REPLAGAL 1mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Replagal 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine agalsidază alfa* 1 mg.

Fiecare flacon de 3,5 ml concentrat conţine agalsidază alfa 3,5 mg.

*agalsidaza alfa este proteina umană α-galactosidază A, produsă prin inginerie genetică într-o linie celulară umană.

Acest medicament conține sodiu 14,2 mg per flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

O soluţie limpede şi incoloră.

Replagal este indicat pentru terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţi cu diagnostic confirmat de boala Fabry (deficienţă de α-galactosidază A).

Tratamentul cu Replagal trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în terapia bolnavilor cu boală

Fabry sau cu alte boli metabolice ereditare.

Replagal se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 minute.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la aceşti pacienţi, deoarece nu s-a stabilit încă siguranţa şi eficacitatea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Prezenţa unei disfuncţii renale grave (eRFG < 60ml/min) poate limita răspunsul renal la terapia de substituţie enzimatică. Deoarece sunt disponibile date limitate la pacienţii dializaţi sau la cei care au fost supuşi unui transplant renal, nu se recomandă modificarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea Replagal la copii cu vârsta cuprinsă între 0-6 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi (7-18 ani) cărora li s-a administrat Replagal în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neaşteptate privind siguranţa (vezi pct. 5.1).

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Soluţia perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral.

Replagal nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase.

La pacienţii care tolerează bine perfuziile, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor cu

Replagal la domiciliu şi administrarea de către pacient, în prezenţa unui adult responsabil sau administrarea de către persoana care are grijă de pacient (auto-administrare). Decizia de a trece un pacient la administrarea perfuziei la domiciliu şi/sau la auto-administrare trebuie luată după evaluarea şi recomandarea efectuate de medicul curant.

Medicul curant şi/sau asistenta medicală trebuie să instruiască în mod corespunzător pacientul sau persoana care are grijă de pacient, înainte de iniţierea auto-administrării. Doza şi viteza de perfuzaretrebuie să rămână constante atunci când se fac la domiciliu, şi nu trebuie să fie modificate fără supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii. Auto-administrarea trebuie să fie urmărită atent de către medicul curant.

Orice pacient care prezintă efecte adverse în timpul administrării la domiciliu/auto-administrării trebuie să oprească imediat procesul de perfuzare şi să solicite ajutorul unui profesionist din domeniul sănătăţii. Este posibil să fie necesar ca perfuziile ulterioare să se desfăşoare într-o instituţie medicală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacţii idiosincrazice legate de perfuzie13,7% dintre pacienţii adulţi trataţi cu Replagal în studii clinice au prezentat reacţii idiosincrazice legate de perfuzie. Patru din 17 (23,5%) copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 7 ani care au participat la studiile clinice au prezentat cel puţin o reacţie legată de perfuzie pe o perioadă de tratament de 4,5 ani (o durată medie de aproximativ 4 ani). Trei din 8 (37,5%) copii cu vârsta sub 7 ani au prezentat cel puţin o reacţie legată de perfuzie pe o perioadă medie de observaţie de 4,2 ani. Cele mai frecvente simptome au fost frisoane, cefalee, greaţă, hipertermie, congestia feţei şi oboseală. Mai puţin frecvent s-au raportat reacţii grave legate de perfuzie; simptomele raportate includ hipertermie, frisoane, tahicardie, urticarie, greaţă/vărsături, angioedem cu congestie laringeală, stridor şi tumefierea limbii.

Alte reacţii legate de perfuzie pot include ameţeală şi hiperhidroză. Evaluarea evenimentelor cardiace a relevat faptul că reacţiile legate de perfuzie pot fi asociate cu stresul hemodinamic, care atrage după sine evenimente cardiace la pacienţii cu manifestări cardiace pre-existente ale bolii Fabry.

Reacţiile legate de perfuzie au început să apară în general în primele 2-4 luni de la iniţierea tratamentului cu Replagal, deşi s-au raportat şi reacţii apărute mai târziu (după 1 an). Aceste efecte s-au redus în timp. În cazul apariţiei de reacţii cu intensitate uşoară sau moderată la perfuzie, trebuie acordată imediat asistenţă medicală şi trebuie luate măsurile adecvate. Perfuzia poate fi întreruptă temporar (5-10 minute) până când simptomele se atenuează, pentru ca apoi să se poată relua. Este posibil ca reacţiile uşoare şi tranzitorii să nu necesite tratament medical sau întreruperea administrării perfuziei. În plus, în cazurile în care a fost necesar tratament simptomatic, tratamentul preliminar cu antihistaminice şi/sau corticosteroizi administrate intravenos sau oral, cu 1 până la 24 ore înaintea perfuziei, poate preveni reacţiile ulterioare.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate. În cazul în care apar reacţii severe de hipersensibilitate sau anafilactice trebuie întreruptă imediat administrarea de Replagal şi trebuie instituit tratamentul adecvat. Trebuie respectate standardele medicale actuale privind tratamentul de urgenţă.

Ca în cazul tuturor produselor farmaceutice pe bază de proteină, pacienţii pot dezvolta anticorpi la proteină. La aproximativ 24% dintre pacienţii de sex masculin trataţi cu Replagal s-a observat apariţia unui titru mic de anticorpi IgG. Pe baza unor date limitate, s-a constatat că acest procent a fost mai scăzut (7%) la copiii de sex masculin. Se pare că aceşti anticorpi IgG se dezvoltă după aproximativ 3-12 luni de tratament. După 12 până la 54 luni de terapie, 17% dintre pacienţii trataţi cu Replagal prezentau încă reacţii pozitive la anticorpi, în timp ce 7% indicau dezvoltarea unei toleranţe imunologice, pe baza dispariţiei în timp a anticorpilor IgG. Restul de 76% au prezentat reacţii negative la anticorpi de la iniţierea până la încetarea tratamentului. La copiii cu vârsta peste 7 ani, 1/16 pacienţi de sex masculin a prezentat reacţii pozitive la anticorpii IgG la algasidaza alfa pe durata studiului. Nu s-a observat nicio creştere a incidenţei evenimentelor adverse la acest pacient. La pacienţii copii cu vârsta sub 7 ani, 0/7 pacienţi de sex masculin au prezentat reacţii pozitive la anticorpii IgG la agalsidaza alfa. Reacţii pozitive la anticorpii IgE, fără legătură cu anafilaxia, au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu un număr foarte limitat de pacienţi.

Prezenţa unei disfuncţii renale grave poate limita răspunsul renal la terapia de substituţie enzimatică, posibil din cauza modificărilor patologice ireversibile subiacente. În astfel de cazuri, afectarea funcţiei renale rămâne în limitele previzibile ale evoluţiei naturale a bolii.

Acest medicament conține sodiu 14,2 mg per flacon, echivalent cu 0,7% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Replagal nu trebuie administrat concomitent cu clorochină, amiodaronă, benochin sau gentamicină, deoarece aceste substanţe prezintă potenţial de inhibare a activităţii α-galactosidazei intracelulare.

Deoarece α-galactozidaza A este ea însăşi o enzimă, sunt puţin probabile interacţiunile medicament-medicament mediate de citocromul P450. În studiile clinice, s-au administrat concomitent medicamente împotriva durerilor neuropate (cum ar fi carbamazepină, fenitoină şi gabapentin) la majoritatea pacienţilor, fără a se evidenţia interacţiuni.

Există date foarte limitate privind expunerea femeilor gravide la Replagal. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale când animalele au fost expuse pe durata organogenezei. (vezi pct. 5.3). Atunci când medicamentul este prescris femeilor gravide este necesară prudenţă.

Nu se cunoaşte dacă Replagal se excretă în laptele uman. Este necesară prudenţă atunci când medicamentul este prescris femeilor care alăptează.

În cadrul studiilor privind reproducerea efectuate la şobolanii de sex masculin nu au fost observate efecte asupra fertilităţii masculine.

Replagal nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost reacţiile asociate perfuziei, care au apărut la 13,7% dintre pacienţii adulţi trataţi cu Replagal. Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate.

În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studii clinice la cei 344 pacienţi trataţi cu

Replagal, incluzând 21 pacienţi cu antecedente de boală renală în stadiu terminal, 30 de copii şi adolescenţi (≤ 18 ani) şi 17 pacienţi de sex feminin, precum şi cele din raportările spontane după punerea pe piaţă. Informaţiile sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10; frecvente ≥ 1/100, < 1/10; mai puţin frecvente ≥ 1/1000, < 1/100). Reacţiile adverse clasificate ca având 'frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)” provin din raportările spontane după punerea pe piaţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Apariţia unui singur eveniment la un singur pacient se defineşte ca fiind mai puţin frecvent, având în vedere numărul de pacienţi trataţi. La un singur pacient pot apărea mai multe reacţii adverse.

Pentru agalsidaza alfa au fost identificate următoarele reacţii adverse:

Tabelul 1

Clasificarea pe Reacţii adverseaparate, sisteme şi organe

Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Tulburări edem perifericmetabolice şi de nutriţie

Tulburări ale cefalee, disgeuzie, parosmiesistemului nervos amețeli, dureri hipersomnie neuropate, tremor, hipoestezie, parestezie

Tulburări oculare secreţie lacrimală diminuarea crescută reflexului cornean

Tulburări acustice tinitus tinnitus agravatşi vestibulare

Tulburări cardiace palpitații tahicardie, tahiaritmie ischemie fibrilație atrială miocardică, insuficienţă cardiacă, extrasistole ventriculare

Tulburări vasculare hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, eritem facial tranzitoriu

Tulburări dispnee, tuse, răguşeală, scăderea saturaţiei respiratorii, rinofaringită, tumefacţie în oxigen, toracice şi faringită laringeală, rinoree creşterea secreţiei mediastinale laringeale

Tulburări gastro- vărsături, disconfort intestinale greaţă, dureri abdominalabdominale, diaree

Afecţiuni cutanate erupție urticarie, eritem, angioedem, livedo şi ale ţesutului cutanată prurit, acnee, reticularissubcutanat tranzitorie hiperhidroză

Tulburări musculo- artralgii, dureri disconfort la senzaţie de scheletice şi ale la nivelul nivelul sistemului greutateţesutului membrelor, musculo-scheletic, conjunctiv mialgii, dureri edeme periferice, de spate tumefierea articulaţiilor

Tabelul 1

Clasificarea pe Reacţii adverseaparate, sisteme şi organe

Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale hipersensibilitate reacţie sistemului imunitar anafilactică

Tulburări generale durere la dureri la nivelul erupții cutanate la şi la nivelul locului nivelul toracelui, oboseală locul de injectarede administrare toracelui agravată, senzaţie anterior, de cald, senzaţie de frisoane, frig, afecţiuni hipertermie, asemănătoare dureri, gripei, disconfort, astenie, stare generală de oboseală rău

Vezi şi pct. 4.4.

Reacţiile legate de perfuzie raportate după punerea pe piaţă (vezi şi pct. 4.4) pot include evenimente cardiace, cum ar fi aritmii cardiace (fibrilaţie atrială, extrasistole ventriculare, tahiaritmie), ischemie miocardică şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu boală Fabry cu afectarea structurii miocardului. Cele mai frecvente au fost reacţiile uşoare legate de perfuzie, incluzând frisoane, febră, eritem facial tranzitoriu, cefalee, greaţă, dispnee, tremor şi prurit. Simptomele legate de perfuzie pot include şi ameţeli, hiperhidroză, hipotensiune arterială, tuse, vărsături şi oboseală. A fost raportată hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.

Reacţiile adverse la medicament raportate la copii şi adolescenţi au fost, în general, similare celor raportate la adulţi. Cu toate acestea, au apărut mai frecvent reacţii legate de perfuzie (febră, dispnee, durere toracică anterioară) şi agravarea durerii.

Reacțiile adverse la medicament raportate la pacienții cu antecedente de boală renală în stadiu terminal au fost similare cu cele raportate la populația de pacienți în general.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Appendix V.

În cadrul studiilor clinice s-au folosit doze de până la 0,4 mg/kg, iar profilul de siguranţă al acestora nu a fost diferit de cel al dozei recomandate de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism - enzime.

Codul ATC: A16AB03.

Boala Fabry este o tulburare a depozitării glicosfingolipidelor, care este provocată de activitatea deficitară a enzimei lizozomale α-galactozidaza A, ceea ce determină acumularea globotriaozilceramidei (Gb3 sau GL3 cunoscută şi sub denumirea de ceramide-trihexozidaza (CTH)), substratul glicosfingolipidic al acestei enzime. Agalsidaza alfa catalizează hidroliza Gb3, detaşând restul terminal de galactoză din moleculă. S-a demonstrat că tratamentul cu enzimă reduce acumularea de Gb3 în numeroase tipuri de celule, inclusiv în celulele endoteliale şi parenchimatoase. Agalsidaza alfa a fost produsă într-o linie celulară umană pentru a asigura profilul glicozilării care poate influenţa captarea de către receptorii pentru manoză-6-fosfat de pe suprafaţa celulelor-ţintă. Alegerea dozei de 0,2 mg/kg (administrată prin perfuzie timp de 40 de minute) în studiile clinice în vederea înregistrării a avut drept scop saturaţia temporară a capacității receptorilor de manoză-6-fosfat de a internaliza agalsidaza alpha în ficat și de a permite distribuția enzimei către ţesuturile altor organe relevante.

Datele de la pacienți indică faptul că este necesară o doză de cel puțin 0,1 mg/kg pentru obținerea unui răspuns farmacodinamic.

Siguranţa şi eficacitatea Replagal au fost evaluate în două studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo şi în studii extinse deschise, la un total de 40 pacienţi diagnosticaţi cu boală

Fabry pe baza datelor clinice şi biochimice. Pacienţilor li s-a administrat Replagal în doza recomandată de 0,2 mg/kg. 25 pacienţi au încheiat primul studiu şi au participat la studiul extins. După 6 luni de terapie, la pacienţii trataţi cu Replagal s-a constatat o reducere semnificativă a durerilor comparativ cu grupul placebo (p = 0,021), acest lucru fiind evaluat cu ajutorul scalei Brief Pain

Inventory (validată pentru măsurarea durerii). Aceasta a fost asociată cu o reducere semnificativă a utilizării de medicamente pentru dureri cronice neuropate şi a numărului de zile de tratament medicamentos pentru astfel de dureri. În studii ulterioare, la pacienţii copii şi adolescenţi de sex masculin cu vârsta peste 7 ani s-a observat o reducere a durerii după o terapie de 9 şi 12 luni cu

Replagal, comparativ cu starea iniţială dinainte de tratament. Această reducere a durerii a persistat pe durata a 4 ani de tratament cu Replagal la 9 pacienţi (la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 18 ani).

După 12 până la 18 luni de tratament cu Replagal s-a observat îmbunătăţirea calităţii vieţii (QoL), conform măsurătorilor folosind instrumente validate.

După 6 luni de terapie Replagal a stabilizat funcţia renală, comparativ cu afectarea acesteia înregistrată în grupul placebo. Probele de biopsie renală au evidenţiat o creştere semnificativă a procentului de glomeruli normali şi o scădere importantă a procentului de glomeruli cu extindere mezangială la pacienţii trataţi cu Replagal, comparativ cu cei din grupul placebo. După 12-18 luni de tratament de întreţinere, Replagal a îmbunătăţit funcţia renală, măsurată prin rata filtrării glomerulare a inulinei, cu 8,7 ± 3,7 ml/min. (p = 0,030). Tratamentul pe termen mai lung (48-54 luni) a avut drept rezultat stabilizarea RFG la pacienţii de sex masculin cu o valoare normală a RFG la începutul tratamentului (≥ 90 ml/min şi 1,73 m2) şi cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (RFG 60 până la < 90 ml/min şi 1,73 m2), precum şi încetinirea ritmului de deteriorare a funcţiei renale şi a evoluţiei către stadiul terminal al bolii renale la pacienţii de sex masculin cu boală Fabry şi prezentând disfuncţie renală mai severă (RFG 30 până la < 60 ml/min şi 1,73 m2).

Într-un al doilea studiu, 15 pacienţi cu hipertrofie ventriculară stângă au participat timp de 6 luni la un studiu controlat cu placebo şi apoi au fost incluşi într-un studiu extins. Tratamentul cu Replagal a determinat o reducere cu 11,5 g a masei ventriculare stângi, rezultat obţinut în studiul controlat prin măsurători efectuate cu ajutorul imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM), în timp ce pacienţii din grupul placebo au prezentat o creştere a masei ventriculare stângi cu 21,8 g. În plus, în primul studiu, la care au participat 25 pacienţi, Replagal a produs o reducere semnificativă a masei cardiace după 12-18 luni de tratament de întreţinere (p<0,001). De asemenea, Replagal a îmbunătăţit contractilitatea miocardică, a redus durata medie a QRS şi a diminuat concomitent grosimea septului, aspecte evidenţiate prin ecocardiografie. În studiile desfăşurate, doi pacienţi cu bloc de ramură dreaptă au prezentat remisia blocului după terapia cu Replagal. Studiile deschise extinse efectuate ulterior au demonstrat o reducere semnificativă faţă de starea iniţială a masei ventriculare stângi, evidenţiată prin ecocardiografie, atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin cu boală Fabry, pe durata a 24-36 luni de tratament cu Replagal. Reducerea masei ventriculare stângi observată prin ecocardiografie la pacienţii de sex masculin şi feminin cu boală Fabry pe durata a 24-36 luni de tratament cu Replagal s-a asociat cu o ameliorare semnificativă a simptomelor, conform măsurătorilor efectuate folosind criteriile NYHA şi CCS la pacienţii cu boală Fabry care au prezentat la începutul studiului insuficienţă cardiacă gravă sau simptome anginoase.

În comparaţie cu placebo, tratamentul cu Replagal a determinat şi reducerea acumulării de Gb3. După primele 6 luni de tratament, s-au constatat scăderi medii de aproximativ 20 - 50% în plasmă, în sedimentul urinar, în biopsiile hepatice, renale şi cardiace. După 12-18 luni de tratament s-a constatat o reducere cu 50 - 80% în plasmă şi în sedimentul urinar. Efectele metabolice s-au asociat şi cu o creştere semnificativă a greutăţii corporale, a sudoraţiei şi a nivelului de energie. În concordanţă cu efectele clinice ale Replagal, tratamentul cu enzimă a redus acumularea de Gb3 în multe tipuri de celule, inclusiv în celulele glomerulare renale şi epiteliale tubulare, în celulele endoteliale capilare renale (celulele endoteliale capilare dermice şi cardiace nu au fost examinate) şi în miocitele cardiace.

La copiii de sex masculin cu boală Fabry, concentraţia plasmatică a Gb3 a scăzut cu 40 - 50% după 6 luni de tratament cu Replagal 0,2 mg/kg, această reducere persistând după o perioadă totală de 4 ani de tratament la 11 pacienţi.

Se poate lua în considerare administrarea perfuziei cu Replagal acasă pentru pacienţii care tolerează bine perfuzia.

La pacienţii copii şi adolescenţi de sex masculin cu vârsta ≥ 7 ani cu boală Fabry, hiperfiltrarea poate reprezenta manifestarea precoce a implicării funcţiei renale în evoluţia bolii. Reducerea nivelului lor hipernormal de eRFG s-a observat în decurs de 6 luni de la iniţierea tratamentului cu Replagal. După un an de tratament cu o doză de 0,2 mg/kg de agalsidază alfa din două în două săptămâni, nivelul hipernormal de eRFG a scăzut de la 143,4 ± 6,8 la 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2 în acest subgrup, iar aceste valori ale eRFG s-au stabilizat în limite normale pe durata celor 4 ani de tratament la o doză de

Replagal de 0,2 mg/kg, la fel ca şi valorile eRFG ale pacienţilor care nu au prezentat hiperfiltrare.

La copiii şi adolescenţii de sex masculin ≥ 7ani, variabilitatea ritmului cardiac a fost anormală la începutul terapiei şi s-a ameliorat după 6 luni de tratament cu Replagal la 15 băieţi. Ameliorarea s-a menţinut la 9 băieţi pe o durată de 6,5 ani în care li s-au administrat doze de 0,2 mg/kg de Replagal într-o extensie pe termen lung a studiului cu design deschis. La 9 băieţi cu masa ventriculară stângă (MVSI) indexată la înălţime2.7, în limite normale pentru copiii şi adolescenţii cu vârsta peste 7 ani (< 39 g/m2,7 la băieţi) la începutul tratamentului, MVSI a rămas stabilă la niveluri sub pragul hipertrofiei ventriculare stângi (HVS) pe durata celor 6,5 ani de tratament. Într-un al doilea studiu, la 14 pacienţi ≥ 7 ani, rezultatele privind variabilitatea ritmului cardiac au fost în concordanţă cu constatările anterioare. În acest studiu, un sigur pacient a avut HVS la începutul terapiei şi aceasta a rămas constantă în timp.

La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 7 ani datele clinice limitate nu indică aspecte specifice privind siguranţa.

Studiu realizat la pacienţi care trec de la agalsidase beta la Replagal (agalsidase alfa)100 pacienţi [naivi la tratament (n=29) sau trataţi anterior cu agalsidase beta, care au trecut la Replagal (n=71)] le-a fost administrat tratament timp de cel mult 30 luni în cadrul unui studiu deschis, necontrolat. O analiză a indicat faptul că s-au raportat evenimente adverse grave la 39,4% dintre pacienţii care au trecut de la agalsidase beta, în comparaţie cu 31,0% dintre cei care erau naivi la tratament la începutul studiului. Pacienţii care au trecut de la agalsidase beta la Replagal au avut un profil de siguranţă conform cu cel observat în alte experienţe clinice. Reacţiile legate de perfuzie au apărut la 9 pacienţi din cadrul populaţiei naive (31,0%) în comparaţie cu 27 de pacienţi care au schimbat tratamentul (38,0%).

Într-un studiu deschis randomizat nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic între pacienţii adulţi trataţi timp de 52 de săptămâni cu 0,2 mg/kg, intravenos, o dată la două săptămâni (n=20) şi cei trataţi cu 0,2 mg/kg săptămânal (n=19) din punctul de vedere al mediei modificărilor faţă de situaţia iniţială a valorii IMVS sau al altor criterii de evaluare finală (starea funcţională a cordului, funcţia renală şi activitatea farmacodinamică). La fiecare grup de tratament, valoarea IMVS rămas stabilă pe întreaga durată a studiului. Incidenţa totală a reacţiilor adverse grave pe grup de tratament nu a indicat niciun efect evident al dozei asupra profilului reacţiilor adverse grave al diferitelor grupuri de tratament.

Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociaţi cu efecte clinice semnificative asupra siguranţei (de exemplu, reacţii la perfuzie) sau a eficacităţii.

S-au administrat doze unice cuprinse între 0,007 şi 0,2 mg enzimă/kg unor pacienţi adulţi de sex masculin sub formă de perfuzii intravenoase cu durata de 20 - 40 minute, în timp ce la pacienţii de sex feminin s-au administrat 0,2 mg enzimă/kg sub formă de perfuzie cu durata de 40 minute. Proprietăţile farmacocinetice au rămas practic neafectate de doza de enzimă. După o singură doză intravenoasă de 0,2 mg/kg, agalsidaza alfa a prezentat o distribuţie bifazică şi un profil bifazic de eliminare din circulaţie. Nu s-au constatat diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici la pacienţii de sex masculin comparativ cu cei de sex feminin. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al proteinei a fost de aproximativ 108 ± 17 minute la bărbaţi şi de 89 ± 28 minute la femei, iar volumul de distribuţie a fost de aproximativ 17% din greutate la ambele sexe. Valoarea clearance-ului normalizat în funcţie de greutate a fost de 2,66 la bărbaţi şi, respectiv de 2,10 ml/min şi kg la femei.

Deoarece proprietăţile farmacocinetice ale agalsidazei alfa sunt similare la pacienţii de sex masculin şi la cei de sex feminin, se preconizează şi ca distribuţia ţesutului în principalele ţesuturi şi organe să prezinte valori comparabile la pacienţii de sex masculin şi la cei de sex feminin.

După şase luni de tratament cu Replagal, 12 din 28 pacienţi de sex masculin au prezentat parametri farmacocinetici modificaţi, inclusiv o creştere aparentă a clearance-ului. Aceste modificări au fost asociate cu apariţia de anticorpi la agalsidază alfa cu titru mic, însă la pacienţii incluşi în studiu nu s-au constatat efecte semnificative clinic, în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea.

Pe baza analizei biopsiilor hepatice înainte şi după administrarea dozei la bărbaţi cu boală Fabry, timpul de înjumătăţire tisular a fost estimat ca depăşind 24 ore, iar asimilarea hepatică a enzimei a fost apreciată la 10% din doza administrată.

Agalsidaza alfa este o proteină. Nu se anticipează să se lege de proteine. Se anticipează ca metabolizarea sa să urmeze calea altor proteine, adică aceea a hidrolizei peptidelor. Este improbabil ca agalsidaza alfa să fie implicată în interacţiunile medicament-medicament.

Eliminarea renală a agalsidazei alfa este considerată o cale minoră de epurare, deoarece parametrii farmacocinetici nu sunt modificaţi de insuficienţa renală.

Deoarece se anticipează că metabolizarea se produce prin hidroliza peptidelor, se poate considera că insuficienţa hepatică nu afectează farmacocinetica agalsidazei alfa într-un mod semnificativ clinic.

La copii (cu vârsta cuprinsă între 7 şi 18 ani), Replagal administrat în doză de 0,2 mg/kg s-a eliminat mai repede din circulaţie decât la adulţi. Clearance-ul mediu al Replagal la copii (7-11 ani), adolescenţi (12-18 ani) şi adulţi a fost de 4,2 ml/min şi kg, 3,1 ml/min şi kg şi, respectiv 2,3 ml/min şi kg. Datele farmacodinamice sugerează că, la o doză de 0,2 mg/kg Replagal, reducerile de Gb3 din plasmă sunt mai mult sau mai puţin comparabile la adolescenţi şi la copii mici (vezi pct. 5.1).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate. Nu este de aşteptat existenţa unui potenţial genotoxic şi carcinogen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la femelele de şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte asupra sarcinii sau dezvoltării fătului. Nu s-au efectuat studii privind naşterea sau dezvoltarea peri/post-natală. Nu s-a stabilit dacă Replagal traversează placenta.

Fosfat de sodiu monobazic, monohidrat

Polisorbat 20

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani.

S-a demonstrat stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei diluate pe o perioadă de 24 ore, la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este folosit imediat, timpul şi condiţiile de păstrare în stare diluată, înainte de utilizare, constituie responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2-8 °C, dacă diluarea nu s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

3,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă într-un flacon de 5 ml (sticlă de tip I) cu un dop (din butil-cauciuc acoperit cu fluoro-răşină), un sigiliu (aluminiu) şi capac flip-off. Ambalaje cu 1, 4 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

- Se calculează doza şi numărul de flacoane de Replagal necesare.

- Orice modificare a dozei trebuie efectuată numai la recomandarea medicului curant.

- Se diluează volumul total de concentrat de Replagal necesar în 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie precauţie specială pentru a asigura sterilitatea soluţiilor preparate, deoarece Replagal nu conţine nici un conservant sau agent bacteriostatic; a se respecta tehnicile aseptice. După diluare, soluţia trebuie amestecată uşor, însă nu agitată.

- Deoarece medicamentul nu conţine conservanţi, se recomandă ca administrarea să înceapă cât de curând posibil după diluare (vezi pct. 6.3).

- Înainte de administrare, soluţia trebuie verificată vizual pentru a evidenţia eventualele particule şi modificări de culoare.

- Pentru unică folosinţă. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda

EU/1/01/189/001-003

Data primei autorizări: 03/08/2001

Date ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28/07/2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu