VPRIV 400U pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

VPRIV 400 unităţi pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine velaglucerază alfa** 400 unităţi*.

După reconstituire, un ml de soluţie conţine velaglucerază alfa 100 unităţi.

*O unitate enzimatică reprezintă cantitatea de enzimă necesară pentru transformarea unui micromol de p-nitrofenil beta-D-glucopiranosid în p-nitrofenol pe minut, la temperatura de 37 ºC.

**produsă prin tehnologia ADN-ului recombinat, într-o linie de celule fibroblaste umane de tip

HT-1080.

Fiecare flacon conţine 12,15 mg de sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

VPRIV este indicat pentru terapia de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienţi cu tipul 1 de boală Gaucher.

Tratamentul cu VPRIV trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în managementul pacienţilor cu boală Gaucher.

Doza recomandată este de 60 unităţi/kg administrată o dată la două săptămâni.

Ajustarea dozei se poate face de la caz la caz, în funcţie de performanţe şi de menţinerea obiectivelor terapeutice. Studiile clinice au evaluat doze cuprinse între 15 şi 60 unităţi/kg o dată la două săptămâni.

Nu au fost studiate doze mai mari de 60 unităţi/kg.

Pacienţii în curs de tratament cu imiglucerază în cadrul terapiei de substituţie enzimatică pentru boala

Gaucher de tip 1 pot trece la VPRIV, folosind aceeaşi doză şi aceeaşi frecvenţă.

Pacienţii vârstnici pot primi doze cuprinse între aceleaşi valori (15-60 unităţi/kg) ca şi alţi pacienţi adulţi (vezi pct. 5.1).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, pe baza cunoştinţelor actuale privind farmacocinetica şi farmacodinamica velaglucerază alfa (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică, pe baza cunoştinţelor actuale privind farmacocinetica şi farmacodinamica velaglucerază alfa (vezi pct. 5.2).

Douăzeci din cei 94 de pacienţi (21%) care au primit velaglucerază alfa pe durata studiilor clinice au fost copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 4 şi 17 ani). Profilul de siguranţă şi eficacitate a fost similar la copii şi la adulţi (vezi pct. 5.1 pentru informaţii suplimentare).

Siguranța și eficacitatea velaglucerază alfa la copiii cu vârsta mai mică de 4 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Numai pentru perfuzie intravenoasă.

A se administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 60 de minute.

Administrarea trebuie să se facă printr-un filtru de 0,2 sau 0,22 µm.

Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătăţii, numai în cazul pacienţilor cărora li s-au administrat cel puţin trei perfuzii şi care au tolerat bine perfuziile. Suportul medical adecvat, inclusiv personal cu instruire adecvată privind măsurile de urgenţă, trebuie să fie imediat disponibil atunci când se administrează velaglucerază alfa. În cazul apariţiei unor reacţii anafilactice sau a altor reacţii acute, se va întrerupe imediat perfuzia şi se va începe administrarea tratamentului medical adecvat (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Reacţie alergică severă la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În cadrul studiilor clinice, precum şi în experienţa după punerea pe piaţă, la pacienţi au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv simptome concordante cu anafilaxia. Majoritatea reacţiilor de hipersensibilitate apar, de obicei, în decurs de până la 12 ore post-perfuzie. Cele mai frecvent raportate simptome de hipersensibilitate includ greaţă, erupţie cutanată tranzitorie, dispnee, dorsalgie, disconfort toracic (inclusiv constricţie toracică), urticarie, artralgie şi cefalee.

O reacţie legată de perfuzie este definită ca fiind orice reacţie adversă la medicament care apare în decurs de 24 de ore după iniţierea perfuziei cu velaglucerază alfa. Reacţiile legate de perfuzie (RLP) au fost cele mai frecvente reacţii adverse la pacienţii trataţi în cadrul studiilor clinice. RLP apar deseori sub forma unei reacţii de hipersensibilitate. Cele mai frecvent raportate simptome de hipersensibilitate includ greaţă, erupţie cutanată tranzitorie, dispnee, dorsalgie, disconfort toracic (inclusiv constricţie toracică), urticarie, artralgie şi cefalee. În cadrul studiilor clinice, precum şi în experienţa după punerea pe piaţă, la pacienţi au fost raportate simptome concordante cu anafilaxia. În afară de simptomele asociate reacţiilor de hipersensibilitate, RLP se pot prezenta sub formă de fatigabilitate, ameţeală, febră cu valori mari, creştere a tensiunii arteriale, prurit, vedere încețoșată sau vărsături. În cazul pacienţilor care nu au fost trataţi anterior, majoritatea reacţiilor legate de perfuzie au apărut în primele 6 luni de tratament.

Profilaxia şi abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie, inclusiv reacţii de hipersensibilitate

Abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie trebuie adaptată în funcţie de severitatea reacţiei şi include încetinirea injectării, tratamentul cu medicamente cum sunt antihistaminice, antipiretice şi/sau corticosteroizi şi/sau întreruperea tratamentului şi reluarea acestuia cu un timp mai îndelungat de administrare a perfuziei.

Ţinând cont de riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, suportul medical adecvat, inclusiv personal cu instruire adecvată privind măsurile de urgenţă, trebuie să fie imediat disponibil atunci când se administrează velaglucerază alfa. În cazul apariţiei unor reacţii anafilactice sau a altor reacţii acute, într-un cadru clinic sau la domiciliu, se întrerupe imediat perfuzia şi se începe administrarea tratamentului medical adecvat. În cazul pacienţilor care dezvoltă anafilaxie la domiciliu, trebuie luată în considerare continuarea tratamentului într-un cadru clinic.

Tratamentul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au prezentat simptome de hipersensibilitate la velaglucerază alfa sau la alte terapii de substituţie enzimatică.

Pretratamentul cu antihistaminice şi/sau corticosteroizi poate preveni reacţiile ulterioare în cazurile în care a fost necesar tratament simptomatic.

Este posibil ca anticorpii să joace un rol în reacţiile la tratamentul cu velaglucerază alfa. Pentru evaluarea acestei relaţii, în cazurile de reacţii severe legate de perfuzie şi de lipsa sau pierderea efectului la tratament, pacienţii trebuie testaţi pentru a se identifica prezenţa anticorpilor, iar rezultatele trebuie raportate companiei.

În timpul studiilor pentru autorizația de punere pe piață, unul dintre cei 94 de pacienți (1%) a dezvoltat anticorpi din clasa IgG la velaglucerază alfa. În acest unic caz, s-a stabilit în urma analizei in vitro că anticorpii s-au neutralizat și nu au fost raportate reacții legate de perfuzie. Nici un pacient nu a dezvoltat anticorpi IgE la velaglucerază alfa.

Nici un pacient nu a raportat reacții la administrarea perfuziei.

Faza după punerea pe piață

În timpul unui studiu de extensie desfășurat după punerea pe piață, un pacient a dezvoltat anticorpi

IgG la VPRIV. În plus, după punerea pe piață au fost raportate câteva cazuri de apariție de anticorpi de neutralizare și lipsă a efectului.

Acest medicament conţine sodiu 12,15 mg pe flacon. Această cantitate este echivalentă cu 0,6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Pacientele cu boala Gaucher care rămân gravide pot prezenta o perioadă de accentuare a bolii pe durata sarcinii şi a perioadei puerperale. Evaluarea riscurilor şi beneficiilor trebuie să se realizeze la femeile cu boala Gaucher care intenţionează să rămână gravide.

Datele provenite din utilizarea de velaglucerază alfa la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale. Pentru adaptarea individualizată a tratamentului este necesară monitorizarea strictă a sarcinii şi a manifestărilor clinice ale bolii Gaucher.

Este necesară prudenţă atunci când medicamentul este prescris femeilor gravide.

Informațiile cu privire la excreția velaglucerazei alfa sau a metaboliților săi în laptele uman sunt insuficiente. Velagluceraza este o formă sintetică a beta-glucocerebrozidazei, o componentă normală a laptelui uman. Studiile pe alte forme ale acestei enzime au demonstrat niveluri foarte scăzute ale enzimei în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la VPRIV, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale nu au indicat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

VPRIV nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacţii adverse prezentate de pacienţi în timpul studiilor clinice au fost reacţiile de hipersensibilitate (2,1%).

Reacţiile adverse cele mai frecvente au fost reacţiile legate de perfuzie (39,4%). Simptomele cele mai frecvente ale reacţiilor legate de perfuzie au fost: cefalee, ameţeală, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, greaţă, oboseală/astenie şi pirexie/creşterea temperaturii corporale (vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare). Singura reacţie adversă care a dus la întreruperea tratamentului a fost reacţia legată de perfuzie.

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu tipul I de boală Gaucher sunt prezentate în Tabelul 1.

Informaţiile sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă, potrivit convenţiei MedDRA. Frecvenţa se defineşte ca foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate la VPRIV la pacienţi cu tipul 1 de boală Gaucher

Aparate, sisteme, Reacţii adverseorgane Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate imunitar (includ dermatită alergică şi reacţii anafilactice*/anafilactoide)

Tulburări ale sistemului cefalee, ameţelinervos

Tulburări oculare vedere încețoșată*

Tulburări cardiace tahicardie

Tulburări respiratorii, dispnee*toracice şi mediastinale

Tulburări vasculare hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, bufeuri

Tulburări gastro- dureri greaţă vărsături*intestinale abdominale/dureri în zona abdominală superioară

Afecţiuni cutanate şi erupţie cutanată ale ţesutului subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit*

Tulburări musculo- dureri osoase, scheletice şi ale artralgii, dureri de ţesutului conjunctiv spate

Tulburări generale şi la reacţie la locul de disconfort toracic*nivelul locului de administrare a administrare perfuziei,astenie/oboseală, pirexie/creşterea temperaturii corporale

Investigaţii prelungirea timpului parţial de tromboplastină activată, reacţie pozitivă de neutralizare a anticorpilor

* Reacții adverse apărute după punerea pe piață

În unele cazuri, vărsăturile pot fi grave și severe. Vărsăturile apar cel mai frecvent în timpul perfuzării și până la 24 de ore după perfuzare.

Pacienţi vârstnici ( 65 ani)

Profilul de siguranţă al VPRIV în cadrul studiilor clinice la pacienţi în vârstă de 65 de ani şi peste65 de ani a fost similar cu cel observat la alţi pacienţi adulţi.

Profilul de siguranţă al VPRIV în cadrul studiilor clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta între 4 şi 17 ani a fost similar cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Informațiile disponibile privind supradozajul cu velaglucerază alfa sunt limitate. La majoritatea cazurilor care au raportat supradozaj nu s-au observat alte reacții adverse. Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj accidental sau intenționat, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Nu este disponibil niciun antidot. Doza maximă de velaglucerază alfa în studiile clinice a fost de 60 unităţi/kg (vezi pct. 4.4.).

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, enzime, codul ATC:

A16AB10.

Boala Gaucher este o boală autozomal recesivă, determinată de mutaţiile din gena GBA, care au ca efect un deficit al enzimei lizozomale beta-glucocerebrozidaza. Acest deficit enzimatic duce la o acumulare a glucocerebrozidelor în special în celulele macrofage, ducând la apariţia de celule spumoase sau “celule Gaucher”. În cazul acestei tulburări de depozitare lizozomală (TDZ), caracteristicile clinice indică distribuţia celulelor Gaucher în ficat, splină, măduva spinării, scheletul osos şi plămâni. Acumularea de glucocerebrozidă în ficat şi splină duce la organomegalie. Afectarea sistemului osos duce la anomalii şi deformări scheletice, precum şi la crize de dureri osoase.

Depunerile în măduva spinării şi sechestrarea splenică duc la anemie şi trombocitopenie, semnificativedin punct de vedere clinic.

Substanţa activă a VPRIV este velaglucerază alfa, produsă prin tehnologia de activare genetică într-o linie celulară umană. Velaglucerază alfa este o glicoproteină. Monomerul are aproximativ 63 kDa, conţine 497 aminoacizi şi aceeaşi secvenţă de aminoacid ca şi enzima umană produsă natural, glucocerebrozidaza. Potenţial, există 5 situsuri de N-glicozilare, dintre care patru sunt ocupate.

Velaglucerază alfa este produs în aşa fel încât să conţină în principal glicani cu conţinut mare de manoză pentru a facilita internalizarea enzimei de către celulele fagocitice vizate, prin intermediul receptorului manoză.

Velaglucerază alfa suplimentează sau înlocuieşte beta-glucocerebrozidaza, enzima care catalizează hidroliza glucocebrozidei în glucoză şi ceramidă în interiorul lizozomului, scăzând astfel cantitatea de glucocerebrozidă acumulată şi corectând patofiziologia bolii Gaucher. Velaglucerază alfa duce la creşterea concentraţiei hemoglobinei şi a numărului de plachete sangvine şi reduce volumul ficatului şi splinei la pacienţii cu tipul 1 de boală Gaucher.

În studiile 025EXT şi 034, pacienţilor li s-a oferit tratament la domiciliu. În studiul 025EXT, 7 din 10 pacienţi au primit tratament la domiciliu cel puţin o dată în timpul celor 60 de luni de tratament. În studiul 034, 25 din 40 pacienţi au primit tratament la domiciliu cel puţin o dată în timpul studiului ce a durat 12 luni.

Studiile privind pacienţii naivi la tratament

Studiul 025 a fost un studiu deschis, cu durata de 9 luni şi a inclus 12 pacienţi adulţi (≥18 ani) naivi la

TSE (definiţi ca nefiind trataţi cu TSE timp de cel puţin 12 luni înainte de participarea la studiu).

Velaglucerază alfa a fost administrat iniţial în doze crescătoare primilor 3 pacienţi (15, 30, 60 unităţi/kg), iar ceilalţi 9 pacienţi au început tratamentul cu 60 unităţi/kg.

S-au observat îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere clinic faţă de situaţia iniţială în ceea ce priveşte concentraţia hemoglobinei şi numărul de plachete sangvine după numai 3 luni şi privind volumul ficatului şi splinei, atât la 6 luni, cât şi la 9 luni după iniţierea tratamentului cu velaglucerază alfa.

Zece pacienţi care au participat la Studiul 025 s-au înscris într-un studiu extins, deschis (025EXT); dintre aceştia, 8 pacienţi au rămas incluşi până la încheierea studiului. După minimum 12 luni de tratament neîntrerupt cu velaglucerază alfa, toţi pacienţii s-au calificat pentru scăderea dozei de velaglucerază alfa redusă în mod progresiv, de la 60 la 30 unităţi/kg, după ce au atins cel puţin 2 din cele 4 obiective terapeutice ale “Anului 1” pentru TSE în cazul tipului 1 de boală Gaucher. Pacienţii au primit velaglucerază alfa în doze cuprinse între 30 şi 60 unităţi/kg (doza mediană 35 unităţi/kg) o dată la două săptămâni, timp de până la 84 luni (7 ani). Velaglucerază alfa a continuat să demonstreze o activitate clinică susţinută pe durata tratamentului, după cum s-a observat din ameliorarea concentraţiei hemoglobinei şi a numărului de plachete sangvine, precum şi a volumului redus al ficatului şi splinei.

Până în luna 57, toţi cei 8 pacienţi realizaseră o reducere cu cel puţin 2 puncte a scorului BMB (Bone

Marrow Burden) la nivelul coloanei lombare, potrivit evaluării realizate prin scanarea IRM.

Ameliorarea faţă de situaţia iniţială a scorurilor medii Z privind densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei lombare şi colului femural s-a observat în luna 24 (0,4; IÎ 95% 0,1, 0,7) şi, respectiv, în luna 33 (0,4; IÎ 95% 0,2, 0,6). După 7 ani de tratament, creşterea medie a scorurilor Z faţă de situaţia iniţială a fost de 0,7 (95% IÎ 0,4, 1,0) pentru coloana lombară şi de 0,5 (95% IÎ 0,2, 0,7) pentru colul femural. Niciun pacient nu s-a încadrat într-o clasificare mai severă a OMS privind densitatea osoasă în comparaţie cu situaţia iniţială.

Studiul 032 a avut durata de 12 luni, a fost randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele, pentru stabilirea eficacităţii și a înrolat 25 de pacienţi cu vârsta de 4 ani şi peste, naivi la TSE (definiţi ca nefiind trataţi cu TSE cel puţin 30 de luni înainte de participarea la studiu). Pacienţii trebuiau să prezinte anemie legată de boala Gaucher şi fie trombocitopenie, fie organomegalie. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o doză de velaglucerază alfa de 45 unităţi/kg (N=13) sau de 60 unităţi/kg (N=12) o dată la două săptămâni.

Administrarea prin perfuzie intravenoasă a 60 unităţi/kg de velaglucerază alfa o dată la două săptămâni a dus la creşteri semnificative din punct de vedere clinic faţă de situaţia iniţială a concentraţiei medii a hemoglobinei (+2,4 g/dl) şi a numărului de plachete sangvine (+50.9 x 109/l),volumul ficatului s-a redus de la 1,46 la 1,22 de ori faţă de dimensiunea normală (o reducere medie de 17%) şi volumul splinei s-a redus de la 14,0 la 5,75 de ori faţă de dimensiunea normală (o reducere medie de 50%). Creşteri semnificative faţă de nivelul de bază s-au observat la grupul care a primit 45 unităţi/kg în ceea ce priveşte concentraţia hemoglobinei (+2,4 g/dl) şi numărul de plachete sangvine (+40.9 x 109/l), volumul ficatului s-a redus de la 1,40 la 1,24 de ori faţă de dimensiunea normală (o reducere medie de 6%) şi volumul splinei s-a redus de la 14,5 la 9,50 de ori faţă de dimensiunea normală (o reducere medie de 40%).

Studiul 039 a avut durata de 9 luni, a fost randomizat, dublu-orb, non-inferior, controlat cu comparator activ (imigluceraza), având drept scop evaluarea eficacităţii pe grupuri paralele şi a înrolat 34 de pacienţi în vârstă de 4 ani şi peste, naivi la TSE (definiţi ca nefiind trataţi cu TSE cel puţin 12 luni înainte de participarea la studiu). Pacienţii trebuiau să prezinte anemie legată de boala Gaucher şi fie trombocitopenie, fie organomegalie. Pacienţii au primit fie 60 unităţi/kg de velaglucerază alfa (N=17), fie 60 unităţi/kg de imiglucerază (N=17) o dată la două săptămâni.

Creşterea medie absolută a concentraţiilor hemoglobinei de la situaţia iniţială a fost de 1,624 g/dl (±0,223 SE) după 9 luni de tratament cu velaglucerază alfa. Această creştere a concentraţiei hemoglobinei s-a demonstrat a fi non-inferioară din punct de vedere clinic şi statistic imiglucerazei (diferenţa medie a schimbării dintre situaţia iniţială şi situaţia după 9 luni de tratament [velaglucerazăalfa - imiglucerază]: 0,135 g/dl). Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între velaglucerază alfa şi imiglucerază în ceea ce priveşte numărul de plachete sangvine şi volumul ficatului şi splinei după 9 luni de tratament cu velaglucerază alfa şi nici în privinţa timpului în care s-a produs prima reacţie a hemoglobinei (definit ca o creştere de 1 g/dl faţă de situaţia iniţială).

Studiu cu pacienţi care au trecut de la tratamentul cu imiglucerază la VPRIV

Studiul 034 a avut durata de 12 luni şi a fost un studiu deschis privind siguranţa, care a înrolat 40 de pacienţi cu vârsta de 4 ani şi peste, care primiseră tratament cu imiglucerază în doze cuprinse între 15 şi 60 unităţi/kg timp de cel puţin 30 de luni consecutiv. Pacienţii trebuiau să fi primit o doză stabilă de imiglucerază timp de cel puţin 6 luni înainte de înscrierea în studiu. Tratamentul cu velaglucerază alfa a fost administrat cu acelaşi număr de unităţi şi urmând acelaşi regim ca şi în cazul imiglucerazei primite. Concentraţia hemoglobinei şi numărul de plachete sangvine au fost evaluate ca schimbări faţă de vizita iniţială, care a fost definită ca momentul final al tratamentului pacientului cu imiglucerază.

La pacienţii care au trecut de la imiglucerază la velaglucerază alfa, concentraţiile hemoglobinei şi numărul de plachete sangvine au fost menţinute la niveluri terapeutice pe întreaga durată a celor 12 luni de tratament.

Studiul 058 a fost un studiu deschis privind siguranţa clinică, în care au fost incluşi 211 pacienţi, dintre care 205 primiseră tratament cu imiglucerază, iar 6 erau naivi la tratament şi 57 aveau vârsta de 65 de ani şi peste 65 de ani (56/57 trecuseră de la imiglucerază la velaglucerază alfa). Pacienţilor care au trecut de la imiglucerază li s-au administrat perfuzii cu velaglucerază alfa o dată la două săptămâni cu acelaşi număr de unităţi ca şi în cazul imiglucerazei primite, respectiv doze cuprinse între 15 şi 60 de unităţi/kg. Pacienţii care au trecut de la o doză <15 unităţi/kg au primit o doză de 15 unităţi/kg de velaglucerază alfa.

Pacienţii trataţi anterior cu imiglucerază au primit în medie 8 perfuzii cu velaglucerază alfa, durata medie a tratamentului fiind de 15,1 săptămâni. Profilul de siguranţă al acestor pacienţi a fost similar cu cel observat în alte studii clinice. Numai unul dintre cei 163 de pacienţi evaluaţi a produs anticorpi anti-velaglucerază alfa pe durata studiului.

La pacienţii trataţi anterior cu imiglucerază, concentraţia medie de hemoglobină şi numărul de plachete sanguine s-au menţinut la acelaşi nivel pe toată durata studiului şi au rămas în limite normale.

Studiul extins 044

În total 95 de pacienți (73 de adulți și 22 de copii) care au participat la studiile 032, 034 și 039 s-au înscris în studiul extins deschis și au fost tratați cu velaglucerază alfa. 57 de pacienți nu utilizaseră anterior tratamentul. Tuturor pacienţilor li se administrase TSE timp de cel puțin 2 ani și au fost urmăriți pe o durată medie de 4,5 ani (min. 2,3 ani, max. 5,8 ani).

În acest studiu, după 24 de luni de tratament, la pacienţii care nu utilizaseră anterior tratamentul au fost evaluate concentrația de hemoglobină, numărul de plachete sanguine, volumul ficatului și al splinei. Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Rezultate după 24 de luni - modificare față de situația inițială - studiul 044 populație IdT

Parametri clinici Situația generală a Pacienți tratați cu Pacienți care au grupului imiglucerază timp trecut de la velaglucerază alfa de 9 luni și apoi cu tratamentul de lungă (N=39) velaglucerază alfa durată cu timp de 15 luni imiglucerază (N=16) velaglucerază alfa

- - (N=38)

Modificarea medie Modificarea -față de situația medie față de Modificarea medie inițială situația inițială față de situația (IÎ 95%) (IÎ 95%) inițială (IÎ 95%)

Concentrația de 2,75 2,00 -0,05hemoglobină (g/dl) (2,28, 3,22) (1,25, 2,75) (-0,34, 0,25)

Numărul de plachete 87,85 160,94 9,03sanguine(x 109/l) (72,69, 103,00) (117,22, 204,66) (-2,60, 20,66)

Volumul normalizat al -1,21 -1,69 -0,03ficatului* (-1,50, -0.91) (-2,16, -1,21) (-0,10, 0,05)(%GC)

Volumul normalizat al -2,66 -3,63 -0,11splinei* (-3,50, -1,82) (-7,25, - 0,02) (-0,19, -0,03)(%GC)§§ Sunt excluși pacienții cu splenectomie. N=30, 6 și 34 pentru cele 3 grupuri de mai sus.

*Volumul ficatului și al splinei este normalizat ca procent din greutatea corporală. Splina normală se definește ca 0,2% din greutatea corporală; ficatul normal ca 2,5% din greutatea corporală

Notă: În cazul datelor lipsă în mod intermitent s-a aplicat metoda imputării.

În acest studiu, DMO a fost evaluată folosind dubla absorbțiometrie cu raze X la nivelul coloanei lombare și colului femural. La cei 31 de pacienți adulți care nu utilizaseră anterior tratamentul cărora li s-a administrat velaglucerază alfa, scorul mediu Z al DMO la nivelul coloanei lombare la începutul studiului a fost de -1,820 (IÎ 95%: -2,21, -1,43) și a crescut cu 0,62 (IÎ 95%: 0,39, 0,84) față de situația inițială și după 24 de luni de tratament cu velaglucerază alfa. Rezultate similare au fost observate la pacienții care nu utilizaseră anterior tratamentul, cărora li s-a administrat imiglucerază timp de 9 luni, urmat de velaglucerază alfa timp de 15 luni. La pacienții care au trecut de la tratamentul de lungă durată cu imiglucerază la terapia cu velaglucerază alfa, DMO la nivelul coloanei lombare s-a menținut după 24 de luni. În schimb, nu s-a observat o modificare semnificativă a DMO la nivelul colului femural.

La pacienţii copii şi adolescenţi incluşi în studii (cu vârste între 4 şi 17 ani), creșterea scorului mediu Z al înălțimii s-a observat pe durata celor 60 de luni de tratament la întreaga populație care nu utilizase anterior tratamentul, sugerând un efect benefic al tratamentului cu velaglucerază alfa asupra creșterii liniare. Efecte similare ale tratamentului au fost observate pe durata a 48 de luni la copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat imiglucerază timp de 9 luni, urmat de velaglucerază alfa. Copiii şi adolescenţii care au trecut de la tratamentul de lungă durată cu imiglucerază la terapia cu velaglucerază alfa în cadrul studiului 034 au avut scoruri medii Z ale înălțimii mai mari la începutul studiului iar scorurile medii Z ale înălțimii au rămas stabile în timp.

Aceste efecte ale tratamentului asupra concentraţiei hemoglobinei, numărului de plachete sanguine, volumului organelor, densității minerale osoase și înălțimii s-au menținut pe toată durata studiului.

Folosirea la grupul de vârstă între 4 şi 17 ani este sprijinită prin dovezile obţinute în cadrul unor studii controlate la pacienţi adulţi şi copii [20 din 94 de pacienţi (21%)]. Profilul de siguranţă şi eficacitate la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al pacienţilor adulţi. Studiile au permis includerea de pacienţi în vârstă de 2 ani şi peste 2 ani, iar profilul de siguranţă şi eficacitate se aşteaptă să fie similar până la vârsta minimă de 2 ani. Cu toate acestea, nu există date disponibile pentru copii sub vârsta de 4 ani.

Efectul asupra înălțimii a fost evaluat în cadrul studiului 044 (vezi pct. 5.1, studiul extins 044).

Studiul de fază I/II HGT-GCB-068 a fost desfăşurat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa TSE cu velaglucerază alfa în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu tipul 3 de boală Gaucher, netrataţi anterior. Acesta a fost un studiu multicentric, în regim deschis, în care s-a administrat velaglucerază alfa 60 U/kg sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la două săptămâni, pe o perioadă de 12 luni, la 6 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani la înrolare), cu un diagnostic confirmat de tipul 3 de boală Gaucher.

În cadrul acestui studiu exploratoriu de mici dimensiuni, determinările non-neurologice privind eficacitatea şi profilul de siguranţă al velaglucerazei alfa administrate pe cale intravenoasă la pacienţii cu tipul 3 de boală Gaucher au fost concordante cu cele observate la pacienţii cu tipul 1 de boală

Gaucher. Nu a existat nicio dovadă de ameliorare semnificativă a manifestărilor neurologice din cadrul tipului 3 de boală Gaucher, cu excepția unui pacient inclus în acest studiu.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VPRIV la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu tipul 2 de boală Gaucher (vezi pct. 4.2. pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu au existat diferenţe farmacocinetice vizibile între pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin cutipul 1 de boală Gaucher. Niciunul dintre subiecţii incluşi în studiile farmacocinetice nu a fost pozitiv la anticorpi anti-velaglucerază alfa în zilele de evaluare farmacocinetică. Ca atare, nu s-a putut evalua efectul reacţiei la anticorpi asupra profilului farmacocinetic al velaglucerază alfa.

Concentraţia serică de velaglucerază alfa a crescut rapid în primele 20 de minute din cele 60 de minute ale perfuziei înainte să se stabilizeze, iar Cmax a fost atinsă de regulă între 40 şi 60 de minute de la începerea perfuziei. După încheierea perfuziei, concentraţiile serice de velaglucerază alfa au scăzut rapid monofazic sau bifazic, cu o medie a t1/2 cuprinsă între 5 şi 12 minute pentru dozele de 15, 30, 45, şi 60 unităţi/kg.

Velaglucerază alfa a prezentat un profil farmacocinetic aproximativ linear (adică de ordinul 1), iar

Cmax şi ASC au crescut aproximativ proporţional cu doza peste intervalul 15 - 60 unităţi/kg. Volumul constant al distribuţiei a fost de aproximativ 10% din greutatea corporală. Clearance-ul ridicat al velaglucerază alfa din ser (în medie între 6,7 şi 7,6 ml/min/kg) este în concordanţă cu absorbţia rapidă a velaglucerază alfa în celulele macrofage prin intermediul receptorilor de manoză.

Intervalul clearance-ului velaglucerază alfa la copii (N=7, vârsta între 4 şi 17 ani) a fost cuprins în intervalul valorilor de clearance ale pacienţilor adulţi (N=15, vârsta între 19 şi 62 ani).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării (vezi pct. 4.6).

Citrat de sodiu, dihidrat (E331)

Acid citric, monohidrat (E330)

Polisorbat 20

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Soluţia reconstituită şi diluată pentru perfuzie:

Stabilitatea chimică şi fizică în stare diluată a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperaturi 2°C -8°C, protejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în stare diluată, înainte de utilizare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2°C - 8°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 20 ml (sticlă de tip I) cu dop (butil cauciuc acoperit cu fluoro-răşină), un sigiliu şi capac flip-off.

Ambalaj cu 1, 5 şi 25 de flacoane. Fiecare flacon conține 400 unități pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

VPRIV necesită reconstituire şi diluare, şi este destinat exclusiv perfuziei intravenoase. Este de unică folosinţă şi se administrează printr-un filtru de 0,2 sau 0,22 µm.

Trebuie folosită tehnica aseptică.

VPRIV trebuie pregătit după cum urmează:1. Numărul de flacoane care trebuie reconstituite se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului şi de doza prescrisă. 2. Flacoanele necesare se scot din frigider. Fiecare flacon de 400 de unităţi se reconstituie cu 4,3 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile.

3. După reconstituire, flacoanele trebuie amestecate uşor. Flacoanele nu trebuie agitate. Fiecare flacon conţine un volum de extras de 4,0 ml (100 unităţi/ml).

4. Înainte de a continua diluarea, soluţia din flacoane trebuie inspectată vizual; aceasta trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră: soluţia nu trebuie folosită dacă prezintă modificări de culoare sau dacă conţine particule străine.

5. Volumul de medicament calculat se extrage din flacoanele necesare şi volumul total se diluează în 100 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Soluția diluată trebuie amestecată uşor. Nu trebuie agitat. Perfuzia trebuie începută în decurs de 24 de ore de la reconstituire.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 3 Miesian Plaza50 - 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Irlanda

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

Data primei autorizări: 26 august 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 iulie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.