VPRIV 400U pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

VPRIV 400 Einheiten Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 400 Einheiten* Velaglucerase alfa**.

Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 100 Einheiten* Velaglucerase alfa.

*Eine Enzymeinheit wird definiert als die Enzymmenge, die pro Minute bei 37 ºC zur Umwandlungeines Mikromols p-Nitrophenyl beta-D-Glucopyranosid zu p-Nitrophenol erforderlich ist.

**durch DNS-Rekombinationstechnik in einer humanen HT-1080-Fibroblasten-Zelllinie hergestellt.

Jede Durchstechflasche enthält 12,15 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbiges Pulver.

VPRIV wird zur Langzeit-Enzymersatztherapie (EET) bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1angewendet.

Die VPRIV-Behandlung muss durch einen Arzt, der in der Versorgung von Patienten mit Morbus

Gaucher erfahren ist, überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 60 Einheiten/kg jede zweite Woche.

Dosierungsanpassungen können individuell, unter Berücksichtigung des erreichten bzw. aufrechterhaltenen therapeutischen Ziels, vorgenommen werden. Die klinischen Studien beurteilten

Dosierungen im Bereich von 15 bis 60 Einheiten/kg jede zweite Woche. Es wurden keine Studien mit

Dosierungen über 60 Einheiten/kg durchgeführt.

Patienten, die derzeit wegen Morbus Gaucher Typ 1 mit Imiglucerase als Enzymersatztherapiebehandelt werden, können unter Beibehaltung der Dosis und Anwendungshäufigkeit auf VPRIVumgestellt werden.

Bei älteren Patienten kann der gleiche Dosierungsbereich (15 bis 60 Einheiten/kg) wie bei anderenerwachsenen Patienten angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Aufgrund des derzeitigen Wissens über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von

Velaglucerase alfa wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosierungsanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund des derzeitigen Wissens über die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von

Velaglucerase alfa wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosierungsanpassungempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Von den 94 Patienten, die in den klinischen Studien Velaglucerase alfa erhalten hatten, gehörten20 (21%) zur pädiatrischen bzw. jugendlichen Altersgruppe (4 bis17 Jahre). Die Sicherheits- und

Wirksamkeitsprofile waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten gleich (siehe Abschnitt 5.1für weitere Informationen).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velaglucerase alfa bei Kindern im Alter von unter 4 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Als 60-minütige intravenöse Infusion anzuwenden.

Muss durch einen 0,2 oder 0,22 µm-Filter angewendet werden.

Nur bei Patienten, die mindestens drei Infusionen erhalten und ihre Infusionen gut vertragen haben,kann auch eine Anwendung zu Hause unter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft in Betrachtgezogen werden. Bei der Verabreichung von Velaglucerase alfa muss geeignete medizinische

Unterstützung, einschließlich Personal, das in der Durchführung von Notfallmaßnahmen adäquatausgebildet ist, schnell zur Stelle sein. Falls anaphylaktische oder sonstige akute Reaktionen auftreten,ist die Infusion sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten (siehe

Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

In klinischen Studien und im Rahmen der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei

Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Symptome, die für eine Anaphylaxiesprechen, berichtet. Die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen treten in der Regel bis zu 12 Stundennach der Infusion auf. Zu den am häufigsten berichteten Symptomen einer Überempfindlichkeitgehören Übelkeit, Ausschlag, Dyspnoe, Rückenschmerzen, Brustkorbbeschwerden (einschließlich

Engegefühl im Brustkorb), Urtikaria, Arthralgie und Kopfschmerzen.

Eine infusionsbedingte Reaktion ist definiert als jede unerwünschte Arzneimittelwirkung, dieinnerhalb von 24 Stunden nach Beginn einer Velaglucerase alfa-Infusion auftritt. Infusionsbedingte

Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei den in klinischen Studienbehandelten Patienten. Eine infusionsbedingte Reaktion tritt häufig als Überempfindlichkeitsreaktionin Erscheinung. Die am häufigsten gemeldeten Symptome einer Überempfindlichkeit sind Übelkeit,

Ausschlag, Dyspnoe, Rückenschmerzen, Brustkorbbeschwerden (einschließlich Engegefühl im

Brustkorb), Urtikaria, Arthralgie und Kopfschmerzen. In klinischen Studien und im Rahmen der

Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten Symptome gemeldet, die für eine

Anaphylaxie sprechen. Abgesehen von den mit Überempfindlichkeitsreaktionen assoziierten

Symptomen können sich infusionsbedingte Reaktionen auch in Form von Fatigue, Schwindel, Fieber,

Blutdruckanstieg, Juckreiz, verschwommenem Sehen oder Erbrechen äußern. Bei nichtvorbehandelten Patienten traten die meisten infusionsbedingten Reaktionen während der ersten6 Monate der Behandlung auf.

Prävention und Maßnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Maßnahmen bei infusionsbedingten Reaktionen sind auf den Schweregrad der Reaktionabzustimmen. Dazu gehören Maßnahmen wie die Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die

Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden und/oderdie Unterbrechung und Wiederaufnahme der Behandlung mit längerer Infusionsdauer.

Wegen der Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, muss bei der

Anwendung von Velaglucerase alfa geeignete medizinischen Unterstützung, einschließlich Personal,das in der Durchführung von Notfallmaßnahmen adäquat ausgebildet ist, schnell zur Stelle sein. Fallsbei der Anwendung in der Klinik oder zu Hause anaphylaktische oder sonstige akute Reaktionenauftreten, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlungeinzuleiten. Bei Auftreten einer Anaphylaxie bei zu Hause behandelten Patienten ist eine Einweisungin eine Klinik zur Fortsetzung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Bei Patienten, die Symptome einer Überempfindlichkeit gegen Velaglucerase alfa oder andere

Enzymersatztherapien gezeigt haben, ist Vorsicht bei der Behandlung geboten.

In Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit

Antihistaminika und/oder Corticosteroiden spätere Reaktionen möglicherweise verhindern.

Antikörper können bei den im Zusammenhang mit der Velaglucerase alfa-Behandlung beobachteten

Reaktionen eine Rolle spielen. Zur weiteren Untersuchung dieses Zusammenhangs sollten in Fällenvon schweren infusionsbedingten Reaktionen und bei nicht (mehr) vorhandener Wirksamkeit die

Patienten auf Antikörper getestet und die Ergebnisse dem Unternehmen gemeldet werden.

In den klinischen Studien für die Marktzulassung entwickelte einer von 94 Patienten (1%) Antikörperder IgG-Klasse gegen Velaglucerase alfa. In diesem einen Fall erwiesen sich die Antikörper in einemin vitro-Test als neutralisierend. Kein Patient entwickelte IgE-Antikörper gegen Velaglucerase alfa.

Es wurden keine infusionsbedingten Reaktionen berichtet.

Phase nach der Markteinführung

Während einer Erweiterungsstudie nach der Markteinführung entwickelte ein Patient IgG-Antikörpergegen VPRIV. Zusätzlich wurden einige Fälle von positiv neutralisierenden Antikörpern undmangelnder Wirksamkeit nach Markteinführung berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält 12,15 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,6 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Bei Patientinnen mit Morbus Gaucher, die schwanger werden, kann es während der Schwangerschaftund im Wochenbett zu erhöhter Krankheitsaktivität kommen. Bei Frauen mit Morbus Gaucher, dieeine Schwangerschaft erwägen, sind die Risiken individuell gegen den Nutzen abzuwägen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Velaglucerase alfabei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Im Sinne einer Individualisierung der Therapie ist einestrenge Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen Manifestationen des Morbus Gauchererforderlich. Bei der Verordnung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Velaglucerase alfa oder seine Metaboliten in die

Muttermilch übergehen. Velaglucerase ist eine synthetische Form von Beta-Glucocerebrosidase,einem normalen Bestandteil der Muttermilch beim Menschen. In Studien zu anderen Formen des

Enzyms wurden sehr niedrige Konzentrationen des Enzyms in der Muttermilch gefunden. Es musseine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Behandlung mit VPRIV verzichtet werden soll/die Behandlung mit VPRIV zu unterbrechen ist. Dabeiist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eingeschränkte Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

VPRIV hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In den klinischen Studien waren Überempfindlichkeitsreaktionen (2,1 %) die schwerwiegendsten

Nebenwirkungen bei den Patienten.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen (39,4 %). Die am häufigstenbeobachteten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren: Kopfschmerz, Schwindel,

Hypotonie, Hypertonie, Übelkeit, Ermüdung/Asthenie und Pyrexie/erhöhte Körpertemperatur (weitere

Informationen siehe Abschnitt 4.4.). Die einzige zu einem Abbruch der Behandlung führende

Nebenwirkung war eine infusionsbedingte Reaktion.

Die bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 berichteten Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1aufgelistet. Die Daten werden der MedDRA-Konvention entsprechend nach Systemorganklasse und

Häufigkeit geordnet dargestellt. Die Häufigkeit wird klassifiziert nach 'sehr häufig“ ( 1/10), 'häufig“( 1/100, < 1/10) und 'gelegentlich“ (≥ 1/1.000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen unter VPRIV bei Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1.

Nebenwirkung

Systemorganklasse

Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems (einschließlich allergischer

Dermatitis undanaphylaktische*/anaphylaktoide Reaktionen)

Erkrankungen des Kopfschmerz,

Nervensystems Schwindelgefühl

Augenerkrankungen verschwommenes

Sehen*

Herzerkrankungen Tachykardie

Erkrankungen der Atemnot*

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Gefäßerkrankungen Hypertonie, Hypotonie, Rötung

Erkrankungen des Abdominalschmerzen Übelkeit Erbrechen*

Gastrointestinaltrakts/Schmerzen im

Oberbauch

Erkrankungen der Ausschlag, Urtikaria, Pruritus*

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Knochenschmerzen,

Bindegewebs- und Arthralgie,

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen

Allgemeine Reaktion in Brustkorbbeschwerden*

Erkrankungen und Zusammenhang mit

Beschwerden am einer Infusion,

Verabreichungsort Asthenie/Ermüdung,

Fieber/

Körpertemperaturerhöht

Untersuchungen aktivierte partielle

Thromboplastinzeit verlängert,

Test auf neutralisierende

Antikörper positiv

* Nebenwirkungen aus Berichten nach dem Inverkehrbringen

In manchen Fällen kann Erbrechen stark und schwerwiegend sein. Erbrechen tritt meistens währendder Infusion und bis zu 24 Stunden nach der Infusion auf.

Das Sicherheitsprofil von VPRIV war in den klinischen Studien mit Patienten im Alter von≥ 65 Jahren das gleiche wie das bei anderen erwachsenen Patienten beobachtete.

In klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren war das

Sicherheitsprofil von VPRIV das gleiche wie das bei erwachsenen Patienten beobachtete.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegt nur begrenzte Information zur Überdosierung mit Velaglucerase alfa vor. In den meistenberichteten Fällen einer Überdosierung wurden keine zusätzlichen unerwünschten Ereignissebeobachtet. Dennoch sollten Patienten bei einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierungsorgfältig überwacht werden, und es sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlungeingeleitet werden. Ein Gegenmittel ist nicht verfügbar. In klinischen Studien betrug die Maximaldosis

Velaglucerase alfa 60 Einheiten/kg (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB10.

Morbus Gaucher ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch Mutationen im GBA-Genverursacht wird. Dies führt zu einem Mangel am lysosomalen Enzym Beta-Glucocerebrosidase. Durchden Enzymmangel reichern sich Glucocerebroside vorwiegend in den Makrophagen an, was zur

Entstehung von Schaumzellen oder 'Gaucher-Zellen“ führt. Bei dieser lysosomalen Speicherkrankheit(LSK) zeigen die klinischen Merkmale die Verteilung der Gaucher-Zellen in Leber, Milz,

Knochenmark, Skelett und Lungen. Die Akkumulation von Glucocerebroside in Leber und Milz führtzu Organomegalie. Sind die Knochen betroffen, so äußert sich dies in Skelettanomalien und

Deformationen sowie in Knochenschmerzkrisen. Durch Ablagerungen im Knochenmark und

Sequestration in der Milz kommt es zu klinisch signifikanter Anämie und Thrombozytopenie.

Der Wirkstoff in VPRIV ist durch Genaktivierungstechnik in einer menschlichen Zelllinie gewonnene

Velaglucerase alfa. Velaglucerase alfa ist ein Glykoprotein. Das Monomer ist etwa 63 kDa groß, hat497 Aminosäuren und die gleiche Aminosäuresequenz wie das natürlich vorkommende menschliche

Enzym Glucocerebrosidase. Es gibt 5 potenzielle N-gebundene Glykosylierungsstellen, von denen vierbesetzt sind. Technisch hergestellte Velaglucerase alfa enthält vorwiegend mannosereiche Glykane(High-Mannose-Typ), um über den Mannoserezeptor die Internalisierung des Enzyms durch diephagozytischen Zielzellen zu erleichtern.

Velaglucerase alfa ergänzt oder ersetzt Beta-Glucocerebrosidase, das Enzym, das als Katalysator fürdie Hydrolyse von Glucocerebrosiden zu Glukose und Ceramid im Lysosom fungiert. Auf diese Weisewird die akkumulierte Menge an Glucocerebrosiden reduziert und die Pathophysiologie von Morbus

Gaucher korrigiert. Velaglucerase alfa erhöht die Hämoglobinkonzentration und die

Blutplättchenanzahl und reduziert das Leber- und Milzvolumen bei Morbus Gaucher Typ 1.

In den Studien 025EXT und 034 wurde den Patienten angeboten, die Therapie zu Hause zu erhalten.

In der Studie 025EXT erhielten 7 von 10 Patienten während der 60 Monate dauernden Behandlungmindestens einmal eine Heimtherapie. In der Studie 034 erhielten 25 von 40 Patienten während der12 Monate dauernden Studie mindestens einmal eine Heimtherapie.

Studien mit nicht vorbehandelten Patienten

Die Studie 025 war eine 9-monatige Open-Label-Studie mit 12 erwachsenen (≥ 18 Jahre) Patientenohne Vorbehandlung (definiert als Patienten, die mindestens 12 Monate vor Studieneintritt keine EETerhalten hatten). Velaglucerase alfa wurde bei den ersten 3 Patienten zunächst in steigender Dosierungangewendet (15, 30, 60 Einheiten/kg). Die übrigen 9 Patienten begannen die Behandlung mit60 Einheiten/kg.

Bei der Hämoglobinkonzentration und der Blutplättchenanzahl wurden klinisch bedeutsame

Verbesserungen gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert bereits nach 3 Monaten beobachtet,während solche Verbesserungen hinsichtlich der Leber- und Milzvolumina sowohl 6 Monate als auch9 Monate nach Einleitung der Behandlung mit Velaglucerase alfa zu verzeichnen waren.

Zehn Patienten, die die Studie 025 abgeschlossen hatten, wurden in eine Open-Label-

Erweiterungsstudie aufgenommen (025EXT), die 8 von ihnen abschlossen. Nach mindestens12 Monaten kontinuierlicher Behandlung mit Velaglucerase alfa konnte bei allen Patienten die

Velaglucerase alfa-Dosis schrittweise von 60 auf 30 Einheiten/kg reduziert werden, nachdem siemindestens 2 der 4 'Jahr 1“-Therapieziele unter einer EET bei Morbus Gaucher Typ 1 erreicht hatten.

Die Patienten erhielten bis zu 84 Monate (7 Jahre) lang Dosierungen von 30 bis 60 Einheiten/kg(mittlere Dosis 35 Einheiten/kg) jede zweite Woche. Während der Behandlung zeigte sich eineanhaltende klinische Aktivität, gemessen an den Verbesserungen der Hämoglobinkonzentrationen undder Blutplättchenanzahl sowie an den reduzierten Leber- und Milzvolumina.

Wie die Beurteilung ihrer MRT-Scans ergab, hatte sich bis zum Monat 57 der Messwert der

Knochenmarksbelastung in der Lendenwirbelsäule (BMB-Score) bei allen dieser 8 Patienten ummindestens 2 Punkte verbessert. Verbesserungen gegenüber den prätherapeutischen Ausgangswertender durchschnittlichen Z-Scores für die Knochenmineraldichte (BMD: bone mineral density) von

Lendenwirbelsäule und Schenkelhals wurden in Monat 24 (0,4; 95% KI 0,1, 0,7) bzw. Monat 33 (0,4;95% KI 0,2, 0,6) beobachtet. Nach sieben Jahren Behandlung lag der durchschnittliche Anstieg der Z-

Scores im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert bei 0,7 (95% KI 0,4, 1,0) für die

Lendenwirbelsäule und bei 0,5 (95% KI 0,2, 0,7) für den Schenkelhals. Verglichen mit demprätherapeutischen Ausgangswert der Knochendichte wurden keine Patienten auf einem höherem

Schweregrad nach der WHO-Klassifikation eingestuft.

Die Studie 032 war eine 12-monatige randomisierte, doppelt verblindete Parallelgruppen-

Wirksamkeitsstudie, in welche 25 mindestens 4 Jahre alte Patienten ohne Vorbehandlungeingeschlossen wurden (definiert als Patienten, die mindestens 30 Monate vor Studieneintritt keine

EET erhalten hatten). Die Patienten mussten eine mit Morbus Gaucher im Zusammenhang stehende

Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Organomegalie aufweisen. Nach der Randomisierungerhielten die Patienten Velaglucerase alfa jede zweite Woche entweder in einer Dosierung von45 Einheiten/kg (N=13) oder von 60 Einheiten/kg (N=12).

Velaglucerase alfa 60 Einheiten/kg, jede zweite Woche intravenös gegeben, zeigte im Vergleich zuden prätherapeutischen Ausgangswerten klinisch bedeutsame Verbesserungen der durchschnittlichen

Hämoglobinkonzentration (+2,4 g/dl) und der Blutplättchenanzahl (+50,9 x 109/l), das Lebervolumenreduzierte sich vom 1,46-fachen auf das 1,22-fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktionvon 17 %) und das Milzvolumen vom 14,0-fachen auf das 5,75-fache des Normalwertes(durchschnittliche Reduktion von 50 %). In der Gruppe mit 45 Einheiten/kg zeigten sich im Vergleichzu den prätherapeutischen Ausgangswerten klinisch bedeutsame Verbesserungen der

Hämoglobinkonzentration (+2,4 g/dl) und der Blutplättchenanzahl (+40,9 x 109/l), das Lebervolumenreduzierte sich vom 1,40-fachen auf das 1,24-fache des Normalwertes (durchschnittliche Reduktionvon 6 %) und das Milzvolumen vom 14,5-fachen auf das 9,50-fache des Normalwertes(durchschnittliche Reduktion von 40 %).

Die Studie 039 war eine 9-monatige randomisierte, doppelt verblindete, mit aktivem

Vergleichspräparat (Imiglucerase) kontrollierte Nichtunterlegenheits- und Parallelgruppen-

Wirksamkeitsstudie, in welche 34 mindestens 4 Jahre alte Patienten ohne Vorbehandlungeingeschlossen wurden (definiert als Patienten, die mindestens 12 Monate vor Studieneintritt keine

EET erhalten hatten). Die Patienten mussten eine mit Morbus Gaucher im Zusammenhang stehende

Anämie und entweder Thrombozytopenie oder Organomegalie aufweisen. Die Patienten erhieltenentweder 60 Einheiten/kg Velaglucerase alfa (N=17) oder 60 Einheiten/kg Imiglucerase (N=17), jedezweite Woche angewendet.

Die durchschnittliche absolute Erhöhung der Hämoglobinkonzentrationen gegenüber demprätherapeutischen Ausgangswert betrug 1,624 g/dl (±0,223 Stdabw.) nach 9 Monaten Behandlung mit

Velaglucerase alfa. Es konnte gezeigt werden, dass diese Erhöhung der Hämoglobinkonzentrationklinisch und statistisch der unter Imiglucerase erzielten nicht unterlegen ist (durchschnittlicherbehandlungsabhängiger Unterschied der Veränderungen zwischen dem prätherapeutischen

Ausgangswert und den nach 9 Monaten Behandlung erhobenen Werten [Velaglucerase alfa -

Imiglucerase]: 0,135 g/dl). Es gab keinerlei statistisch signifikante Unterschiede zwischen

Velaglucerase alfa und Imiglucerase bei den Veränderungen der Blutplättchenanzahl sowie der Leber-und Milzvolumina nach 9 Monaten Velaglucerase alfa-Behandlung, ebenso wenig hinsichtlich der Zeitbis zur ersten Hämoglobin-Reaktion (definiert als eine Erhöhung von 1 g/dl gegenüber demprätherapeutischen Ausgangswert).

Studie mit Patienten, die von Imiglucerase-Behandlung zu VPRIV gewechselt sind

Die Studie 034 war eine 12-monatige Open-Label-Sicherheitsstudie, in welche 40 mindestens 4 Jahrealte Patienten eingeschlossen wurden, die zuvor mindestens 30 aufeinander folgende Monate lang mit

Imiglucerase in Dosierungen von 15 bis 60 Einheiten/kg behandelt worden waren. Die Patientenmussten vor der Aufnahme in die Studie mindestens 6 Monate lang eine gleichbleibende Imiglucerase-

Dosis erhalten haben. Die Behandlung mit Velaglucerase alfa wurde mit der gleichen Anzahl

Einheiten und nach dem gleichen Anwendungsschema wie die vorherige Imiglucerase-Dosisangewendet. Die Beurteilung der Hämoglobinkonzentration und der Blutplättchenanzahl erfolgte im

Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert. Letzterer wurde definiert als der am Ende der

Behandlung mit Imiglucerase bei dem Patienten erhobene Wert.

Bei Patienten, die von Imiglucerase zu Velaglucerase alfa gewechselt waren, blieben die

Hämoglobinkonzentrationen und die Blutplättchenanzahl während der 12 Behandlungsmonateanhaltend auf therapeutischem Niveau.

Die Studie 058 war eine offene klinische Unbedenklichkeitsstudie mit 211 Patienten, von denen205 Patienten zuvor mit Imiglucerase behandelt und 6 Patienten nicht vorbehandelt waren.57 Patienten waren 65 Jahre alt oder älter (56/57 waren von Imiglucerase zu Velaglucerase alfagewechselt). Die von Imiglucerase wechselnden Patienten erhielten Velaglucerase alfa-Infusionen jedezweite Woche in der gleichen Anzahl Einheiten wie Imiglucerase; dabei lag die Dosierung im Bereichvon 15 bis 60 Einheiten/kg. Patienten, die von einer Dosis < 15 Einheiten/kg Imiglucerase wechselten,erhielten Velaglucerase alfa in einer Dosierung von 15 Einheiten/kg.

Die zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten erhielten im Mittel 8 Velaglucerase alfa-Infusionenbei einer mittleren Behandlungsdauer von 15,1 Wochen. Das Sicherheitsprofil dieser Patienten glichdem in anderen klinischen Studien beobachteten Profil. Nur 1 von 163 untersuchten Patientenentwickelte Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper während der Studie.

Bei den zuvor mit Imiglucerase behandelten Patienten blieben die durchschnittlichen

Hämoglobinkonzentrationen und die Blutplättchenanzahl während der gesamten Studie anhaltend im

Normalbereich.

Erweiterungsstudie 044

Insgesamt 95 Patienten (73 Erwachsene und 22 Kinder und Jugendliche), die an den Studien 032, 034und 039 teilgenommen hatten, wurden in die offene Erweiterungsstudie aufgenommen und mit

Velaglucerase alfa behandelt. 57 Patienten waren nicht vorbehandelt. Alle Patienten erhieltenmindestens 2 Jahre lang die EET und wurden im Durchschnitt 4,5 Jahre lang nachbeobachtet(Min. 2,3 Jahre, Max. 5,8 Jahre).

In dieser Studie wurden Hämoglobinkonzentration, Thrombozytenzahl, Leber- und Milzvolumina beiden nicht vorbehandelten Patienten nach 24 Monaten Therapie beurteilt. Die Ergebnisse sind in

Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Ergebnisse nach 24 Monaten - Veränderungen gegenüber demprätherapeutischen Ausgangswert - Studie 044, ITT-Population

Klinische Parameter Velaglucerase alfa- 9 Monate lang Von Langzeittherapie

Gruppe insgesamt mit Imiglucerase mit Imiglucerase zu(N=39) und anschließend Velaglucerase alfa15 Monate lang gewechselte Patientenmit Velaglucerase (N=38)

- alfa behandelte -

Durchschnittliche Patienten (N=16) Durchschnittliche

Veränderung - Veränderunggegenüber dem Durchschnittliche gegenüber dem

Ausgangswert (95% Veränderung Ausgangswert (95%

CI) gegenüber dem CI)

Ausgangswert(95% CI)

Hämoglobinkonzentration 2,75 2,00 -0,05(g/dl) (2,28, 3,22) (1,25, 2,75) (-0,34, 0,25)

Thrombozytenzahl (x 109/l) 87,85 160,94 9,03(72,69, 103,00) (117,22, 204,66) (-2,60, 20,66)

Normiertes Lebervolumen* -1,21 -1,69 -0,03(%KGW) (-1,50, -0,91 ) (-2,16, -1,21) (-0,10, 0,05)

Normiertes Milzvolumen* -2,66 -3,63 -0,11(%KGW) (-3,50, -1,82) (-7,25, - 0,02) (-0,19, -0,03)§ Ohne Patienten mit Splenektomie. N=30, 6 bzw. 34 für die obigen 3 Gruppen.

*Die Leber- und Milzvolumina werden normiert als Prozentsatz des Körpergewichts angegeben.

Per definitionem wird für eine normale Milz 0,2% des Körpergewichts und für eine normale Leber2,5% des Körpergewichts angenommen

Hinweis: Zwischenzeitlich fehlende Daten wurden per Imputation vervollständigt.

In dieser Studie wurde die BMD mithilfe einer Dual-Röntgen-Absorptiometrie der Lendenwirbelsäuleund des Schenkelhalses beurteilt. Bei 31 der nicht vorbehandelten Patienten unter Velaglucerase alfabetrug der durchschnittliche BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Therapiebeginn -1,820 (95% CI:

- 2,21, -1,43) und erhöhte sich nach 24 Monaten Velaglucerase alfa-Therapie gegenüber dem

Ausgangswert um 0,62 (95% CI: 0,39, 0,84). Ähnliche Ergebnisse wurden bei nicht vorbehandelten

Patienten beobachtet, die 9 Monate lang Imiglucerase und anschließend 15 Monate lang Velaglucerasealfa erhalten hatten. Bei den Patienten, die von einer Langzeittherapie mit Imiglucerase zu

Velaglucerase alfa gewechselt waren, war der BMD-Wert für die Lendenwirbelsäule nach 24 Monatenunverändert. Hinsichtlich des BMD-Werts für den Schenkelhals wurden dagegen keine signifikanten

Veränderungen beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen (untersucht wurden Personen im Alter von 4 bis 17 Jahren) wurden inder gesamten nicht vorbehandelten Population nach 60 Monaten Therapie eine Steigerung desdurchschnittlichen Z-Scores der Körpergröße beobachtet. Dies weist darauf hin, dass Velaglucerasealfa sich günstig auf das lineare Wachstum auswirken könnte. Ähnliche Therapiewirkungen wurdennach 48 Monaten bei den Kindern und Jugendlichen beobachtet, die 9 Monate lang Imiglucerase undanschließend Velaglucerase alfa erhalten hatten. Kinder und Jugendliche, die in der Studie 034 voneiner Langzeittherapie mit Imiglucerase zu Velaglucerase alfa gewechselt waren, hatten zu

Therapiebeginn durchschnittlich höhere Z-Scores für die Körpergröße, die im Durchschnitt über den

Therapiezeitraum stabil blieben.

Die Therapiewirkungen auf Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Organvolumina, Knochenmineraldichteund Körpergröße blieben bis zum Ende der Studie unverändert.

Die Anwendung in der Altersgruppe von 4 bis 17 Jahren wird durch Daten aus kontrollierten Studienmit erwachsenen und pädiatrischen [20 von 94 (21%)] Patienten gestützt. Die Sicherheits- und

Wirksamkeitsprofile waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten gleich. Die Studien erlaubtendie Aufnahme von Patienten im Alter von 2 und mehr Jahren, und es wird erwartet, dass die

Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile bis hinunter zum Alter von 2 Jahren gleich sind. Für Kinderunter 4 Jahren liegen jedoch keine Daten vor. Die Wirkung auf die Körpergröße wurde in der Studie044 beurteilt (siehe Abschnitt 5.1, Erweiterungsstudie 044).

Die Phase-I/II-Studie HGT-GCB-068 wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer

EET mit Velaglucerase alfa bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Morbus Gaucher

Typ 3 zu untersuchen. In dieser multizentrischen, offenen Studie wurden 6 Patienten (im Alter von 2bis 17 Jahren bei Aufnahme in die Studie) mit einer bestätigten Diagnose von Morbus Gaucher Typ 3über einen Zeitraum von 12 Monaten alle zwei Wochen mit 60 Einheiten/kg Velaglucerase alfa alsintravenöse Infusion behandelt.

In dieser kleinen, explorativen Studie stimmten die nicht-neurologischen Wirksamkeitsbefunde unddas Sicherheitsprofil von intravenöser Velaglucerase alfa bei Patienten mit Morbus Gaucher des

Typs 3 mit denen bzw. mit dem bei Patienten mit Morbus Gaucher des Typs 1 überein. Mit Ausnahmevon nur einem Patienten gab es in dieser Studie keine Anhaltspunkte für signifikante Besserungen derneurologischen Manifestationen von Morbus Gaucher Typ 3.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, Ergebnisse von Studien mit

VPRIV für sämtliche Untergruppen der pädiatrischen Population mit Morbus Gaucher Typ 2vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 für weitere Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Zwischen männlichen und weiblichen Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1 gab es keine manifestenpharmakokinetischen Unterschiede. An den Tagen der pharmakokinetischen Beurteilung wurde kein

Proband in den pharmakokinetischen Studien positiv auf Anti-Velaglucerase alfa-Antikörper getestet.

Daher war es nicht möglich, die Wirkung einer Antikörperreaktion auf das pharmakokinetische Profilvon Velaglucerase alfa zu beurteilen.

Die Velaglucerase alfa-Konzentrationen im Serum stiegen während der ersten 20 Minuten der60-minütigen Infusion rasch an, bevor die Spiegel sich einpendelten. Der Cmax-Wert wurdetypischerweise 40 bis 60 Minuten nach Beginn der Infusion erreicht. Nach Beendigung der Infusionwar ein rasches monophasisches oder biphasisches Absinken der Serumkonzentrationen von

Velaglucerase alfa zu beobachten. Der durchschnittliche t1/2-Wert bei Dosierungen von 15, 30, 45 und60 Einheiten/kg lag dabei zwischen 5 bis 12 Minuten.

Velaglucerase alfa zeigte ein annähernd lineares pharmakokinetisches Profil (d.h. erster Ordnung);

Cmax und AUC erhöhten sich im gesamten Dosierungsbereich von 15 bis 60 Einheiten/kg in etwaproportional zur Dosis. Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht lag bei etwa 10 % des

Körpergewichts. Die hohe Serum-Clearance von Velaglucerase alfa (durchschnittlich 6,7 bis7,6 ml/Min/kg) passt zu der raschen Aufnahme von Velaglucerase alfa in die Makrophagen über die

Mannoserezeptoren.

Die Clearance-Werte von Velaglucerase alfa bei pädiatrischen Patienten (N=7, Alter von 4 bis17 Jahren) lagen innerhalb des Bereichs der Clearance-Werte bei den erwachsenen Patienten (N=15,

Alter von 19 bis 62 Jahren).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen (siehe Abschnitt 4.6).

Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E331)

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung:

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei2 °C bis 8 °C unter lichtgeschützten Bedingungen gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls dieses nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach

Zubereitung bis zur Anwendung verantwortlich. Dabei dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschritten werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

20 ml-Durchstechflasche aus Glas (vom Typ I) mit einem Stopfen (Fluorharz-beschichteter Butyl-

Stopfen), einer aus einem Stück bestehenden Versiegelung und einem Schnappdeckel.

Packungen mit 1, 5 und 25 Durchstechflaschen. Jede Durchstechflasche enthält 400 Einheiten Pulverzur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

VPRIV muss rekonstituiert und verdünnt werden und ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt. Esist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und wird durch einen 0,2 oder 0,22 µm-Filter verabreicht.

Aseptische Technik ist anzuwenden.

VPRIV ist wie folgt zuzubereiten:1. Die Anzahl der zu rekonstituierenden Durchstechflaschen wird anhand des Körpergewichts des

Patienten und der verordneten Dosis ermittelt.2. Die erforderliche Anzahl Durchstechflaschen wird aus dem Kühlschrank entnommen. Jede

Durchstechflasche zu 400 Einheiten wird mit 4,3 ml sterilem Wasser für Injektionszweckerekonstituiert.

3. Bei der Rekonstitution ist der Inhalt der Durchstechflaschen vorsichtig zu mischen. Die

Durchstechflaschen dürfen nicht geschüttelt werden. Jede Durchstechflasche enthält einextrahierbares Volumen von 4,0 ml (100 Einheiten/ml).

4. Vor der weiteren Verdünnung ist die Lösung in den Durchstechflaschen optisch zu prüfen; die

Lösung sollte klar bis leicht opaleszent und farblos sein; die Lösung darf nicht verwendetwerden, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel enthält.

5. Das berechnete Arzneimittelvolumen wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschenentnommen und das erforderliche Gesamtvolumen wird in 100 ml isotonischer

Natriumchloridlösung zur Infusion verdünnt. Die verdünnte Lösung ist vorsichtig zuvermischen. Es darf nicht geschüttelt werden. Die Infusion sollte innerhalb von 24 Stunden nachder Rekonstitution erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 3 Miesian Plaza50 - 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Irland

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.