UPTRAVI 400mcg comprimate filmate prospect medicament

Uptravi 100 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 200 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 400 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 600 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 800 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 1000 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 1200 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 1400 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 1600 micrograme comprimate filmate.

Uptravi 100 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 100 micrograme.

Uptravi 200 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 200 micrograme.

Uptravi 400 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 400 micrograme.

Uptravi 600 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 600 micrograme.

Uptravi 800 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 800 micrograme.

Uptravi 1000 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 1000 micrograme.

Uptravi 1200 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 1200 micrograme.

Uptravi 1400 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 1400 micrograme.

Uptravi 1600 micrograme comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține selexipag 1600 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Uptravi 100 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 3,0 mm, de culoare galben deschis, având marcattextul '1” pe una dintre fețe.

Uptravi 200 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare galben deschis, având marcattextul '2” pe una dintre fețe.

Uptravi 400 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare roșie, având marcat textul '4” pe una dintre fețe.

Uptravi 600 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare violet deschis, având marcat textul '6” pe una dintre fețe.

Uptravi 800 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare verde, având marcat textul '8” pe una dintre fețe.

Uptravi 1000 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare portocalie, având marcat textul '10” pe una dintre fețe.

Uptravi 1200 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare violet închis, având marcat textul '12” pe una dintre fețe.

Uptravi 1400 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare galben închis, având marcat textul '14” pe una dintre fețe.

Uptravi 1600 micrograme comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, cu un diametru de 7,3 mm, de culoare maro, având marcat textul '16” pe una dintre fețe.

Uptravi este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la pacienți adulți cu clasă funcțională (CF) OMS II-III fie ca tratament asociat la pacienții controlați insuficient cu un antagonist al receptorilor endotelinei (ARE) și/sau cu un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) fie în monoterapie la pacienții care nu sunt candidați pentru aceste tratamente.

Eficacitatea a fost demonstrată la un grup de pacienți cu HTAP, incluzând HTAP idiopatică și ereditară, HTAP asociată cu tulburări ale țesutului conjunctiv și HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie să fie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea

HTAP.

Modificarea individualizată a dozei

Doza fiecărui pacient trebuie modificată în sens crescător până la cea mai mare doză tolerată individual, care poate varia de la 200 de micrograme, cu administrare de două ori pe zi până la 1600 de micrograme cu administrare de două ori pe zi (doza de întreținere individualizată).

Doza inițială recomandată este de 200 de micrograme, administrată de două ori pe zi, la un interval de aproximativ 12 ore. Doza este crescută în pași de 200 de micrograme, cu administrare de două ori pe zi, de obicei la interval de o săptămână. La începutul tratamentului și la fiecare pas de modificare în sens crescător se recomandă ca prima doză să fie administrată seara. În timpul modificării dozei pot să apară unele reacții adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag (de exemplu cefalee, diaree, greață și vărsături, dureri la nivelul maxilarului, mialgie, durere la nivelul extremităților, artralgie și bufeuri). Acestea au, de regulă, caracter tranzitoriu sau pot fi abordate terapeutic cu tratament simptomatic (vezi pct. 4.8) Cu toate acestea, în cazul în care un pacient ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.

La pacienții la care modificarea în sens crescător a fost limitată din alte motive decât reacțiile adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag, poate fi avută în vedere o a doua tentativă de modificare în sens crescător spre cea mai mare doză tolerată individual, până la o doză maximă de 1600 micrograme de două ori pe zi.

Doza de întreținere individualizată

Doza maximă tolerată atinsă în timpul creșterii treptate a dozei trebuie menținută. În cazul în care toleranța la tratamentul cu o anumită doză scade cu timpul, trebuie avut(e) în vedere tratamentul simptomatic și/sau o scădere a dozei până la doza imediat inferioară.

Întreruperi temporare și permanente

În cazul în care este omisă o doză, ea trebuie luată cât mai curând posibil. Doza omisă nu trebuie luată dacă următoarea doză este programată în decurs de aproximativ 6 ore.

Dacă tratamentul este întrerupt pentru 3 zile sau mai mult, administrarea Uptravi trebuie reluată la o doză mai mică, urmată de modificarea acesteia în sens crescător.

Experiența la întreruperea bruscă a administrării selexipag la pacienți cu HTAP este limitată. Nu a fost observată nicio dovadă de recădere acută.

Cu toate acestea, în cazul în care se ia decizia opririi administrării Uptravi, aceasta trebuie să se facă treptat, în paralel cu introducerea unui tratament alternativ.

Ajustarea dozei și administrarea concomitentă de inhibitori moderați ai CYP2C8

Atunci când este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (de exemplu clopidogrel, deferasirox și teriflunomidă), doza zilnică totală de Uptravi trebuie redusă la jumătate prin administrarea a jumătate din fiecare doză de două ori pe zi. Ca alternativă, o frecvență de administrarede o dată pe zi pentru a obține jumătate din doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată la pacienților pentru care nu este disponibilă o doză adecvată care să susțină administrarea de două ori pe zi cujumătate din doză. Dacă tratamentul cu o anumită doză nu este tolerat, trebuie avute în vedere tratamentul simptomatic și/sau reducerea dozei la următoarea doză mai mică. Atunci când administrarea concomitentă a inhibitorului moderat al CYP2C8 este oprită, doza zilnică totală de

Uptravi trebuie crescută, după caz. Nu trebuie depășită doza maximă de 1600 micrograme de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). Există o experiență clinică limitată privind pacienții cu vârsta peste 75 ani, prin urmare Uptravi trebuie să fie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți(vezi pct. 4.4).

Insuficiența hepatică

Uptravi nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh; vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), doza inițială atratamentului va fi de 100 de micrograme, de două ori pe zi, doza fiind crescută cu câte 100 micrograme, de două ori pe zi, la interval de o săptămână, până la apariția reacțiilor adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag, care nu pot fi tolerate sau abordate terapeutic. La acești pacienți doza maximă este de 800 micrograme administrate de două ori pe zi. Ca alternativă, o frecvență de administrare de o dată pe zi pentru a obține jumătate din doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată pacienților pentru care nu este disponibilă o doză adecvată care să susțină administrarea de două ori pe zi cu jumătate din doză. Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).

Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] < 30 ml/min și 1,73 m2); se recomandă prudență la modificarea dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficacitatea selexipag la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele interimare disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Administrarea de selexipag la copii și adolescenți nu este recomandată.

Siguranța și eficacitatea selexipag nu au fost studiate la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, deoarece studiile la animale au indicat un risc crescut de invaginație. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, dimineața și seara. Pentru îmbunătățirea toleranței, se recomandă administrarea Uptravi cu alimente, iar la începutul fiecărei faze de modificare în sens crescător, prima doză crescută să fie luată seara.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu apă.

Comprimatele nu trebuie sparte sau zdrobite deoarece învelișul filmat protejează substanța activă de lumină.

Pacienții cu deficit vizual sau care prezintă cecitate trebuie să fie îndrumați să solicite sprijinul unei alte persoane atunci când utilizează Uptravi în timpul perioadei de creștere a dozelor.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă.

- Infarct miocardic în ultimele 6 luni.

- Insuficiență cardiacă decompensată, dacă nu se află sub supraveghere medicală strictă.

- Aritmii severe.

- Evenimente cerebrovasculare (de exemplu atac ischemic tranzitor, accident vascular cerebral) în ultimele 3 luni.

- Defecte valvulare congenitale sau dobândite, cu tulburări relevante clinic ale funcției miocardice, care nu sunt asociate cu hipertensiunea arterială pulmonară.

- Utilizare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil; vezi pct. 4.5).

Selexipag are proprietăți vasodilatatoare care pot duce la scăderea tensiunii arteriale. Înainte de a prescrie Uptravi, medicii trebuie să analizeze cu atenție dacă pacienții cu anumite afecțiuni de bază ar putea fi afectați în mod negativ de efectele vasodilatatoare (de exemplu pacienți care utilizează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială de repaus, hipovolemie, obstrucție severă a tractului de ejecție al ventriculului stâng sau disfuncție autonomă) (vezi pct. 4.8).

Hipertiroidism

Hipertiroidismul a fost observat la administrarea de Uptravi. La apariția semnelor sau simptomelor de hipertiroidism se recomandă efectuarea unor teste ale funcției tiroidiene, după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienții cu boală veno-ocluzivă pulmonară. În consecință, dacă apar semne de edem pulmonar la pacienții cu HTAP aflați în tratament cu Uptravi, trebuie să fie luată în considerare posibilitatea prezenței bolii veno-ocluzive pulmonare. Dacă se confirmă, tratamentul trebuie oprit.

Există o experiență clinică limitată cu selexipag la pacienții cu vârsta peste 75 ani, prin urmare Uptravi trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2).

Nu există experiența clinică referitor la utilizarea selexipag la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Plugh), prin urmare tratamentul nu trebuie administrat la acești pacienți. Expunerea la selexipag și metabolitul activ al acestuia este crescută la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Plugh, vezi pct. 5.2). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, doza zilnică totală de Uptravi trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) se recomandă prudență în timpul creșterii treptate a dozelor . Experiența clinică cu Uptravi la pacienții dializați (vezi pct. 5.2) este inexistentă, prin urmare Uptravi nu trebuie utilizat la acești pacienți.

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu selexipag (vezi pct. 4.6).

Efectul altor medicamente asupra selexipag

Selexipag este hidrolizat în metabolitul său activ de carboxilesteraze (vezi pct. 5.2). Atât selexipagul, cât și metabolitul său activ sunt metabolizați oxidativ în principal de CYP2C8 și, într-o mai mică măsură, de CYP3A4. Glucuronoconjugarea metabolitului activ este catalizată de UGT1A3 și

UGT2B7. Selexipagul și metabolitul său activ sunt substraturi ale OATP1B1 și OATP1B3.

Selexipagul este un substrat slab al pompei de eflux P-gp. Metabolitul activ este un substrat slab al proteinei rezistenței în neoplasmul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP).

Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului său activ nu este afectată de warfarină.

Inhibitorii CYP2C8

În cazul administrării concomitente cu doza de 600 mg gemfibrozil, un inhibitor puternic al CYP2C8, de două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea la metabolitul activ, principalul factor contribuitor la eficacitate, a crescut de aproximativ 11 ori.

Administrarea concomitentă de Uptravi cu inhibitori puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de Uptravi cu clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg sau doză de întreținere de 75 mg o dată pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, nu a avut niciun efect relevant asupra expunerii la selexipag, dar a crescut expunerea la metabolitul activ de aproximativ 2,2 ori după administrarea dozei de încărcare și, respectiv, de 2,7 ori după administrarea dozei de întreținere. Doza zilnică totală de Uptravi trebuie scăzută prin reducerea fiecărei doze la jumătate, atunci când este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (de exemplu, clopidogrel, deferasirox, teriflunomidă). Ca alternativă, o frecvență de administrare de o dată pe zi pentru a obține jumătate din doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată pacienților pentru care nu este disponibilă o doză adecvată care să susțină adminstrarea de două ori pe zi cu jumătate din doză . Atunci când se oprește administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP2C8, se crește doza zilnică totală de

Uptravi, după caz. Nu trebuie depășită doza maximă de 1600 micrograme, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Inductorii CYP2C8

În cazul administrării concomitente a dozei de 600 mg rifampicină, un inductor al CYP2C8 (și al enzimelor UGT), o dată pe zi, expunerea la selexipag a rămas neschimbată, în timp ce expunerea la metabolitul activ a scăzut la jumătate. Poate fi necesară ajustarea dozei de selexipag în cazul administrării concomitente de inductori ai CYP2C8 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină).

Inhibitori ai UGT1A3 și UGT2B7

Efectul inhibitorilor puternici ai UGT1A3 și UGT2B7 (acid valproic, probenecid și fluconazol) asupra expunerii la selexipag și metabolitul său activ nu a fost studiat. Trebuie procedat cu prudență la administrarea acestor medicamente concomitent cu Uptravi. Nu poate fi exclusă o posibilă interacțiune farmacocinetică cu inhibitorii puternici ai UGT1A3 și UGT2B7.

Inhibitorii și inductorii CYP3A4

În cazul administrării concomitente cu doza de 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir, un inhibitor puternic al CYP3A4, de două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea la metabolitul activ al selexipagului a rămas neschimbată. Având în vedere potența de 37 de ori mai mare a metabolitului activ, acest efect nu este relevant clinic. Dat fiind că un inhibitor puternic al CYP3A4 nu a afectat farmacocinetica metabolitului activ, indicând că această cale

CYP3A4 nu este importantă în eliminarea metabolitului activ, nu este anticipat niciun efect al inductorilor CYP3A4 asupra farmacocineticii metabolitului activ.

Terapii specifice pentru HTAP

În studiul de faza 3 placebo controlat la pacienți cu HTAP, utilizarea selexipagului în asociere cu un

ARE și un inhibitor PDE-5 a rezultat într-o expunere scăzută cu 30% la metabolitul activ.

Inhibitori ai transportorilor (lopinavir/ritonavir)

În cazul administrării concomitente cu doza de 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir un inhibitor puternic al OATP (OATP1B1 și OATP1B3) și al P-gp, de două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea la metabolitul activ al selexipagului a rămas neschimbată. Având în vedere că efectul farmacologic este determinat în cea mai mare parte de metabolitul activ, acest efect nu este relevant clinic.

Efectul selexipagului asupra altor medicamente

Selexipagul și metabolitul său activ nu inhibă sau nu induc enzimele citocromului P450 și proteinele transportoare la concentrații plasmatice relevante clinic.

Anticoagulante sau inhibitori ai agregării plachetare

Selexipagul este un inhibitor al agregării plachetare in vitro. În studiul de faza 3 placebo controlat la pacienți cu HTAP nu a fost detectat niciun risc crescut de sângerare la administrarea de selexipag, în comparație cu placebo, inclusiv atunci când selexipagul a fost administrat concomitent cu anticoagulante (cum sunt heparina, anticoagulantele cumarinice) sau inhibitori ai agregării plachetare.

Într-un studiu la subiecți sănătoși, selexipagul (400 micrograme de două ori pe zi) nu a modificat expunerea la S-warfarină (substrat al CYP2C9) sau R-warfarină (substrat al CYP3A4) după administrarea dozei de 20 mg warfarină în doză unică. Selexipagul nu a influențat efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internațional normalizat.

La starea de echilibru, după modificarea dozei în sens crescător la selexipag 1600 micrograme de două ori pe zi, nu s-a observat nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic a expunerii la midazolam, un substrat intestinal și hepatic sensibil al CYP3A4, sau la metabolitul acestuia, 1-hidroximidazolam. Administrarea concomitentă de selexipag cu substraturi ale CYP3A4 nu necesită ajustarea dozei.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacțiunile medicamentoase cu contraceptivele hormonale. Dat fiind că selexipagul nu afectează expunerea la midazolam și R-warfarină, substraturi ale CYP3A4, sau la S-warfarină, substrat al CYP2C9, nu se anticipează o eficacitate redusă a contraceptivelor hormonale.

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu selexipag (vezi pct. 4.4).

Nu există date provenite din utilizarea selexipagului la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere. Selexipagul și metabolitul său principal au prezentat o potență in vitro de 20 până la 80 de ori mai mică la nivelulreceptorului (IP) al prostaciclinei pentru speciile de animale folosite în testele privind toxicitatea asupra funcției de reproducere, comparativ cu oamenii. Prin urmare, limitele de siguranță pentru efectele posibile asociate cu receptorul (IP) al prostaciclinei asupra funcției de reproducere au fost corespunzător inferioare, în comparație cu efectele care nu au fost asociate cu IP (vezi pct. 5.3).

Uptravi nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă selexipagul sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. La șobolan, selexipagul sau metaboliții săi sunt excretați în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Uptravi nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date clinice disponibile. În studiile la șobolan, selexipagul administrat în doze mari a cauzat perturbări tranzitorii ale ciclurilor de împerechere, care nu au afectat fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Relevanța la om nu este cunoscută.

Uptravi are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse induse de selexipag (de exemplu cefalee sau hipotensiune arterială, vezi pct. 4.8) atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefalee, diaree, greață și vărsături, dureri la nivelul maxilarului, mialgie, durere la nivelul extremităților, artralgie și bufeuri. Aceste reacții sunt mai frecvente în timpul fazei de modificare în sens crescător a dozelor. Majoritatea acestor reacții au o intensitate ușoară până la moderată.

Siguranța utilizării selexipagului a fost evaluată în cadrul unui studiu de faza 3 pe termen lung, placebo controlat, la 1156 pacienți adulți cu HTAP simptomatică (studiul clinic GRIPHON). Durata medie a tratamentului a fost de 76,4 săptămâni (mediana 70,7 săptămâni) pentru pacienții tratați cu selexipag, față de 71,2 săptămâni (mediana 63,7 săptămâni) pentru pacienții la care s-a administrat placebo. Expunerea la selexipag a durat o perioadă de până la 4,2 ani.

Reacțiile adverse obținute din studiul clinic pivot GRIPHON și din supravegherea după punerea pe piață sunt prezentate mai jos sub formă de tabel. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență în cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe (ASO) și prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Acestea pot fi foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Aparate, sisteme și Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecventeorgane

Tulburări hematologice Anemie*și limfatice Scădere a valorilor hemoglobinei*

Tulburări endocrine Hipertiroidism*

Scădere a valorilor hormonului de stimulare tiroidiană

Tulburări metabolice și Apetit alimentar scăzutde nutriție Scădere ponderală

Tulburări ale sistemului Cefalee*nervos

Tulburări cardiace Tahicardie sinusală*

Tulburări vasculare Bufeuri* Hipotensiune arterială*

Tulburări respiratorii, Rinofaringită (de Congestie nazalătoracice și mediastinale origine neinfecțioasă)

Tulburări gastro- Diaree* Durere abdominalăintestinale Vărsături* Dispepsie*

Greață*

Afecțiuni cutanate și Erupție cutanatăale țesutului subcutanat Urticarie

Eritem

Angioedem†

Afecțiuni musculo- Dureri la nivelul scheletice și ale maxilarului*țesutului conjunctiv Mialgie*

Artralgie*

Durere la nivelul extremităților*

Tulburări generale și la Durerenivelul locului de administrare

* Vezi pct. Descrierea reacțiilor adverse selectate.† În experiența de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de angioedem cu o latență care poate depăși 30 de zile de tratament.

Efectele farmacologice asociate cu creșterea dozei și tratamentul de întreținere

Reacțiile adverse asociate cu modul de acțiune al selexipagului au fost observate frecvent, în special în timpul fazei de creștere individualizată a dozei și sunt prezentate mai jos sub formă de tabel:

Reacții adverse asociate de tip Creștere treptată a dozelor Întreținereprostaciclină Selexipag Placebo Selexipag Placebo

Cefalee 64% 28% 40% 20%

Diaree 36% 12% 30% 13%

Greață 29% 13% 20% 10%

Dureri la nivelul maxilarului 26% 4% 21% 4%

Mialgie 15% 5% 9% 3%

Durere la nivelul extremităților 14% 5% 13% 6%

Vărsături 14% 4% 8% 6%

Bufeuri 11% 4% 10% 3%

Artralgie 7% 5% 9% 5%

Aceste efecte sunt de obicei tranzitorii sau pot fi abordate terapeutic urmând un tratament simptomatic. 7,5% dintre pacienții tratați cu selexipag au întrerupt tratamentul din cauza acestor reacții adverse. Proporția aproximativă a reacțiilor adverse care au fost grave a fost de 2,3% la grupul tratat cu selexipag și de 0,5% la grupul cu administrare de placebo. În practica clinică au fost observate evenimente gastro-intestinale ca răspuns la tratamentul cu medicamente antidiareice și antiemetice și/sau medicamente pentru tulburări funcționale gastrointestinale. Evenimentele asociate durerii au fost tratate frecvent cu analgezice (cum este paracetamolul).

Scăderea valorilor hemoglobinei

Într-un studiu de faza 3 placebo controlat la pacienți cu HTAP, modificările medii absolute ale valorilor hemoglobinei la vizitele regulate față de momentul inițial au variat de la 0,34 până la 0,02 g/dl în grupul de tratament cu selexipag, față de 0,05 până la 0,25 g/dl în grupul cu administrare de placebo. O scădere sub 10 g/dl a valorii hemoglobinei față de momentul inițial a fost raportată la 8,6% dintre pacienții tratați cu selexipag și la 5,0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

În cadrul unui studiu de faza 3, controlat cu placebo, la pacienții nou diagnosticați cu HTAP, modificările medii absolute ale valorilor hemoglobinei la vizitele regulate față de momentul inițial au variat de la -1,77 până la -1,26 g/dl în grupul cu triplă terapie (selexipag, macitentan, tadalafil) față de

- 1,61 până la -1,28 g/dl în grupul cu dublă terapie (placebo, macitentan și tadalafil). O scădere sub 10 g/dl a valorii hemoglobinei faţă de momentul inițial a fost raportată la 19,0% dintre pacienţii din grupul cu triplă terapie și la 14,5% dintre pacienții din grupul cu dublă terapie. Anemia a fost una dintre reacțiile adverse foarte frecvent raportate (13,4%) în cadrul grupului cu triplă terapie față de grupul cu dublă terapie în cadrul căruia anemia a fost raportată ca reacție adversă frecventă (8,3%).

Testele funcției tiroidiene

Într-un studiu de faza 3, placebo controlat, la pacienți cu HTAP, hipertiroidismul a fost raportat la 1,6% dintre pacienții din grupul de tratament cu selexipag, față de niciun caz raportat în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 4.4). O scădere (până la 0,3 MU/l față de o valoare inițială mediană de 2,5 MU/l) a valorii mediane a hormonului de stimulare tiroidiană a fost observată la majoritatea vizitelor în grupul de tratament cu selexipag. În grupul cu administrare de placebo, modificarea valorilor medianei a fost minoră. Nu au existat modificări medii ale valorilor triiodotironinei sau tiroxinei în niciunul dintre grupuri.

În studiul de faza 3, placebo controlat, la pacienți cu HTAP a fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace medii cu 3-4 bpm, la 2-4 ore post-doză. Investigațiile electrocardiografice au relevat tahicardie sinusală la 11,3% dintre pacienții din grupul de tratament cu selexipag, față de 8,8% în grupul cu administrare de placebo (vezi pct. 5.1).

În studiul de faza 3, placebo controlat, la pacienții cu HTAP s-a raportat hipotensiune arterială la 5,8% dintre pacienții din grupul de tratament cu selexipag, comparativ cu 3,8% în grupul cu administrare deplacebo. Modificările absolute mediane ale tensiunii arteriale sistolice la vizitele regulate, comparativ cu valoarea inițială, au variat de la -2,0 la -1,5 mmHg în grupul de tratament cu selexipag, comparativ cu -1,3 până la 0,0 mmHg în grupul administrare de placebo, iar valorile tensiunii arteriale diastoliceau variat între -1,6 și -0,1 mmHg în grupul de tratament cu selexipag, comparativ cu -1,1 până la 0,3 mmHg în grupul administrare de placebo. Scăderea tensiunii arteriale sistolice sub 90 mmHg a fost înregistrată la 9,7% dintre pacienții din grupul de tratament cu selexipag, comparativ cu 6,7% în grupul administrare de placebo.

Dispepsie

În cadrul unui studiu de faza 3, controlat cu placebo, la pacienții nou diagnosticați cu HTAP, dispepsiaa fost una dintre reacțiile adverse foarte frecvent raportate (16,8%) la pacienții care au primit triplă terapie (selexipag, macitentan, tadalafil) față de pacienții care au primit dublă terapie (placebo, macitentan și tadalafil) la care dispepsia a fost raportată ca reacție adversă frecventă (8,3%).

Dintre cei 1156 de pacienți care au participat la studiul pivot, 709 pacienți au fost incluși într-un studiu de prelungire în regim deschis de lungă durată (330 de pacienți care au continuat pe selexipag dinstudiul GRIPHON și 379 de pacienți care au primit placebo în GRIPHON și au trecut pe selexipag).

Monitorizarea pe termen lung a pacienților tratați cu selexipag pentru o durată medie a tratamentului de 30,5 luni și timp de maxim 103 luni a indicat faptul că profilul de siguranță a fost similar celui observat în studiul clinic pivot descris mai sus.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu până la 3200 micrograme în cazul pacienților adulți.

Singura consecință raportată a fost greața ușoară, tranzitorie. În caz de supradozaj trebuie instituite măsuri de susținere, după caz. Dializa este puțin probabil să fie eficace, deoarece selexipagul și metabolitul său activ sunt puternic legate de proteine.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori ai agregării plachetare cu excepția heparinei, codul ATC: B01AC27

Selexipagul este un agonist selectiv al receptorului IP, distinct de prostaciclină și analogii săi.

Selexipagul este hidrolizat de carboxilesteraze pentru a produce metabolitul său activ, care este de aproximativ 37 de ori mai puternic decât selexipagul. Selexipagul și metabolitul său activ sunt agoniști cu înaltă afinitate ai receptorului IP, cu selectivitate crescută pentru receptorul IP, în comparație cu alți receptori prostanoizi (EP1-EP4, DP, FP și TP). Selectivitatea față de EP1, EP3, FP și TP este importantă pentru că aceștia sunt receptori contractili bine descriși la nivelul tractului gastro-intestinal și al vaselor sanguine. Selectivitatea față de EP2, EP4 și DP1 este importantă pentru că acești receptori mediază efectele imuno-depresive.

Stimularea receptorului IP de către selexipag și metabolitul activ conduce la efecte vasodilatatoare, precum și anti-proliferative și anti-fibrotice. Selexipagul împiedică remodelarea cardiacă și pulmonară pe un model de HTAP la șobolan și cauzează scăderi proporționale ale presiunii pulmonare și periferice, indicând faptul că vasodilatația periferică reflectă eficacitatea farmacodinamică pulmonară.

Selexipagul nu cauzează desensibilizarea receptorului IP in vitro, și nici tahifilaxie la șobolan.

Într-un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT efectuat la subiecți adulți sănătoși, administrarea de selexipag în doze repetate de 800 și 1600 micrograme de două ori pe zi nu a prezentat un efect asupra repolarizării (intervalul QTc) sau conducerii cardiace (intervalele PR și QRS), și a avut un efect ușor de creștere a frecvenței cardiace (creșterea frecvenței cardiace, corectată în raport cu placebo, ajustată în funcție de valoarea inițială, a fost de 6-7 bpm la 1,5 până la 3 ore după administrarea dozei de 800 micrograme selexipag și de 9-10 bpm la aceleași momente de timp după administrarea dozei de 1600 micrograme selexipag).

Factori de coagulare

În studiile de faza 1 și 2 a fost observată o ușoară scădere a valorii factorului von Willebrand (vWF) din plasmă după administrarea de selexipag; valorile vWF s-au menținut peste limita inferioară a valorilor normale.

Hemodinamica pulmonară

Un studiu clinic de faza 2, dublu-orb, placebo controlat, a evaluat variabilele hemodinamice după 17 săptămâni de tratament la pacienți adulți cu HTAP CF OMS II-III tratați concomitent cu ERA și/sau inhibitori PDE-5. Pacienții tratați cu doze de selexipag crescute până la doza tolerată individual (în pași de 200 micrograme, de două ori pe zi, până la 800 micrograme de două ori pe zi; N = 33) au obținut o scădere medie semnificativă statistic a rezistenței vasculare pulmonare de 30,3% (Interval de încredere [IÎ] 95%: 44,7%, 12,2%; p = 0,0045) și o creștere a indicelui cardiac (efectul terapeutic mediu) de 0,48 l/min/m2 (IÎ 95%: 0,13, 0,83) în comparație cu placebo (N = 10).

Eficacitatea la pacienți adulți cu HTAP (GRIPHON)

Efectul selexipagului asupra progresiei HTAP a fost demonstrat într-un studiu de faza 3 (GRIPHON),multicentric, de lungă durată (durata maximă de expunere de aproximativ 4,2 ani), dublu-orb, cu grupuri paralele, placebo controlat, determinat de evenimente, la 1156 de pacienți cu HTAP simptomatică (CF OMS I-IV). Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza fie placebo (N = 582), fie selexipag (N = 574) de două ori pe zi. Doza a fost mărită la intervale săptămânale, în pași de 200 de micrograme, cu administrare de două ori pe zi, pentru a determina doza de întreținere individualizată (200-1600 micrograme de două ori pe zi).

Criteriul final principal al studiului a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment de morbiditate sau mortalitate, până la sfârșitul tratamentului, definit printr-un compozit de deces (toate cauzele) sau spitalizare pentru HTAP sau progresia HTAP care a avut ca rezultat necesitatea unui transplant pulmonar sau septostomie atrială cu balon sau inițierea tratamentului cu administrare parenterală de prostanoid sau a oxigenoterapiei cronice sau alte evenimente de progresie a bolii (pacienți în CF OMS II sau III la momentul inițial), confirmate printr-o scădere a distanței la testul de mers timp de 6 minute (6MWD) față de momentul inițial (≥ 15%) sau nevoia de tratament suplimentar specific pentru HTAP.

Toate evenimentele au fost confirmate de o comisie de control independentă, care a lucrat în regim orb față de alocarea tratamentului.

Vârsta medie a fost de 48,1ani (interval de vârstă 18-80 ani), majoritatea subiecților fiind de rasă caucaziană (65,0%) și de sex feminin (79,8%). 17,9% dintre pacienți aveau vârsta ≥ 65 ani, iar 1,1% aveau vârsta de ≥ 75 ani. Aproximativ 1%, 46%, 53% și 1% dintre pacienți erau în clasa funcțională

OMS I, II, III și, respectiv, IV la momentul inițial.

HTAP idiopatică sau ereditară a reprezentat cea mai frecventă etiologie la populația inclusă în studiu (58%), urmată de HTAP determinată de bolile țesutului conjunctiv (29%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (10%) și HTAP asociată cu alte etiologii (medicamente și toxine [2%] și HIV [1%]).

La momentul inițial, majoritatea pacienților înrolați (80%) erau tratați cu o doză stabilă dintr-un tratament specific pentru HTAP, adică un ARE (15%) sau un inhibitor PDE-5 (32%) sau atât un ARE cât și un inhibitor PDE-5 (33%).

Durata totală mediană a tratamentului dublu-orb a fost de 63,7 săptămâni pentru grupul cuadministrare de placebo și de 70,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu selexipag. 23% dintre pacienții tratați cu selexipag au atins doze de întreținere din intervalul 200-400 micrograme, 31% au atins doze din intervalul 600-1000 micrograme, iar 43% au atins doze din intervalul 1200-1600 micrograme.

Tratamentul cu selexipag 200-1600 micrograme de două ori pe zi a rezultat într-o scădere cu 40% (raportul de risc [RR] 0,60; IÎ 99%: 0,46, 0,78; valoare p log-rank unilateral < 0,0001) a apariției evenimentelor de morbiditate sau mortalitate cu până la 7 zile după ultima doză, în comparație cu placebo (figura 1). Efectul benefic al selexipagului a fost atribuit în primul rând unei scăderi a duratei spitalizării pentru HTAP și unei reduceri a altor evenimente de progresie a bolii (Tabelul 1).

Figura 1 Estimările Kaplan-Meier privind primul eveniment de morbi-mortalitate

Tabelul 1 Rezumatul evenimentelor din categoria rezultatelor urmărite

Pacienți cu un Comparație tratament cu selexipag față de eveniment administrare de placebo

Reducerea

Reducerea riscului

Obiective și Placebo Selexipag riscului relativ RRstatistici (N=582) (N=574) absolut (IÎ 99%) (IÎ 99%) valoarea p

Eveniment de 40% 0,60morbiditate- 58,3% 41,8% 16,5% < 0,0001a (22%; 54%) (0,46; 0,78)mortalitate

Spitalizare ca urmare a unei 109 78 33% 0,67b 5,1% 0,04

HTAP (18,7%) (13,6%) (2%; 54%) (0,46; 0,98)n (%)

Progresia boliib 100 38 64% 0,3610,6% < 0,0001n (%) (17,2%) (6,6%) (41%; 78%) (0,22; 0,59)

Inițiere administrare prostanoid 15 11 32% 0,680,7% 0,53i.v./s.c. sau (2,6%) (1,9%) (90%; 76%) (0,24; 1,90)oxigenoterapieb,cn (%)

Deces până la ST d 37 46 17% 1,17+ 7 zile 1,7% 0,77(6,4%) (8,0%) (107%; 34%) (0,66, 2,07)n (%)

Deces până la închiderea 105 100 3% 0,970,6% 0,42studiuluid (18,0%) (17,4%) (39%; 32%) (0,68; 1,39)n (%)

IÎ = interval de încredere; ST = sfârșitul tratamentului; RR = raportul de risc; i.v. = intravenos; HTAP = hipertensiune arterială pulmonară; s.c. = subcutanat.a % dintre pacienții cu un eveniment la 36 de luni = 100 × (1 - estimare Kaplan-Meier); raportul de risc estimat folosind modelul lui Cox al riscului proporțional; valoare p pentru log-rank unilateral nestratificatb % dintre pacienții cu un eveniment ca parte a criteriului final principal până la ST + 7 zile; raportul de risc estimat folosind metoda Aalen Johansen; valoare p bilaterală folosind testul lui Grayc include 'Nevoia de transplant pulmonar sau septostomie atrială” (1 pacient cu selexipag și 2 cu placebo)d % dintre pacienții cu un eveniment până la ST + 7 zile sau până la închiderea studiului; raportul de risc estimat folosind modelul lui Cox al riscului proporțional; valoare p pentru log-rank unilateral nestratificat

Creșterea numărului deceselor până la sfârșitul tratamentului + 7 zile, însă nu până la încheierea studiului a fost studiată mai aprofundat utilizând modelarea matematică, indicând că dezechilibrul deceselor este consecvent cu supoziția unui efect neutru asupra mortalității HTAP și scăderea numărului evenimentelor non-letale.

Efectul observat al selexipagului, comparativ cu placebo, asupra criteriului final principal a fost omogen la toți pacienții cu doză de întreținere individualizată, după cum arată raportul de risc pentru trei categorii predefinite (0,60 pentru 200-400 micrograme de două ori pe zi și 0,64 pentru 1200-1600 micrograme de două ori pe zi), care a corespuns cu efectul global al tratamentului (0,60).

Eficacitatea selexipagului asupra criteriului final principal a fost omogenă în toate subgrupurile stratificate în funcție de vârstă, sex, rasă, etiologie, regiune geografică, CF OMS, precum și în funcție de administrarea în monoterapie sau în asociere cu un ARE sau un inhibitor PDE-5 sau în asocieretriplă cu un ARE și un inhibitor PDE-5.

Timpul până la decesul asociat cu HTAP sau spitalizarea pentru HTAP a fost evaluat cu titlul de criteriu final secundar. Riscul producerii unui eveniment pentru acest criteriu final a fost scăzut cu 30 % la pacienții tratați cu selexipag, în comparație cu placebo (RR 0,70, IÎ 99%: 0,50, 0,98; p = 0,0031 log-rank unilateral). Procentele de pacienți cu un eveniment în Luna 36 au fost de 28,9% și de 41,3% în grupurile de tratament cu selexipag, respectiv cu administrare de placebo, cu o scădere a riscului absolut de 12,4%.

Numărul pacienților care au prezentat ca prim eveniment decesul cauzat de HTAP sau spitalizarea pentru HTAP până la sfârșitul tratamentului a fost de 102 (17,8%) în grupul de tratament cu selexipag și de 137 (23,5%) în grupul cu administrare de placebo. Decesul cauzat de HTAP, ca o componentă a criteriului final, a fost observat la 16 (2,8%) pacienți tratați cu selexipag și la 14 (2,4%) pacienți la care s-a administrat placebo. Spitalizarea pentru HTAP a fost observată la 86 (15,0%) pacienți tratați cu selexipag și la 123 (21,1%) pacienți la care s-a administrat placebo. Selexipag a redus riscul de spitalizare pentru HTAP ca prim eveniment rezultat, în comparație cu placebo (RR 0,67, IÎ 99%: 0,46, 0,98; p = 0,04 log-rank unilateral).

Numărul total de decese din toate cauzele până la închiderea studiului a fost de 100 (17,4%) pentru grupul de tratament cu selexipag și de 105 (18,0%) pentru grupul cu administrare de placebo (RR 0,97%, IÎ 99%: 0,68, 1,39). Numărul deceselor din cauza HTAP până la închiderea studiului a fost de 70 (12,2%) pentru grupul de tratament cu selexipag și de 83 (14,3%) pentru grupul cu administrare deplacebo.

Criterii finale în categoria simptomelor

Capacitatea de efort fizic a fost evaluată drept criteriu final secundar. Valoarea mediană în 6MWD la momentul inițial a fost de 376 m (interval: 90-482 m) la pacienții din grupul de tratament cu selexipag și de 369 m (interval: 50-515 m) la pacienții din grupul cu administrare de placebo. Tratamentul cu selexipag a avut ca rezultat un efect median corectat în raport cu placebo asupra 6MWD măsurată la valoarea minimă (și anume la aproximativ 12 ore post-doză) de 12 m în Săptămâna 26 (IÎ 99%: 1, 24 m; valoare = 0,0027 unilateral). La pacienții fără tratament asociat pentru HTAP, efectul corectat în raport cu placebo al tratamentului, măsurat la distanța minimă, a fost de 34 m (IÎ 99: 10, 63 m).

Calitatea vieții a fost evaluată la un subgrup de pacienți în studiul GRIPHON, utilizând Chestionarul

Cambridge pentru evaluarea rezultatelor în hipertensiunea pulmonară (Cambridge Pulmonary

Hypertension Outcome Review, CAMPHOR). Nu a existat un efect semnificativ al tratamentului între momentul inițial și Săptămâna 26.

Date pe termen lung în HTPA

Pacienții incluși în studiul pivot (GRIPHON) au fost eligibili pentru includerea într-un studiu de prelungire în regim deschis de lungă durată. În total 574 de pacienți au fost tratați cu selexipag în cadrul studiului GRIPHON; dintre aceștia, 330 de pacienți au continuat tratamentul cu selexipag în studiul de prelungire în regim deschis. Durata medie de monitorizare a fost de 4,5 ani, iar durata medie de expunere la selexipag a fost de 3 ani. Cel puțin un alt medicament pentru HTPA în afară de selexipag a fost adăugat în timpul etapei de monitorizare pentru 28,4% dintre pacienți. Cu toate acestea, majoritatea expunerii la tratament (86,3%) pentru toți cei 574 de pacienți a fost acumulată fără adăugarea vreunui medicament nou pentru HTPA. Estimările de supraviețuire Kaplan-Meier pentru acești 574 de pacienți din cadrul studiului GRIPHON și din cadrul studiului de prelungire de lungă durată la 1, 2, 5 și 7 ani au fost de 92%, 85%, 71% și respectiv 63%. Ratele de supraviețuire la 1, 2, 5 și 7 ani pentru cei 273 de pacienți din CF OMS II la momentul initial al studiului pivot au fost de 97%, 91%, 80% și respectiv70%, iar pentru cei 294 de pacienți din CF OMS III la momentul inițial de 88%, 80%, 62% și respectiv56%. Având în vedere faptul că tratamentul HTPA a fost început pentru o proporție redusă de pacienți și că nu a existat un grup de control în cadrul studiului de prelungire, beneficiul selexipag privindsupraviețuirea nu poate fi confirmat din aceste date.

Tratament inițial cu triplă terapie cu selexipag, macitentan și tadalafil la pacienții nou diagnosticați cu

HTAP

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, au fost randomizați în total 247 pacienți nou diagnosticați cu HTAP, pentru a evalua efectul terapeutic al administrării inițiale de triplă terapie(selexipag, macitentan și tadalafil) (N = 123) versus administrare inițială de dublă terapie (placebo, macitentan și tadalafil) (N = 124).

Criteriul final principal, modificarea valorilor rezistenței vasculare pulmonare (RVP) în Săptămâna 26, față de valorile inițiale, nu a decelat o diferență semnificativă statistic între cele două grupuri, indicând în același timp o ameliorare față de momentul inițial în cadrul ambelor grupuri de tratament (reducerea riscului relativ cu 54% în grupul cu triplă terapie inițială versus 52% în grupul cu dublă terapie inițială).

Pe parcursul unei perioade mediane de monitorizare de 2 ani, 4 (3,4%) pacienți din grupul cu triplă terapie și 12 (9,4%) pacienți din grupul cu dublă terapie au decedat.

Date interimare privind eficacitatea și siguranța la pacienți copii și adolescenți cu HTAP (SALTO)

Eficacitatea și siguranța la pacienții copii și adolescenți cu vârstă ≥2 și <18 ani, cu HTAP, au fost evaluate în mod descriptiv în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, cu grupuri paralele (SALTO). Un total de 138 de pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie selexipag (N = 69), fie placebo (N = 69), de două ori pe zi.

Dozele de selexipag de 100, 150 sau 200 micrograme au fost crescute la 800, 1200 sau 1600 micrograme, cu administrare de două ori pe zi, în funcție de greutatea corporală și tolerabilitate (vezi pct. 5.2). Analiza interimară a fost efectuată atunci când 92 de pacienți au îndeplinit 24 de săptămâni de tratament.

Criteriul final principal al studiului a fost timpul până la apariția primului eveniment de progresie a bolii confirmat de Comisia pentru evenimente clinice (Clinical Events Committee [CEC]) în decurs de 7 zile de la ultima doză de tratament de studiu. Criteriile finale secundare și exploratorii au inclus siguranța și tolerabilitatea, modificare a distanței la testul de mers timp de 6 minute (6MWD), a datelor privind CF OMS și a valorilor prohormonului N-terminal al peptidului natriuretic cerebral (NT-proBNP), a ecocardiografiei, a activității fizice și a măsurătorilor privind calitatea vieții.

În general, durata mediană a tratamentului a fost de 50 de săptămâni și aproximativ 50% dintre pacienți au efectuat 12 luni de tratament. Majoritatea pacienților aveau HTAP idiopatică (55,8%), li se administra o asociere de medicamente ca tratament de fond (74,6%) și se aflau în CF OMS II (76,8%).

Vârsta medie a fost de 11,8 ani (interval 3-18 ani).

Evenimente de progresie a bolii confirmate de CEC au fost raportate la 16 (23,2%) pacienți din grupul cu selexipag și la 11 (15,9%) pacienți din grupul cu placebo.

Tipul reacțiilor adverse raportate a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al selexipag (caracterizat, predominant, prin reacții adverse asociate cu prostaciclină; vezi pct. 4.8) și cu reacțiile anticipate în cadrul unei populații de pacienți cu HTAP, inclusiv reacțiile adverse asociate progresiei

HTAP. În timpul fazei de modificare în sens crescător a dozelor, reacția adversă de tip vărsături a fost raportată cu o frecvență mai ridicată (19 [27,5%] în grupul cu selexipag și 5 [7,2%] în grupul cu placebo) în comparație cu pacienții adulți (vezi pct. 4.8). Progresia HTAP a fost cea mai frecvent raportată reacție adversă gravă, la 8 (11,6%) pacienți din grupul cu selexipag în comparație cu 4 (5,8%) din grupul cu placebo. Numărul total de decese de orice cauză a fost 7 (10,1%) în grupul cu selexipag și 5 (7,2%) în grupul cu placebo, dintre care 5 (7,2%) și 3 (4,3%) au survenit în timpul tratamentului cu selexipag și, respectiv, cu placebo. Toate decesele, cu excepția unuia, au fost asociate cu HTAP.

Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului său activ au fost studiate în principal la subiecți sănătoși. Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului activ, ambele după administrarea de doze unice sau repetate, au fost proporționale cu doza, până la o doză unică de 800 micrograme și doze repetate de până la 1800 micrograme, de două ori pe zi. După administrarea de doze repetate, condițiile stării de echilibru pentru selexipag și metabolitul activ au fost atinse în decurs de 3 zile. Nu s-a produs acumulare în plasmă, nici a compusului de bază, nici a metabolitului activ, în urma administrării de doze repetate.

La subiecții sănătoși, variabilitatea interindividuală în ce privește expunerea (aria de sub curba concentrație plasamtice în funcție de timp, pentru un interval de doze) la starea de echilibru a fost de 43% și 39% pentru selexipag și, respectiv, pentru metabolitul activ. Variabilitatea intraindividuală în ce privește expunerea a fost de 24% și 19% pentru selexipag și, respectiv, pentru metabolitul activ.

Expunerea la selexipag și metabolitul activ la starea de echilibru la pacienți cu HTAP și subiecți sănătoși a fost similară. Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului activ la pacienții cu HTAP nu a fost influențată de severitatea bolii și nu s-a modificat în timp.

Selexipagul este absorbit rapid și hidrolizat de carboxilesteraze în metabolitul său activ.

Concentrațiile plasmatice maxime ale selexipag și metabolitului său activ observate după administrarea orală sunt atinse în 1-3 ore și, respectiv, 3-4 ore.

Biodisponibilitatea absolută a selexipagului la om este de aproximativ 49%. Acest fapt se datorează cel mai probabil unui efect al selexipagului la nivelul primului pasaj, deoarece concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ sunt similare după administrarea unei doze identice pe cale orală și intravenoasă.

În prezența alimentelor, expunerea la selexipag după o doză unică de 400 micrograme a crescut cu 10% la subiecții aparținând rasei albe și a scăzut cu 15% la subiecții japonezi, în timp ce expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 27% (subiecții aparținând rasei albe) și 12% (subiecți japonezi). Numărul subiecților care au raportat reacții adverse a fost mai mare printre cei care au luat medicamentul fără alimente, față de cei care consumaseră alimente.

Selexipagul și metabolitul său activ se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (aproximativ 99% în total și în aceeași măsură de albumină și de alfa1-acid glicoproteină). Volumul de distribuție al selexipagului la starea de echilibru este de 11,7 l.

Selexipagul este hidrolizat în metabolitul său activ la nivelul ficatului și intestinului, de către carboxilesteraze. Metabolizarea oxidativă, catalizată în principal de CYP2C8 și, în mai mică măsură, de CYP3A4, duce la formarea de produși hidroxilați și dezalchilați. UGT1A3 și UGT2B7 sunt implicate în glucuronoconjugarea metabolitului activ. Cu excepția metabolitului activ, niciunul dintre metaboliții circulanți din plasma umană nu depășește 33% din totalitatea cantității asociate cu medicamentul. Atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu HTAP, după administrarea pe cale orală, expunerea la starea de echilibru la metabolitul activ este de aproximativ 3 până la 4 ori mai mare decât la compusul de bază.

Eliminarea selexipagului se face predominant prin metabolizare, cu un timp de înjumătățire mediu de 0,8-2,5 ore. Metabolitul activ are un timp de înjumătățire de 6,2-13,5 ore. Clearance-ul total al selexipagului este de 17,9 l/oră. Excreția la subiecți sănătoși s-a efectuat complet la 5 zile după administrare și s-a produs în primul rând prin materiile fecale (reprezentând 93% din doza administrată), în comparație cu 12% prin urină.

Nu au fost observate efecte relevante clinic ale sexului, rasei, vârstei sau greutății corporale asupra farmacocineticii selexipagului sau a metabolitului său activ, la subiecți sănătoși și pacienți cu HTAP.

Farmacocinetica selexipagului la copii și adolescenți cu vârstă ≥2 și <18 ani cu HTAP a fost analizată în cadrul unui studiu de fază 2, în regim deschis, cu un singur braț (AC-065A203 [N = 62]) și în cadrul studiului SALTO [N = 36] [vezi pct. 5.1]).

Copiilor și adolescenților li s-a administrat selexipag în doză inițială de 100 micrograme, de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 9 kg și < 25 kg), 150 micrograme, de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 25 kg și < 50 kg) și 200 micrograme, de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 50 kg). Doza a fost modificată în sens crescător până la cea mai mare doză tolerată individual, adică până la o doză maximă de 800 micrograme, administrată de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 9 kg și < 25 kg), de 1200 micrograme, administrată de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 25 kg și < 50 kg) și de 1600 micrograme, administrată de două ori pe zi (greutate corporală ≥ 50 kg). Schema de administrare a dozelor în funcție de greutatea corporală a determinat o expunere combinată la selexipag și metabolitul activ al acestuia comparabilă cu cea observată la pacienții adulți.

O creștere de 1,4-1,7 ori a expunerii (concentrație plasmatică maximă și aria de sub curba concentrație plasmatică-timp) la selexipag și metabolitul său activ a fost observată la subiecții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min și 1,73 m2).

Insuficiența hepatică

La subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B Child-Pugh), expunerea la selexipag a fost de 2 și, respectiv, de 4 ori mai mare, în comparație cu subiecții sănătoși.

Expunerea la metabolitul activ a rămas aproape neschimbată la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și a fost dublată la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Doar doi subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) au fost tratați cu selexipag. Expunerea la selexipag și la metabolitul său activ la acești doi subiecți a fost similară cu cea de la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh).

Pe baza datelor de modelare și simulare dintr-un studiu la subiecți cu insuficiență hepatică, în condițiile de stare de echilibru, expunerea la selexipag la subiecți cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) în cazul utilizării schemei de administrare o dată pe zi este preconizată a fi de aproximativ 2 ori mai mare decât cea de la subiecții sănătoși în cazul utilizării conform schemei de administrare de două ori pe zi. În condițiile de stare de echilibru, expunerea la metabolitul activ la acești pacienți în cazul utilizării schemei de administrare o dată pe zi este preconizată a fi similară cu cea de la subiecții sănătoși în cazul utilizării schemei de administrare de două ori pe zi. Subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) au prezentat o expunere predictivă similară, în condițiile de stare de echilibru, cu cea de la subiecții cu insuficiență hepatică moderată, în cazul utilizării schemei de administrare o dată pe zi.

În studiile de toxicitate după doze repetate la rozătoare, scăderea accentuată a tensiunii arteriale ca urmare a efectelor farmacologice exagerate a indus semne clinice tranzitorii și a redus consumul de alimente și creșterea ponderală. La câinii adulți și tineri, intestinul și oasele/măduva osoasă au fost identificate ca principalele ținte după tratamentul cu selexipag. La câinii tineri a fost observată o întârziere în închiderea plăcii epifizare de creștere femurale și/sau tibiale. Nu a fost stabilită o valoare la care nu se observă nicio reacție adversă. La câinii tineri a fost observată sporadic invaginație,cauzată de efectele asociate cu prostaciclina asupra motilității intestinale. Limitele de siguranță adaptate pentru potența receptorului IP pentru metabolitul activ au fost de 2 ori mai mari (bazate pe expunerea totală), în raport cu expunerea terapeutică la om. Aceste constatări nu s-au produs în studiile de toxicitate la șoarece sau șobolan. Din cauza sensibilității câinilor pentru dezvoltarea de invaginații, caracteristică specifică speciei, această constatare nu este considerată relevantă pentru oamenii adulți.

Osificarea osoasă accentuată și schimbările asociate la nivelul măduvei osoase în studiile la câini sunt considerate a fi cauzate de activarea receptorilor EP4. Dat fiind că receptorii EP4 umani nu sunt activați de selexipag sau de metabolitul său activ, acest efect este specific speciei și, prin urmare, nu este relevant la om.

Selexipagul și metabolitul activ nu sunt genotoxici pe baza ansamblului dovezilor obținute în studiile de genotoxicitate efectuate.

În studiile de 2 ani privind carcinogenitatea, selexipagul a cauzat o incidență accentuată a adenoamelor tiroidiene la șoareci și a adenoamelor cu celule Leydig la șobolani. Mecanismele sunt specifice pentru rozătoare. Tortuozitatea arteriolelor retinale a fost observată după 2 ani de tratament, numai la șobolani. Din punct de vedere mecanic, efectul este considerat a fi indus de vasodilatație pe toată durata vieții și de modificările ulterioare la nivelul hemodinamicii oculare. Pentru selexipag,constatările suplimentare de histopatologie au fost observate numai la expuneri suficient de mari față de expunerea maximă la om, ceea ce indică o relevanță minoră pentru oameni.

Într-un studiu de fertilitate la șobolani a fost observată prelungirea ciclurilor estrale, având ca rezultat creșterea numărului de zile până la montă, la expuneri care au depășit de 173 de ori expunerile terapeutice (bazate pe expuneri totale), valorile la care nu s-a observat nicio reacție adversă depășind de 30 de ori valorile expunerilor terapeutice. În rest, parametrii de fertilitate nu au fost afectați.

Selexipagul nu a fost teratogen la șobolani și iepuri (cu limitele de expunere peste expunerea terapeutică de 13 ori mai mari pentru selexipag și de 43 de ori pentru metabolitul activ, bazate pe expunerea totală). Limitele de siguranță pentru efectele potențiale asociate cu receptorul IP asupra funcției de reproducere au fost de 20 pentru fertilitate și de 5 și 1 (bazate pe expunerea liberă) pentru dezvoltarea embriofetală la șobolani și, respectiv, iepuri, după adaptarea pentru diferențele de potență a receptorului. În studiul privind dezvoltarea pre-/post-natală la șobolan, selexipagul nu a indus efecte asupra funcției de reproducere a mamei sau a puilor.

Manitol (E421)

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză slab substituită

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Uptravi 100 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilenglicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Ceară de carnauba

Talc

Uptravi 200 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 400 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 600 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 800 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 1000 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 1200 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 1400 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară de carnauba

Uptravi 1600 micrograme comprimat filmat

Hipromeloză (E464)

Propilen glicol (E1520)

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară de carnauba

Nu este cazul.

Blister: 4 ani.

Flacon nedeschis: 18 luni. După prima deschidere a flaconului: 3 luni sau până la data de expirare (oricare survine prima).

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Uptravi 100 micrograme comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conține o capsulă de 1 g de desicant de siliciu încorporat în capac și o garnitură de sigilare termoizolantă.

Cutii cu 60 de comprimate filmate (flacoane).

Cutii cu 140 de comprimate filmate (ambalaje pentru creștere treptată a dozelor, flacoane).

Uptravi 200 micrograme comprimate filmate

Blister din poliamidă-aluminiu-PEÎD-PE cu un agent desicant încorporat/ PEÎD sigilat cu o folie dinaluminiu.

Fiecare blister conține 10 comprimate filmate.

Cutii cu 10 sau 60 de comprimate filmate (1 sau 6 blistere).

Cutii cu 60 sau 140 de comprimate filmate (ambalaje pentru creștere treptată a dozelor, 6 sau 14 blistere).

Uptravi 400 micrograme, 600 micrograme, 800 micrograme, 1000 micrograme, 1200 micrograme, 1400 micrograme și 1600 micrograme comprimate filmate

Blister din poliamidă/Al/PEÎD/PE cu un agent desicant încorporat/ PEÎD sigilat cu o folie dinaluminiu.

Fiecare blister conține 10 comprimate filmate

Cutii cu 60 de comprimate filmate (6 blistere).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

EU/1/15/1083/012

EU/1/15/1083/013

Data primei autorizări: 12 mai 2016

Data ultimei reînnoiri: 14 decembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu