachfolgend zusammengefasst:

Die Pharmakokinetik von Vorapaxar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sicheiner Hämodialyse unterziehen, ähnelt der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden. Basierend aufpopulationspharmakokinetischen Analysen mit Verwendung von Daten gesunder Probanden und

Patienten mit atherosklerotischer Erkrankung wird geschätzt, dass die mittlere AUC von Vorapaxar bei

Patienten mit leichter (17 %) und mäßiger (34 %) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patientenmit normaler Nierenfunktion höher ist. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevantbetrachtet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit terminaler

Niereninsuffizienz, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die therapeutische Erfahrung bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt. Zontivity solltedaher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.

Die Pharmakokinetik von Vorapaxar ist bei Patienten mit leichter (Child Pugh, 5 bis 6 Punkte) bismäßiger (Child Pugh, 7 bis 9 Punkte) Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Personen. Eineverminderte Leberfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer Behandlungmit Zontivity berücksichtigt werden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollte

Zontivity mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child

Pugh, 10 bis 15 Punkte) ist Zontivity kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit wurden als Faktoren im Rahmen despopulationspharmakokinetischen Modells zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Vorapaxar beigesunden Probanden und Patienten berücksichtigt:

Die Pharmakokinetik von Vorapaxar ist bei älteren Patienten, einschließlich ≥ 75 Jahre, und jüngeren

Patienten ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei Frauen um 30 % bzw. 32 % höher alsbei Männern. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Körp ergewicht

Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei Patienten mit einem Körpergewicht< 60 kg um 35 % bzw. 33 % höher als bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60-100 kg. Im

Vergleich dazu wird die Exposition gegenüber Vorapaxar (AUC und Cmax) bei Patienten mit einem

Körpergewicht > 100 kg um 19-21 % niedriger geschätzt als bei Patienten mit einem von

Körpergewicht 60-100 kg. Im allgemeinen ist ein Körpergewicht < 60 kg ein Risikofaktor für

Blutungen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte Zontivity mit Vorsicht angewendetwerden.

Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei asiatischen Patienten um 24 % bzw.22 % höher als bei Kaukasiern. Die Exposition gegenüber Vorapaxar (AUC und Cmax) wird bei

Patienten mit afrikanischer Abstammung um 17-19 % niedriger geschätzt als bei Kaukasiern. Diese

Unterschiede werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelinteraktionen

Effekt von Vorapaxar auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigen, dass eine klinisch signifikante Inhibition des humanen

CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 durch Vorapaxarunwahrscheinlich ist. Es wird keine klinisch bedeutsame Inhibition von CYP2B6, CYP3A, CYP2C19oder CYP2D6 durch M20 erwartet. Darüber hinaus wird keine klinisch bedeutsame Inhibition von

OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3 und OCT2 durch Vorapaxar oder M20 erwartet. Auf

Grundlage von In-vitro-Daten ist eine Induktion der Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch diebedeutendsten CYP-Isoformen verstoffwechselt werden, aufgrund einer Daueranwendung von

Vorapaxar unwahrscheinlich.

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität, zumkanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

In Toxizitätsstudien an Nagern und Affen waren bei wiederholter oraler Gabe die wesentlichen

Befunde, die mit der Behandlung in Zusammenhang gebracht werden eine Hyperplasie der Harnblaseund des Harnleiters bei Mäusen, Thromben in den Lebergefäßen, lymphoide Nekrosen und retinale

Vakuolisierung bei Ratten und Phospholipidose bei allen Spezies. Die Phospholipidose tritt mit einerakzeptablen Sicherheitsmarge zwischen Tier und Mensch auf und war reversibel. Die klinische

Bedeutung dieser Ergebnisse ist momentan unklar.

In Untersuchungen zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurden keine

Schäden festgestellt bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei empfohlener

Dosierung hinausgingen. Prä- und Postnatalstudien bei Ratten zeigten nur einige inkonsistente Effekteauf die Entwicklung bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei derempfohlenen Dosierung von 2,08 mg Vorapaxar hinausgingen. Die insgesamt niedrigste

Testkonzentration bei der keine Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung beobachtet wurde,betrug 5 mg/kg/Tag (6,8faches [weibliche Tiere] der Exposition beim Menschen im Steady-state beieiner Dosierung 2,5 mg/Tag).

Vorapaxar hatte keinen Effekt auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bei Expositionen,bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei empfohlener Dosierunghinausgingen.

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Vorapaxar weder mutagen noch genotoxisch.

Nach alleiniger Gabe von 1 mg/kg führte Vorapaxar bei nichthumanen Primaten zu keiner

Verlängerung der Blutungszeit. Die Blutungszeit war leicht verlängert bei Anwendung von

Acetylsalicylsäure alleine oder in Kombination mit Vorapaxar. Acetylsalicylsäure, Vorapaxar und

Clop idogrel in Kombination verursachten eine signifikante Verlängerung der Blutungszeit. Die

Transfusion humanen thrombozytenreichen Plasmas normalisierte die Blutungszeit bei einer partiellen

Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation ex vivo nach Induktion durch Arachidonsäure, nichtaber bei Induktion durch ADP oder TRAP. Thrombozytenarmes Plasma hatte keinen Effekt auf die

Blutungszeit oder die Thrombozytenaggregation. (Siehe Abschnitt 4.4).

In einer zweijährigen Studie an Ratten und Mäusen wurden bei oralen Dosierungen von bis zu30 mg/kg/Tag bei Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Mäusen (8,9faches bzw. 30faches der empfohlenentherapeutischen Exposition im Menschen, basierend auf der Plasma-Exposition von Vorapaxar in

Ratten bzw. Mäusen) keine Vorapaxar-bedingten Tumore beobachtet.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Povidon (E1201)

Magnesiumstearat (E572)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich

Packungen zu 7, 28, 30 und 100 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen zu 10 und 50 Filmtabletten in perforierten Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur

Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Vereinigtes Königreich

EU/1/14/976/001

EU/1/14/976/002

EU/1/14/976/003

EU/1/14/976/004

EU/1/14/976/005

EU/1/14/976/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Januar 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.