NAGLAZYME 1mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Naglazyme 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

1 ml Lösung enthält 1 mg Galsulfase. Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 5 mg Galsulfase.

Galsulfase ist eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase und wirdmittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzelllinien des Chinesischen Hamsterovars(CHO) gewonnen.

Sonstige Bestandteil

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung.

Naglazyme ist angezeigt für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit bestätigter

Diagnose einer Mukopolysaccharidose VI (MPS VI; N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Mangel;

Maroteaux-Lamy-Syndrom) (siehe unter Abschnitt 5.1).

Wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten als angeborener Stoffwechselstörung ist es vonvorrangiger Bedeutung, die Behandlung insbesondere bei schweren Formen so früh wie möglich zubeginnen, noch bevor nicht reversible klinische Manifestationen der Erkrankung in Erscheinungtreten.

Die Behandlung mit Naglazyme sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit MPS

VI oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen erfahrenen Arztes erfolgen. Die Gabe von

Naglazyme sollte in einer entsprechenden klinischen Einrichtung erfolgen, wo zur Beherrschung vonmedizinischen Notfällen eine Reanimationsausrüstung griffbereit ist.

Das empfohlene Dosierregime für Galsulfase beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, gegeben einmalwöchentlich als intravenöse Infusion über 4 Stunden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 65 Jahre ist bislang nochnicht nachgewiesen, eine alternative Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nichtgegeben werden.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionseinschränkung

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionseinschränkung wurde bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2), eine alternative

Dosierungsempfehlung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Kinder

Es spricht nichts dafür, dass in der Anwendung von Naglazyme bei Kindern spezielle

Berücksichtigungen erfolgen müssen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendun

Die initiale Infusionsgeschwindigkeit wird angepasst, so dass circa 2,5% der gesamten Lösungwährend der ersten Stunde und der Rest (circa 97,5%) in den nächsten 3 Stunden infundiert werden.

Bei Patienten mit Anfälligkeit für eine Hypervolämie und einem Gewicht unter 20 kg ist die

Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Erwägung zu ziehen. In diesem Fall sollte die

Infusionsrate (ml/min) herabgesetzt werden, so dass die Gesamtdauer der Infusion mindestens 4

Stunden beträgt.

Informationen zur Vorbehandlung siehe Abschnitt 4.4 und weitere Anleitungen siehe Abschnitt 6.6.

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen dersonstigen Bestandteile, falls die Überempfindlichkeit nicht kontrollierbar ist.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Management bei Atemwegsproblemen

Mit Vorsicht muss beim Management und der Behandlung von Patienten mit Atemwegsproblemenvorgegangen werden, indem der Einsatz von Antihistaminika oder sonstigen sedierenden

Arzneimitteln beschränkt oder sorgfältig überwacht wird. Auch ist die Einrichtung eines positiven

Atemwegdrucks während des Schlafs sowie eine potentielle Tracheostomie in entsprechendenklinischen Situationen in Erwägung zu ziehen.

Bei mit akuten fieberhaften Infekten oder Atemwegserkrankungen vorstellig werdenden Patientenmuss die Gabe von Naglazyme-Infusionen möglicherweise verschoben werden.

Management von Infusions-assoziierten Reaktionen

Mit Naglazyme behandelte Patienten haben Infusions-assoziierte Reaktionen (IARs) entwickelt, dieals unerwünschte Reaktionen, die während der Infusion bzw. bis zum Ende des Infusionstagesauftreten, definiert sind (siehe unter Abschnitt 4.8).

Ausgehend von im Rahmen von klinischen Prüfungen zu Naglazyme erhobenen Daten ist zu erwarten,dass die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4-8 Wochen nach Behandlungsbeginn IgG-Antikörpergegen Galsulfase entwickeln. In den klinischen Prüfungen zu Naglazyme konnten die IARsgewöhnlich durch eine Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und durcheine (Vor-)Behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol)beherrscht werden, so dass der Patient die Behandlung fortsetzen konnte.

Da kaum Erfahrungen zur Wiederaufnahme der Behandlung nach längerer Unterbrechung vorliegen,ist hier aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos für eine Überempfindlichkeitsreaktion Vorsichtgeboten.

Für die Behandlung mit Naglazyme wird empfohlen, die Patienten circa 30-60 Minuten vor

Infusionsbeginn zu prämedizieren (Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika), um das potentielle

Auftreten von IARs zu minimieren.

Im Fall einer leichten oder mittelschweren IAR ist eine Behandlung mit Antihistaminika und

Paracetamol zu erwägen und/oder eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der

Geschwindigkeit, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer einmaligen schweren IAR sollte die Infusion bis zum Verschwinden der Symptomegestoppt und eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol in Erwägung gezogen werden.

Die Infusion kann fortgesetzt werden mit einer Geschwindigkeit, die nur 50% - 25% derjenigenbetragen sollte, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer rezidivierenden mittelschweren IAR oder geplanten Wiederaufnahme der Therapie nacheiner einmaligen schweren IAR sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamolund/oder Kortikosteroiden) sowie eine Drosselung der Infusionsgeschwindigkeit auf 50% - 25% der

Geschwindigkeit erwogen werden, bei der die vorherige Reaktion aufgetreten war.

Wie bei jedem intravenös angewendeten proteinhaltigen Arzneimittel sind schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Allergietyp möglich. Bei Auftreten dieser Reaktionen werdenein sofortiger Abbruch der Behandlung mit Naglazyme und die Einleitung einer entsprechendenmedizinischen Behandlung empfohlen. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für

Notfallbehandlungen zu beachten. Bei Patienten, bei denen allergische Reaktionen während der

Infusion von Naglazyme auftreten, ist bei einer Reexposition Vorsicht geboten; entsprechendausgebildetes Personal und die Ausstattung für eine Notfallreanimation (einschließlich Adrenalin(Epinephrin)) muss während der Infusion vorhanden sein. Eine schwere oder potentielllebensbedrohliche Überempfindlichkeit gilt als Kontraindikation für eine Reexposition, falls die

Überempfindlichkeit nicht kontrollierbar ist. Siehe auch Abschnitt 4.3.

Rückenmarkskompression

Rückenmarkskompression (SCC) und eine daraus resultierende Myelopathie ist eine bekannte undschwerwiegende Komplikation, die bei MPS VI auftreten kann. Es gab Nachbeobachtungsberichteüber Patienten, die mit Naglazyme behandelt wurden, bei denen erstmalig eine SCC auftrat oder sicheine bestehende SCC verschlechterte und eine chirurgische Dekompression erforderlich wurde. Die

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer spinalen/Rückenmarks- Kompression (wie

Rückenschmerzen, Lähmung der Gliedmaßen unter dem Niveau der Kompression, Harn-und

Stuhlinkontinenz) überwacht werden und bei Bedarf eine entsprechende klinische Versorgungerhalten.

Risiko eines akuten Herz-Kreislaufversagens

Vorsicht ist geboten, wenn Naglazyme angewendet wird bei Patienten, die anfällig für eine

Hypervolämie sind, z. B. bei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg oder weniger, bei Patienten mitakuter Atemwegserkrankung oder bei Patienten mit eingeschränkter Herz- und/oder Atemfunktion, daein kongestives Herzversagen auftreten kann. Geeignete medizinische Unterstützung und

Überwachung sollte während der Naglazyme-Infusion einsatzbereit vorhanden sein, bei einigen

Patienten können längere Beobachtungszeiten erforderlich sein, je nach individuellem Bedarf des

Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Naglazyme wurden Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktionen einschließlich membranöser

Glomerulonephritis beobachtet. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, sollte der Abbruch der

Gabe von Naglazyme erwogen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Naglazyme nach einer immunvermittelten

Reaktion sollten abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Natriumbeschränkte Ernährung

Dieses Arzneimittel enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche und wird in 9 mg/ml

Natriumchlorid-Injektionslösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Dies ist von Patienten, die einesalzarme Ernährung einhalten müssen, zu beachten.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Für Naglazyme liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft,embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe unter Abschnitt5.3). Naglazyme sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies isteindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt, ob Galsulfase in die Muttermilch übergeht. Daher sollte während der Behandlungmit Naglazyme nicht gestillt werden.

Es wurden Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tagdurchgeführt, die keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität oder embryonale/fetale Schädigungdurch Naglazyme ergeben haben.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund der niedrigen Patientenzahl in klinischen Studien wurden die Daten der unerwünschten

Ereignisse (UE) von allen Naglazyme-Studien zusammengefasst und in einer einzigen

Sicherheitsanalyse für klinische Studien bewertet.

Alle Patienten, die mit NAGLAZYME behandelt wurden (59/59), meldeten mindestens einunerwünschtes Ereignis (UE). Bei der Mehrheit (42/59; 71%) der Patienten trat mindestens eine

Arzneimittelnebenwirkung auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Fieber, Ausschlag,

Pruritus, Urtikaria, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Erbrechen und

Dyspnoe. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten laryngeales Oedem, Apnoe, Fieber,

Urtikaria, Atemnot, Angiooedem, Asthma und anaphylaktoide Reaktion.

Infusionsreaktionen werden definiert als Nebenwirkungen wenn sie während der Naglazyme-

Infusionen oder bis zum Ende des Infusionstags auftraten, wurden bei 33 der 59 Patienten (56%), diein fünf klinischen Studien mit Naglazyme behandelt wurden, beobachtet. Infusionsreaktionen tratenbereits in der ersten Woche auf oder erst sehr spät − in der 146. Woche − während der Therapie mit

Naglazyme; sie traten während Mehrfachinfusionen auf, allerdings nicht immer inaufeinanderfolgenden Wochen. Sehr häufige Symptome dieser Infusionsreaktionen waren Fieber,

Schüttelfrost, Ausschlag, Urtikaria und Dyspnoe. Häufige Symptome der Infusionsreaktionen waren

Pruritus, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Kopfschmerzen, Brustkorbschmerz,

Erytheme, Husten, Hypotonie, Angiooedem, Atemnot, Tremor, Konjunktivitis, Unwohlsein,

Bronchospasmus und Arthralgie.

Die unerwünschten Reaktionen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Die Reaktionen sind gemäß der von der MedDRA empfohlenen Konvention für die Häufigkeitaufgeführt.

Sehr häufige unerwünschte Ereignisse sind solche, die bei  1 von 10 Patienten auftreten. Häufige

Reaktionen sind solche, die bei  1 von 100 bis < 1 von 10 Patienten auftreten. Aufgrund der kleinen

Patientenpopulation wird eine Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten als häufig klassifiziert.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen, die während der Post-Marketing-Phase gemeldet wurden sind in der

Häufigkeitskategorie “nicht bekannt” aufgeführt.

Insgesamt trat in der Gesamtheit aller klinischen Studien ein Fall von Schlafapnoe auf.

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Naglazyme

Systemorganklassen gemäß Bevorzugte Benennung gemäß Häufigkeit

MedDRA-Konvention MedDRA

Erkrankungen des Immunsystems anaphylaktischer Schock Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Pharyngitis1, Gastroenteritis1 Sehr häufig

Erkrankungen

Erkrankungen des Nervensystems Areflexie1, Kopfschmerzen Sehr häufig

Tremor Häufig

Paresthesie Nicht bekannt

Augenerkrankungen Konjunktivitis1, Hornhauttrübung1 Sehr häufig

Herzerkrankungen Bradykardie, Tachykardie, Zyanose Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des Ohrenschmerzen1, Hörstörung 1 Sehr häufig

Labyrinths

Gefässerkrankungen Hypertonie1 Sehr häufig

Hypotonie Häufig

Blässe Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe1, Verstopfte Nase1 Sehr häufig

Brustraums und Mediastinums

Apnoe1, Husten, Atemnot, Asthma, Häufig

Bronchospasmus

Systemorganklassen gemäß Bevorzugte Benennung gemäß Häufigkeit

MedDRA-Konvention MedDRA

Kehlkopfoedem, Hypoxie, Tachypnoe Nicht bekannt

Erkrankungen des Bauchschmerzen1, Nabelhernie1, Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Angiooedem1, Ausschlag1, Urtikaria, Sehr häufig

Unterhautzellgewebes Pruritus

Erytheme Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen1, Brustkorbschmerz1, Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Schüttelfrost1, Unwohlsein1, Fieber

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Sehr häufigund Knochenerkrankungen1Reaktionen, die häufiger im aktiven Arm der Placebo-kontrollierten Studie als im Placebo-Armauftraten; Häufigkeit von 39 Patienten der verblindeten Phase 3-Studie.

Andere Reaktionen mit bekannter Häufigkeit wurden aus allen fünf klinischen Studien von 59

Patienten gemeldet.

Reaktionen von nicht bekannter Häufigkeit wurden nach Inverkehrbringen (Post-Marketing-Phase)gemeldet.

Bei vier Patienten < 1 Jahr unterschied sich das Sicherheitsprofil einer höheren Dosis(2 mg/kg/Woche) insgesamt nicht klinisch signifikant von dem der empfohlenen 1 mg/kg/Woche-

Dosis und entsprach dem Sicherheitsprofil von Naglazyme bei älteren Kindern.

Von 59 Patienten, die in den klinischen Studien mit Naglazyme behandelt wurden, wurden 54 auf

IgG-Antikörper getestet. 53 der 54 Patienten (98%) wurden positiv auf IgG-Antikörper gegen

Galsulfase getestet.

Anhand der Daten aus drei klinischen Studien wurde mit 48 Patienten eine umfassende

Antikörperauswertung vorgenommen.

Obwohl es bei einem größeren Anteil der Patienten mit hohen Gesamtantikörper-Titern zuwiederholten Infusionsreaktionen kam, konnten weder die Häufigkeit noch die Schwere anhand der

Galsulfase-Antikörpertiter vorhergesagt werden. Desgleichen lässt die Antikörperentwicklung keine

Vorhersage hinsichtlich einer Verminderung der Wirksamkeit zu, auch wenn Patienten mit einembeschränkten Ansprechen bei Ausdauerparametern oder Glykosaminoglykanen (GAGs) im Harntendenziell höhere Anti-Galsulfase-Titer hatten als diejenigen mit einem guten Ansprechen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einige Patienten haben ihre Gesamtdosis Naglazyme in circa der doppelten empfohlenen

Infusionsgeschwindigkeit erhalten, ohne dass offensichtliche unerwünschte Ereignisse auftraten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB08.

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen

Enzymen hervorgerufen, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigtwerden. MPS VI ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an

N-Acetylgalaktoasamin-4-Sulfatsulfatase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die

Hydrolyse der Sulfatkomponente des Glykosaminoglykans Dermatansulfat katalysiert. Eineherabgesetzte oder fehlende N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Aktivität resultiert in der

Akkumulation von Dermatansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.

Die Beweggründe für die Enzymersatztherapie liegen in der Wiederherstellung einer ausgeglichenen

Enzymaktivität, die ausreicht, um das akkumulierte Substrat zu hydrolysieren und eine weitere

Akkumulation zu verhindern.

Gereinigte Galsulfase, eine rekombinante Form der humanen N-Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase,ist ein Glykoprotein mit einem Molekülgewicht von circa 56 kD. Galsulfase setzt sich nach der

Abspaltung des N-Terminus aus 495 Aminosäuren zusammen. Das Molekül enthält 6 N-gebundene

Oligosaccharid-Modifikationsstellen. Nach intravenöser Infusion wird Galsulfase rasch aus dem

Blutkreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen, höchstwahrscheinlich über

Mannose-6-Phosphatrezeptoren.

Die mit Naglazyme durchgeführten drei klinischen Studien konzentrierten sich auf die Bewertung dersystemischen Manifestationen von MPS VI wie Leistungsfähigkeit, Gelenkbeweglichkeit,

Gelenkschmerzen und Steifigkeit, Obstruktion der oberen Atemwege, manuelle Geschicklichkeit und

Sehschärfe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme wurde in einer randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten, Phase 3-Studie mit 39 MPS VI-Patienten im Alter von 5 bis 29 Jahrenbewertet. Die Mehrzahl der Patienten war bei der Vorstellung von kleinem Wuchs, nur eingeschränktleistungsfähig und zeigte Symptome des Stütz- und Halteapparates. Patienten, die zu Studienbeginn(baseline) mehr als 5 Meter (m) aber weniger als 250 m in 6 Minuten im Rahmen eines 12-minütigen

Gehtests gehen konnten bzw. nach 12 Minuten weniger als 400 m zurückgelegt hatten, wurden in die

Studie aufgenommen.

Die Patienten erhielten entweder 1 mg/kg Galsulfase oder ein Placebo jede Woche über insgesamt24 Wochen. Der primäre Endpunkt für die Bestimmung der Wirksamkeit war die Zahl der in12 Minuten in Woche 24 zurückgelegten Meter im Vergleich zur Zahl der zu Studienbeginn (baseline)bewältigten Meter. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Geschwindigkeit, mit der

Treppen in drei Minuten überwunden werden konnten, und die Glykosaminoglykan-Ausscheidungvon behandelten Patienten über den Urin im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten in

Woche 24. Anschließend wurden 38 Patienten in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in dersie 1 mg/kg Galsulfase jede Woche erhielten.

Nach 24-wöchiger Therapie war bei mit Naglazyme behandelten Patienten eine Verbesserung bei derin 12 Minuten gehend zurückgelegten Distanz um 92 ± 40 m gegenüber den mit Placebo behandelten

Patienten (p = 0,025) eingetreten. Bei den behandelten Patienten kam es in dem 3-minütigen

Treppensteigtest zu einer Verbesserung von 5,7 Stufen pro Minute gegenüber den mit Placebobehandelten Patienten. Die behandelten Patienten erfuhren auch einen mittleren Rückgang der

Glykosaminoglykan-Ausscheidung von 238 ± 17,8 μg/mg Kreatinin ( Standardfehler [SE]) nach 24-wöchiger Behandlung gegenüber den Placebo-behandelten Patienten. Die GAG-Ergebnisse nähertensich dem normalen Varianzbereich für das Alter in der mit Naglazyme behandelten Gruppe an.

In einer weiteren randomisierten Phase 4-Studie mit 2 Dosierstärken erhielten vier MPS VI-Patienten< 1 Jahr Dosen von 1 bzw. 2 mg/kg/Woche über 53 bis 153 Wochen.

Trotz der Einschränkung durch die sehr kleine Zahl der aufgenommenen Patienten können diefolgenden Schlüsse aus dieser Studie gezogen werden:

Die Behandlung mit Naglazyme ergab eine Verbesserung bzw. ein Ausbleiben einer

Verschlechterung, des fazialen Dysmorphismus. Sie konnte die Progression der Skelettdysplasie unddie Entwicklung von Hernien nicht verhindern, ebenso wenig wie die Progression der

Hornhauttrübung. Die Wachstumsrate blieb normal über diese begrenzte Nachuntersuchungszeit. Beiallen vier Studienteilnehmern wurde ein besseres Hören zumindest auf einem Ohr festgestellt. Die

GAG-Spiegel im Harn fielen um mehr als 70% ab, was den Werten bei älteren Patienten entsprach.

Die Pharmakokinetik von Galsulfase wurde bei 13 Patienten mit MPS VI bewertet, die 1 mg/kg

Galsulfase als 4-stündige Infusion erhielten. Nach 24-wöchiger Behandlung betrug die mittlere( Standardabweichung [SD]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) 2.357 (± 1.560) ng/ml und diemittlere ( SD) Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve (AUC0-t) 5.860 ( 4.184) h  ng/ml.

Das mittlere ( SD) Verteilungsvolumen (Vz) betrug 316 ( 752) ml/kg und die mittlere ( SD)

Plasma-Clearance (CL) 7,9 ( 14,7) ml/min/kg. Die mittlere ( SD) Eliminationshalbwertzeit (t1/2) lagbei 22,8 ( 10,7) Minuten in Woche 24.

Die pharmakokinetischen Parameter bei an der Phase 1 teilnehmenden Patienten blieben langfristigstabil (über mindestens 194 Wochen).

Galsulfase ist ein Protein und wird Erwartungen zufolge über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt.

Demzufolge dürfte eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Galsulfase nichtklinisch relevant beeinflussen. Die renale Elimination von Galsulfase spielt für die Clearance wohl nureine untergeordnete Rolle (siehe unter Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Einmal- und

Mehrfachgaben, allgemeinen Reproduktionstoxizität bzw. embryofetalen Entwicklung bei Ratten bzw.

Kaninchen lassen die vorklinisch erhobenen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Untersuchungen zur peri- und postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Eingenotoxisches und kanzerogenes Potential wird nicht erwartet.

Die Ursache für die klinische Relevanz der Hepatotoxizität (Gallengangshyperplasie/periportale

Entzündung), wie sie bei klinisch relevanten Dosen in Toxizitätsstudien nach mehrfacher Dosierungbei Affen beobachtet wurde, ist nicht bekannt.

Natriumchlorid

Natriumdihydrogenphosphat 1H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre.

Verdünnte Lösungen: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde fürbis zu 4 Tage bei Raumtemperatur (23°C - 27°C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist Naglazyme aus Sicherheitsgründen sofort zu verwenden. Falls die

Anwendung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Dauer und für die Bedingungen der

Aufbewahrung während des Gebrauchs verantwortlich. Die Aufbewahrungsdauer und die

Aufbewahrungsbedingungen während des Gebrauchs dürfen 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, gefolgt von24 Stunden bei Raumtemperatur (23 °C - 27 °C) nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Stopfen (silikonisierter Butyl- oder Chlorobutylgummi) und einem

Verschluss (aus Aluminium) mit Schnappdeckel (Polypropylen).

Packungsgrößen: 1 und 6 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche Naglazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Das Konzentrat fürdie Herstellung einer Infusionslösung muss mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösungverdünnt werden. Dabei ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Es wird empfohlen, dieverdünnte Naglazyme-Lösung den Patienten mit einem Infusions-Set zu infundieren, das mit einem0,2 µm In-line-Filter ausgestattet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

Zubereitung der Naglazyme-Infusionslösung (aseptische Arbeitsweise ist anzuwenden)

Zunächst ist die Zahl der je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten für die Verdünnungbenötigten Durchstechflaschen zu ermitteln. Diese müssen circa 20 Minuten vorher aus dem

Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen können.

Vor der Verdünnung muss jede Durchstechflasche optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungenkontrolliert werden. Die klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung darf keine sichtbaren

Partikel enthalten.

Aus einem 250 ml-Infusionsbeutel ist von der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung eindem Gesamtvolumen des hinzuzufügenden Naglazyme entsprechendes Volumen zu entnehmen und zuverwerfen. Für Patienten mit einem Gewicht unter 20 kg und solche, die Gefahr laufen, eine

Flüssigkeitsüberlastung zu erleiden, ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Betracht zuziehen. In diesen Fällen sollte die Infusionsgeschwindigkeit (ml/min) gedrosselt werden, so dass sichdie Infusionsdauer über nicht weniger als 4 Stunden erstreckt. Bei Verwendung von100 ml-Infusionsbeuteln kann das Volumen an Naglazyme direkt dem Infusionsbeutel hinzugefügtwerden.

Das Volumen an Naglazyme muss der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung langsamhinzugegeben werden.

Die Lösung muss vor der Infusion sanft geschwenkt werden.

Vor der Anwendung ist die Lösung optisch auf feste Bestandteile zu kontrollieren. Es dürfen nur klareund farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irland

EU/1/05/324/001

EU/1/05/324/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Januar 2006

Datum der Verlängerung der Zulassung 26. Januar 2011

MM/YYYY

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.