LAMZEDE 10mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Lamzede 10 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă

Un flacon conține velmanază alfa* 10 mg.

După reconstituire, un ml de soluție conține velmanază alfa 2 mg (10 mg/5 ml).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

*Velmanaza alfa este produsă în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC), utilizând tehnologia

ADN-ului recombinant.

Pulbere pentru soluție perfuzabilă

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată. Vezi pct. 4.4 și 5.1.

Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Lamzede trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.

Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg de greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată.

Trebuie evaluate periodic efectele tratamentului cu velmanază alfa și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în cazurile în care nu se observă beneficii clare.

Nu sunt disponibile date și nu prezintă utilizare relevantă la pacienți vârstnici.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți.

Numai pentru administrare prin perfuzie intravenoasă.

Instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare

Soluția reconstituită trebuie să fie limpede. Soluția nu trebuie utilizată dacă se observă particule opace sau modificări de culoare (vezi pct. 6.6).

Soluția de Lamzede reconstituită trebuie administrată utilizând un set de perfuzie echipat cu o pompă și un filtru de 0,22 μm montat în linie, cu legare redusă de proteine. Durata perfuziei trebuie calculată individual, luând în considerare viteza maximă de perfuzare de 25 ml/oră, pentru a se ține sub control încărcarea cu proteine. Durata perfuziei trebuie să fie de minim 50 minute. Poate fi recomandată o viteză de perfuzare mai redusă atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, conform opiniei medicului, de exemplu la începutul tratamentului sau în cazul unor reacții anterioare asociate perfuziei (RAP).

Pentru calcularea vitezei de perfuzare și a duratei perfuziei în funcție de greutatea corporală, vezi tabelul de la pct. 6.6.

Pacientul trebuie ținut sub observație pentru depistarea RAP timp de cel puțin o oră după administrarea perfuziei, în funcție de afecțiunile clinice și de opinia medicului. Pentru instrucțiuni suplimentare, vezi pct. 4.4.

Perfuzie la domiciliu

Perfuzia cu Lamzede la domiciliu poate fi avută în vedere la pacienții care tolerează bine perfuziile.

Decizia de a trece pacientul la perfuzie la domiciliu trebuie luată după evaluarea efectuată de către medicul curant și la recomandarea acestuia. Pacienții care manifestă în timpul perfuziei la domiciliu reacții asociate perfuziei, inclusiv reacții de hipersensibilitate sau reacții anafilactice, trebuie să reducă imediat viteza de perfuzare sau să oprească procesul de administrare a perfuziei, ținând cont de severitatea reacției și să solicite sfatul unui profesionist din domeniul sănătății. Doza și viteza de perfuzare la domiciliu trebuie să rămână aceleași ca cele utilizate în spital; acestea pot fi modificate numai sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății și a medicului curant.

Înainte de începerea perfuziei la domiciliu, medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să ofere pacientului și/sau persoanei care are grijă de pacient o instruire adecvată.

Reacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Aspecte generale privind tratamentul

Având în vedere că acumularea leziunilor la nivelul organelor țintă progresează în timp, este mai dificil ca tratamentul să contribuie la remiterea leziunilor sau să ducă la ameliorări. Similar altor terapii de substituție enzimatică, velmanaza alfa nu traversează bariera hematoencefalică. Medicul curant trebuie să ia în considerare faptul că administrarea de velmanază alfa nu are efecte asupra complicațiilor ireversibile (adică deformările scheletice, disostoza multiplă, manifestările neurologice și afectarea funcției cognitive).

S-au raportat reacții de hipersensibilitate la pacienții din studiile clinice. Trebuie să fie disponibilă rapid asistență medicală adecvată atunci când se administrează velmanază alfa. Dacă apar reacții alergice severe sau de tip anafilactic, se recomandă întreruperea imediată a administrării de velmanază alfa și trebuie urmate standardele medicale recomandate și actuale pentru tratamentul de urgență.

Administrarea de velmanază alfa poate duce la RAP, incluzând reacție anafilactoidă (vezi pct. 4.8).

RAP observate în studiile clinice efectuate cu velmanază alfa au fost caracterizate prin debutul rapid al simptomelor și au fost de severitate ușoară până la moderată.

Abordarea terapeutică a RAP trebuie să se bazeze pe severitatea reacției și include încetinirea vitezei de perfuzare, tratament cu medicamente cum sunt antihistaminicele, antipireticele și/sau corticosteroizii și/sau oprirea și reluarea tratamentului cu o durată crescută a perfuziei. Pretratamentul cu antihistaminice și/sau corticosteroizi poate preveni reacțiile ulterioare la persoanele la care a fost necesar tratament simptomatic. Majorității pacienților nu li s-a administrat premedicație de rutină înainte de administrarea perfuziei cu velmanază alfa în timpul studiilor clinice.

În cazul în care apar simptome cum sunt angioedemul (umflare a limbii sau gâtului), obstrucția căilor respiratorii superioare sau hipotensiunea arterială în timpul perfuziei sau imediat după administrarea acesteia, trebuie suspectată anafilaxia sau o reacție anafilactoidă. În acest caz trebuie luat în considerare ca adecvat tratamentul cu un antihistaminic și corticosteroizi. În cazurile cele mai severe trebuie respectate standardele medicale actuale pentru tratamentul de urgență.

Pacientul trebuie ținut sub observație pentru depistarea RAP timp de o oră sau mai mult de la administrarea perfuziei, în funcție de opinia medicului curant.

Anticorpii pot deține un rol în apariția reacțiilor asociate tratamentului observate la utilizarea de velmanază alfa. În vederea evaluării suplimentare a acestei relații, în cazurile de apariție a RAP severe sau de absență sau pierdere a efectului tratamentului, pacienții trebuie testați pentru depistarea prezenței anticorpilor anti-velmanază alfa. În cazul în care starea pacientului se deteriorează în timpul

TSE, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului.

Există un potențial de imunogenitate.

În cadrul studiilor clinice exploratorii și pivot, la orice moment de evaluare sub tratament, la 8 pacienți din 33 (24%) au apărut anticorpi anti-velmanază alfa, din clasa IgG.

În cadrul unui studiu clinic pediatric efectuat la pacienți cu vârsta sub 6 ani, 4 pacienți din 5 (80%) au prezentat anticorpi din clasa IgG la velmanaza alfa. În acest studiu, testul de imunogenitate a fost efectuat printr-o metodă diferită, mai sensibilă și, prin urmare, incidența pacienților care dezvoltă anticorpi din clasa IgG la velmanază alfa a fost mai mare, dar nu comparabilă, cu datele din studiile anterioare.

Nu s-a demonstrat nicio corelație clară între titrurile de anticorpi (concentrațiile plasmatice de anticorpi IgG anti-velmanază alfa) și reducerea eficacității sau apariția anafilaxiei sau a altor reacții de hipersensibilitate.

Nu s-a demonstrat că apariția anticorpilor ar afecta eficacitatea sau siguranța clinică.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Nu există date provenite din utilizarea velmanazei alfa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Având în vedere că administrarea de velmanază alfa vizează normalizarea valorilor alfa-manozidazei la pacienții cu alfa-manozidoză, Lamzede nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu velmanază alfa.

Nu se cunoaște dacă velmanaza alfa sau metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, se consideră că absorbția este minimă în cazul oricărui aport de lapte care conține velmanază alfa la copilul alăptat și, prin urmare, nu se anticipează efecte nedorite. Lamzede poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu exisă date clinice privind efectele velmanazei alfa asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat afectarea fertilității.

Lamzede nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse observate au fost creșterea în greutate (15%), RAP (13%), diareea (10%), cefaleea (7%), artralgia (7%), creșterea apetitului alimentar (5%) și durerea la nivelul extremităților (5%).

Majoritatea acestor reacții adverse nu au fost grave. RAP includ hipersensibilitate la 3 pacienți și reacție anafilactoidă la 1 pacient. Aceste reacții au fost de intensitate ușoară până la moderată.

S-au observat 4 reacții adverse grave în total (pierdere a conștienței la 1 pacient, insuficiență renală acută la 1 pacient, frisoane și hipertermie la 1 pacient). În toate cazurile, pacienții s-au recuperat fără sechele.

Reacțiile adverse care reflectă expunerea a 38 pacienți, tratați cu velmanază alfa în studiile clinice sunt menționate în tabelul 1 de mai jos. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de aparate, sisteme și organe și de termenul preferat, conform convenției MedDRA privind frecvența. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvența este definită ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacțiile adverse raportate din studiile clinice, studii post-autorizare privind siguranța și raportări spontane la pacienți cu alfa-manozidoză tratați cu velmanază alfa

Aparate, sisteme și organe Reacția adversă Frecvența

Infecții și infestări Purtător de infecție bacteriană Cu frecvență necunoscută

Endocardită Cu frecvență necunoscută

Furuncul Cu frecvență necunoscută

Infecție stafilococică Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate(1) Frecvente imunitar Reacție anafilactoidă(1) Frecvente

Tulburări metabolice și de Creștere a apetitului alimentar Frecvente nutriție Scădere a apetitului alimentar Cu frecvență necunoscută

Tulburări psihice Comportament psihotic Frecvente

Insomnie inițială Frecvente

Agitație Cu frecvență necunoscută

Encoprezis Cu frecvență necunoscută

Tulburare psihotică Cu frecvență necunoscută

Nervozitate Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos Pierdere a conștienței(2) Frecvente

Tremur Frecvente

Stare de confuzie Frecvente

Sincopă Frecvente

Cefalee Frecvente

Amețeală Frecvente

Ataxie Cu frecvență necunoscută

Tulburare a sistemului nervos Cu frecvență necunoscută

Somnolență Cu frecvență necunoscută

Tulburări oculare Edem palpebral Frecvente

Iritație oculară Frecvente

Hiperemie oculară Frecvente

Creștere a secreției lacrimale Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice și vestibulare Surditate Cu frecvență necunoscută

Tulburări cardiace Cianoză(1) Frecvente

Bradicardie Frecvente

Incompetență de valvă aortică Cu frecvență necunoscută

Palpitații Cu frecvență necunoscută

Tahicardie Cu frecvență necunoscută

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută

Fragilitate vasculară Cu frecvență necunoscută

Tulburări respiratorii, toracice și Epistaxis Frecvente mediastinale Durere orofaringiană Cu frecvență necunoscută

Edem faringian Cu frecvență necunoscută

Respirație șuierătoare Cu frecvență necunoscută

Aparate, sisteme și organe Reacția adversă Frecvența

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Vărsături(1) Frecvente

Dureri în etajul abdominal superior Frecvente

Greață(1) Frecvente

Durere abdominală Frecvente

Gastrită de reflux Frecvente

Odinofagie Cu frecvență necunoscută

Afecțiuni cutanate și ale Urticarie(1) Frecvente țesutului subcutanat Hiperhidroză(1) Frecvente

Angioedem Cu frecvență necunoscută

Eritem Cu frecvență necunoscută

Erupție cutanată tranzitorie Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo-scheletice și Artralgie Frecvente ale țesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităților Frecvente

Rigiditate articulară Frecvente

Mialgie Frecvente

Dorsalgie Frecvente

Edem articular Cu frecvență necunoscută

Senzație de căldură la nivelul Cu frecvență necunoscută articulațiilor

Tulburări renale și ale căilor Insuficiență renală acută(2) Frecvente urinare

Tulburări generale și la nivelul Febră cu valori mari(1) Foarte frecvente locului de administrare Frisoane(1) Frecvente

Durere la locul de introducere a Frecvente cateterului

Senzație de căldură(1) Frecvente

Oboseală Frecvente

Stare generală de rău(1) Frecvente

Astenie Cu frecvență necunoscută

Investigații diagnostice Creștere în greutate Foarte frecvente

Leziuni, intoxicații și Cefalee asociată procedurii Frecvente complicații legate de procedurile Reacție asociată perfuziei Cu frecvență necunoscută utilizate (1) Termenii preferați considerați drept RAP sunt descriși la pct. de mai jos (2) Reacție adversă selectată, descrisă la pct. de mai jos

S-au raportat RAP (incluzând hipersensibilitate, cianoză, greață, vărsături, febră cu valori mari, frisoane, senzație de căldură, stare generală de rău, urticarie, reacție anafilactoidă și hiperhidroză) la 13% dintre pacienți (5 din 38 pacienți) în studiile clinice. Toate au fost ușoare sau moderate ca severitate și 2 au fost raportate ca reacții adverse grave (vezi pct. 5.1). Toate RAP prezentate de pacienți s-au remis.

În cadrul studiilor clinice, un pacient a prezentat insuficiență renală acută, considerată a fi posibil asociată tratamentului de studiu. Insuficiența renală acută a fost de severitate moderată, ducând la întreruperea temporară a tratamentului de studiu și s-a remis complet în decurs de 3 luni. Tratamentul concomitent pe termen lung cu doze mari de ibuprofen a fost reținut pe parcursul apariției evenimentului.

La un pacient s-a raportat un eveniment de pierdere a conștienței în timpul tratamentului în studiile clinice. Evenimentul a survenit la 8 zile după ultima perfuzie și după 14 luni de tratament. Nu a putut fi exclusă o asociere cu medicamentul testat, în pofida perioadei lungi de la ultima perfuzie până la apariția evenimentului. Pacientul și-a revenit în câteva secunde și a fost transportat la spital, unde i s-a administrat soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și a fost externat după ce a fost ținut sub observație timp de 6 ore.

Pacientul a continuat participarea la studiu fără a i se modifica nivelul dozei.

Nu a fost raportat niciun alt eveniment de pierdere a conștienței asociat, nici în context clinic, nici după punerea pe piață.

În total, s-a administrat velmanază alfa la 5 pacienți cu alfa-manozidoză și vârsta sub 6 ani în cadrul unui studiu clinic. Profilul de siguranță a fost similar celui observat în studiile anterioare, evenimentele adverse având frecvența, tipul și severitatea similare.

Profilul de siguranță al velmanazei alfa în studiile clinice care au inclus copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la pacienți adulți. În mod global, 58% dintre pacienții (19 din 33) cu alfa-manozidoză cărora li s-a administrat velmanază alfa în studiile clinice au avut vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani la începutul studiului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul cu velmanază alfa. Doza maximă de velmanază alfa în studiile clinice a fost reprezentată de o administrare unică a 100 unități/kg (ceea ce corespunde cu aproximativ 3,2 mg/kg). În timpul perfuziei cu această doză crescută, la un pacient s-a observat febră de intensitate ușoară și durată scurtă (5 ore). Nu s-a administrat niciun tratament.

Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse, vezi pct. 4.4 și 4.8.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse destinate tractului digestiv și metabolismului, enzime, codul ATC: A16AB15.

Velmanaza alfa, substanța activă din Lamzede, este o formă recombinantă de alfa-manozidază umană.

Secvența de aminoacizi a proteinei monomerice este identică cu cea a enzimei umane endogene, alfa-manozidază.

Velmanaza alfa are scopul de a completa sau înlocui alfa-manozidaza endogenă, o enzimă care catalizează degradarea secvențială a oligozaharidelor hibride și complexe cu conținut crescut de manoză de la nivelul lizozomului, reducând cantitatea de oligozaharide cu conținut crescut de manoză acumulate.

Un total de 33 pacienți înrolați în studii exploratorii și pivot (20 bărbați și 13 femei, cu vârsta de la 6 până la 35 ani) au fost expuși la velmanază alfa în cinci studii clinice. Pacienții au fost diagnosticați pe baza activității alfa-manozidazei <10% din activitatea normală la nivelul leucocitelor din sânge. Au fost excluși pacienții cu fenotip asociat cu boala cea mai severă, cu evoluție rapidă (cu deteriorare în decurs de un an și implicare a sistemului nervos central). Pe baza acestor criterii, au fost înrolați pacienți cu boală ușoară până la moderată, prezentând severitate eterogenă, cu capacitatea de a efectua teste de anduranță, cu variabilitate amplă a manifestărilor clinice și a vârstei de debut.

Efectele globale ale tratamentului au fost evaluate în domeniul farmacodinamicii (reducerea concentrației serice a oligozaharidelor), în domeniul funcțional (testul de urcare a scărilor cu durata de trei minute (3MSCT), testul de mers cu durata de șase minute (6MWT) și procentul de capacitate vitală forțată (CVF%) previzionată) și în domeniul calității vieții (indicele de dizabilitate (ID) la

Chestionarul de evaluare a stării de sănătate în copilărie (CHAQ) și CHAQ-VAS - durere (scala vizuală analogică)).

În cadrul studiului rhLAMAN-05 de fază 3, pivot, multicentric, în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, au fost investigate eficacitatea și siguranța administrărilor repetate de velmanază alfa, în decurs de 52 săptămâni, în doză de 1 mg/kg, administrată o dată pe săptămână sub formă de perfuzie intravenoasă. Au fost înrolați în total 25 de pacienți, incluzând 12 subiecți copii și adolescenți (interval de vârstă: 6 până la 17 ani; media: 10,9 ani) și 13 subiecți adulți (interval de vârstă: 18 până la 35 ani; media: 24,6). Toți pacienții, cu excepția unui singur pacient, nu mai fuseseră tratați cu velmanază alfa. În total, tratamentul activ a fost administrat la 15 pacienți (7 copii și adolescenți și 8 adulți), iar la 10 pacienți s-a administrat placebo (5 copii și adolescenți și 5 adulți). Rezultatele (concentrația serică de oligozaharide, 3MSCT, 6MWT și CVF%) sunt prezentate în tabelul 2. S-a demonstrat un efect farmacodinamic cu o scădere semnificativă statistic a concentrației serice de oligozaharide, în comparație cu placebo. Rezultatele observate la pacienții cu vârsta sub 18 ani au indicat o ameliorare. La pacienții cu vârsta peste 18 ani s-a demonstrat o stabilizare. Ameliorarea din punct de vedere numeric a majorității criteriilor finale de evaluare clinică, în comparație cu placebo (2 până la 8%), observată în anul de ținere sub observație, ar putea sugera capacitatea velmanazei alfa de a încetini evoluția existentă a bolii.

Tabelul 2: Rezultatele din studiul clinic rhLAMAN-05 controlat cu placebo (date sursă: rhLAMAN-05) Tratament cu Administrare de Velmanază alfa velmanază alfa timp de 12 luni placebo timp de 12 luni comparativ cu (n=15) (n=10) placebo

Pacienți Valoarea Modificarea Valoarea Modificarea Diferența efectivă la absolută față efectivă la absolută față ajustată a momentul de valorile momentul de valorile mediilor inițial inițiale inițial inițiale

Media (AS) Media Media (AS) Media

Concentrația serică de oligozaharide (μmol/l)

Global(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50 [IÎ 95%] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62] valoarea p p<0,001 <18 ani(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) - ≥18 ani(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4) Tratament cu Administrare de Velmanază alfa velmanază alfa timp de 12 luni placebo timp de 12 luni comparativ cu (n=15) (n=10) placebo

Pacienți Valoarea Modificarea Valoarea Modificarea Diferența efectivă la absolută față efectivă la absolută față ajustată a momentul de valorile momentul de valorile mediilor inițial inițiale inițial inițiale

Media (AS) Media Media (AS) Media 3MSCT (trepte/min)

Global(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62 [IÎ 95%] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05] valoarea p p = 0,406 <18 ani(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) - ≥18 ani(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2) 6MWT (metri)

Global(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35 [IÎ 95%] [-20,32; 27,80] [-33,10; 25,87] [-30,76; 45,46] valoarea p p = 0,692 <18 ani(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) - ≥18 ani(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)

CVF (% din valoarea preconizată)

Global(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91 [IÎ 95%] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60] valoarea p p = 0,278 <18 ani(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) - ≥18 ani(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5) (1) Pentru nivelul global: sunt prezentate modificarea ajustată a mediilor și diferența ajustată a mediilor estimate prin modelul ANCOVA (2) După vârstă: sunt prezentate media și AS neajustate.

Eficacitatea și siguranța pe termen lung ale velmanazei alfa au fost investigate în studiul clinic rhLAMAN-10 necontrolat, în regim deschis, de fază 3 efectuat la 33 subiecți (19 copii și adolescenți și 14 adulți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 35 ani la inițierea tratamentului) care participaseră anterior la studii efectuate cu velmanază alfa. A fost creată o bază de date integrată prin gruparea bazelor de date cumulative din toate studiile efectuate cu velmanază alfa. Au fost detectate îmbunătățiri semnificative statistic ale concentrațiilor serice de oligozaharide, 3MSCT, ale funcției pulmonare, ale IgG serice și ale EQ-5D-5L (chestionarul european privind calitatea vieții, cu 5 dimensiuni) în timp, până la ultima observație (tabelul 3). Efectele velmanazei alfa au fost mai evidente la pacienții cu vârsta sub 18 ani.

Tabelul 3: Modificarea criteriilor finale clinice de la momentul inițial până la ultima observație în studiul rhLAMAN-10 (date sursă: rhLAMAN-10)

Parametru Pacienți Valoarea efectivă Ultima observație valoarea p n=33 la momentul inițial Modificarea % față [IÎ 95%]

Media de valorile inițiale (AS) (AS)

Concentrațiile serice de Global 6,90 -62,8 <0,001 oligozaharide (µmol/l) (2,30) (33,61) [-74,7; -50,8] 3MSCT (trepte/min) Global 53,60 13,77 0,004 (12,53) (25,83) [4,609; 22,92] 6MWT (metri) Global 466,6 7,,071 (90,1) (22,0) [-0,7; 14,9]

CVF (% din valoarea Global 84,9 10,5 0,011 preconizată) (18,6) (20,9) [2,6; 18,5]

Datele sugerează că efectele benefice ale tratamentului cu velmanază alfa se diminuează pe măsura creșterii încărcării bolii și a infecțiilor respiratorii asociate bolii.

O analiză multiparametrică post-hoc efectuată la subiecții la care s-a obținut un răspuns susține beneficiul tratamentului prelungit cu velmanază alfa la 87,9% dintre subiecții la care s-a obținut un răspuns în cel puțin 2 domenii, la momentul ultimei observări (tabelul 4).

Tabelul 4: Analiza multiparametrică la subiecții la care s-a obținut un răspuns: procentele subiecților la care s-a obținut un răspuns DMIC(1), în funcție de criteriile finale de evaluare și de domenii (date sursă: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

Procente de subiecți la care s-a obținut un răspuns

Studiul rhLAMAN-05 Studiul rhLAMAN-10

Domeniu Criteriu n=25 n=33

Placebo Lamzede Lamzede 12 luni 12 luni Ultima observație

Farmacodinamic Oligozaharide 20,0% 100% 91,0%

Răspuns în domeniul farmacodinamic Oligozaharide 20,0% 100% 91,0%

Funcțional 3MSCT 10,0% 20,0% 48,5% 6MWT 10,0% 20,0% 48,5%

CVF (%) 20,0% 33,3% 39,4%

Răspuns în domeniul funcțional Combinat 30,0% 60,0% 72,7%

Calitatea vieții CHAQ-DI 20,0% 20,0% 42,2%

CHAQ-VAS 33,3% 40,0% 45,5%

Domeniul calității vieții Combinat 40,0% 40,0% 66,7%

Răspuns global Trei domenii 0 13,3% 45,5%

Două domenii 30,0% 73,3% 42,4%

Un domeniu 30,0% 13,3% 9,1%

Niciun domeniu 40,0% 0 3,0% (1) DMIC: diferența minimă importantă din punct de vedere clinic

Utilizarea velmanazei afla la copii cu vârsta sub 6 ani este susținută de dovezile obținute în studiul clinic rhLAMAN08.

În ansamblu, nu au existat probleme de siguranță în urma utilizării velmanazei alfa la pacienții copii cu vârsta sub 6 ani cu alfa-manozidoză. 4 din 5 pacienți au dezvoltat anticorpi anti-velmanază alfa în timpul studiului și 3 pacienți au dezvoltat anticorpi neutralizanți/inhibitori. Doi pacienți (ambii pozitivi pentru anticorpii anti-velmanază alfa) au manifestat un număr total de 12 RAP, toate tratabile, fără niciun eveniment care să ducă la oprirea tratamentului de studiu. Două RAP au fost evaluate drept grave și s-au remis în ziua apariției. S-a utilizat premedicație înaintea perfuziei, acolo unde a fost necesar, drept măsură pentru reducerea suplimentară a riscurilor legate de RAP. Analiza eficacității a demonstrat reducerea concentrațiilor serice de oligozaharide, creșterea nivelurilor IgG și a sugerat îmbunătățirea anduranței și a auzului. Lipsa acumulării velmanazei alfa la starea de echilibru și rezultatele privind siguranța/eficacitatea confirmă faptul că doza de 1 mg/kg este adecvată la pacienții pediatrici (cu vârsta sub 6 ani). Studiul sugerează beneficii ale tratamentului timpuriu cu velmanază alfa la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizarea velmanazei afla la grupa de vârstă cuprinsă între 6 și 17 ani este susținută de dovezi din studiile clinice efectuate la pacienți copii și adolescenți (19 din 33 pacienți înrolați în studii exploratorii și pivot) și adulți.

Autorizare în condiții excepționale

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Nu au existat diferențe de farmacocinetică aparente în funcție de sex la pacienții cu boala alfa-manozidoză.

Lamzede se administrează prin perfuzie intravenoasă. La starea de echilibru, după administrarea o dată pe săptămână a perfuziei cu doza de velmanază alfa 1 mg/kg, concentrația plasmatică maximă medie a fost de aproximativ 8 µg/ml și a fost atinsă la 1,8 ore de la începerea administrării, corespunzător cu durata medie a perfuziei.

După cum este de așteptat pentru o proteină de această dimensiune, volumul de distribuție la starea de echilibru a fost scăzut (0,27 l/kg), indicând o distribuție limitată la nivel plasmatic. Eliminarea velmanazei alfa din plasmă (media 6,7 ml/oră și kg) este în concordanță cu absorbția celulară rapidă a velmanazei alfa prin intermediul receptorilor de manoză.

Se preconizează similaritatea căii metabolice a velmanazei alfa cu cea a altor proteine endogene, care se descompun în peptide mici și în final în aminoacizi.

La sfârșitul perfuziei, concentrațiile plasmatice de velmanază alfa au scăzut în manieră bifazică, cu un timp mediu terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 30 ore.

Velmanaza alfa a demonstrat un profil farmacocinetic liniar (și anume de primă secvență), iar Cmax și

ASC au crescut proporțional cu doza, dozele variind de la 0,8 la 3,2 mg/kg (ceea ce corespunde cu 25 și 100 unități/kg).

Velmanaza alfa este o proteină și se preconizează că este descompusă metabolic în aminoacizi.

Proteinele mai mari de 50 000 Da, cum este velmanaza alfa, nu se elimină pe cale renală. În consecință, nu se preconizează că insuficiența hepatică și renală ar afecta farmacocinetica velmanazei alfa.

Vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)

Având în vedere că nu au fost identificați pacienți cu vârsta peste 41 ani în Europa, nu se preconizează o utilizare relevantă la pacienții vârstnici.

Datele farmacocinetice provenite de la pacienți copii și adolescenți sunt similare datelor provenite de la pacienții adulți. În particular, lipsa acumulării velmanazei alfa la starea de echilibru, precum și datele de siguranță/eficacitate, confirmă că doza de 1 mg/kg este adecvată și la pacienții cu vârsta sub 6 ani.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea juvenilă și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Fosfat disodic dihidra

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Manitol (E 421)

Glicină

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore la 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și perioada de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 ore la 2°C până la 8°C.

A se păstra și transporta la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacon de 10 ml (sticlă de tip I) cu dop din cauciuc bromobutilic, sigiliu din aluminiu și un capac fără filet, detașabil, din polipropilenă.

Fiecare flacon conține velmanază alfa 10 mg.

Mărimi de ambalaj de 1, 5 sau 10 flacoane per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lamzede necesită reconstituire și este destinat numai administrării prin perfuzie intravenoasă.

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Lamzede trebuie reconstituit și administrat de un profesionist din domeniul sănătății.

În timpul preparării este necesară utilizarea unei tehnici aseptice. În timpul preparării nu trebuie utilizate ace cu filtru.

a) Numărul de flacoane care trebuie utilizate trebuie calculat în funcție de greutatea fiecărui pacient. Doza recomandată de 1 mg/kg este determinată prin utilizarea următoarei formule de calcul:

- Greutatea pacientului (kg) × doza (mg/kg) = Doza pacientului (în mg).

- Doza pacientului (în mg) împărțită la 10 mg/flacon (conținutul unui flacon) = numărul de flacoane care trebuie reconstituite. Dacă numărul calculat de flacoane include o fracție, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg.

- Numărul necesar de flacoane trebuie scos din frigider cu aproximativ 30 minute înainte de reconstituire. Flacoanele trebuie să ajungă la temperatura ambiantă (între 15°C și 25°C) înainte de reconstituire.

Fiecare flacon este reconstituit prin injectarea lentă a 5 ml de apă pentru preparate injectabile pe peretele interior al fiecărui flacon. Fiecare ml de soluție reconstituită conține 2 mg de velmanază alfa. Trebuie administrat numai volumul corespunzător dozei recomandate.

Exemplu:

- Greutatea pacientului (44 kg) × doza (1 mg/kg) = Doza pacientului (44 mg).

- 44 mg împărțit la 10 mg/flacon = 4,4 flacoane, prin urmare trebuie reconstituite 5 flacoane.

- Din volumul total reconstituit, trebuie administrați numai 22 ml (ceea ce corespunde cu 44 mg).

b) Pulberea trebuie reconstituită în flacon prin adăugarea lentă, la nivel de picătură, a apei pentru preparate injectabile în interiorul flaconului, jetul fiind îndreptat în jos, nu direct pe pulberea liofilizată. Adăugarea cu presiune a apei pentru preparate injectabile din seringă pe pulbere trebuie evitată, în vederea reducerii la minim a formării de spumă. Flacoanele reconstituite trebuie să fie lăsate pe masă timp de aproximativ 5-10 minute. Ulterior fiecare flacon trebuie înclinat și rotit ușor timp de 15-20 secunde pentru a se accentua procesul de dizolvare. Flaconul nu trebuie răsturnat, mișcat circular sau agitat.

c) Imediat după reconstituire soluția trebuie examinată vizual pentru depistarea eventualelor particule sau modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede și nu trebuie utilizată dacă se observă particule opace sau modificări de culoare. Din cauza naturii medicamentului, soluția reconstituită poate conține uneori anumite particule de natură proteică sub forma unor firișoare albe subțiri sau a unor fibre translucide, care vor fi eliminate de filtrul montat în linie în timpul perfuziei (vezi pct. e).

d) Soluția reconstituită urmează să fie extrasă lent din fiecare flacon, cu precauție, pentru a evita formarea de spumă în seringă. Dacă volumul soluției depășește capacitatea unei seringi, trebuie pregătit numărul necesar de seringi, pentru a înlocui rapid seringa în timpul perfuziei.

e) Soluția reconstituită trebuie administrată utilizând un set de perfuzie echipat cu o pompă și un filtru de 0,22 μm montat în linie, cu legare redusă de proteine.

Volumul total al perfuziei este determinat în funcție de greutatea pacientului și trebuie administrat pe o perioadă de minim 50 minute. Se recomandă să se utilizeze întotdeauna aceeași diluție (2 mg/ml). Pentru pacienții cu greutatea sub 18 kg, cărora li se administrează mai puțin de 9 ml de soluție reconstituită, viteza de perfuzare trebuie calculată astfel încât durata perfuziei să fie ≥50 minute. Viteza maximă de perfuzare este de 25 ml/oră (vezi pct. 4.2). Durata perfuziei poate fi calculată din tabelul următor:

Greutatea Doza Viteza Durata Greutatea Doza Viteza Durata pacientului (ml) maximă de minimă a pacientului (ml) maximă de minimă a (kg) perfuzare perfuziei (kg) perfuzare perfuziei (ml/oră) (min) (ml/oră) (min) 5 2,5 3 50 53 26,5 25 64 6 3 3,6 50 54 27 25 65 7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67 8 4 4,8 50 56 28 25 67 9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68 10 5 6 50 58 29 25 70 11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71 12 6 7,2 50 60 30 25 72 13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73 14 7 8,4 50 62 35 74 15 7,5 9 50 63 31,5 25 76 16 8 9,6 50 64 32 25 77 17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78 18 9 10,8 50 66 33 25 79 19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80 20 10 12 50 68 34 25 82 20,5 12,6 50 69 34,5 25 83 22 13,2 50 70 35 25 84 23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85 24 12 14,4 50 72 36 25 86 25 12,5 15 50 73 36,5 25 88

Greutatea Doza Viteza Durata Greutatea Doza Viteza Durata pacientului (ml) maximă de minimă a pacientului (ml) maximă de minimă a (kg) perfuzare perfuziei (kg) perfuzare perfuziei (ml/oră) (min) (ml/oră) (min) 26 13 15,6 50 74 37 25 89 27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90 28 14 16,8 50 76 38 25 91 29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92 30 15 18 50 78 39 25 94 35,5 18,6 50 79 39,5 25 95 32 16 19,2 50 80 40 25 96 33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97 34 17 20,4 50 82 45 98 35 17,5 21 50 83 41,5 25 100 36 18 21,6 50 84 42 25 101 37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102 38 19 22,8 50 86 43 25 103 39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104 40 20 24 50 88 44 25 106 40,5 24,6 50 89 44,5 25 107 42 25 50 90 45 25 108 43 21,5 25 52 91 45,5 25 109 44 22 25 53 92 46 25 110 45 22,5 25 54 93 46,5 25 112 46 23 25 55 94 47 25 113 47 23,5 25 56 95 47,5 25 114 48 24 25 58 96 48 25 115 49 24,5 25 59 97 48,5 25 116 50 25 25 60 98 49 25 118 55,5 25 61 99 49,5 25 119 52 26 25 62 f) Atunci când se golește ultima seringă, seringa de administrare se înlocuiește cu o seringă de cu capacitatea de 20 ml, umplută cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Trebuie administrat un volum de 10 ml de soluție de clorură de sodiu prin sistemul de perfuzie, pentru a se perfuza pacientului fracțiunea de Lamzede rămasă pe linie.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

EU/1/17/1258/001

EU/1/17/1258/002

EU/1/17/1258/003

Data primei autorizări: 23 martie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.