UPTRAVI 400mcg tablets merkblatt medikamente

Uptravi 100 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1 000 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1 200 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1 400 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 1 600 Mikrogramm Filmtabletten

Uptravi 100 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1 000 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 000 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1 200 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 200 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1 400 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 400 Mikrogramm Selexipag.

Uptravi 1 600 Mikrogramm Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 600 Mikrogramm Selexipag.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Uptravi 100 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, hellgelbe Filmtabletten mit 3,0 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '1“gekennzeichnet sind.

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, hellgelbe Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '2“gekennzeichnet sind.

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, rote Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '4“ gekennzeichnetsind.

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, hellviolette Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '6“gekennzeichnet sind.

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, grüne Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '8“ gekennzeichnetsind.

Uptravi 1 000 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, orangefarbene Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '10“gekennzeichnet sind.

Uptravi 1 200 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, dunkelviolette Filmtablette mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '12“gekennzeichnet ist.

Uptravi 1 400 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, dunkelgelbe Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '14“gekennzeichnet sind.

Uptravi 1 600 Mikrogramm Filmtabletten

Runde, braune Filmtabletten mit 7,3 mm Durchmesser, die auf einer Seite mit einer '16“gekennzeichnet sind.

Uptravi ist indiziert für die Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) beierwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III entweder als

Kombinationstherapie bei Patienten, deren Erkrankung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten(ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitor unzureichend kontrolliert ist oder als

Monotherapie bei Patienten, die für diese Therapien nicht infrage kommen.

Die Wirksamkeit wurde bei PAH, einschließlich idiopathischer und erblicher PAH, PAH in

Assoziation mit Bindegewebserkrankungen und PAH in Assoziation mit korrigierten einfachenangeborenen Herzfehlern nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlungder PAH erfahren ist.

Individualisierte Dosistitration

Für jeden Patienten sollte bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis hochtitriert werden. Diesekann zwischen 200 Mikrogramm zweimal täglich und 1 600 Mikrogramm zweimal täglich liegen(individualisierte Erhaltungsdosis).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 200 Mikrogramm zweimal täglich. Die Tabletten sollten im

Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Die Dosis wird üblicherweise wöchentlich in

Schritten von 200 Mikrogramm zweimal täglich gesteigert. Zu Behandlungsbeginn und zu jedem

Titrationsschritt wird empfohlen, die erste Dosis am Abend einzunehmen. Während der Dosistitrationkönnen Nebenwirkungen auftreten, die den Wirkmechanismus von Selexipag widerspiegeln (z. B.

Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerz,

Arthralgie und Flush). Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend oder mit einersymptomatischen Therapie behandelbar (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch sollte die Dosis auf das vorherige

Dosislevel reduziert werden, wenn der Patient eine Dosis erreicht, die nicht toleriert werden kann.

Bei Patienten, bei denen die Titration zur Dosissteigerung durch andere Gründe als Nebenwirkungenlimitiert wurde, die auf dem Wirkmechanismus von Selexipag beruhen, kann ein zweiter Versuch zur

Dosissteigerung bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis bis zu einer maximalen Dosis von1 600 Mikrogramm zweimal täglich erwogen werden.

Individualisierte Erhaltungsdosis

Die höchste verträgliche Dosis, die während der Dosistitration erreicht wurde, sollte beibehaltenwerden. Wenn die Therapie im Zeitverlauf bei gegebener Dosis weniger gut vertragen wird, sollte einesymptomatische Behandlung und/oder eine Dosisreduktion auf die nächstgeringere Dosis in Betrachtgezogen werden.

Unterbrechungen und Beendigungen

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie schnellstmöglich nachträglich eingenommen werden. Dievergessene Dosis sollte nicht eingenommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten regulären

Dosis kürzer als 6 Stunden ist.

Sofern die Behandlung für 3 oder mehr Tage ausgelassen wurde, sollte Uptravi in einer niedrigeren

Dosis neu begonnen und anschließend hochtitriert werden.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der abrupten Unterbrechung von Selexipag bei

PAH-Patienten vor. Es gibt keine Hinweise für einen akuten Rebound.

Sofern die Entscheidung zum Therapieabbruch von Uptravi getroffen wurde, sollte dies jedochschrittweise erfolgen und währenddessen eine alternative Behandlung initiiert werden.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Deferasirox und

Teriflunomid) sollte die tägliche Gesamtdosis von Uptravi auf die Hälfte reduziert werden, indemzweimal täglich jeweils die halbe Dosis angewendet wird. Alternativ kann die einmal tägliche

Anwendung zur Erreichung der halben täglichen Gesamtdosis von Uptravi bei Patienten fortgesetztwerden, die bereits gut auf ein einmal tägliches Dosierungsschema eingestellt sind oder bei Patientenangewendet werden, für die die geeignete(n) Dosisstärke(n), die eine zweimal tägliche Anwendung mitder Hälfte der Dosis ermöglichen würde, nicht verfügbar ist. Wenn die Therapie in einer angewendeten

Dosis nicht vertragen wird, sollte eine symptomatische Behandlung und/oder eine Dosisverringerungauf die nächstgeringere Dosis erwogen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines moderaten

CYP2C8-Inhibtors beendet wird, sollte die tägliche Gesamtdosis von Uptravi gegebenenfalls erhöhtwerden. Die Höchstdosis von 1 600 Mikrogramm zweimal täglich sollte nicht überschritten werden(siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für Patientenüber 75 Jahre liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Daher sollte Uptravi bei diesen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C; siehe Abschnitt 4.4.) sollte

Uptravi nicht angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B) sollte die Anfangsdosis der Behandlung 100 Mikrogramm zweimal täglichbetragen. Die anschließende wöchentliche Dosissteigerung in Schritten von 100 Mikrogramm zweimaltäglich wird bis zum Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert, die auf dem Wirkmechanismus von

Selexipag beruhen und die nicht toleriert werden oder nicht behandelbar sind. Bei diesen Patientenbeträgt die Höchstdosis 800 Mikrogramm, die zweimal täglich angewendet wird. Alternativ kann dieeinmal tägliche Anwendung zur Erreichung der halben täglichen Gesamtdosis von Uptravi bei

Patienten fortgesetzt werden, die bereits gut auf ein einmal tägliches Dosierungsschema eingestellt sindoder bei Patienten angewendet werden, für die die geeignete(n) Dosisstärke(n), die eine zweimaltägliche Anwendung mit der Hälfte der Dosis ermöglichen würde, nicht verfügbar ist. Bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Veränderung der Anfangsdosis notwendig; die Dosistitrationsollte bei diesen Patienten mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Selexipag bei Kindern von 2 bis unter 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende vorläufige Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Die Gabe von Selexipagwird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Selexipag bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist nichtuntersucht, da sich in tierexperimentellen Untersuchungen ein erhöhtes Risiko für eine

Darminvagination zeigte. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 5.3).

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten werden oral morgens und abends eingenommen. Um die Verträglichkeit zuverbessern, wird empfohlen, Uptravi zu den Mahlzeiten einzunehmen. Zudem sollte zu Beginn einerjeden Dosissteigerung während der Titrationsphase die erste gesteigerte Dosis abends eingenommenwerden.

Die Filmtabletten müssen mit Wasser eingenommen werden. Die Tabletten sollen nicht geteilt oderzerkleinert werden, da die Tablettenbeschichtung den Wirkstoff vor Licht schützt.

Patienten mit eingeschränktem Sehvermögen oder blinde Patienten müssen angewiesen werden, beider Einnahme von Uptravi während der Titrationsphase von einer anderen Person Unterstützung zuerhalten.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwere koronare Herzerkrankung oder instabile Angina pectoris.

- Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.

- Dekompensierte Herzinsuffizienz, sofern nicht engmaschig überwacht.

- Schwere Arrhythmien.

- Zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb derletzten 3 Monate.

- Angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen

Funktionsstörungen, die nicht mit einer pulmonalen Hypertonie in Verbindung stehen.

- Gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil, siehe

Abschnitt 4.5).

Arterielle Hypotonie

Selexipag hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einer Blutdrucksenkung führen können. Vor der

Verschreibung von Uptravi sollte vom behandelnden Arzt sorgfältig überprüft werden, ob sich bei

Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen die Therapie mit Uptravi durch vasodilatatorische Effektenachteilig auswirken könnte (z. B. unter antihypertensiver Therapie oder bei Hypotonie in Ruhe,

Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion) (siehe

Abschnitt 4.8).

Unter Uptravi wurde eine Hyperthyreose beobachtet. Schilddrüsenfunktionstests werden je nachklinischer Indikation beim Vorliegen von Anzeichen oder Symptomen einer Hyperthyreose empfohlen(siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Bei Patienten mit veno-okklusiver Erkrankung wurde unter Therapie mit Vasodilatatoren(hauptsächlich Prostacycline) über Fälle von Lungenödem berichtet. Daher sollte beim Auftreten von

Symptomen eines Lungenödems, während der Anwendung von Uptravi bei PAH-Patienten, die

Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Sofern sichdies bestätigt, muss die Behandlung beendet werden.

Für Patienten über 75 Jahre liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Selexipag vor. Daher sollte

Uptravi bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Selexipag bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungvor (Child-Pugh-Klasse C), daher soll die Behandlung bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden. Die

Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit moderater

Leberfunktionsstörung erhöht (z. B. Child-Pugh-Klasse B; siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mitmoderater Leberfunktionsstörung sollte die tägliche Gesamtdosis von Uptravi verringert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) sollte die Dosistitration mit Vorsicht vorgenommen werden. Es liegenkeine Erfahrungen mit Uptravi bei Dialyse-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2), daher wird Uptravi beidiesen Patienten nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Selexipag eine wirksame Methodezur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Einfluss anderer Arzneimittel auf Selexipag

Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert (siehe

Abschnitt 5.2). Selexipag und sein aktiver Metabolit werden beide hauptsächlich durch CYP2C8 und inkleinerem Umfang durch CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Die Glucuronidierung des aktiven

Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind

Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp-Effluxpumpe.

Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP).

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wird nicht durch Warfarinbeeinflusst.

Inhibitoren von CYP2C8

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 600 mg Gemfibrozil, einem starken Inhibitor von CYP2C8,erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das Doppelte, während sich die Exposition mit demaktiven Metaboliten von Selexipag, der hauptsächlich für die Wirkung verantwortlich ist, um etwa das11-Fache erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z. B.

Gemfibrozil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Aufsättigungsdosis von 300 mg oder

Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem moderaten Inhibitor von CYP2C8, hatte keinerelevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Selexipag, erhöhte aber die Exposition gegenüber demaktiven Metaboliten um etwa das 2,2-Fache (Aufsättigungsdosis) bzw. das 2,7-Fache (Erhaltungsdosis)im Anschluss an die entsprechende Dosisgabe. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten

CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) sollte die tägliche Gesamtdosis von

Uptravi verringert werden, indem jede Dosis auf die Hälfte reduziert wird. Alternativ kann die einmaltägliche Anwendung zur Erreichung der halben täglichen Gesamtdosis von Uptravi bei Patientenfortgesetzt werden, die bereits gut auf ein einmal tägliches Dosierungsschema eingestellt sind oder bei

Patienten angewendet werden, für die die geeignete(n) Dosisstärke(n), die eine zweimal tägliche

Anwendung mit der Hälfte der Dosis ermöglichen würde, nicht verfügbar ist. Wenn die gleichzeitige

Anwendung eines moderaten CYP2C8-Inhibtors beendet wird, sollte die tägliche Gesamtdosis von

Uptravi gegebenenfalls erhöht werden. Die Höchstdosis von 1 600 Mikrogramm zweimal täglich solltenicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Induktoren von CYP2C8

Die zusätzliche Gabe von einmal täglich 600 mg Rifampicin, einem Induktor von CYP2C8 (und UGT

Enzymen), veränderte die Exposition mit Selexipag nicht, während sich die Exposition mit dem aktiven

Metaboliten von Selexipag auf die Hälfte reduzierte. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C8-Induktoren(z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) kann eine Dosisanpassung von Selexipag erforderlichsein.

Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7

Der Einfluss von starken Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7 (Valproinsäure, Probenicid und

Fluconazol) auf die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht untersucht.

Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Medikamente zusammen mit Uptravi ist Vorsicht geboten. Einepotenzielle pharmakokinetische Interaktion mit starken Inhibitoren von UGT1A3 und UGT2B7 kannnicht ausgeschlossen werden.

Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir, einem starken Inhibitorvon CYP3A4, erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das Doppelte, während die Expositionmit dem aktiven Metaboliten von Selexipag unverändert blieb. Angesichts der 37-fach stärkeren

Wirksamkeit des aktiven Metaboliten wird dies als klinisch nicht relevant angesehen. Da ein starker

Inhibitor von CYP3A4 die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten nicht beeinflusst, scheint der

CYP3A4-Signalweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung zu sein. Es istdaher auch kein Einfluss eines CYP3A4-Induktors auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zuerwarten.

PAH-spezifische Therapien

In der placebokontrollierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten führte die Gabe von Selexipag in

Kombination mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor zu einer Reduktion der Exposition desaktiven Metaboliten um 30 %.

Transporter-Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir)

Bei zusätzlicher Gabe von zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir, einem starken OATP(OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp-Inhibitor, erhöhte sich die Exposition mit Selexipag auf etwa das

Doppelte, während die Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Selexipag unverändert blieb. Da derpharmakologische Effekt von Selexipag hauptsächlich auf dem aktiven Metaboliten beruht, wird dies alsklinisch nicht relevant angesehen.

Einfluss von Selexipag auf andere Medikamente

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Inhibitoren oder

Induktoren der Cytochrom-P450-Enzyme und Transportproteine.

Antikoagulanzien oder Inhibitoren der Thrombozytenaggregation

Selexipag ist in vitro ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation. In der placebokontrollierten

Phase-3-Studie mit PAH-Patienten ließ sich kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich mit Placebofeststellen. Das gilt auch, wenn Selexipag mit Antikoagulanzien (wie Heparin, Antikoagulanzien vom

Cumarin-Typ) oder Inhibitoren der Thrombozytenaggregation angewendet wurde. In einer Studie mitgesunden Probanden hatte Selexipag (400 Mikrogramm zweimal täglich) nach Einmalgabe von 20 mg

Warfarin keinen Einfluss auf die Exposition mit S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin(CYP3A4-Substrat). Der pharmakodynamische Effekt von Warfarin auf die International Normalized

Ratio (INR) wurde durch Selexipag nicht beeinflusst.

Midazolam

Im stabilen Gleichgewicht nach Auftitrierung bis zur zweimal täglichen Gabe von 1 600 Mikrogramm

Selexipag wurden weder gegenüber Midazolam, einem intestinalen und hepatischen CYP3A4

Substrat, noch gegenüber seinem Metaboliten L-Hydroxymidazolam klinisch relevante Veränderungenbeobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Selexipag mit CYP3A4 Substraten bedarf keiner

Es wurden keine spezifischen Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen mit hormonalen

Kontrazeptiva durchgeführt. Da Selexipag nicht die Exposition mit den CYP3A4-Substraten

Midazolam und R-Warfarin oder dem CYP2C9-Substrat S-Warfarin beeinflusste, wird keinereduzierte Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva erwartet.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Selexipag eine wirksame Methodezur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zum Einsatz von Selexipag bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienlassen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen hinsichtlich einer

Reproduktionstoxizität erkennen. Selexipag und sein Hauptmetabolit zeigten in in vitro Studien an

Tierarten, die zur Untersuchung von Reproduktionstoxizität im Vergleich zum Menschen benutztwerden, eine 20- bis 80-fach niedrigere Prostacyclin (IP)-Rezeptorpotenz. Daher sind die

Sicherheitsmargen für potenzielle IP-Rezeptor-vermittelte Effekte auf die Reproduktiondementsprechend niedriger als für nicht-IP-assoziierte Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Uptravi wird nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen,die keine Kontrazeption anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Selexipag oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Rattengehen Selexipag oder seine Metaboliten in die Milch über (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für dengestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Uptravi sollte während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Es liegen keine klinischen Daten vor. Bei Studien mit Ratten führten hohe Dosierungen von Selexipagzu vorübergehenden Störungen des Brunstzyklus, die nicht die Fertilität beeinflussten (siehe

Abschnitt 5.3). Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt.

Uptravi hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Der klinische Status des Patienten sowie das Nebenwirkungsprofil von Selexipag (wie

Kopfschmerzen oder arterielle Hypotonie, siehe Abschnitt 4.8) sollten bei der Beurteilung der

Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen,

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerz, Arthralgie und

Flush. Diese Nebenwirkungen traten häufiger während der Hochtitrierungsphase auf. Die Mehrheitdieser Nebenwirkungen war leichten bis mittleren Schweregrades.

Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei1 156 erwachsenen Patienten mit symptomatischer PAH untersucht (GRIPHON-Studie). Die mittlere

Therapiedauer betrug 76,4 Wochen (Median 70,7 Wochen) in der Selexipag-Gruppe und 71,2 Wochen(Median 63,7 Wochen) in der Placebo-Gruppe. Die Exposition mit Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.

Mit Selexipag assoziierte Nebenwirkungen, die in dieser zulassungsrelevanten GRIPHON-Studie undnach der Zulassung beobachtet wurden, finden sich in der unten stehenden Tabelle. Die

Nebenwirkungen werden innerhalb jeder Systemorganklasse (SOC) nach Häufigkeit undabnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes Anämie*und des Lymphsystems Abfall der Hämoglobin-konzentration*

Endokrine Erkrankungen Hyperthyreose*

Abfall Thyreoidea-stimulierendes Hormon(TSH)

Stoffwechsel- und Reduzierter Appetit

Ernährungsstörungen Gewichtsverlust

Erkrankungen des Kopfschmerzen*

Nervensystems

Herzerkrankungen Sinustachykardien*

Gefäßerkrankungen Flush* Arterielle Hypotonie*

Erkrankungen der Nasopharyngitis (nicht Verstopfte Nase

Atemwege, des infektiöser Genese)

Brustraums und des

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe* Abdominelle Schmerzen

Gastrointestinaltrakts Übelkeit* Dyspepsie*

Erbrechen*

Erkrankungen der Haut Hautausschlagund des Unterhautgewebes Urtikaria

Erythem

Angioödem†

Skelettmuskulatur-, Kieferschmerzen*

Bindegewebs- und Myalgie*

Knochenerkrankungen Arthralgie*

Extremitätenschmerz*

Allgemeine Erkrankungen Schmerzenund Beschwerden am

Verabreichungsort

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“† Fälle von Angioödem mit einer Latenzzeit von mehr als 30 Tagen wurden nach der Zulassung berichtet

Pharmakologische Wirkungen während Titration und Erhaltungstherapie

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurdenhäufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration, und sind in dernachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Prostacyclin-typische Titration Erhaltungstherapie

Nebenwirkungen Selexipag Placebo Selexipag Placebo

Kopfschmerzen 64 % 28 % 40 % 20 %

Diarrhoe 36 % 12 % 30 % 13 %

Übelkeit 29 % 13 % 20 % 10 %

Kieferschmerzen 26 % 4 % 21 % 4 %

Myalgie 15 % 5 % 9 % 3 %

Extremitätenschmerz 14 % 5 % 13 % 6 %

Erbrechen 14 % 4 % 8 % 6 %

Flush 11 % 4 % 10 % 3 %

Arthralgien 7 % 5 % 9 % 5 %

Diese Veränderungen waren üblicherweise vorübergehend oder mit symptomatischer Therapiebehandelbar. 7,5 % der Patienten unter Selexipag beendeten die Therapie wegen dieser

Nebenwirkungen. Die ungefähre Rate schwerer Nebenwirkungen betrug 2,3 % in der Selexipag-Gruppeund 0,5 % unter Placebo. In der klinischen Praxis sprachen gastrointestinale Ereignisse auf

Antidiarrhoika, Antiemetika sowie Mittel gegen Übelkeit und/oder Medikamente gegen funktionelle

Magen-Darm-Beschwerden an. Schmerz-assoziierte Ereignisse wurden oft mit Analgetika wie

Paracetamol behandelt.

Abfall der Hämoglobinkonzentration

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten lagen die mittleren Veränderungendes Hämoglobin (Hb)-Wertes bei den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen im Vergleich zum

Ausgangswert bei -0,34 bis -0,02 g/dl in der Selexipag-Gruppe versus -0,05 bis 0,25 g/dl in der

Placebo-Gruppe. Ein Abfall der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dl wurde bei 8,6 % der

Patienten unter Selexipag und bei 5,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter PAH lagen diemittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobin-Werts bei den regelmäßigen

Kontrolluntersuchungen im Vergleich zum Ausgangswert bei -1,77 bis -1,26 g/dl in der Dreifach-

Therapie-Gruppe (Selexipag, Macitentan, Tadalafil) versus -1,61 bis -1,28 g/dl in der Zweifach-

Therapie-Gruppe (Placebo, Macitentan und Tadalafil). Ein Abfall des Hämoglobin-Werts vom

Ausgangswert auf unter 10 g/dl wurde bei 19,0 % der Patienten in der Dreifach-Therapie-Gruppe undbei 14,5 % der Patienten in der Zweifach-Therapie-Gruppe festgestellt. Anämie wurde in der Dreifach-

Therapie-Gruppe sehr häufig (13,4 %) und in der Zweifach-Therapie-Gruppe häufig (8,3 %) berichtet.

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde das Auftreten einer

Hyperthyreose bei 1,6 % der Patienten in der Selexipag-Gruppe beobachtet, was bei keinem Patientenunter Placebo der Fall war (siehe Abschnitt 4.4). Bei den meisten Kontrolluntersuchungen wurde inder Selexipag-Gruppe ein Abfall (bis zu 0,3 mU/l von einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l)des medianen TSH-Werts (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) beobachtet. In der Placebo-Gruppewaren geringe Veränderungen der medianen Werte nachzuweisen. In beiden Gruppen fanden sich keinewesentlichen Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxin-Werte.

Anstieg der Herzfrequenz

In der placebokontrollierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde ein vorübergehender Anstiegder mittleren Herzfrequenz um 3-4 Schläge pro Minute 2-4 Stunden nach der Einnahme beobachtet.

Elektrokardiographische Untersuchungen zeigten bei 11,3 % der Patienten unter Selexipag eine

Sinustachykardie, verglichen mit 8,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1).

Arterielle Hypotonie

In der placebokontrollierten Phase-3-Studie mit PAH-Patienten wurde das Auftreten einer arteriellen

Hypotonie bei 5,8 % der Patienten in der Selexipag-Gruppe und bei 3,8 % in der Placebo-Gruppebeschrieben. Die mittleren absoluten Veränderungen des systolischen Blutdrucks bei regelmäßigen

Kontrollen im Vergleich zum Ausgangswert reichten von -2,0 bis -1,5 mmHg in der Selexipag-Gruppeim Vergleich zu -1,3 bis 0,0 mmHg in der Placebo-Gruppe, beim diastolischen Blutdruck reichtendiese von -1,6 bis -0,1 mmHg in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zu -1,1 bis 0,3 mmHg in der

Placebo-Gruppe. Eine Senkung des systolischen Blutdrucks unter 90 mmHg wurde bei 9,7 % der

Patienten in der Selexipag-Gruppe verglichen mit 6,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppedokumentiert.

Dyspepsie

In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter PAH wurde

Dyspepsie bei Patienten, die eine Dreifach-Therapie (Selexipag, Macitentan, Tadalafil) erhielten, sehrhäufig (16,8 %) berichtet, während sie bei Patienten, die eine Zweifach-Therapie (Placebo, Macitentanund Tadalafil) erhielten, häufig (8,3 %) berichtet wurde.

Von den 1 156 Patienten, die an der zulassungsrelevanten Studie teilnahmen, wurden 709 Patienten ineine offene Langzeit-Verlängerungsstudie aufgenommen (330 Patienten aus der GRIPHON-Studie,die die Anwendung von Selexipag fortsetzten, und 379 Patienten, die in der GRIPHON-Studie Placeboerhalten hatten und auf Selexipag umgestellt wurden). Die Langzeitnachbeobachtung der mit

Selexipag behandelten Patienten ergab über eine mediane Behandlungsdauer von 30,5 Monaten bismaximal 103 Monaten ein Sicherheitsprofil, das mit dem in der oben beschriebenenzulassungsrelevanten klinischen Studie vergleichbar war.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde über Einzelfälle einer Überdosierung bis zu 3 200 Mikrogramm bei Erwachsenen berichtet.

Eine leichte und vorübergehende Übelkeit war die einzige berichtete Folge. Im Fall der Überdosierungsollten nach Bedarf Supportivmaßnahmen durchgeführt werden. Aufgrund der hohen Proteinbindungvon Selexipag und seinem aktiven Metaboliten ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer exkl.

Heparin, ATC-Code: B01AC27

Selexipag ist ein selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich von Prostacyclin und seinen Analogaunterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten hydrolysiert, der etwa37-fach wirksamer ist als Selexipag. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-

Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor im Vergleich zu anderen Prostanoid-

Rezeptoren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Die Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, dadiese als Rezeptoren mit kontraktiler Wirkung im Gastrointestinaltrakt und in den Blutgefäßenbekannt sind. Die Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptorenimmunsuppressive Wirkungen vermitteln.

Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und seinen aktiven Metaboliten führt zur

Vasodilatation sowie zur Hemmung von Zellproliferation und Fibrose. Selexipag verhindert im

Rattenmodell der PAH ein kardiales und pulmonales Remodelling und führt zu einer proportionalen

Abnahme des pulmonalen und peripheren Drucks. Dies spricht dafür, dass die periphere Vasodilatationdie pulmonale pharmakodynamische Wirksamkeit widerspiegelt. Selexipag bewirkt in vitro im

Rattenmodell weder eine Desensibilisierung des IP-Rezeptors noch eine Tachyphylaxie.

In einer QT-Studie bei gesunden erwachsenen Probanden zeigte die wiederholte Gabe von zweimaltäglich 800 Mikrogramm und 1 600 Mikrogramm Selexipag keine Auswirkungen auf die kardiale

Repolarisation (QTc-Intervall) oder Überleitung (PR- und QRS-Intervalle) bei geringer Zunahme der

Herzfrequenz (der placebokorrigierte, Baseline-adjustierte Anstieg der Herzfrequenz erreichte6-7 Schläge pro Minute 1,5-3 Stunden nach Einnahme von 800 Mikrogramm Selexipag und9-10 Schläge pro Minute zu den gleichen Zeitpunkten nach Einnahme von 1 600 Mikrogramm

Selexipag).

Gerinnungsfaktoren

In Phase-1- und -2-Studien wurde unter Selexipag ein leichter Abfall der Spiegel des Von-Willebrand-

Faktors (vWF) im Plasma beobachtet; die vWF-Werte blieben oberhalb des unteren Normwertes.

Pulmonale Hämodynamik

Eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie untersuchte die Hämodynamik nach17 Wochen Therapie bei erwachsenen PAH-Patienten der WHO-FC II bis III und gleichzeitiger Gabevon ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren. Die Patienten, bei denen Selexipag bis zu einer individuellverträglichen Dosierung titriert wurde (Titrationsschritte von zweimal täglich 200 Mikrogramm bis zuzweimal täglich 800 Mikrogramm; n = 33), erzielten eine statistisch signifikante Reduktion des mittlerenpulmonalen Gefäßwiderstands von 30,3 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] -44,7 %, -12,2 %;p = 0,0045) sowie einen Anstieg des Herzindex (durchschnittlicher Therapieeffekt 0,48 l/min/m2(95 %-KI: 0,13, 0,83) verglichen mit Placebo (n = 10).

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH (GRIPHON)

Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten, multizentrischen und ereignisgesteuerten Langzeitstudie (maximale

Expositionsdauer ca. 4,2 Jahre) der Phase 3 im Parallelgruppendesign (GRIPHON) bei 1 156 Patientenmit symptomatischer PAH (WHO-FC I-IV) gezeigt. Die Patienten erhielten randomisiert zweimaltäglich entweder Placebo (n = 582) oder Selexipag (n = 574). Die Dosis wurde in wöchentlichen

Intervallen in Schritten von 200 Mikrogramm zweimal täglich gesteigert, um die individualisierte

Erhaltungsdosis festzulegen (200-1 600 Mikrogramm zweimal täglich).

Der primäre Endpunkt war definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten Morbiditäts- oder

Mortalitätsereignisses bis zum Ende der Behandlung. Diese Ereignisse waren definiert als Todjeglicher Ursache oder PAH-bedingte Hospitalisierung oder Progression der PAH mit der

Notwendigkeit einer Lungentransplantation oder Ballon-Atrioseptostomie oder Beginn einerparenteralen Prostanoid-Therapie oder dauerhaften Sauerstoff-Gabe oder als 'andere

Progressionsereignisse“. Andere Progressionsereignisse waren bei Patienten in WHO-FC II oder III zu

Studienbeginn definiert durch Reduktion der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) vom Ausgangswertum ≥ 15 % sowie Verschlechterung der WHO-FC sowie bei Patienten in WHO-FC III oder IV zu

Studienbeginn durch Reduktion der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) vom Ausgangswert um ≥ 15 %und die Notwendigkeit einer zusätzlichen PAH-spezifischen Therapie.

Alle Ereignisse wurden von einem unabhängigen und verblindeten Bewertungskomitee bestätigt.

Das mittlere Alter der Patienten lag bei 48,1 Jahren (Bereich 18-80 Jahre). Die Mehrheit der

Studienteilnehmer waren Kaukasier (65,0 %) und weiblich (79,8 %). 17,9 % der Patienten waren ≥ 65und 1,1 % ≥ 75 Jahre. Etwa 1 %, 46 %, 53 % und 1 % der Patienten befanden sich zu Studienbeginn inder WHO-FC I, II, III und IV.

Die idiopathische/erbliche PAH war in der Studienpopulation die häufigste PAH-Ätiologie (58 %),gefolgt von PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen (29 %), PAH in Assoziation miteinfachen korrigierten angeborenen Herzfehlern (10 %) sowie PAH in Assoziation mit anderen

Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [2 %] und HIV [1 %]).

Die Mehrzahl der eingeschlossenen Patienten (80 %) war bei Studienbeginn bereits auf einespezifische PAH-Therapie mit stabiler Dosis eingestellt, entweder mit einem ERA (15 %) oder einem

PDE-5-Inhibitor (32 %) oder mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor (33 %).

Die mediane Gesamtdauer der Doppelblindbehandlung betrug 63,7 Wochen für die Placebo-Gruppeund 70,7 Wochen für die Selexipag-Gruppe. 23 % der Patienten unter Selexipag erreichten eine

Erhaltungsdosis im Bereich von 200 bis 400 Mikrogramm, 31 % eine Dosis zwischen 600 und1 000 Mikrogramm und 43 % eine Dosis zwischen 1 200 und 1 600 Mikrogramm.

Die Behandlung mit Selexipag 200-1 600 Mikrogramm zweimal täglich führte im Vergleich zu Placebozu einer 40 %-igen Risikoreduktion für das Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses biszu 7 Tage nach der letzten Einnahme (Hazard Ratio [HR] 0,60; 99 %-KI: 0,46, 0,78; Logrankp-Wert < 0,0001) (Abbildung 1). Der positive Effekt von Selexipag war in erster Linie auf die

Reduktion der PAH-bedingten Hospitalisierungen und eine Reduktion anderer Progressionsereignissezurückzuführen (Tabelle 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Schätzungen für das erste Morbiditäts-Mortalitätsereignis

Tabelle 1 Zusammenfassung der Ereignisse

Patienten mit einem

Therapievergleich: Selexipag vs. Placebo

Ereignis

Relative

Absolute Risiko-

Endpunkte und Placebo Selexipag Risiko- reduktion HR

Statistik (n = 582) (n = 574) reduktion (99 %-KI) (99 %-KI) p-Wert

Morbiditäts-40 % 0,60

Mortalitäts- 58,3 % 41,8 % 16,5 % < 0,0001a (22 %; 54 %) (0,46; 0.78)ereignis

Hospitalisierungb109 78 33 % 0,67aufgrund von 5,1 % 0,04(18,7 %) (13,6 %) (2 %; 54 %) (0,46; 0,98)

PAH n (%)

Erkrankungs-100 38 64 % 0,36progressionb 10,6 % < 0,0001(17,2 %) (6,6 %) (41 %; 78 %) (0,22; 0,59)n (%)

Beginn

Prostanoid-i.v./s.c. 15 11 32 % 0,680,7 % 0,53oder Sauerstoff- (2,6 %) (1,9 %) (90 %; 76 %) (0,24; 1,90)therapienb, cn (%)

Tod bis zumd 37 46 17 % 1,17

EOT + 7 Tage 1,7 % 0,77(6,4 %) (8,0 %) (107 %;34 %) (0,66, 2,07)n (%)

Tod bis zumd 105 100 3 % 0,97

Studienende 0,6 % 0,42(18,0 %) (17,4 %) (39 %; 32 %) (0,68; 1,39)n (%)

KI = Konfidenzintervall; EOT = Therapieende; HR = Hazard Ratio; i.v. = intravenös; PAH = pulmonal arterielle

Hypertonie; s.c. = subkutan(a) Anteil der Patienten mit einem Ereignis nach 36 Monaten (%) = 100 × (1 - Kaplan-Meier-Schätzung); Hazard Ratiogeschätzt mittels Cox’ Proportional-Hazard-Modell; nicht stratifizierter einseitiger Logrank-p-Wert(b) Anteil der Patienten mit einem Ereignis als Teil des primären Endpunkts bis zum EOT + 7 Tage; Hazard Ratiogeschätzt mittels Aalen-Johansen-Methode; zweiseitiger Gray’s-Test-p-Wert(c) Umfasst 'Notwendigkeit einer Lungentransplantation oder atrialen Septostomie“ (1 Patient in der Selexipag-Gruppeund 2 in der Placebo-Gruppe)(d) Anteil der Patienten mit einem Ereignis bis zum EOT + 7 Tage oder bis zum Studienende (%); Hazard Ratiogeschätzt mittels Cox’ Proportional-Hazard-Modell; nicht stratifizierter einseitiger Logrank-p-Wert

Der numerische Anstieg der Todesfälle bis zum Ende der Behandlung + 7 Tage, aber nicht bis zum

Studienende, wurde weiter mithilfe mathematischer Modellierung untersucht. Diese Untersuchungzeigte, dass das Ungleichgewicht der Todesfälle in Übereinstimmung mit der Vermutung einesneutralen Effekts auf die PAH-Mortalität und Reduktion der nicht-tödlichen Ereignisse ist.

Der für Selexipag versus Placebo beobachtete Therapieeffekt auf den primären Endpunkt war über dieindividualisierten Erhaltungsdosen hinweg konsistent, wie die Hazard Ratio für die drei vordefinierten

Gruppen (0,60 für 200-400 Mikrogramm zweimal täglich, 0,53 für 600-1 000 Mikrogramm zweimaltäglich und 0,64 für 1 200-1 600 Mikrogramm zweimal täglich) zeigte. Dies war konsistent zu demgesamten Behandlungseffekt (0,60).

Die Wirksamkeit von Selexipag auf den primären Endpunkt war über alle Subgruppen hinwegkonsistent (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, PAH-Ätiologie, geographische Region,

WHO-FC sowie unter Monotherapie oder in Kombination mit einem ERA oder PDE-5-Inhibitor oderals Triple-Therapie sowohl mit ERA als auch PDE-5-Inhibtor).

Die Zeit bis zum PAH-assoziierten Todesfall oder bis Hospitalisierung aufgrund einer PAH wurde alssekundärer Endpunkt untersucht. Das Risiko für ein Ereignis dieses Endpunkts wurde unter Selexipagum 30% versus Placebo reduziert (HR 0,70, 99 %-KI: 0,50, 0,98; einseitiger Logrank p = 0,0031).

Der prozentuale Anteil von Patienten mit einem Ereignis bis Monat 36 betrug 28,9 % unter Selexipag und41,3 % unter Placebo, das entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 12,4 %.

Die Anzahl der Patienten, die als erstes Ereignis in Folge ihrer PAH verstarben oder aufgrund der PAHhospitalisiert werden mussten, betrug am Therapieende (EOT) 102 (17,8 %) in der Selexipag-Gruppe und137 (23,5 %) unter Placebo. PAH-bedingt verstarben 16 (2,8 %) Patienten nach Gabe von Selexipagund 14 (2,4 %) Patienten im Placebo-Arm. 86 (15,0 %) Patienten unter Selexipag und 123 (21,1 %)

Patienten unter Placebo mussten PAH-bedingt stationär behandelt werden. Selexipag reduzierte im

Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Hospitalisierung aufgrund von PAH als erstem Ereignis(HR 0,67, 99 %-KI: 0,46, 0,98; einseitiger Logrank p = 0,04).

Die Gesamtzahl der Todesfälle jedweder Ursache bis Studienende (EOS) betrug unter Selexipag100 (17,4 %) und 105 (18,0 %) unter Placebo (HR 0,97, 99 %-KI: 0,68, 1,39). Die Anzahl der

PAH-assoziierten Todesfälle bis Studienende (EOS) lag bei 70 (12,2 %) unter Selexipag und 83 (14,3 %)in der Placebo-Gruppe.

Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Leistungsfähigkeit evaluiert. Die mediane6-Minuten-Gehstrecke (6 minute walk distance; 6-MWD) zu Studienbeginn betrug in der

Selexipag-Gruppe 376 m (Bereich: 90-482 m) und 369 m (Bereich: 50-515 m) unter Placebo. Die

Behandlung mit Selexipag führte zu einer placebokorrigierten mittleren Steigerung der 6-MWD,gemessen zum Zeitpunkt der niedrigsten Wirkstoffkonzentration (etwa 12 Stunden nach Einnahme),um 12 Meter bis Woche 26 (99 %-KI: 1,24 m; einseitiger Logrank p = 0,0027). Bei Patienten ohnebegleitende PAH-spezifische Therapie betrug der Behandlungseffekt zum Zeitpunkt der niedrigsten

Wirkstoffkonzentration 34 m (99 %-KI: 10, 63 m).

Bei einer Subgruppe von Patienten der GRIPHON-Studie wurde die Lebensqualität mittels des

CAMPHOR-Fragebogens (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review) erfasst. Es zeigtesich kein signifikanter Behandlungseffekt vom Ausgangswert bis Woche 26.

Patienten, die in die zulassungsrelevante Studie (GRIPHON) aufgenommen worden waren, konnten aneiner offenen Langzeit-Verlängerungsstudie teilnehmen. Insgesamt wurden 574 Patienten in der

GRIPHON-Studie mit Selexipag behandelt; von diesen setzten 330 Patienten die Selexipag-

Behandlung in der offenen Verlängerungsstudie fort. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug4,5 Jahre und die mediane Exposition gegenüber Selexipag 3 Jahre. Während der Nachbeobachtungwurde bei 28,4 % der Patienten neben Selexipag mindestens ein weiteres PAH-Arzneimittelangewendet. Der größte Teil der Behandlungsexposition (86,3 %) bei allen 574 Patienten wurdejedoch ohne Zugabe weiterer PAH-Arzneimittel erreicht. Die Überlebensschätzungen nach Kaplan-

Meier betrugen für diese 574 Patienten in der GRIPHON-Studie und der Langzeit-

Verlängerungsstudie nach 1, 2, 5 und 7 Jahren 92 %, 85 %, 71 % bzw. 63 %. Das Überleben nach 1, 2,5 und 7 Jahren betrug bei 273 Patienten mit WHO-FC II zu Beginn der Zulassungsstudie 97 %, 91 %,80 % bzw. 70 % und bei 294 Patienten mit WHO-FC III zu Studienbeginn 88 %, 80 %, 62 % bzw.56 %. Da bei einem kleinen Patientenanteil eine zusätzliche PAH-Behandlung eingeleitet wurde undes in der Verlängerungsstudie keine Kontrollgruppe gab, kann der Überlebensvorteil von Selexipaganhand dieser Daten nicht bestätigt werden.

Initiale Dreifach-Kombinationsbehandlung mit Selexipag, Macitentan und Tadalafil bei Patienten mitneu diagnostizierter PAH

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 247 Patienten mit neudiagnostizierter PAH randomisiert, um den Behandlungseffekt einer initialen Dreifach-Therapie(Selexipag, Macitentan und Tadalafil) (N = 123) gegenüber einer initialen Zweifach-Therapie(Placebo, Macitentan und Tadalafil) (N = 124) zu beurteilen. Der primäre Endpunkt, die Veränderungdes pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26, wies keinenstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen auf, zeigte jedoch in beiden

Behandlungsgruppen eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (relative Verringerung um54 % in der Gruppe mit initialer Dreifach-Therapie gegenüber 52 % in der Gruppe mit initialer

Zweifach-Therapie). Im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren starben 4 Patienten(3,4 %) in der Dreifach-Therapie-Gruppe und 12 Patienten (9,4 %) in der Zweifach-Therapie-Gruppe.

Vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit PAH (SALTO)

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 bis < 18 Jahren mit PAHwurde deskriptiv in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten,

Phase-3-Studie im Parallelgruppendesign (SALTO) untersucht. Insgesamt wurden 138 Patienten im

Verhältnis 1:1 randomisiert, die entweder Selexipag (N = 69) oder Placebo (N = 69) zweimal täglicherhielten. Die Selexipag-Dosen von 100, 150 oder 200 Mikrogramm wurden je nach Gewichtsklasseund Verträglichkeit auf 800, 1 200 oder 1 600 Mikrogramm zweimal täglich auftitriert (siehe

Abschnitt 5.2). Die Zwischenanalyse wurde durchgeführt, als 92 Patienten eine Behandlungsdauer von24 Wochen erreicht hatten.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur ersten vom Clinical Events Committee (CEC)bestätigten Krankheitsprogression bis zu 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Zu densekundären und explorativen Endpunkten gehörten die Sicherheit und Verträglichkeit, die

Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD), der WHO-FC und der Werte des N-terminalen

Prohormons des natriuretischen Peptids (NT-proBNP) sowie der Echokardiographie, der körperlichen

Aktivität und der Beurteilungen der Lebensqualität.

Insgesamt betrug die mediane Behandlungsdauer 50 Wochen und etwa 50 % der Patienten erreichteneine Behandlungsdauer von 12 Monaten. Die Mehrheit der Patienten hatte idiopathische PAH(55,8 %), erhielt eine Hintergrund-Kombinationstherapie (74,6 %) und gehörte der WHO-FC II an(76,8 %). Das Durchschnittsalter betrug 11,8 Jahre (Bereich 3-18 Jahre).

In der Selexipag-Gruppe wurden bei 16 Patienten (23,2 %) und in der Placebo-Gruppe bei11 Patienten (15,9 %) vom CEC bestätigte Progressionsereignisse berichtet.

Die Art der berichteten unerwünschten Ereignisse entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von

Selexipag (vorwiegend Prostacyclin-ähnliche Nebenwirkungen; siehe Abschnitt 4.8) und denerwarteten Ereignissen bei einer PAH-Patientenpopulation einschließlich unerwünschter Ereignisse im

Zusammenhang mit der Progression der PAH. Während der Titrationsphase wurde die Nebenwirkung

Erbrechen häufiger gemeldet (bei 19 Patienten [27,5 %] in der Selexipag-Gruppe und bei 5 Patienten[7,2 %] in der Placebo-Gruppe) im Vergleich zu Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8). Die Progressionder PAH war das am häufigsten gemeldete schwerwiegende unerwünschte Ereignis bei 8 Patienten(11,6 %) in der Selexipag-Gruppe im Vergleich zu 4 Patienten (5,8 %) in der Placebo-Gruppe. Die

Gesamtzahl der Todesfälle jeglicher Ursache betrug 7 (10,1 %) in der Selexipag-Gruppe und 5 (7,2 %)in der Placebo-Gruppe, von denen 5 (7,2 %) während der Behandlung mit Selexipag bzw. 3 (4,3 %)unter Placebo auftraten. Alle Todesfälle, bis auf einen, waren mit PAH assoziiert.

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich angesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metabolitenwar nach Anwendung von Einzel- und Mehrfachdosen bis zu einer Einzeldosis von 800 Mikrogrammund Mehrfachdosen bis zu 1 800 Mikrogramm jeweils zweimal täglich Dosis-proportional. Nach

Mehrfachdosierung wurde für Selexipag und seinen aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen ein

Steady-state erreicht. Nach Mehrfachgabe kam es weder für Selexipag noch für seinen aktiven

Metaboliten zu einer Akkumulation im Plasma.

Bei gesunden Probanden betrug die interindividuelle Variabilität der Exposition (Fläche unter der

Kurve im Dosierungsintervall) im Steady-state für Selexipag 43 % und für seinen aktiven Metaboliten39 %. Die intra-individuelle Variabilität der Exposition lag bei 24 % für Selexipag und 19 % fürseinen aktiven Metaboliten.

Die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten im Steady-state war bei PAH-Patientenund gesunden Probanden vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven

Metaboliten wurde bei PAH-Patienten nicht von dem Schweregrad der Erkrankung beeinflusst undblieb über den Zeitverlauf unverändert.

Selexipag wird schnell resorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metabolitenhydrolysiert.

Die maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden innerhalbvon 1 bis 3 Stunden bzw. 3 bis 4 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag bei Menschen liegt bei etwa 49 %. Dies isthöchstwahrscheinlich auf einen First-Pass-Effekt von Selexipag zurückzuführen, da

Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten nach derselben oralen und intravenösen Gabe ähnlichsind.

Bei Kaukasiern wird die Verfügbarkeit von Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 Mikrogrammdurch Nahrungsmittel um 10 % gesteigert und bei Japanern um 15 % reduziert, während die

Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten durch Nahrungsmittel um 27 % (Kaukasier) bzw. 12 %(Japaner) reduziert wird. Es berichteten mehr Patienten über das Auftreten von Nebenwirkungen nach

Einnahme von Selexipag im nüchternen Zustand als nach den Mahlzeiten.

Selexipag und sein aktiver Metabolit werden stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 99 % insgesamtund im gleichen Ausmaß an Albumin und Alpha-1-Glykoprotein). Das Verteilungsvolumen von

Selexipag im Steady-state beträgt 11,7 l.

Selexipag wird in der Leber und im Darm durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metabolitenhydrolysiert. Die oxidative Metabolisierung wird hauptsächlich durch CYP2C8 und im kleineren

Umfang von CYP3A4 katalysiert und resultiert in der Bildung von hydroxylierten und dealkylierten

Substanzen. UGT1A3 und UGT2B7 sind bei der Glukuronisierung des aktiven Metaboliten involviert.

Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten macht keiner der im humanen Plasma zirkulierenden

Metabolite mehr als 3 % der gesamten Wirkstoffmenge aus. Nach der oralen Gabe ist sowohl beigesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition mit dem aktiven Metaboliten im

Steady-state ca. 3- bis 4-fach höher als die Ausgangssubstanz.

Selexipag wird hauptsächlich nach Metabolisierung ausgeschieden, mit einer mittleren terminalen

Halbwertszeit von 0,8-2,5 Stunden. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2-13,5 Stunden.

Die Gesamt-Clearance von Selexipag beträgt 17,9 l/h. Bei gesunden Probanden war 5 Tage nach

Einnahme die Ausscheidung vollständig beendet und erfolgte primär über die Faeces (macht 93 % dereingenommenen Dosierung aus), verglichen mit 12 % über den Urin.

Besondere Populationen

Bei gesunden Probanden und bei PAH-Patienten haben Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit,

Lebensalter oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Selexipag und seinem aktiven Metaboliten.

Die Pharmakokinetik von Selexipag bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 bis < 18 Jahren mit

PAH wurde in der offenen, einarmigen Phase-2-Studie (AC-065A203 [N = 62]) und in der SALTO-

Studie (N = 36) untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde Selexipag in einer Anfangsdosis von 100 Mikrogramm zweimaltäglich (Körpergewicht ≥ 9 kg und < 25 kg), 150 Mikrogramm zweimal täglich (Körpergewicht≥ 25 kg und < 50 kg) und 200 Mikrogramm zweimal täglich (Körpergewicht ≥ 50 kg) angewendet.

Die Dosis wurde bis zur höchsten individuell verträglichen Dosis auftitriert, bis zu einem Maximumvon 800 Mikrogramm zweimal täglich (Körpergewicht ≥ 9 kg und < 25 kg), 1 200 Mikrogrammzweimal täglich (Körpergewicht ≥ 25 kg und < 50 kg) und 1 600 Mikrogramm zweimal täglich(Körpergewicht ≥ 50 kg). Das angewandte, an das Körpergewicht angepasste Dosierungsschemaführte zu einer kombinierten Exposition von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten, die mit derbei erwachsenen Patienten beobachteten vergleichbar war.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) zeigte sich ein

Anstieg der Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten um das 1,4- bzw. 1,7-Fache(maximale Plasmakonzentration und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder moderater (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung war die Exposition mit Selexipag um das 2- bzw. 4-Fache im Vergleich mitgesunden Probanden erhöht. Die Exposition mit dem aktiven Metaboliten blieb bei Patienten mitleichter Leberfunktionsstörung nahezu unverändert und verdoppelte sich bei Patienten mit moderater

Leberfunktionsstörung. Nur 2 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)wurden mit Selexipag behandelt. Die Exposition mit Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war beidiesen 2 Patienten vergleichbar mit der bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B).

Basierend auf Modell- und Simulierungsdaten einer Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungenwird die Exposition mit Selexipag im Steady-state bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse B) nach täglicher Einmalgabe etwa 2-fach höher als bei Gesunden unter täglicher

Zweimalgabe angenommen. Die Exposition mit dem aktiven Metaboliten im Steady-state ist bei diesen

Patienten nach täglicher Einmalgabe voraussichtlich vergleichbar mit der bei gesunden Probandenwährend täglicher Zweimalgabe. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)zeigten eine vergleichbare vorausgesagte Exposition im Steady-state wie Patienten mit moderater

Leberfunktionsstörung unter täglicher Einmalgabe.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung bei Nagetieren führte die verstärktepharmakologische Wirkung zu einem starken Blutdruckabfall und vorübergehenden klinischen

Symptomen sowie reduzierter Nahrungsaufnahme und verminderter Gewichtszunahme.

Bei erwachsenen und jungen Hunden konnten der Intestinaltrakt sowie der Knochen/das Knochenmarkals Hauptzielorgane unter Behandlung mit Selexipag identifiziert werden. Bei jungen Hunden wurde einverzögerter Verschluss der femoralen und/oder tibialen Wachstumsfugen beobachtet. Ein NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level; Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) wurde nicht etabliert.

Bei jungen Hunden wurde sporadisch eine Darminvagination aufgrund von Prostacyclin-assoziierten

Effekten auf die intestinale Motilität beobachtet. Der für die Potenz des IP-Rezeptors adaptierte

Sicherheitsspielraum für den aktiven Metaboliten betrug das 2-Fache (basierend auf der

Gesamtexposition) im Verhältnis zur humantherapeutischen Exposition. Diese Beobachtung ließ sichnicht bei Toxizitätsstudien mit Mäusen oder Ratten nachweisen. Aufgrund der Spezies-spezifischen

Sensitivität bei Hunden, eine Darminvagination zu entwickeln, wird dieser Befund als für erwachsene

Menschen nicht relevant angesehen.

Eine gesteigerte Verknöcherung und damit verbundene Veränderungen des Knochenmarks in Studienbei Hunden werden als Folge der Aktivierung des EP4-Rezeptors bei Hunden angesehen. Da humane

EP4-Rezeptoren durch Selexipag oder seinen aktiven Metaboliten nicht aktiviert werden, ist dieser

Effekt Spezies-spezifisch und daher bei Menschen nicht relevant.

Selexipag und sein aktiver Metabolit sind nach Basis der Gesamtevidenz aus Genotoxizitätsstudiennicht genotoxisch.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie kam es unter Gabe von Selexipag bei Mäusen zu einem

Anstieg der Inzidenz von Schilddrüsen-Adenomen sowie Leydigzell-Adenomen bei Ratten. Diezugrunde liegenden Mechanismen sind Nager-spezifisch. Nur bei Ratten zeigte sich nach 2 Jahren

Behandlung eine Tortuosität der retinalen Arteriolen. Mechanistisch betrachtet wird dieser Befund alseine Folge der dauerhaften Vasodilatation und konsekutiven Veränderungen der okulären

Hämodynamik angesehen. Weitere histopathologische Befunde unter Selexipag wurden nur nach

Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen.

Dies weist auf eine geringe Relevanz für den Menschen hin.

In einer bei Ratten durchgeführten Fertilitätsstudie erhöhte die Verlängerung des Brunstzyklus die

Zahl der Tage bis zu Kopulation. Dies wurde bei Expositionen beobachtet, die 173-fach höher als dietherapeutischen Expositionen waren (basierend auf der Gesamtexposition); der NOAEL lag 30-fachüber den therapeutischen Expositionen. Andere Fertilitätsparameter wurden nicht beeinflusst.

Selexipag war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen (Expositionsabstände 13-fach über dertherapeutischen Exposition mit Selexipag und 43-fach über der mit dem aktiven Metaboliten, basierendauf der Gesamtexposition). Die Sicherheitsmargen für potenzielle Prostacyclin(IP)-Rezeptor-assoziierte

Effekte auf die Reproduktion (basierend auf der freien Exposition) betrugen 20 für die Fertilität sowie5 und 1 für die embryofetale Entwicklung bei Ratten bzw. Kaninchen, angepasst an die Unterschiede der

Rezeptorpotenz. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten hatte Selexipag keine

Auswirkung auf die Fortpflanzungsfunktion von Mutter- und Jungtieren.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Maisstärke

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat

Uptravi 100 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Talkum

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 400 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 600 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 800 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1 000 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1 200 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1 400 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Uptravi 1 600 Mikrogramm Filmtablette

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs

Nicht zutreffend.

Blisterpackung: 4 Jahre.

Ungeöffnete Flasche: 18 Monate. Nach dem ersten Öffnen der Flasche: 3 Monate oder bis zum

Verfalldatum haltbar (je nachdem, was zuerst eintritt).

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Uptravi 100 Mikrogramm Filmtabletten

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindersicherem Drehverschluss, die eine Kapsel mit1 g Silica-Trockenmittel im Deckel enthält, und einer Heißsiegelfolie.

Umkarton mit 60 Filmtabletten (Flaschen).

Umkarton mit 140 Filmtabletten (Titrationspackung, Flasche).

Uptravi 200 Mikrogramm Filmtabletten

Polyamide/Aluminium/HDPE/PE mit eingebettetem Trocknungsmittel/HDPE-Blisterpackungversiegelt mit einer Aluminiumfolie.

Jeder Blisterpackungsstreifen enthält 10 Filmtabletten.

Umkarton mit 10 oder 60 Filmtabletten (1 oder 6 Blisterpackungsstreifen).

Umkarton mit 60 oder 140 Filmtabletten (Titrationspackungen, 6 oder 14 Blisterpackungsstreifen).

Uptravi 400 Mikrogramm, 600 Mikrogramm, 800 Mikrogramm, 1 000 Mikrogramm,1 200 Mikrogramm, 1 400 Mikrogramm und 1 600 Mikrogramm Filmtabletten

Polyamide/Aluminium/HDPE/PE mit eingebettetem Trocknungsmittel/HDPE-Blisterpackungversiegelt mit einer Aluminiumfolie.

Jeder Blisterpackungsstreifen enthält 10 Filmtabletten.

Umkarton mit 60 Filmtabletten (6 Blisterpackungsstreifen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/15/1083/001

EU/1/15/1083/002

EU/1/15/1083/003

EU/1/15/1083/004

EU/1/15/1083/005

EU/1/15/1083/006

EU/1/15/1083/007

EU/1/15/1083/008

EU/1/15/1083/009

EU/1/15/1083/010

EU/1/15/1083/011

EU/1/15/1083/012

EU/1/15/1083/013

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.