REPLAGAL 1mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Replagal 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Agalsidase alfa*.

Jede Durchstechflasche mit 3,5 ml Konzentrat enthält 3,5 mg Agalsidase alfa.

*Agalsidase alfa ist das auf gentechnologischem Weg in einer menschlichen Zell-Linie produziertemenschliche Protein α-Galactosidase A.

Dieses Arzneimittel enthält 14,2 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine klare und farblose Lösung.

Replagal ist zur langfristigen Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose des

Morbus Fabry (α-Galactosidase A Mangel) angezeigt.

Die Behandlung mit Replagal muss von einem Arzt beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der

Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten verfügt.

Replagal wird jede zweite Woche in einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse

Infusion über einen Zeitraum von 40 Minuten verabreicht.

Studien an Patienten über 65 Jahren wurden nicht durchgeführt, und für diese Patienten kann derzeitkeine Dosierungsverordnung empfohlen werden, da die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nichtnachgewiesen wurden.

Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Bei Vorliegen einer beträchtlichen Nierenschädigung (eGFR < 60 ml/min) kann die Nierenreaktionauf eine Enzymersatztherapie eingeschränkt sein. Für Dialyse-Patienten oder Patienten, die eine

Nierentransplantation erhalten haben, liegen nur begrenzte Daten vor; es wird keine Dosisanpassungempfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal bei Kindern im Alter von 0-6 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

In klinischen Studien mit Kindern (7-18 Jahren), die Replagal 0,2 mg/kg alle zwei Wochen erhaltenhatten, sind keine unerwarteten Sicherheitsprobleme aufgetreten (siehe Abschnitt 5.1).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von 40 Minuten über eine intravenöse

Leitung mit integriertem Filter.

Replagal nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung infundieren.

Bei Patienten, die ihre Infusionen gut vertragen, kann die Replagal-Infusion zu Hause und in

Gegenwart eines verantwortlichen Erwachsenen durch den Patienten oder durch den Betreuer des

Patienten (Selbstverabreichung) in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber, ob ein Patientauf die häusliche Infusion und/oder Selbstverabreichung umgestellt werden kann, sollte nach

Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes erfolgen.

Der behandelnde Arzt und/oder die Pflegekraft sollten den Patienten und/oder Betreuer vor Einleitungder Selbstverabreichung entsprechend unterweisen. Dosis und Infusionsgeschwindigkeit sollten zu

Hause konstant gehalten und nicht ohne Aufsicht einer medizinischen Fachkraft geändert werden. Die

Selbstverabreichung sollte engmaschig vom behandelnden Arzt überwacht werden.

Patienten, bei denen während der häuslichen Infusion/Selbstverabreichung unerwünschte Ereignisseauftreten, müssen die Infusion sofort beenden und eine medizinische Fachkraft kontaktieren.

Nachfolgende Infusionen müssen gegebenenfalls in einer klinischen Einrichtung verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion13,7 % der in klinischen Studien mit Replagal behandelten erwachsenen Patienten zeigtenidiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion. Vier von 17 (23,5%) pädiatrischen

Patienten im Alter von 7 Jahren oder älter, die an klinischen Studien teilnahmen, entwickelten im Laufvon 4,5 Behandlungsjahren (mittlere Dauer etwa 4 Jahre) mindestens eine infusionsbedingte Reaktion.

Bei drei von 8 (37,5%) pädiatrischen Patienten unter 7 Jahren trat über einen mittleren

Beobachtungszeitraum von 4,2 Jahren hinweg mindestens eine infusionsbedingte Reaktion auf.

Insgesamt war der Prozentsatz der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei weiblichen

Patienten signifikant niedriger als bei männlichen Patienten. Die häufigsten Symptome waren

Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Rötung und Müdigkeit. Ernsthafte infusionsbedingte

Reaktionen wurden gelegentlich berichtet; zu den Symptomen gehörten Pyrexie, Rigor, Tachykardie,

Urtikaria, Übelkeit/Erbrechen, angioneurotisches Ödem mit Engegefühl im Hals, Stridor undgeschwollene Zunge. Weitere mögliche Symptome im Zusammenhang mit der Infusion können

Schwindel und Hyperhidrose sein. Eine Bewertung kardialer Ereignisse ergab, dass

Infusionsreaktionen mit hämodynamischem Stress einhergehen können, der bei Patienten mitvorhandenen kardialen Manifestationen der Fabry-Krankheit kardiale Ereignisse auslöst.

Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion traten im Allgemeinen innerhalb der ersten2-4 Monate nach Beginn der Behandlung mit Replagal auf; es wurde jedoch auch ein späteres

Einsetzen (nach 1 Jahr) berichtet. Diese Wirkungen gingen mit der Zeit zurück. Wenn leichte odermäßige akute Infusionsreaktionen auftreten, muss sofort ärztliche Versorgung aufgesucht werden, undgeeignete Maßnahmen müssen ergriffen werden. Die Infusion kann vorübergehend (für5 bis 10 Minuten) unterbrochen werden, bis die Symptome nachlassen, und die Infusion dannfortgesetzt werden kann. Leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keinemedizinische Behandlung oder einen Abbruch der Infusion. Darüber hinaus kann eine orale oderintravenöse Vorbehandlung mit Antihistaminen und/oder Corticosteroiden, 1 bis 24 Stunden vor der

Infusion, in den Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, das nachfolgende

Auftreten von Reaktionen verhindern.

Es sind Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn schwere

Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Replagalsofort abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Die gegenwärtigenmedizinischen Standards zur Notfallbehandlung sind einzuhalten.

Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten Antikörper gegen das Proteinentwickeln. Bei etwa 24 % der mit Replagal behandelten männlichen Patienten wurden IgG-

Antikörperreaktionen mit niedrigem Titer beobachtet. Bei der männlichen pädiatrischen Populationwar dieser Prozentsatz niedriger (7%), wie die begrenzten Daten gezeigt haben. Diese IgG-Antikörperschienen sich nach etwa 3-12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln. Nach 12 bis 54 Monaten

Therapie waren 17 % der mit Replagal behandelten Patienten immer noch antikörper-positiv, während7 % aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklungeiner immunologischen Toleranz zeigten. Die übrigen 76 % waren durchgehend antikörper-negativ.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter über 7 Jahren wurde 1 von 16 männlichen Patienten während der

Studie positiv auf IgG-Antikörper gegen Agalsidase alfa getestet. Bei diesem Patienten wurde kein

Anstieg der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festgestellt. Bei pädiatrischen Patienten im Alterunter 7 Jahren wurde von den 7 männlichen Patienten während der Studie keiner positiv auf IgG-

Antikörper gegen Agalsidase alfa getestet. In den klinischen Prüfungen wurden bei einer sehrbegrenzten Anzahl von Patienten positive IgE-Antikörpertiter ohne Zusammenhang mit Anaphylaxiefestgestellt.

Bei Vorliegen einer erheblichen Nierenschädigung kann die renale Antwort auf die Enzym-Ersatz-

Therapie eingeschränkt sein, möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer

Veränderungen. In solchen Fällen bleibt der Verlust der renalen Funktion innerhalb der erwarteten

Grenzen des natürlichen Fortschreitens der Erkrankung.

Dieses Arzneimittel enthält 14,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Replagal darf nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin angewendetwerden, da diese Substanzen die intrazelluläre α-Galactosidase-Aktivität hemmen können.

Da α-Galactosidase A selbst ein Enzym ist, ist es ein unwahrscheinlicher Kandidat für durch

Cytochrom P450 vermittelte Interaktionen zwischen Arzneimitteln. In klinischen Studien wurden denmeisten Patienten gleichzeitig Arzneimittel zur Behandlung neuropathischer Schmerzen (wie

Carbamazepin, Phenytoin und Gabapentin) verabreicht, ohne dass sich Hinweise auf

Wechselwirkungen ergeben hätten.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten über Replagal-exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien mit Expositionen während der Organogenese ergaben keine Hinweise auf direkte oderindirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Es ist nicht bekannt, ob Replagal in die Muttermilch übergeht. Bei der Anwendung bei stillenden

Frauen ist Vorsicht geboten.

Die an männlichen Ratten durchgeführten Reproduktionsstudien ergaben keine Auswirkungen auf diemännliche Fertilität.

Replagal hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen im Zusammenhang mit der

Infusion, die bei 13,7 % der in klinischen Studien mit Replagal behandelten erwachsenen Patientenauftraten. Die meisten Nebenwirkungen waren ihrer Stärke nach leicht bis mäßig.

In der Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den 344 in klinischen Studien mit Replagalbehandelten Patienten berichtet wurden, darunter 21 Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadiumin der Vorgeschichte, 30 pädiatrische Patienten (im Alter von ≤ 18 Jahren) sowie 17 weibliche

Patienten. Die nach dem Inverkehrbringen spontan gemeldeten Nebenwirkungen sind ebenfalls darinenthalten. Die Informationen sind nach Organsystemklassen und Häufigkeit (sehr häufig ≥ 1/10;häufig ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100) geordnet dargestellt. Die Nebenwirkungen,deren Vorkommenshäufigkeit als 'nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar) klassifiziert wurde, stammen aus den Spontanmeldungen nach dem

Inverkehrbringen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben. Das Auftreten eines Ereignisses bei einem einzelnen

Patienten wird angesichts der Anzahl der behandelten Patienten als 'gelegentlich“ definiert. Es istmöglich, dass ein einzelner Patient mehrere Nebenwirkungen aufweist.

Für Agalsidase alfa sind die folgenden Nebenwirkungen festgestellt worden:

Tabelle1

Systemorganklasse Nebenwirkung

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Stoffwechsel- und Ödem peripher

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerz, Geschmacks- Parosmie

Nervensystems Schwindel- störung,gefühl, Hypersomnieneuropathischer

Schmerz,

Tremor,

Hypästhesie,

Parästhesie

Augenerkrankungen Tränensekretion Kornealreflexverstärkt abgeschwächt

Erkrankungen des Tinnitus Tinnitus

Ohrs und des verschlimmert

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen Tachykardie, Tachyarrhythmie Myokardischämie,

Vorhofflimmern Herzinsuffizienz,ventrikuläre

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Hypertonie,

Hypotonie,

Rötung

Erkrankungen der Dyspnoe, Heiserkeit, Sauerstoff-

Atemwege, des Husten, Naso- Engegefühl des sättigung

Brustraums und pharyngitis, Halses, erniedrigt,

Mediastinums Pharyngitis Rhinorrhoe Sekretion im

Rachenraumerhöht/ klebrige

Sekretion

Erkrankungen des Erbrechen, abdominale

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Beschwerden

Abdominal-schmerz,

Diarrhoe

Erkrankungen der Ausschlag Urtikaria, angio-

Haut und des Erythem, neurotisches

Unterhautzellgewebes Pruritus, Akne, Ödem, Livedo

Hyperhidrose retikularis

Tabelle1

Systemorganklasse Nebenwirkung

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, muskulo- Gefühl der

Bindegewebs- und Gliedmaßen- skeletale Schwere

Knochenerkrankungen schmerzen, Beschwerden,

Myalgie, periphere

Rücken- Schwellung,schmerzen Gelenk-schwellung

Erkrankungen des Überempfind- anaphylaktische

Immunsystems lichkeit Reaktion

Allgemeine Brustkorb- Brustenge, Ausschlag an

Erkrankungen und schmerz, Ermüdung der

Beschwerden am Schüttelfrost, verstärkt, Injektionsstelle

Verabreichungsort Fieber, Wärmegefühl,

Schmerzen, Kältegefühl,

Asthenie, grippeähnliche

Ermüdung Erkrankung,

Beschwerden,

Unwohlsein

Siehe auch Abschnitt 4.4.

Die im Rahmen der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichteten infusionsbedingten

Reaktionen (siehe auch Abschnitt 4.4) können bei Patienten mit Morbus Fabry unter Miteinbeziehungder Herzstrukturen kardiale Ereignisse wie Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern, ventrikuläre

Extrasystolen, Tachyarrhythmien), Myokardischämie und Herzinsuffizienz einschließen. Diehäufigsten infusionsbedingten Reaktionen waren leicht und umfassten Schüttelfrost, Pyrexie,

Hitzegefühl, Kopfschmerz, Übelkeit, Dyspnoe, Tremor und Juckreiz. Weitere infusionsbedingte

Symptome können Schwindel, Hyperhidrose, Hypotonie, Husten, Erbrechen und Ermüdung sein. Fällevon Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie sind berichtet worden.

Die in der pädiatrischen Population (Kinder und Jugendliche) berichteten unerwünschten

Nebenwirkungen waren im Allgemeinen die gleichen wie bei Erwachsenen. Reaktionen im

Zusammenhang mit der Infusion (Pyrexie, Dyspnoe, Schmerzen im Brustkorb) sowie

Schmerzverschlimmerung traten jedoch häufiger auf.

Die unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium in der

Vorgeschichte waren die gleichen wie bei der allgemeinen Patientenpopulation.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Prüfungen sind Dosierungen bis 0,4 mg/kg wöchentlich verwendet worden. Das

Sicherheitsprofil bei diesen Dosierungen unterschied sich nicht von dem der empfohlenen Dosis von0,2 mg/kg alle zwei Wochen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Verdauungstrakt- und Stoffwechsel-Arzneimittel - Enzyme,

ATC-Code: A16AB03

Morbus Fabry ist eine Störung der Glykosphingolipid-Speicherung, die durch fehlende Aktivität deslysosomalen Enzyms α-Galactosidase A verursacht wird und zu einer Ansammlung von

Globotriaosylceramid (Gb3 oder GL-3, auch als Ceramid-Trihexosid (CTH) bekannt) führt, dem

Glykosphingolipid-Substrat für dieses Enzym. Agalsidase alfa katalysiert die Hydrolyse von Gb3durch Abspaltung eines endständigen Galactose-Rests von dem Molekül. Es hat sich gezeigt, dass die

Behandlung mit diesem Enzym die Ansammlung von Gb3 in vielen Zelltypen, einschließlich der

Endothel- und Parenchymzellen, reduziert. Agalsidase alfa wurde in einer menschlichen Zelllinieproduziert, um ein menschliches Glycosylierungsprofil zu erzielen, das die Aufnahme durch Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren auf der Oberfläche der angezielten Zellen beeinflussen kann. Mit der Wahleiner Dosis von 0,2 mg/kg (als Infusion über 40 Minuten) in den klinischen Zulassungsstudien wurdebeabsichtigt, die Fähigkeit der Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren zur Aufnahme der Agalsidase alfa inder Leber vorübergehend zu sättigen und eine Verteilung des Enzyms auf andere relevante

Organgewebe zu ermöglichen. Die an den Patienten gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass zum

Erreichen einer pharmakodynamischen Reaktion mindestens 0,1 mg/kg erforderlich sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Replagal wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien und offenen Erweiterungsstudien an insgesamt vierzig Patienten mit Morbus

Fabry Diagnose auf der Grundlage von klinischen und biochemischen Daten beurteilt. Die Patientenerhielten die empfohlene Dosis von 0,2 mg/kg Replagal. Fünfundzwanzig Patienten beendeten die

Studie und nahmen anschließend an einer Erweiterungsstudie teil. Nach 6 Monaten Therapie ergabsich bei den mit Replagal behandelten Patienten eine signifikante Verringerung der Schmerzen(gemessen anhand des Brief Pain Inventory, einer validierten Messskala für Schmerzen) im Vergleichzu den Patienten, die Placebo erhalten hatten (p=0,021). Dies ging mit einer signifikanten

Verringerung bei der Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronischenneuropathischen Schmerzen sowie bei der Anzahl der Tage mit Schmerzbehandlung einher. Inspäteren Studien an männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von über 7 Jahren wurde nach 9 und12 Monaten Replagal-Therapie eine Verringerung der Schmerzen im Vergleich zumprätherapeutischen Ausgangswert beobachtet. Diese Schmerzverringerung dauerte bei 9 Patientenwährend der 4-jährigen Behandlung mit Replagal an (bei Patienten im Alter von 7 - 18 Jahren).

Wie Messungen mit validierten Instrumenten ergaben, führten 12 bis 18 Monate Behandlung mit

Replagal zu einer Verbesserung der Lebensqualität (QoL: quality of life).

Nach 6-monatiger Therapie stabilisierte Replagal die renale Funktion; dagegen wiesen die Patienten,die Placebo erhalten hatten, einen Rückgang auf. Nierenbiopsieproben ergaben eine signifikante

Zunahme in der Fraktion der normalen Glomeruli sowie eine signifikante Abnahme in der Fraktion der

Glomeruli mit mesangialer Erweiterung bei den mit Replagal behandelten Patienten, im Gegensatz zuden mit Placebo behandelten Patienten. Nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie verbesserte

Replagal die anhand der Inulin-basierten glomerulären Filtrationsrate gemessene renale Funktion um8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Eine längerfristige Therapie (48-54 Monate) führte bei männlichen

Patienten mit normaler prätherapeutischer GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit leichterbis mäßiger Nierendysfunktion (GFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2) zu einer Stabilisierung der GFR,und bei männlichen Fabry-Patienten mit schwerwiegenderer Nierendysfunktion (GFR 30 bis< 60 ml/min/1,73 m2) verlangsamte sich die Verschlechterung der Nierenfunktion und die Progressionzum Endstadium einer Nierenerkrankung.

In einer zweiten Studie durchliefen fünfzehn Patienten mit Hypertrophie des linken Herzventrikelseine 6-monatige Placebo-kontrollierte Studie und nahmen anschließend an einer Erweiterungsstudieteil. Die Behandlung mit Replagal ergab anhand einer Messung per Magnetresonanzbilderzeugung(MRI) eine Verringerung der linksventrikulären Masse um 11,5 g in der kontrollierten Studie,während die Patienten, die Placebo erhalten hatten, eine Zunahme der linksventrikulären Masse von21,8 g aufwiesen. Darüber hinaus bewirkte Replagal in der ersten Studie mit 25 Patienten auch einesignifikante Verringerung der kardialen Masse nach 12 bis 18 Monaten Erhaltungstherapie(p < 0,001). Replagal wurde außerdem mit einer verbesserten myokardialen Kontraktilität, einer

Verringerung der durchschnittlichen QRS-Dauer und einer damit einher gehenden verringerten

Septumstärke bei der Echokardiographie in Zusammenhang gebracht. In den durchgeführten Studienkamen zwei Patienten mit Rechtsschenkelblock nach der Therapie mit Replagal zu normalen

Befunden zurück. In den späteren informationsoffenen Studien zeigte die Echokardiographie sowohlbei männlichen als auch bei weiblichen Fabry-Patienten, die 24 bis 36 Monate mit Replagal behandeltworden waren, eine gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert signifikante Reduktion derlinksventrikulären Masse. Die durch Echokardiographie beobachtete Reduktion der LV-Masse beimännlichen wie weiblichen Fabry-Patienten über einen Zeitraum von 24 bis 36 Monaten Replagal-

Behandlung war mit einer bedeutenden Symptomverbesserung verbunden, gemessen nach der NYHA-bzw. der CCS-Klassifikation bei Fabry-Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder pektanginösen

Symptomen zu Behandlungsbeginn.

Im Vergleich mit dem Placebo verringerte die Behandlung mit Replagal auch die Ansammlung von

Gb3. Nach den ersten 6 Monaten Therapie wurde eine durchschnittliche Verringerung von etwa20 - 50 % in Plasma und Urinsediment sowie in den Leber-, Nieren- und Herzbiopsieprobenbeobachtet. Nach 12 bis 18 Monaten Behandlung wurde im Plasma- und Urinsediment eine

Verringerung von 50 - 80 % beobachtet. Die metabolischen Auswirkungen wurden auch mit einerklinisch signifikanten Gewichtszunahme, vermehrtem Schwitzen und vermehrter Energie in

Verbindung gebracht. In Übereinstimmung mit dem klinischen Wirkungsspektrum von Replagalführte die Behandlung mit dem Enzym auch zu einer reduzierten Ansammlung von Gb3 in vielen

Zelltypen, einschließlich der renalen glomerulären und tubulären Epithelzellen, der renalen kapillaren

Endothelzellen (kardiale und dermale kapillare Endothelzellen wurden nicht untersucht) und derkardialen Myocyten. Bei männlichen pädiatrischen Fabry-Patienten ging der Gb3-Spiegel im Plasmanach 6-monatiger Therapie mit Replagal 0,2 mg/kg um 40 - 50 % zurück. Diese Reduktion hielt nachinsgesamt 4-jähriger Behandlung bei 11 Patienten an.

Bei Patienten, die ihre Infusionen gut vertragen, kann in Betracht gezogen werden, die Replagal-

Infusion zu Hause durchzuführen.

Bei männlichen pädiatrischen Fabry Patienten im Alter von 7 Jahren und älter kann Hyperfiltration dieerste Manifestation eines krankheitsbedingten Befalls der Nieren darstellen. Ein Rückgang ihrerhypernormalen eGFR wurde innerhalb von 6 Monaten nach Einleitung der Replagal-Therapiebeobachtet. Nach einjähriger Behandlung mit Agalsidase alfa 0,2 mg/kg alle zwei Wochen, reduziertesich die anomal hohe eGFR in dieser Untergruppe von 143,4 ± 6,8 auf 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2;dieselben eGFR stabilisierten sich im normalen Bereich während einer vierjährigen Therapie mit

Replagal 0,2 mg/kg, ebenso wie die eGFR der Nicht-Hyperfiltrierer.

Bei männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von mindestens 7 Jahren war die Variabilität der

Herzfrequenz zu Studienbeginn anomal, verbesserte sich aber bei 15 der Jungen nach 6-monatiger

Behandlung mit Replagal. Diese Verbesserung wurde bei 9 Jungen im Verlauf der 6,5-jährigen

Therapie mit 0,2 mg/kg Replagal im Rahmen einer offenen Langzeitverlängerungsstudieaufrechterhalten. Bei 9 Jungen mit einer zu Studienbeginn im Normbereich für Kinder (< 39 g/m2,7 bei

Jungen) liegenden auf die Größe2,7 indizierten linksventrikulären Masse (LVMI) blieb der LVMI-Wertwährend der 6,5-jährigen Therapie unterhalb des Schwellenwertes einer linksventrikulären

Hypertrophie (LVH). In einer zweiten Studie mit 14 Patienten im Alter von mindestens 7 Jahrenentsprachen die Ergebnisse in Bezug auf die Variabilität der Herzfrequenz den früheren Befunden. Indieser Studie wies zu Studienbeginn lediglich ein Patient eine LVH auf, die im Verlauf stabil blieb.

Für Patienten im Alter zwischen 0 und 7 Jahren deutet die begrenzte Datenlage keine spezifischen

Sicherheitsprobleme an.

Studie mit Patienten, die von Agalsidase beta zu Replagal (Agalsidase alfa) gewechselt sind100 Patienten [nicht vorbehandelte (n=29) oder zuvor mit Agalsidase beta behandelte und zu Replagalgewechselte (n=71)] wurden bis zu 30 Monate lang in einer offenen, nicht kontrollierten Studiebehandelt. Eine Analyse ergab, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 39,4% der von

Agalsidase beta gewechselten Patienten berichtet worden waren; im Vergleich dazu waren es 31,0%bei den Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht vorbehandelt waren. Die von Agalsidase beta zu

Replagal gewechselten Patienten wiesen ein Sicherheitsprofil auf, das den Beobachtungen andererklinischer Erfahrungen entspricht. Infusionsbedingte Reaktionen sind bei 9 Patienten der nichtvorbehandelten Population aufgetreten (31,0%), verglichen mit 27 Patienten der gewechselten

Population (38,0%).

Hinsichtlich der durchschnittlichen Veränderung des LVMI seit Behandlungsbeginn sowiehinsichtlich anderer Endpunkte (Status der kardialen Funktion, Nierenfunktion undpharmakodynamische Aktivität) waren die Unterschiede zwischen den erwachsenen Patienten, die52 Wochen lang 0,2 mg/kg intravenös jede zweite Woche erhalten hatten (n=20), und denjenigen, diemit 0,2 mg/kg wöchentlich behandelt worden waren (n=19), in einer randomisierten offenen Studiestatistisch nicht signifikant. In jeder Behandlungsgruppe blieb der LVMI im Therapiezeitraum der

Studie stabil. Insgesamt zeigte die Vorkommensrate von SUEs nach Behandlungsgruppe keine klarersichtliche Auswirkung des Behandlungsschemas auf das SUE-Profil der unterschiedlichen

Behandlungsgruppen.

Es hat sich nicht gezeigt, dass Antikörper gegen Agalsidase alfa mit klinisch signifikanten

Auswirkungen auf die Unbedenklichkeit (z.B. Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion) oder

Wirksamkeit in Zusammenhang gebracht werden können.

Den erwachsenen männlichen Patienten wurden Einzeldosierungen im Bereich von 0,007 - 0,2 mg

Enzym pro kg Körpergewicht durch 20 - 40 Minuten dauernde intravenöse Infusionen verabreicht,während die weiblichen Patienten 0,2 mg Enzym pro kg Körpergewicht durch 40 Minuten dauernde

Infusionen erhielten. Die pharmakokinetischen Eigenschaften blieben im Wesentlichen unbeeinflusstvon der Dosis des Enzyms. Nach einer einzelnen intravenösen Dosis von 0,2 mg/kg hatte Agalsidasealfa ein biphasisches Verteilungs- und Eliminationsprofil im Kreislauf. Die pharmakokinetischen

Parameter waren bei männlichen und weiblichen Patienten nicht signifikant unterschiedlich. Die

Eliminations-Halbwertzeiten betrugen 108  17 Minuten bei männlichen Patienten, verglichen mit89  28 Minuten bei weiblichen Patienten, und das Verteilungsvolumen betrug bei beiden

Geschlechtern etwa 17 % Körpergewicht. Die nach Körpergewicht normierte Klärrate betrug 2,66bzw. 2,10 ml/min/kg bei männlichen bzw. weiblichen Patienten. Aufgrund der Ähnlichkeit derpharmakokinetischen Eigenschaften von Agalsidase alfa bei männlichen und weiblichen Patientenwird erwartet, dass die Gewebeverteilung in den wichtigsten Geweben und Organen bei männlichenund weiblichen Patienten ebenfalls vergleichbar ist.

Nach sechs Monaten Replagal-Behandlung zeigten 12 von 28 männlichen Patienten eine veränderte

Pharmakokinetik mit einer deutlichen Beschleunigung der Klärrate. Diese Veränderungen hingen mitder Entwicklung von Antikörpern mit niedrigem Titer auf Agalsidase alfa zusammen, bei denuntersuchten Patienten wurden jedoch keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Sicherheitoder Wirksamkeit beobachtet.

Auf der Grundlage der Analyse von Leberbiopsien, die männlichen Patienten mit Morbus Fabry vorund nach der Anwendung entnommen wurden, wurde die Gewebe-Halbwertzeit auf über 24 Stundengeschätzt, und die hepatische Aufnahme des Enzyms wird auf 10% der verabreichten Dosis geschätzt.

Agalsidase alfa ist ein Protein. Es wird nicht erwartet, dass es an Proteine bindet. Es wird erwartet,dass sein Stoffwechselabbau dem Verlauf anderer Proteine folgen wird, z.B. der Peptid-Hydrolyse.

Agalsidase alfa ist ein unwahrscheinlicher Kandidat für Interaktionen zwischen Arzneimitteln.

Die renale Elimination von Agalsidase alfa wird als unwesentlicherer Klärungsweg betrachtet, da diepharmakokinetischen Parameter durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht verändert werden.

Da erwartet wird, dass der Metabolismus über Peptid-Hydrolyse erfolgt, wird nicht erwartet, dass einegestörte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Agalsidase alfa in klinisch signifikanter Weisebeeinflussen wird.

Bei Kindern im Alter von 7-18 Jahren erfolgte die Klärung von Replagal aus dem Kreislauf bei einer

Dosierung von 0,2 mg/kg schneller als bei Erwachsenen. Die durchschnittliche Klärrate von Replagalbei Kindern im Alter von 7-11 Jahren, bei Jugendlichen im Alter von 12-18 Jahren bzw. bei

Erwachsenen betrug 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg bzw. 2,3 ml/min/kg. Die pharmakodynamischen

Daten deuten darauf hin, dass bei einer Replagal-Dosierung von 0,2 mg/kg der Rückgang von Gb3 im

Plasma bei Jugendlichen und kleinen Kindern mehr oder weniger vergleichbar ist (siehe

Abschnitt 5.1).

Basierend auf den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ein genotoxisches und kanzerogenes Potenzial istnicht zu erwarten. Reproduktions-Toxizitätsstudien an weiblichen Ratten und Kaninchen haben keine

Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den sich entwickelnden Fötus gezeigt. In Hinsicht auf

Geburt oder peri-/postnatale Entwicklung wurden keine Studien durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob

Replagal die Plazenta passiert.

Mononatriumphosphat, Monohydrat

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Die Lösung ist bei 25 °C 24 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nichtsofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen

Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Benutzers und würden normalerweise nichtmehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten undgeprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

3,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5 ml Durchstechflasche (Glas vom

Typ I) mit einem Stopfen (mit Fluorharz beschichtetes Butyl-Gummi), einer aus einem Stückbestehenden Versiegelung (Aluminium) mit Schnappdeckel. Packungsgrößen mit 1, 4 oder10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

- Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Replagal-Durchstechflaschen.

- Dosisanpassungen dürfen nur auf Anweisung des behandelnden Arztes erfolgen.

- Verdünnen Sie das Gesamtvolumen des benötigten Replagal-Konzentrats in 100 ml einer9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung. Es ist unbedingt darauf zu achten, die

Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen, da Replagal keine Konservierungsmittel oderbakteriostatischen Mittel enthält; die aseptische Technik ist einzuhalten. Nach der Verdünnungsollte die Lösung vorsichtig gemischt, aber nicht geschüttelt werden.

- Da die Lösung kein Konservierungsmittel enthält, wird empfohlen, die Anwendung so schnellwie möglich nach der Verdünnung zu beginnen (siehe Abschnitt 6.3).

- Die Lösung muss vor der Anwendung optisch auf Feststoffteilchen oder Verfärbungenuntersucht werden.

- Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial istentsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

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D02 HW68

Irland

EU/1/01/189/001-003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. August 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.