NAGLAZYME 1mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Naglazyme 1 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml de soluţie conţine galsulfază 1 mg. Un flacon de 5 ml conţine galsulfază 5 mg.

Galsulfaza este o formă recombinantă de N-acetilgalactozamin 4-sulfatază umană, produsă prin tehnologie de recombinare ADN care utilizează culturi de celule mamifere provenite din ovar de hamster chinezesc (OHC).

Fiecare flacon de 5 ml conţine sodiu 0,8 mmol (18,4 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la palid-gălbuie.

Naglazyme este indicat pentru tratamentul de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de mucopolizaharidoză tip VI (MPZ VI; deficienţa de N-acetilgalactozamin 4-sulfatază; sindromul Maroteaux-Lamy) (vezi pct. 5.1).

Ca şi în cazul tuturor tulburărilor genetice cu localizare lizozomală, este de importanţă primordială, în special în formele severe, ca tratamentul să fie iniţiat cât mai precoce cu putinţă, înainte de apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale bolii.

Tratamentul cu Naglazyme trebuie să fie supervizat de un medic cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu MPZ VI sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea Naglazyme trebuie să fie efectuată într-un mediu clinic corespunzător, în care echipamentele de resuscitare necesare pentru a face faţă situaţiilor de urgenţă medicală să fie imediat disponibile.

Regimul de dozaj recomandat pentru galsulfază este de 1 mg/kg de greutate corporală, administrat o dată pe săptămână sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 4 ore.

Siguranţa şi eficacitatea Naglazyme la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu au fost stabilite; prin urmare, la aceşti pacienţi nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de administrare.

Siguranţa şi eficacitatea Naglazyme la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost evaluate (vezi pct. 5.2); prin urmare, la aceşti pacienţi nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de administrare.

Nu există dovezi privind necesitatea unor consideraţii speciale atunci când Naglazyme este administrat la copii şi adolescenţi. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 5.1.

Viteza de perfuzie iniţială va fi ajustată astfel încât aproximativ 2,5% din volumul total de soluţie să fie perfuzat în prima oră, iar volumul rămas (aproximativ 97,5%) să fie perfuzat în următoarele 3 ore.

La pacienţii care prezintă susceptibilitate de supraîncărcare volemică şi cu greutatea corporală mai mică de 20 kg trebuie luată în considerare utilizarea pungilor de perfuzie de 100 ml; în acest caz viteza de perfuzie (ml/min) trebuie scăzută astfel încât durata totală a perfuziei să nu scadă sub 4 ore.

Pentru informaţii referitoare la tratamentul preliminar vezi pct. 4.4, iar pentru instrucţiuni suplimentare vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă sau care pune viaţa în pericol, la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenţie.

Abordarea terapeutică a pacienţilor cu căi respiratorii compromise

La îngrijirea şi tratarea pacienţilor cu căi respiratorii compromise trebuie adoptată o atitudine terapeutică precaută, manifestată prin limitarea sau monitorizarea atentă a utilizării de antihistaminice şi alte medicamente sedative. Trebuie luată în considerare instituirea unui regim de presiune respiratorie pozitivă în timpul somnului, precum şi posibilitatea practicării traheostomiei în situaţiile clinice care indică această necesitate.

La pacienţii aflaţi în episod febril acut sau cu boală respiratorie poate fi necesară întârzierea administrării perfuziilor cu Naglazyme.

Abordarea terapeutică a reacţiilor asociate perfuzării

Pacienţii trataţi cu Naglazyme au dezvoltat reacţii legate de perfuzie (RLP), definite ca fiind orice reacţie adversă apărută în timpul perfuziei sau până la sfârşitul zilei de perfuzie (vezi pct. 4.8).

Pe baza datelor obţinute în cursul studiilor clinice asupra Naglazyme, este de aşteptat ca majoritatea pacienţilor să dezvolte anticorpi IgG îndreptaţi împotriva galsulfazei, în decurs de 4-8 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În cadrul studiilor clinice asupra Naglazyme, RLP au putut fi, de regulă, menţinute sub control prin întreruperea perfuziei sau micşorarea vitezei acesteia, precum şi prin tratarea anterioară a pacientului cu antihistaminice şi/sau antipiretice (paracetamol), permiţând acestuia să continue tratamentul.

Deoarece experienţa disponibilă cu privire la reluarea tratamentului după o perioadă lungă de întrerupere este redusă, trebuie adoptată o atitudine precaută în asemenea situaţii datorită riscului teoretic crescut de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate.

În cazul administrării Naglazyme, se recomandă ca pacienţilor să li se administreze mai întâi o medicaţie preliminară (antihistaminice, cu sau fără antipiretice) cu aproximativ 30-60 de minute înainte de începerea perfuziei, pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei RLP.

În cazul unor RLP uşoare sau moderate, trebuie avută în vedere instituirea tratamentului cu paracetamol şi/sau reducerea vitezei de perfuzie la jumătate faţă de cea la care a intervenit reacţia.

În cazul unei RLP severe unice, perfuzia trebuie să fie oprită până la dispariţia simptomelor şi trebuie luat în considerare tratamentul cu antihistaminice şi paracetamol. Perfuzia poate fi reluată la o viteză redusă cu 50% - 25% faţă de viteza de perfuzie la care a apărut reacţia.

În cazul unor RLP recurente moderate sau al unei reveniri după o RLP severă unică, trebuie avută în vedere instituirea tratamentului preliminar (antihistaminice şi paracetamol şi/sau corticosteroizi), precum şi o reducere a vitezei de perfuzie la jumătate faţă de cea la care a intervenit reacţia.

Ca şi în cazul oricărui medicament cu conţinut de proteine administrat intravenos, este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilizare severe de tip alergic. În cazul în care apar aceste reacţii, se recomandă oprirea imediată a tratamentului cu Naglazyme şi iniţierea unui tratament medical adecvat.

Trebuie să fie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul situaţiilor de urgenţă. La pacienţii care au manifestat reacţii alergice în timpul perfuziei cu Naglazyme, este necesară precauţie la readministrare; trebuie să fie disponibil personal instruit corespunzător şi echipament adecvat pentru resuscitare de urgenţă (inclusiv epinefrină) în timpul perfuziilor. Hipersensibilitatea severă sau care poate pune viaţa în pericol reprezintă o contraindicaţie pentru readministrare, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă. A se vedea şi pct. 4.3.

Acest medicament conţine 0,8 mmol (18,4 mg) sodiu per flacon şi se administrează în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Compresia măduvei spinării/cervicale

Compresia măduvei spinării/cervicale (CMSC), împreună cu mielopatia aferentă, reprezintă o complicaţie cunoscută şi severă care poate fi cauzată de MPZ VI. Au existat raportări ulterioare punerii pe piață privind unii pacienţi trataţi cu Naglazyme la care CMSC a debutat sau s-a agravat, necesitând intervenţie chirurgicală de decompresie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de compresie a măduvei spinării/cervicale (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinenţă urinară şi a materiilor fecale) şi trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat.

Risc de insuficiență cardio-respiratorie acută

Este necesară precauţie la administrarea Naglazyme la pacienții care prezintă susceptibilitate de supraîncărcare volemică, cum ar fi pacienții cu greutate corporală de 20 kg sau mai mică, pacienții cu o afecţiune respiratorie subiacentă acută sau pacienții cu funcţia cardiacă și/sau respiratorie compromisă, deoarece poate apărea insuficienţă cardiacă congestivă. În timpul perfuziei cu

Naglazyme trebuie să fie imediat disponibile asistență medicală adecvată și măsuri de monitorizare , iar unii pacienți pot necesita perioade de observare îndelungate, care trebuie să se bazeze pe nevoile individuale ale pacientului (vezi pct. 4.2).

Reacțiile mediate imun de tip III, inclusiv glomerulonefrită membranoasă, au fost observate în cazul administrării de Naglazyme. Dacă apar reacții mediate imun, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Naglazyme și iniţierea unui tratament medical adecvat. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile readministrării de Naglazyme, după apariția unei reacții mediate imun (vezi pct. 4.2).

Dieta cu restricție de sodiu

Acest medicament conţine 0,8 mmol (18,4 mg) sodiu per flacon şi se administrează în soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml pentru preparate injectabile (vezi pct. 6.6). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Pentru Naglazyme nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la gravide. Studiile la animale nu au indicat prezenţa unor efecte nocive, directe sau indirecte, asupra sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3). Naglazyme nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaşte dacă galsulfaza se elimină în laptele uman, de aceea este necesar ca alăptarea să fie întreruptă pe durata tratamentului cu Naglazyme.

S-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri, cu doze de până la 3 mg/kg şi zi, iar acestea nu au evidenţiat efecte de afectare a fertilităţii sau efecte nocive asupra embrionului sau fetusului cauzate de Naglazyme.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza numărului redus de pacienţi din studiile clinice, datele privind evenimentele adverse (EA) din toate studiile cu privire la Naglazyme au fost colectate şi analizate într-o singură analiză privind siguranţa a studiului clinic.

S-a raportat cel puţin un EA la toţi pacienţii trataţi cu NAGLAZYME (59/59). Majoritatea pacienţilor (42/59; 71%) au manifestat cel puţin o Reacţie Adversă la Medicament. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost pirexie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, tremurături/frisoane paroxistice, greaţă, cefalee, durere abdominală, vărsături şi dispnee. Reacţiile adverse grave au inclus edem laringeal, apnee, pirexie, urticarie, insuficienţă respiratorie, angioedem, astm bronşic şi reacţie anafilactoidă.

Reacţiile asociate perfuziei, definite ca reacţii adverse care apar în timpul administrării perfuziilor cu

Naglazyme sau până la sfârşitul zilei de administrare a perfuziilor, au fost observate la 33 (56%) dintre cei 59 de pacienţi trataţi cu Naglazyme în cadrul a cinci studii clinice. Reacţiile asociate perfuziei au debutat cel mai devreme începând cu Săptămâna 1 şi cel mai târziu în Săptămâna 146 de tratament cu

Naglazyme şi au apărut în timpul mai multor şedinţe de perfuzie, deşi nu întotdeauna în săptămâni consecutive. Simptomele foarte frecvente ale acestor reacţii asociate perfuziei au fost pirexie, tremurături/frisoane paroxistice, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie şi dispnee. Simptomele frecvente ale reacţiilor asociate perfuziei au fost prurit, vărsături, durere abdominală, greaţă, hipertensiune arterială, cefalee, durere toracică, eritem, tuse, hipotensiune arterială, angioedem, insuficienţă respiratorie, tremor, conjunctivită, stare generală de rău, bronhospasm şi artralgie.

Reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 1 conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt prezentate utilizând convenţia MedDRA privind frecvenţele de apariţie.

Reacţiile adverse foarte frecvente sunt cele cu o frecvenţă  1/10. Reacţiile adverse frecvente au o frecvenţă  1/100 şi < 1/10. Din cauza numărului mic de pacienţi, o reacţie adversă apărută la un singur pacient a fost clasificată drept reacţie adversă frecventă.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse raportate în timpul perioadei după punerea pe piaţă sunt incluse la categoria de frecvenţă 'necunoscută”.

În total, din toate studiile clinice a fost semnalat un caz de apnee în somn.

Tabelul 1: Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament pentru Naglazyme

Clasificarea MedDRA Termenul preferat pe aparate, sisteme şi organe MedDRA Frecvenţă

Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie, şoc Necunoscută

Faringită1, Foarte frecvente

Infecţii şi infestări gastroenterită1

Areflexie1, cefalee Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Tremor Frecvente

Parestezie Necunoscută

Tulburări oculare Conjunctivită1, opacitate corneană1 Foarte frecvente

Tulburări cardiace Bradicardie, tahicardie, cianoză Necunoscută

Tulburări acustice şi vestibulare Otalgie1, afectarea a auzului1 Foarte frecvente

Hipertensiune arterială1 Foarte frecvente

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Frecvente

Paloare Necunoscută

Dispnee1, congestie nazală1 Foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi

Apnee1, tuse, insuficienţă respiratorie, mediastinale astm bronşic, bronhospasm Frecvente

Edem laringeal, hipoxie, tahipnee Necunoscută

Tulburări gastrointestinale Durere abdominală , Foarte frecvente hernie ombilicală1, vărsături, greaţă

Angioedem1, erupţie cutanată

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului tranzitorie1, urticarie, prurit subcutanat

Eritem Frecvente

Clasificarea MedDRA Termenul preferat pe aparate, sisteme şi organe MedDRA Frecvenţă

Durere1, dureri toracice1, frisoane

Tulburări generale şi la nivelul paroxistice1, stare generală de rău1, Foarte frecvente locului de administrare pirexie

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Artralgie Foarte frecvente ţesutului conjunctiv 1 Reacţii raportate mai frecvent în braţul activ al studiului controlat cu placebo comparativ cu braţul placebo; frecvenţă determinată de la 39 de pacienţi în studiul de tip orb de fază 3.

Alte reacţii cu frecvenţă cunoscută au fost raportate de la 59 de pacienţi trataţi cu Naglazyme din cadrul tuturor celor cinci studii clinice.

Reacţii de frecvenţă necunoscută au fost raportate după punerea pe piaţă.

La patru pacienţi cu vârsta < 1 an, profilul de siguranţă globală la o doză mai mare (2 mg/kg şi săptămână) nu a diferit într-un mod care să prezinte semnificaţie clinică de cel al dozei recomandate de 1 mg/kg şi săptămână şi a fost în conformitate cu profilul de siguranţă al Naglazyme la copiii mai mari.

Dintre cei 59 de pacienţi trataţi cu Naglazyme în cadrul studiilor clinice, 54 au fost testaţi pentru anticorpi IgG. 53 din 54 de pacienţi (98%) au prezentat anticorpi anti-galsulfază de tip IgG.

Pe baza datelor provenite din trei studii clinice, s-a efectuat o analiză cuprinzătoare a anticorpilor la 48 de pacienţi.

Cu toate că un procent mai mare de subiecţi cu titruri crescute ale anticorpilor totali au prezentat reacţii adverse recurente legate de perfuzie, nici frecvenţa şi nici severitatea acestor reacţii nu a putut fi anticipată pe baza titrului anticorpilor anti-galsulfază. De asemenea, apariţia anticorpilor nu este predictivă pentru eficacitatea scăzută, cu toate că subiecţii cu răspuns limitat în ceea ce priveşte parametrii de rezistenţă sau valorile glicozaminoglicanilor (GAG) urinari au avut tendinţa de a prezenta titruri maxime ale anticorpilor anti-galsulfază mai mari în comparaţie cu cei cu răspuns bun.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Câţiva pacienţi au primit doza totală de Naglazyme la o viteză de perfuzie de aproximativ două ori mai mare decât cea recomandată, fără evenimente adverse evidente.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul alimentar şi metabolism, enzime, codul

ATC: A16AB08.

Tulburările de depozitare a mucopolizaharidelor sunt determinate de deficienţa enzimelor lizozomale specifice care sunt necesare pentru catabolizarea glicozaminoglicanilor (GAG). MPZ VI reprezintă o tulburare heterogenă şi multisistemică, caracterizată prin deficitul de N-acetilgalactozamin 4-sulfatază, o hidrolază lizozomală care catalizează hidroliza jumătăţii sulfatate a glicozaminoglicanului, dermatan sulfatul. O activitate redusă sau absentă a N-acetilgalactozamin 4-sulfatazei conduce la acumularea de dermatan sulfat în multe tipuri de celule şi ţesuturi.

Raţiunea tratamentului de substituţie enzimatică este aceea de a restaura activitatea enzimatică la un nivel suficient pentru a realiza hidroliza substratului acumulat şi a preveni acumulările ulterioare.

Galsulfaza purificată, o formă recombinantă a N-acetilgalactozamin 4-sulfatazei umane, este o glicoproteină cu greutate moleculară de aproximativ 56 kD. Galsulfaza este formată din 495 de aminoacizi, după clivajul terminaţiei azotate. Molecula conţine 6 situsuri de modificare a oligozaharidelor legate pe azot. După perfuzia intravenoasă, galsulfaza este extrasă rapid din curentul circulator şi preluată de celule la nivelul lizozomilor, cel mai adesea prin intermediul receptorilor de manoză-6-fosfat.

Cele trei studii clinice efectuate cu Naglazyme s-au concentrat asupra evaluării manifestărilor sistemice ale MPZ VI, cum ar fi rezistenţa, mobilitatea articulară, durerea şi rigiditatea articulară, obstrucţia căilor aeriene superioare, dexteritatea manuală şi acuitatea vizuală.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Naglazyme au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat faţă de placebo, de fază 3, pe 39 de pacienţi cu MPZ VI, cu vârste cuprinse între 5 şi 29 de ani. Majoritatea pacienţilor au prezentat o talie mică, un nivel deteriorat al rezistenţei şi simptome musculoscheletice. Pacienţii care, la momentul începerii studiului, au putut parcurge în 6 minute o distanţă mai mare de 5 metri (m) dar mai mică de 250 m în cadrul testului de mers de 12 minute, sau mai mică de 400 m până la reperul de timp de 12 minute, au fost înrolaţi în studiu.

Pacienţilor li s-a administrat fie 1 mg/kg galsulfază, fie placebo, în fiecare săptămână timp de 24 de săptămâni. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de numărul de metri parcurşi în 12 minute în săptămâna 24, prin comparaţie cu numărul de metri parcurşi la începutul studiului.

Obiectivele secundare de eficacitate au fost reprezentate de evoluţia numărului de trepte urcate pe minut în intervalul de trei minute şi de cantitatea de glicozaminoglican excretată pe ale urinară, la pacienţii trataţi prin comparaţie cu placebo, în săptămâna 24. Treizeci şi opt de pacienţi au fost înrolaţi ulterior în extensia de studiu efectuată în regim deschis, în care li s-a administrat 1 mg/kg galsulfază pe săptămână.

În urma tratamentului de 24 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Naglazyme au prezentat o îmbunătăţire de 92 ± 40 m a distanţei parcurse în 12 minute, faţă de cei trataţi cu placebo (p = 0,025). Pacienţii cărora li s-a administrat tratament activ au prezentat o îmbunătăţire de 5,7 trepte pe minut în cadrul testului de 3 minute de urcare a treptelor, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, pacienţii cărora li s-a administrat tratament activ au prezentat o scădere medie a excreţiei urinare de glicozaminoglicani de 238 ± 17,8 μg/mg creatinină ( Eroarea Standard [ES]), după 24 de săptămâni de tratament, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În grupul de pacienţi trataţi cu Naglazyme, rezultatele referitoare la GAG s-au apropiat de valorile normale pentru intervalul respectiv de vârstă.

Într-un studiu suplimentar de fază 4, randomizat, cu două doze, patru pacienţi cu MPZ VI, cu vârsta < 1 an, au fost trataţi cu 1 sau 2 mg/kg şi săptămână timp de 53-153 săptămâni.

Deşi limitate din cauza numărului foarte mic de pacienţi incluţi, concluziile care se pot trage în urma acestui studiu sunt următoarele:

Tratamentul cu Naglazyme a arătat o ameliorare sau o lipsă a agravării dismorfismului facial. Nu a împiedicat evoluţia displaziei osoase şi dezvoltarea herniei şi nici evoluţia opacităţii corneene. Viteza de creştere a rămas normală de-a lungul acestei perioade de urmărire limitate. S-a observat îmbunătăţirea auzului la cel puţin o ureche la toţi cei patru subiecţi. Concentraţiile urinare de GAG au scăzut cu mai mult de 70%, în concordanţă cu rezultatele înregistrate la pacienţii cu vârsta mai mare.

Proprietăţile farmacocinetice ale galsulfazei au fost evaluate la 13 pacienţi cu MPZ VI cărora li s-a administrat o doză de 1 mg/kg galsulfază sub forma unei perfuzii cu durata de 4 ore. După 24 de săptămâni, valoarea medie ( deviaţia standard [DS]) a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a fost de 2357 (± 1560) ng/ml, iar valoarea medie ( DS) a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-t) a fost de 5860 ( 4184) ore  ng/ml. Valoarea medie ( DS) a volumului de distribuţie (Vz) a fost de 316 ( 752) ml/kg, iar valoarea medie ( DS) a clearance-ului plasmatic a fost de 7,9 ( 14,7) ml/min şi kg. Valoarea medie ( DS) a timpului de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a fost de 22,8 ( 10,7) minute în săptămâna 24.

Parametrii farmacocinetici la pacienţii în faza 1 au rămas stabili pe termen lung (cel puţin 194 de săptămâni).

Galsulfaza este o proteină, prin urmare este de aşteptat ca ea să fie degradată metabolic prin procesul de hidroliză a peptidelor. În consecinţă, nu se aşteaptă ca afectarea funcţiei hepatice să afecteze parametrii farmacocinetici ai galsulfazei într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic.

Eliminarea renală a galsulfazei este considerată o cale minoră a clearance-ului (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze unice, toxicitatea după doze repetate, sau privind performanţa reproductivă generală sau dezvoltarea embrio-fetală la şobolani sau şoareci.

Toxicitatea peri- şi postnatală nu au fost investigate. Nu este anticipat un potenţial genotoxic şi carcinogen.

Nu este cunoscută cauza relevanţei clinice a toxicităţii hepatice (hiperplazie de canal biliar/inflamaţie periportală) constatată la doze clinic relevante în cazul administrării de doze repetate în studiile de toxicitate pe maimuţe.

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu monobazic, monohidrat

Fosfat de sodiu dibazic, heptahidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane sigilate: 3 ani.

Soluţii diluate: Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de cel mult 4 zile, la temperatura camerei (23°C-27°C).

Din punct de vedere al siguranţei microbiologice, Naglazyme trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare în perioada de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 °C - 8 °C, urmate de o perioadă de cel mult 24 de ore la temperatura camerei (23°C-27°C), în perioada de administrare.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor diluate, vezi pct. 6.3.

Flacon (sticlă de tip I) cu dop (butil siliconat sau cauciuc clorobutil) şi capsă (aluminiu) cu capac detaşabil (polipropilenă).

Mărimi de ambalaj: 1 şi 6 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fiecare flacon de Naglazyme este destinat unei singure utilizări. Concentratul pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), printr-o tehnică aseptică. Se recomandă ca administrarea soluţiei diluate de Naglazyme la pacienţi să se facă cu utilizarea unui set de perfuzie echipat cu un filtru încorporat de 0,2 µm.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Prepararea perfuziei cu Naglazyme (prin utilizarea tehnicii aseptice)

Numărul de flacoane care urmează să fie diluate trebuie stabilit în funcţie de greutatea corporală a pacientului, iar flacoanele trebuie scoase din frigider cu aproximativ 20 de minute înainte, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei.

Înainte de diluare, fiecare flacon trebuie inspectat pentru a detecta eventualele particule şi modificări de culoare. Soluţia limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la palid-gălbuie trebuie să nu conţină particule vizibile.

Dintr-o pungă de perfuzie de 250 ml se va extrage un volum de soluţie pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul total de Naglazyme care urmează să fie adăugat. Pentru pacienţii care prezintă susceptibilitate de supraîncărcare lichidiană şi cu greutate corporală mai mică de 20 kg, trebuie luată în considerare utilizarea pungilor de perfuzie de 100 ml; în asemenea cazuri, viteza de perfuzie (ml/min) trebuie scăzută astfel încât durata totală a perfuziei să nu scadă sub 4 ore.

În cazul utilizării pungilor de 100 ml, volumul de Naglazyme poate fi adăugat direct în punga de perfuzie.

Volumul de Naglazyme trebuie să fie adăugat încet la soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Soluţia trebuie să fie amestecată încet înainte de perfuzie.

Înainte de utilizare, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuala prezenţă a unui conţinut de particule. Trebuie utilizate numai acele soluţii limpezi şi incolore care nu prezintă particule vizibile.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irlanda

EU/1/05/324/001

EU/1/05/324/002

Data primei autorizări: 24 ianuarie 2006

Data reînnoirii: 26 ianuarie 2011

MM/YYYY

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/