TROMBEX 75mg comprimate filmate prospect medicament

Trombex 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de bisulfat de clopidogrel).

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 3 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu '75” pe una dintre feţe şi cu “1171” pe cealaltă faţă.

Prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

- pacienţi adulţi cu infarct miocardic (survenit anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident vascular cerebral ischemic (survenit de mai mult de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau boală arterială periferică dovedită.

- pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:  sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat implantare de stent după o intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

 infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru terapie trombolitică.

La pacienți cu accident vacular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat până la crescut sau cu accident vacular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS la:  Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD21 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 ≤3), în decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic.

La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare, 1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis - vârstă, tensiune arterială, caracteristici clinice, durată şi diagnostic de diabet zaharat 2 scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta sub 75 ani, atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg - 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de

AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani trataţi medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg - 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.

Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Dacă este omisă o doză:

- în termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.

- pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică este limitată (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare orală.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct.

6.1.

- Insuficienţă hepatică severă.

- Sângerări patologice active, cum este ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

Sângerări şi tulburări hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afecţiuni precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sau inhibitori puternici CYP2C19 sau alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea oricărui semn de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul este programat pentru efectuarea unei intervenţii chirurgicale, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu leziuni cu risc de sângerare (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS), poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Administrarea dozei de încărcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandată la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST și cu vârsta ≥75 ani, din cauza unui risc crescut de sângerare la această grupă de pacienți.

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectare a funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Ca urmare a tratamentului cu clopidogrel, s-au raportat cazuri de hemofilie dobândită. Diagnosticul de hemofilie dobândită trebuie luat în considerare în cazurile confirmate de prelungire izolată a Timpului

Parţial de Tromboplastină activată (aPTT), asociate sau nu cu sângerare. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie evaluaţi şi trataţi de medicii specialişti, iar administrarea de clopidogrel trebuie întreruptă.

Inițierea tratamentului  La pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, dubla terapie antiagregantă plachetară (clopidogrel și AAS) trebuie inițiată nu mai târziu de 24 ore de la debutul evenimentului.

 Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurtă durată la pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniană (netraumatică).

 La pacienții cu AVC ischemic alt grad decât minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie inițiată numai după primele 7 zile de la eveniment.

Pacienți cu AVC ischemic alt grad decât minor (NIHSS >4)

Având în vedere absența datelor, nu se recomandă administrarea terapiei antiagregante plachetare duble (vezi pct. 4.1).

AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut recente la pacienții pentru care este indicată sau planificată intervenția

Nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacienții pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiană sau trombectomie intravasculară sau la pacienții pentru care este planificată tromboliza sau terapia anticoagulantă. În aceste situații, nu se recomandă terapia antiagregantă plachetară dublă.

Izoenzima 2C19 a citocromului P450 (CYP2C19)

Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori lenţi pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine concentraţii plasmatice scăzute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 şi pct. 5.2) trebuie evitată.

Este de aşteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activității CYP2C19 să determine creșterea concentrațiilor metabolitului activ al clopidogrelului și poate amplifica riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibillitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţie cutanată tranzitorie, angioedem sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot avea un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Trombex conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică şi diaree.

Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR), la pacienţii trataţi cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare, din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei

IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparină nu a modificat inhibarea agregării plachetare induse de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).

Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- sau non-fibrino-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, până în prezent nu este clar dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitorii COX-2, trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).

ISRS

Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu precauţie.

Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica, în special, riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ de exemplu omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina, şi efavirenzul.

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi de 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Se anticipează că esomeprazolul interacţionează în mod similar cu clopidogrelul.

Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni de farmacocinetică/farmacodinamică în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care scad aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Pacienții infectați cu HIV, tratați cu o terapie antiretrovirală (ART) potențată, au risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare.

La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o scădere semnificativă a inhibiției agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu

ART potențate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu ART potențate.

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.

Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol în asociere cu nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, prezintă siguranţă.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8

La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei

CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante,

IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulină), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice.

Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală.

Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au demonstrat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Trombex.

În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că ar afecta fertilitatea.

Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi incluşi în studiile clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul studiului CAPRIE, efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu utilizarea de AAS în doză de 325 mg pe zi, indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s-a raportat mai ales în timpul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa generală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile dinaintea intervenţiei de by-pass coronarian, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel + AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo + AAS.

În studiul CLARITY a existat o creştere generală a incidenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo + AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT incidenţa generală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +

AAS, faţă de grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel +

AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A existat un exces al incidenţei sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (respectiv 1,4%, faţă de 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu aparate, frecvenţă necunoscută* sisteme şi organe

Tulburări Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură trombotică hematologice leucopenie, eozinofilie inclusiv trombocitopenică (PTT) şi limfatice neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie severă aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie severă, hemofilie A dobândită, granulocitopenie, anemie

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu aparate, frecvenţă necunoscută* sisteme şi organe

Tulburări Sindromul Kounis cardiace (angină vasospastică alergică/infarct miocardic alergic) în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de clopidogrel*

Tulburări ale Boala serului, reacţii sistemului anafilactoide, imunitar hipersensibilitate medicamentoasă încrucişată între tienopiridine (cum sunt ticlopidina, prasugrelul) (vezi pct 4.4)*, sindrom autoimun insulinic, care poate determina hipoglicemie severă, în special la pacienţii cu subtipul HLA DRA4 (mai frecvent la populaţia japoneză)*

Tulburări Halucinaţii, confuzie psihice

Tulburări ale Hemoragie Modificări ale gustului, sistemului intracraniană (au fost ageuzie nervos raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli

Tulburări Hemoragie oftalmică oculare (conjunctivală, intraoculară, retiniană)

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Hematom Hemoragie gravă, vasculare hemoragie a plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială

Tulburări Epistaxis Hemoragii la nivelul respiratorii, tractului respirator toracice şi (hemoptizie, hemoragie mediastinale pulmonară), bronhospasm, pneumonită interstiţială, pneumonie eozinofilică

Clasificare pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu aparate, frecvenţă necunoscută* sisteme şi organe

Tulburări Hemoragie Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie gastro-gastro- gastro- duodenal, gastrită, retroperitone- intestinală şi intestinale intestinală, vărsături, greaţă, ală retroperitoneală cu diaree, dureri constipaţie, flatulenţă evoluţie letală, abdominale, pancreatită, colită dispepsie (inclusiv colită ulcerativă sau limfocitară), stomatită

Tulburări Insuficienţă hepatică hepatobiliare acută, hepatită, teste funcţionale hepatice modificate

Afecţiuni Echimoze Erupţie cutanată Dermatită buloasă cutanate şi ale tranzitorie, prurit, (necroliză epidermică ţesutului hemoragii cutanate toxică, sindrom Stevens subcutanat (purpură) Johnson, eritem polimorf), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA) angioedem, sindrom de hipersensibilitate indus de medicament, erupţie cutanată la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), erupţii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczemă, lichen plan

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi ale sânului

Tulburări Hemoragii musculo-musculo- scheletice (hemartroză), scheletice şi artrită, artralgii, mialgii ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Hematurie Glomerulonefrită, renale şi ale creştere a creatininemiei căilor urinare

Tulburări Sângerare la Febră generale şi la locul nivelul locului injectării de administrare

Investigaţii Prelungire a timpului diagnostice de sângerare, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite

* Informaţii legate de clopidogrel cu frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu clopidogrel poate determina prelungirea timpului de sângerare şi complicaţii hemoragice consecutive. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparină, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrelul este un promedicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare.

Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea izoenzimelor citocromului P450 pentru a rezulta metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară, mediată de către ADP, a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Din cauza legării ireversibile, activitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar revenirea la normal a funcţiei trombocitare corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea izoenzimelor citocromului P450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării agregării plachetare.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 7 studii dublu orb, care au inclus peste 100000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,

CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele substanţe fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau boală arterială periferică dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi diagnosticaţi cu aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (< 35 zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o boală arterială periferică dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au utilizat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final de evaluare combinat compus din infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi deces de cauză vasculară), comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, IÎ 95%: 0,2 - 16,4; p=0,045), ceea ce permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să determine evitarea apariţiei unui eveniment ischemic la un număr suplimentar de 10 pacienţi; IÎ: 0 - 20. Analiza mortalităţii generale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe, după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic şi boală arterială periferică), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru boală arterială periferică (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% 

IÎ: -5,7 - 18,7; p=0,258). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 - 11,7; p=0,639). În plus, o analiză pe subgrupe de vârste a sugerat faptul că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârstă ≤ 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Studiul CURE a inclus 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru episod ischemic nou, fie creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau ale troponinelor I sau T, de cel puţin două ori peste limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-au administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere

AAS (75 - 325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 1 an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.

Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].

Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul la care s-a administrat clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%;

IÎ: 6,5 %- 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final de evaluare (deces CV,

IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95% din 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel, comparativ cu 363 (5,8%) în grupul la care s-a administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM fără undă Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) la care s-a efectuat implantare de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în ceea ce priveşte criteriul final principal combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal combinat de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită.

Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt heparină/heparină cu greutate moleculară mică, antagonişti ai GPIIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai ECA).

Eficacitatea clopidogrelului a fost observată independent de doza de AAS (75 - 325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui

IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţiilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate implicate în infarct sau deces sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.

La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal de evaluare a fost decesul sau infarctul miocardic recurent, până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% dintre pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-specifice la 68,7% şi nonfibrino-specifice la 31,1%), la 89,5% s-a administrat o heparină, la 78,7% beta-blocante, la 54,7% inhibitori ai ECA şi la 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) dintre pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% dintre cei din grupul placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% ,în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24 - 47%; p < 0,001), reduceri legate în principal de o diminuarea gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, cu modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale criteriului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi cu vârsta ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% de pacienţi la care s-au administrat fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p=0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5%, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Reducerea în intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 în sindromul coronarian acut

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel în asociere cu acid acetilsalicilic după faza acută din sindrom coronarian acut (SCA) a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) - TOPIC şi TROPICAL-ACS - cu date despre evoluţia clinică.

Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor şi prasugrel, în studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scădere semnificativă în recurenţa evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acută şi subacută, infarctul miocardic (IM) şi revascularizarea de urgenţă). Cu toate că beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observată o scădere mai mare în reapariţia ischemiei după SCA în timpul primelor zile după iniţierea tratamentului. În mod contrar, analize post-hoc au demonstrat creşteri semnificative statistic ale riscului de sângerare în cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au apărut predominant în timpul fazei cu tratament de întreţinere, după prima lună de la SCA. TOPIC şi TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, menţinând eficacitatea.

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienţi cu SCA care au necesitat intervenţie coronariană percutană (ICP). Pacienţii trataţi cu acid acetilsalicilic şi un blocant mai puternic al P2Y12, fără un eveniment advers după o lună de tratament, au fost atribuiţi fie schimbării tratamentului cu acid acetilsalicilic în doză fixă plus clopidogrel (terapie antiagregantă plachetară dublă (TAPD) redusă în intensitate), fie continuării schemei de tratament (TAPD nemodificată).

În total, au fost analizaţi 645 din 646 pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angină pectorală instabilă (TAPD redusă în intensitate (n=322); TAPD nemodificată (n=323)). Evaluarea după un an a fost efectuată la 316 pacienţi (98,1%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 318 pacienţi (98,5%) din grupul cu TADP nemodificată. Perioada mediană de monitorizare pentru ambele grupuri a fost de 359 zile. Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare în cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenţă şi sângerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic

Research Consortium) la 1 an după SCA, a fost înregistrat la 43 pacienţi (13,4%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 85 pacienţi (26,3%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Această diferenţă semnificativă statistic a fost determinată, în principal, de mai puţine evenimente hemoragice, fără a fi raportată o diferenţă în ceea ce priveşte criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), în timp ce sângerările de grad ≥2 pe scala BARC au apărut mai puţin frecvent în grupul cu TADP redusă în intensitate (4,0%), faţă de 14,9% în grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Evenimentele hemoragice definite ca având orice grad BARC au apărut la 30 pacienţi (9,3%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 76 pacienţi (23,5%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for

Acute Coronary Syndromes/Testarea răspunsului la inhibiţia plachetară în cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienţi cu SCA biomarker pozitiv, după o intervenţie coronariană percutană reuşită. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie prasugrel 5 g/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1306), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), înlocuit ulterior, pentru reducerea intensităţii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1304) în asociere cu acid acetilsalicilic (<100 mg/zi). În ziua a 14-a, s-a efectuat testarea funcţiei plachetare. La pacienţii trataţi numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacienţilor cărora li s-a redus în intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivităţii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Dacă HPR a fost ≥46 unităţi, pacienţilor li s-a crescut înapoi intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; dacă HPR a fost <46 unităţi, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, braţul cu tratament ghidat redus în intensitate a avut pacienţi trataţi fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toţi pacienţii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic şi au fost monitorizaţi timp de un an.

A fost întrunit criteriul final principal de evaluare (incidenţa cumulată a decesului de cauză cardiovasculară, IM, accidentului vascular cerebral şi o sângerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstrează non-inferioritatea. Nouăzeci şi cinci de pacienţi (7%) din grupul cu tratament ghidat redus în intensitate şi 118 pacienţi (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus în intensitate nu a determinat o creştere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 3,2% în grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici creşteri ale sângerărilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidenţa cumulată pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul cu tratament ghidat redus în intensitate, faţă de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0,14).

TAPD cu asocierea dintre clopidogrel și AAS ca tratament pentru prevenția accidentului vascular cerebral după un AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat sau crescut acute a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigator - CHANCE și POINT - cu date clinice privind criterii de evaluare a siguranței și eficacității.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 5170 pacienți chinezi cu AIT acut (scor ABCD2 ≥4) sau accident vascular cerebral minor acut (NIHSS ≤3). Pacienții din ambele grupuri de tratament au fost tratați deschis cu AAS în ziua 1 (cu doza cuprinsă între 75 mg și 300 mg, conform evaluării medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS au fost tratați cu o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel în ziua 1, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90, și AAS în doză de 75 mg pe zi, din ziua 2 până în ziua 21. Pacienților repartizați în mod randomizat în grupul cu AAS li s-a administrat o variantă placebo a clopidogrelului din ziua 1 până în ziua 90 și AAS în doză de 75 mg pe zi, din ziua 2 până în ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost apariția unui eveniment nou de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) în primele 90 zile după un AVC ischemic minor sau AIT cu risc crescut acute. Acesta a apărut la 212 pacienți (8,2%) în grupul de tratament cu clopidogrel-

AAS, comparativ cu 303 pacienți (11,7%) în grupul de tratament cu AAS (risc relativ (RR), 0,68; interval de încredere (IÎ) 95%, între 0,57 și 0,81; P<0,001). AVC ischemic a apărut la 204 pacienți (7,9%) în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 295 pacienți (11,4%) în grupul de tratament cu AAS (RR, 0,67; IÎ 95%, între 0,56 și 0,81; P<0,001). Accidentul vascular cerebral hemoragic a apărut la 8 pacienți din fiecare dintre cele două grupuri din studiu (0,3% din fiecare grup).

Hemoragia moderată sau severă a apărut la șapte pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu clopidogrel-AAS și la opt pacienți (0,3%) din grupul de tratament cu AAS (P = 0,73). Frecvența oricărui tip de eveniment hemoragic a fost de 2,3% în grupul de tratament cu clopidogrel-AAS, comparativ cu 1,6% în grupul de tratament cu AAS (RR, 1,41; IÎ 95%, între 0,95 și 2,10; P = 0,09).

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat, a inclus 4881 pacienți de la nivel internațional, cu AIT (scor ABCD2 ≥4) sau cu accident vascular cerebral minor (NIHSS ≤3) acute. Toți pacienții din ambele grupuri au fost tratați deschis cu AAS din ziua 1 până în ziua 90 (50-325 mg, în funcție de evaluarea medicului curant). Pacienții repartizați în mod randomizat în grupul de tratament cu clopidogrel au fost tratați cu o doză de încărcare de 600 mg clopidogrel în ziua 1, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel pe zi, din ziua 2 până în ziua 90. Pacienților repartizați în mod randomizat în grupul cu placebo li s-a administrat clopidogrel placebo din ziua 1 până în ziua 90.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost compus din evenimentele ischemice majore (IS,

IM sau deces din cauza unui eveniment vascular ischemic) în ziua 90. Acesta a apărut la 121 pacienți (5,0%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 160 pacienți (6,5%) tratați numai cu AAS (RR, 0,75; IÎ 95%, între 0,59 și 0,95; P = 0,02). Criteriul final secundar de evaluare pentru AVC ischemic a apărut la 112 pacienți (4,6%) tratați cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu 155 pacienți (6,3%) tratați numai cu AAS (RR, 0,72; IÎ 95%, între 0,56 și 0,92; P = 0,01). Criteriul final principal de evaluare a siguranței care a constat în apariția hemoragiei majore a apărut la 23 din 2432 pacienți (0,9%) tratați cu clopidogrel plus AAS și la 10 din 2449 pacienți (0,4%) tratați numai cu AAS (RR, 2,32; IÎ 95%, între 1,10 și 4,87; P = 0,02). Hemoragia minoră a apărut la 40 pacienți (1,6%) tratați cu clopidogrel plus AAS și la 13 pacienți (0,5%) tratați numai cu AAS (RR, 3,12; IÎ 95%, între 1,67 și 5,83; P = 0,001).

Nu a existat un beneficiu în ceea ce privește eficacitatea continuării TAPD mai mult de 21 zile. Pentru a analiza influența TAPD cu administrare de scurtă durată, s-a efectuat o distribuție în timp a evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în funcție de tratamentul atribuit.

Tabelul 1- Distribuție în timp a evenimentelor ischemice majore și a hemoragiilor majore în funcție de tratamentul atribuit în studiile CHANCE și POINT

Nr. de evenimente

Criterii de Tratamentul evaluare atribuit Total Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 din

CHANCE și POINT

Evenimente ASA (n=5035) 458 330 36 21 ischemice majore CLP+ASA(n=5016) 328 217 30 14 Diferența 130 113 6 7

Hemoragii ASA (n=5,035) 18 4 2 1 majore CLP+ASA(n=5016) 30 10 4 2 Diferența -12 -6 -2 -1

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK), cum este warfarina. Studiul

ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece nu erau eligibili sau nu au dorit să utilizeze acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace, comparativ cu utilizarea de clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat utilizarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea de placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolie sistemică non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau boală vasculară periferică dovedită.

Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor <50 x 109/l), necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe active.

Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (Raportul Internaţional Normalizat), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a utiliza AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥ 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi de 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (reducere a riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal cauzat de scăderea semnificativă a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 %- 38,3%; p=0,00001).

Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi pentru doze de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibare medie procentuală a agregării plachetare de 49,3% (inhibarea agregării plachetare induse de ADP - 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau li s-a administrat placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul de evaluare final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut chestiuni noi legate de preocupări privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a demonstrat un grad similar şi o proporţie uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală de doze unice şi repetate de 75 mg pe zi.

Media concentraţiilor plasmatice maxime de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2 - 2,5 ng/ml după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg) a apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

La om, in vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duce prin hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4.

Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după utilizarea unei singure doze de încărcare de clopidogrel 300 mg, faţă de cea atinsă după patru zile de administrare a dozei de întreţinere de 75 mg.

Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat 14C, aproximativ 50% din doză a fost eliminată prin urină şi aproximativ 46% prin materiile fecale, în cursul a 120 de ore de la administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a principalului metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate.

Izoenzima CYP2C19 este implicată în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste de agregare plachetară ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie scăzută la metabolizatorii lenţi pentru rasa caucaziană (85%) şi pentru populaţia asiatică (99%).

Celelalte alele asociate cu absenţa sau reducerea metabolizării sunt mai puţin frecvente şi includ

CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două alele cu funcţie pierdută, aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru rasa caucaziană, 4% pentru rasa neagră şi 14% pentru populaţia asiatică. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (metabolizatori ultrarapizi, compleţi, intermediari şi lenţi), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de încărcare de 300 mg, urmată de o doză de 75 mg pe zi şi o doză de încărcare de 600 mg, urmată de o doză de 150 mg pe zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii ultrarapizi, compleţi şi intermediari în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii lenţi, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71%, comparativ cu metabolizatorii compleţi. După utilizarea schemei terapeutice cu doze de 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii lenţi în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μmoli ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii compleţi şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatori intermediari. Atunci când metabolizatorilor lenţi li s-a administrat schema terapeutică cu doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de schema terapeutică cu doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi de 61% (ziua 5), fiind mai mare comparativ cu metabolizatorii lenţi la care s-a administrat schema terapeutică cu 300 mg/75 mg similare cu celelalte grupuri de metabolizatori ai CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schema terapeutică de doze adecvată pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel, după atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii intermediari şi cu 72% pentru metabolizatorii lenţi, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μmoli ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii compleţi.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul de pacienţi cu status fie de metabolizator intermediar, fie de metabolizator lent a avut o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii compleţi.

În studiul clinic CHARISMA şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii lenţi, când s-a comparat cu metabolizatorii compleţi.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi într-unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o incidenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul metabolizatorilor lenţi.

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi.

După administrarea unor doze repetate de 75 mg clopidogrel pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachetare induse de către

ADP a fost mai mică (25%) comparativ cu subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, tolerabilitatea clinică a fost bună la toţi pacienţii.

După administrarea unor doze repetate de 75 mg clopidogrel pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare induse de ADP a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Prelungirea medie a timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.

Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatura de specialitate sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor adverse clinice.

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea obţinută la om, în cazul utilizării de doze terapeutice de 75 mg pe zi, fiind o consecinţă a efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La om, în cazul utilizării de doze terapeutice de clopidogrel, nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice metabolizante.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea obţinută la om în cazul administrării de doze terapeutice de 75 mg pe zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului laptelui) nu pot fi excluse.

Manitol (E421),

Macrogol 6000,

Celuloză microcristalină,

Ulei de ricin hidrogenat,

Hidroxipropilceluloză de joasă substituţie.

Hipromeloză (E464),

Lactoză,

Triacetin (E1518),

Dioxid de titan (E171),

Oxid roşu de fer (E172),

Ceară carnauba.

Nu este cazul.

3 ani

Flacon din sticlă

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Stabilitatea în uz a medicamentului în flacon: 3 luni dacă este păstrat la temperaturi sub 25°C.

Blister din PVC-PVDC/Aluminiu

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

1. Flacon din sticlă brună prevăzut cu capac cu filet din PEÎD, de culoare albă, cu desicant.

Mărimi de ambalaj: 28, 30 sau 90 comprimate filmate.

2. Blister din PVC-PVDC/Aluminiu. Mărimi de ambalaj: 7, 14, 28, 30, 84, 90 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republica Cehă

6478/2014/01-10

Reînnoirea autorizaţiei - Mai 2014

Martie 2022