LAMZEDE 10mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Lamzede 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 10 mg Velmanase alfa*.

Nach Rekonstitution enthält ein ml Lösung 2 mg Velmanase alfa (10 mg/5 ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

*Velmanase alfa wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellen der Ovarien deschinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremeweißes Pulver.

Enzymersatztherapie zur Behandlung nichtneurologischer Manifestationen bei Patienten mit leichterbis mittelschwerer Alpha-Mannosidose. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Versorgung von

Patienten mit Alpha-Mannosidose oder mit der Anwendung anderer Enzymersatztherapien (EET) zur

Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten verfügt. Lamzede sollte durch medizinisches

Fachpersonal, das die EET und medizinische Notfälle bewältigen kann, verabreicht werden.

Das empfohlene Dosisregime beträgt 1 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse

Infusion mit kontrollierter Geschwindigkeit.

Die Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa sind regelmäßig zu beurteilen. Falls kein klarer

Nutzen festgestellt wird, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung abzubrechen.

Für ältere Patienten liegen keine Daten vor und es ist kein relevanter Gebrauch beschrieben.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nur zur Anwendung als intravenöse Infusion.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung sollte klar erscheinen und darf nicht verwendet werden, wenn sie opake

Partikel enthält oder Verfärbungen aufweist (siehe Abschnitt 6.6).

Die rekonstituierte Lösung von Lamzede muss über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit einer

Pumpe und einem 0,22-µm-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung ausgestattet ist. Die

Infusionsdauer muss individuell berechnet werden, unter Berücksichtigung einer maximalen

Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/Stunde zur Kontrolle der Proteinbelastung. Die Infusionsdauersollte mindestens 50 Minuten betragen. Falls nach Einschätzung des Arztes klinisch angemessen, kanneine langsamere Infusionsgeschwindigkeit verordnet werden, zum Beispiel zu Beginn der Behandlungoder bei vorangegangenen infusionsbedingten Reaktionen (IR).

Zur Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit und der Infusionsdauer auf Grundlage des

Körpergewichts, siehe die Tabelle in Abschnitt 6.6.

Je nach klinischem Zustand und Einschätzung des Arztes sollte der Patient nach der Infusionmindestens eine Stunde lang auf das Auftreten von IR beobachtet werden. Weitere Hinweise siehe

Abschnitt 4.4.

Häusliche Infusion

Die Durchführung der Lamzede-Infusionen im häuslichen Umfeld kann bei Patienten in Betrachtgezogen werden, die ihre Infusionen gut vertragen. Die Entscheidung, einen Patienten auf Infusionenim häuslichen Umfeld umzustellen, ist nach Beurteilung und Empfehlung durch den behandelnden

Arzt zu treffen. Patienten, bei denen während der Infusion im häuslichen Umfeld infusionsbedingte

Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, müssenje nach Schwere der Reaktion unverzüglich die Infusionsgeschwindigkeit verringern oder die

Infusion anhalten und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Dosis und

Infusionsgeschwindigkeit bleiben im häuslichen Umfeld dieselben wie im Krankenhaus; sie könnenausschließlich unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson und des behandelnden Arztes geändertwerden.

Der Patient bzw. seine Betreuungsperson muss durch den behandelnden Arzt und/oder das

Pflegefachpersonal angemessen geschult werden, bevor mit den Infusionen im häuslichen Umfeldbegonnen wird.

Schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allgemeine Überlegungen zur Behandlung

Da mit der Zeit die Schäden an den Endorganen voranschreiten, ist es zunehmend schwieriger, durchdie Behandlung Schädigungen zu beheben oder Verbesserungen zu erzielen. Wie bei anderen

Enzymersatztherapien auch wird die Blut-Hirn-Schranke von Velmanase alfa nicht überwunden. Derbehandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die Anwendung von Velmanase alfa keine

Auswirkungen auf irreversible Schädigungen hat (d. h. Skelettdeformitäten, Dysostosis multiplex,neurologische Manifestationen und Beeinträchtigung der kognitiven Funktion).

Bei Patienten in klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Während der

Anwendung von Velmanase alfa müssen geeignete Möglichkeiten zur medizinischen Unterstützungunmittelbar verfügbar sein. Wenn schwere allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, wirdein sofortiges Absetzen von Velmanase alfa empfohlen und die aktuellen medizinischen Standards der

Notfallbehandlung sind einzuhalten.

Im Rahmen der Anwendung von Velmanase alfa kann es zu IR einschließlich anaphylaktoider

Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.8). Die in klinischen Studien mit Velmanase alfa beobachteten

IR zeichneten sich durch ein rasches Einsetzen der Symptome sowie einen leichten bis mittleren

Schweregrad aus.

Die Behandlung von IR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und umfasst eine

Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika,

Antipyretika und/oder Kortikosteroiden sowie gegebenenfalls die Unterbrechung und

Wiederaufnahme der Behandlung mit einer verlängerten Infusionsdauer. In Fällen, in denen einesymptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder

Kortikosteroiden eine spätere Reaktion möglicherweise verhindern. Während der klinischen Studienerhielten die meisten Patienten vor der Infusion von Velmanase alfa keine routinemäßige

Prämedikation.

Falls während oder unmittelbar nach der Infusion Symptome wie Angioödem (Schwellung von Zungeoder Rachen), Obstruktion der oberen Atemwege oder Hypotonie auftreten, muss eine Anaphylaxieoder anaphylaktoide Reaktion vermutet werden. In solchen Fällen sollte eine Behandlung mit einem

Antihistaminikum und Kortikosteroiden als angemessen betrachtet werden. In den schwersten Fällensind die aktuellen medizinischen Standards der Notfallbehandlung einzuhalten.

Je nach Einschätzung des behandelnden Arztes sollte der Patient nach der Infusion für mindestens eine

Stunde auf IR beobachtet werden.

Bei den unter Behandlung mit Velmanase alfa beobachteten behandlungsbedingten Reaktionenkönnten Antikörper eine Rolle spielen. Um den Zusammenhang weiter zu beurteilen, sollten Patienten,bei denen sich schwere IR entwickeln oder bei denen die therapeutische Wirkung ausbleibt bzw.verloren geht, auf das Vorliegen von Antikörpern gegen Velmanase alfa getestet werden. Wenn sichder Zustand eines Patienten unter der EET verschlechtert, sollte ein Behandlungsabbruch in Erwägunggezogen werden.

Es besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.

In den explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien entwickelten sich bei 8 von33 Patienten (24 %) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung Antikörper der IgG-Klassegegen Velmanase alfa.

In einer pädiatrischen klinischen Studie mit Patienten unter 6 Jahren entwickelten sich bei 4 von5 Patienten (80 %) Antikörper der IgG-Klasse gegen Velmanase alfa. In dieser Studie wurde der

Immunogenitätstest mit einer anderen und sensitiveren Methode durchgeführt, weshalb die Inzidenzder Bildung von Antikörpern der IgG-Klasse gegen Velmanase alfa bei den Patienten höher ausfiel,aber nicht mit den Daten der vorherigen Studien vergleichbar war.

Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Antikörpertitern (Anti-Velmanase-alfa-IgG-

Antikörper-Spiegel) und Abschwächung der Wirksamkeit oder Auftreten einer Anaphylaxie oderanderer Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt.

Die Entwicklung von Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Velmanase alfa bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oderpostnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Da die Behandlung mit Velmanase alfa darauf abzielt,bei Patienten mit Alpha-Mannosidose die Alpha-Mannosidase zu normalisieren, wird nicht empfohlen,

Lamzede während der Schwangerschaft anzuwenden, es sei denn, dass eine Behandlung mit

Velmanase alfa aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Velmanase alfa oder deren Metabolite in die Muttermilch ausgeschiedenwerden. Eine Resorption von Velmanase alfa durch den Säugling aus der aufgenommenen Milch wirdjedoch als minimal erachtet und es werden deshalb keine nachteiligen Wirkungen erwartet. Lamzedekann während der Stillzeit angewendet werden.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Velmanase alfa auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.

Lamzede hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme (15 %), IR (13 %),

Diarrhoe (10 %), Kopfschmerzen (7 %), Arthralgie (7 %), gesteigerter Appetit (5 %) und Schmerzenin den Extremitäten (5 %).

Diese Nebenwirkungen waren mehrheitlich als nicht schwerwiegend einzustufen. Die IR schließen

Überempfindlichkeitsreaktionen bei drei Patienten und eine anaphylaktoide Reaktion beieinem Patienten ein. Diese Reaktionen waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.

Insgesamt wurden vier schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet (Verlust des Bewusstseins beieinem Patienten, akutes Nierenversagen bei einem Patienten, Schüttelfrost und Hyperthermie beieinem Patienten). In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Genesung der Patienten ohne

Folgeerscheinungen.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 38 Patienten unter Behandlung mit

Velmanase alfa in klinischen Studien aufgetreten sind. Die Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse und bevorzugten Bezeichnungen, entsprechend der Häufigkeit gemäß MedDRA-

Konvention, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen mitabnehmendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Aus klinischen Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung und

Spontanberichten bei Patienten mit Alpha--Mannosidose unter Behandlung mit Velmanase alfaberichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Träger einer bakteriellen Erkrankung Nicht bekannt

Erkrankungen Endokarditis Nicht bekannt

Furunkel Nicht bekannt

Staphylokokken-Infektion Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit(1) Häufig

Anaphylaktoide Reaktion(1) Häufig

Stoffwechsel- und Appetitsteigerung Häufig

Ernährungsstörungen Appetit vermindert Nicht bekannt

Psychiatrische Erkrankungen Psychotisches Verhalten Häufig

Einschlafstörung Häufig

Agitiertheit Nicht bekannt

Enkopresis Nicht bekannt

Psychose Nicht bekannt

Nervosität Nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Verlust des Bewusstseins(2) Häufig

Tremor Häufig

Verwirrtheitszustand Häufig

Synkope Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Schwindelgefühl Häufig

Ataxie Nicht bekannt

Erkrankung des Nervensystems Nicht bekannt

Somnolenz Nicht bekannt

Augenerkrankungen Augenlidödem Häufig

Augenreizung Häufig

Okuläre Hyperämie Häufig

Tränensekretion verstärkt Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des Taubheit Nicht bekannt

Labyrinths

Herzerkrankungen Zyanose(1) Häufig

Bradykardie Häufig

Aortenklappeninsuffizienz Nicht bekannt

Palpitationen Nicht bekannt

Tachykardie Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hypotonie Nicht bekannt

Gefäßbrüchigkeit Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Epistaxis Häufig

Brustraums und Mediastinums Schmerzen im Oropharynx Nicht bekannt

Pharynxödem Nicht bekannt

Giemen Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen(1) Häufig

Schmerzen im oberen Abdomen Häufig

Übelkeit(1) Häufig

Abdominalschmerz Häufig

Refluxgastritis Häufig

Schmerzhaftes Schlucken Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Urtikaria(1) Häufig

Unterhautgewebes Hyperhidrosis(1) Häufig

Angioödem Nicht bekannt

Erythem Nicht bekannt

Ausschlag Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Häufigund Knochenerkrankungen Schmerz in einer Extremität Häufig

Gelenksteife Häufig

Myalgie Häufig

Rückenschmerzen Häufig

Gelenkschwellung Nicht bekannt

Gelenkwärme Nicht bekannt

Erkrankungen der Nieren und Akutes Nierenversagen(2) Häufig

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Pyrexie(1) Sehr häufig

Beschwerden am Schüttelfrost(1) Häufig

Verabreichungsort Schmerzen an der Katheterstelle Häufig

Hitzegefühl(1) Häufig

Ermüdung Häufig

Krankheitsgefühl(1) Häufig

Asthenie Nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Untersuchungen Gewichtszunahme Sehr häufig

Verletzung, Vergiftung und durch Kopfschmerzen nach einem Eingriff Häufig

Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion im Zusammenhang mit einer Nicht bekannt

Infusion(1) Bevorzugte Bezeichnungen, die, wie im Abschnitt unten beschrieben, als IR betrachtet werden(2) Ausgewählte Nebenwirkung wie im Abschnitt unten beschrieben

Bei 13 % der Patienten (5 von 38 Patienten) in klinischen Studien wurde über IR (einschließlich

Überempfindlichkeit, Zyanose, Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl,

Krankheitsgefühl, Urtikaria, anaphylaktoide Reaktion und Hyperhidrosis) berichtet. Alle wiesen einenleichten oder mittleren Schweregrad auf, und 2 Reaktionen wurden als schwerwiegende

Nebenwirkung berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Alle Patienten, bei denen IR auftraten, erholten sichvollständig.

In den klinischen Studien trat bei einem Patienten akutes Nierenversagen auf, von dem ein möglicher

Zusammenhang mit der Studienbehandlung angenommen wurde. Das akute Nierenversagen war vonmittlerem Schweregrad, führte zum vorübergehenden Absetzen der Studienbehandlung und warinnerhalb von 3 Monaten vollständig abgeklungen. Während des Auftretens des Ereignisses wurdeeine gleichzeitige langfristige Behandlung mit hoch dosiertem Ibuprofen festgestellt.

Bei einem Patienten wurde während der Behandlung im Rahmen klinischer Studien ein Ereignis eines

Bewusstseinsverlusts gemeldet. Das Ereignis trat 8 Tage nach der letzten Infusion und nach 14-monatiger Behandlung auf. Trotz des langen Zeitraums zwischen der letzten Infusion und dem

Auftreten des Ereignisses konnte ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat nicht ausgeschlossenwerden. Der Patient erholte sich innerhalb weniger Sekunden und wurde ins Krankenhaus gebracht,wo der Patient eine0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung erhielt und nach 6-stündiger

Beobachtung entlassen wurde. Der Patient setzte die Studie ohne Änderung der Dosisstufe fort.

Weder in klinischen Studien noch in der Anwendungsbeobachtung wurde ein weiteres Ereignis eines

Bewusstseinsverlusts mit Zusammenhang zum Prüfpräparat gemeldet.

Insgesamt wurden 5 Alpha-Mannosidose-Patienten unter 6 Jahren im Rahmen einer klinischen Studiemit Velmanase alfa behandelt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich wie in den vorherigen Studien, mitvergleichbarer Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse.

Das Sicherheitsprofil von Velmanase alfa in klinischen Studien, an denen Kinder und Jugendlicheteilgenommen haben, war mit dem der erwachsenen Patienten vergleichbar. 58% aller

Alpha-Mannosidose-Patienten (19 von 33), die im Rahmen klinischer Studien Velmanase alfa erhaltenhaben, waren zu Beginn der Studie zwischen 6 und 17 Jahre alt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Velmanase alfa vor. Die höchste Dosis von

Velmanase alfa, die in klinischen Studien verabreicht wurde, war eine Einzeldosis von100 Einheiten/kg (entspricht etwa 3,2 mg/kg). Während der Infusion dieser höheren Dosis wurde beieinem Patienten Fieber von leichter Intensität und kurzer Dauer (5 Stunden) beobachtet. Es wurdekeine Behandlung eingeleitet.

Hinweise zur Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme.

ATC-Code: A16AB15.

Velmanase alfa, der Wirkstoff von Lamzede, ist eine rekombinante Form der humanen

Alpha-Mannosidase. Die Aminosäurensequenz des monomeren Proteins ist mit der des natürlichenhumanen Enzyms Alpha-Mannosidase identisch.

Velmanase alfa soll die natürliche Alpha-Mannosidase ergänzen oder ersetzen. Diese katalysiert densequentiellen Abbau von hybriden und komplexen mannosereichen Oligosacchariden im Lysosom undreduziert dadurch die Menge angereicherter mannosereicher Oligosaccharide.

In fünf explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien erhielten insgesamt 33 Patienten(20 Männer und 13 Frauen im Alter von 6 bis 35 Jahren) Velmanase alfa. Die Patienten wurdenanhand einer Alpha-Mannosidase-Aktivität < 10 % der normalen Aktivität in Leukozyten im Blutdiagnostiziert. Patienten mit dem schwersten schnell fortschreitenden Phänotyp (mit Verschlechterunginnerhalb von einem Jahr und Beteiligung des zentralen Nervensystems) wurden ausgeschlossen. Aufder Basis dieses Kriteriums wurden Patienten mit leichter bis mittelschwerer Form der Krankheit, dieeinen heterogenen Schweregrad der Erkrankung zeigten und in der Lage waren, Ausdauertests zuabsolvieren, in die Studien aufgenommen. Die Patienten wiesen auch eine große Variabilität bezüglichder klinischen Manifestationen und des Alters bei der Erstmanifestation auf.

Die Gesamtwirkungen der Behandlung wurden in folgenden Domänen untersucht: Pharmakodynamik(Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum), Funktionsfähigkeit (3-Minuten-

Treppensteigen-Test [3MSCT], 6-Minuten-Gehtest [6MWT] und forcierte Vitalkapazität [FVC%] in

Prozent des Sollwerts) sowie Lebensqualität (Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ]

Disability Index [DI] und Wert auf der CHAQ-VAS [visuelle Analogskala] für Schmerz).

In der pivotalen multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten

Parallelgruppenstudie der Phase-III rhLAMAN-05 wurden die Wirksamkeit und Sicherheitwiederholter Gaben von Velmanase alfa über 52 Wochen in einer Dosis von 1 mg/kg wöchentlich alsintravenöse Infusion beurteilt. Insgesamt wurden 25 Patienten aufgenommen, darunter 12 pädiatrische

Patienten (Altersspanne: 6 bis 17 Jahre; Mittelwert: 10,9 Jahre) und 13 erwachsene Patienten(Altersspanne: 18 bis 35 Jahre; Mittelwert: 24,6). Alle Patienten bis auf einen waren zuvor noch niemit Velmanase alfa behandelt worden. Insgesamt 15 Patienten (7 pädiatrische und 8 erwachsene

Patienten) erhielten die aktive Studienmedikation und 10 Patienten (5 pädiatrische und 5 erwachsene

Patienten) erhielten Placebo. Die Ergebnisse (Oligosaccharid-Konzentration im Serum, 3MSCT,6MWT und FVC%) sind in Tabelle 2 dargestellt. Es zeigte sich ein pharmakodynamischer Effekt miteiner statistisch signifikanten Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum gegenüber

Placebo. Bei Patienten im Alter unter 18 Jahren zeigten die beobachteten Ergebnisse eine

Verbesserung. Bei Patienten über 18 Jahren wurde eine Stabilisierung gezeigt. Die im

Beobachtungsjahr festgestellte numerische Verbesserung der meisten klinischen Endpunkte gegenüber

Placebo (2 bis 8 %) könnte darauf hinweisen, dass Velmanase alfa die Progression der bestehenden

Krankheit verlangsamen kann.

Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie rhLAMAN-05 (Quelldaten:rhLAMAN-05)

Behandlung mit Behandlung mit Velmanase

Velmanase alfa über 12 Monate Placebo über 12 Monate alfa(n = 15) (n = 10) vs. Placebo

Patienten Tatsächlicher Absolute Tatsächlicher Absolute Adjustierter

Wert zu Veränderung Wert zu Veränderung mittlerer

Studienbeginn gegenüber Studienbeginn gegenüber Unterschied

Mittelwert Studienbeginn Mittelwert Studienbeginn(SD) Mittelwert (SD) Mittelwert

Oligosaccharid-Konzentration im Serum (μmol/l)

Insgesamt(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50[95%-KI] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62]p-Wert p < 0,001< 18 Jahre(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) -≥ 18 Jahre(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)3MSCT (Stufen/min)

Insgesamt(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62[95%-KI] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05]p-Wert p = 0,406< 18 Jahre(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) -≥ 18 Jahre(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)6MWT (Meter)

Insgesamt(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35[95%-KI] [-20,32; 27,80] [-33,10; 25,87] [-30,76; 45,46]p-Wert p = 0,692< 18 Jahre(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -≥ 18 Jahre(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)

FVC (% des Sollwerts)

Insgesamt(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91[95%-KI] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60]p-Wert p = 0,278< 18 Jahre(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -≥ 18 Jahre(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) --2,8 (15,5)(1) Insgesamt: Dargestellt sind die adjustierte mittlere Veränderung und der adjustierte mittlere

Unterschied, geschätzt mittels ANCOVA-Modell.(2) Nach Alter: Dargestellt sind der nicht-adjustierte Mittelwert und die SD.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Velmanase alfa wurden im Rahmen der nicht-kontrollierten, offenen klinischen Phase-III-Studie rhLAMAN-10 mit 33 Patienten (19 pädiatrischeund 14 erwachsene Patienten im Alter von 6 bis 35 Jahren zu Behandlungsbeginn) beurteilt, die zuvoran Studien mit Velmanase alfa teilgenommen hatten. Durch Kombination der kumulativen

Datenbanken sämtlicher Studien mit Velmanase alfa wurde eine integrierte Datenbank erstellt.

Statistisch signifikante Verbesserungen zeigten sich hinsichtlich Oligosaccharid-Konzentrationen im

Serum, 3MSCT, Lungenfunktion, Serum-IgG und EQ-5D-5L (Euro Quality of Life-5 Dimensions) im

Zeitverlauf bis zur letzten Messung (Tabelle 3). Die Effekte von Velmanase alfa waren bei Patientenunter 18 Jahren stärker erwiesen.

Tabelle 3: Veränderung klinischer Endpunkte zwischen Studienbeginn und letzter Messung inder Studie rhLAMAN-10 (Quelldaten: rhLAMAN-10)

Parameter Patienten Tatsächlicher Letzte Messung p-Wertn = 33 Wert zu %-Veränderung [95%-KI]

Studienbeginn gegenüber

Mittelwert Studienbeginn(SD) (SD)

Oligosaccharid- Insgesamt 6,90 -62,8 < 0,001

Konzentration im (2,30) (33,61) [-74,7; -50,8]

Serum (µmol/l)3MSCT (Stufen/min) Insgesamt 53,60 13,77 0,004(12,53) (25,83) [4,609; 22,92]6MWT (Meter) Insgesamt 466,6 7,1 0,071(90,1) (22,0) [-0,7; 14,9]

FVC (% des Sollwerts) Insgesamt 84,9 10,5 0,011(18,6) (20,9) [2,6; 18,5]

Die Daten deuten darauf hin, dass aufgrund von zunehmender Krankheitslast und krankheitsbedingten

Atemwegsinfektionen die positiven Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa abnehmen.

Eine multiparametrische Post-hoc-Responder-Analyse bestätigt den Nutzen einer längeren

Behandlung mit Velmanase alfa bei 87,9 % der Responder in mindestens 2 Domänen bei der letzten

Beobachtung (Tabelle 4).

Tabelle 4: Multiparametrische Responder-Analyse: Ansprechraten gemäß MCID(1) nach

Endpunkten und Domänen (Quelldaten: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

Ansprechraten

Studie rhLAMAN-05 Studie

Domäne Kriterium n = 25 rhLAMAN-10n = 33

Placebo Lamzede Lamzede12 Monate 12 Monate letzte Beobachtung

Pharmakodynamik Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %

Ansprechen in der Domäne

Pharmakodynamik Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %

Funktionsfähigkeit 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 %

FVC (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %

Ansprechen in der Domäne

Funktionsfähigkeit Kombiniert 30,0 % 60,0 % 72,7 %

Lebensqualität CHAQ DI 20,0 % 20,0 % 42,2 %

CHAQ VAS 33,3 % 40,0 % 45,5 %

Ansprechraten

Studie rhLAMAN-05 Studie

Domäne Kriterium n = 25 rhLAMAN-10n = 33

Placebo Lamzede Lamzede12 Monate 12 Monate letzte Beobachtung

Ansprechen in der Domäne

Lebensqualität Kombiniert 40,0 % 40,0 % 66,7 %

Gesamtansprechen Drei Domänen 0 13,3 % 45,5 %

Zwei Domänen 30,0 % 73,3 % 42,4 %

Eine Domäne 30,0 % 13,3 % 9,1 %

Keine Domänen 40,0 % 0 3,0 %(1) MCID: Kleinster klinisch relevanter Unterschied (Minimal Clinically Important Difference)

Die Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren wird durch die Evidenz aus derklinischen Studie rhLAMAN08 unterstützt.

Insgesamt wurden bei Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren mit Alpha-

Mannosidose keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Bei 4 von 5 Patienten entwickelten sich währendder Studie Antikörper gegen Velmanase alfa, und bei 3 Patienten wurdenneutralisierende/inhibitorische Antikörper festgestellt. Bei 2 Patienten (beide positiv auf Antikörpergegen Velmanase alfa getestet) traten insgesamt 12 IR auf, die allesamt beherrschbar waren und inkeinem Fall zu einem Abbruch der Behandlung führten. Zwei IR wurden als schwerwiegend eingestuftund sind am Tag ihres Auftretens wieder abgeklungen. Bei Bedarf wurde vor der Infusion eine

Prämedikation verabreicht, um das IR-Risiko weiter zu reduzieren. In der Wirksamkeitsanalysezeigten sich eine Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum, ein Anstieg der IgG-

Spiegel und Hinweise auf eine bessere Ausdauer und ein besseres Hörvermögen. Das Ausbleiben einer

Akkumulation von Velmanase alfa im Steady State und die Sicherheits-/Wirksamkeitsergebnissebestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg für pädiatrische Patienten (unter 6 Jahren) geeignet ist. Die

Studie legt den Nutzen einer frühzeitigen Behandlung mit Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahrennahe.

Die Anwendung von Velmanase alfa in der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren wird durch den

Nachweis aus klinischen Studien mit pädiatrischen (19 von 33 Patienten in den explorativen undzulassungsrelevanten Studien) und erwachsenen Patienten unterstützt.

Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Bei Patienten mit Alpha-Mannosidose zeigten sich keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen

Unterschiede der Pharmakokinetik.

Lamzede wird als intravenöse Infusion verabreicht. Nach wöchentlicher Infusion von 1 mg/kg

Velmanase alfa belief sich die mittlere Plasma-Spitzenkonzentration im Steady State auf etwa 8 µg/ml.

Diese wurde 1,8 Stunden nach Beginn der Anwendung erreicht, was der mittleren Infusionsdauerentspricht.

Wie bei einem Protein dieser Größe zu erwarten, fiel das Verteilungsvolumen im Steady State niedrigaus (0,27 l/kg), was auf eine auf das Plasma beschränkte Verteilung hinweist. Die Entfernung von

Velmanase alfa aus dem Plasma (Mittelwert 6,7 ml/h/kg) steht mit einer raschen zellulären Aufnahmevon Velmanase alfa über Mannose-Rezeptoren in Einklang.

Der Metabolisierungsweg von Velmanase alfa ist erwartungsgemäß ähnlich dem anderer natürlichvorkommender Proteine, die zu kleinen Peptiden und schließlich zu Aminosäuren abgebaut werden.

Nach Ende der Infusion fielen die Velmanase-alfa-Konzentrationen im Plasma biphasisch ab; diemittlere terminale Eliminationshalbwertszeit belief sich auf etwa 30 Stunden.

Velmanase alfa zeigte ein lineares pharmakokinetisches Profil (d. h. Kinetik erster Ordnung), und Cmaxsowie AUC stiegen in einem Dosisbereich von 0,8 bis 3,2 mg/kg (entsprechend 25 bzw.100 Einheiten/kg) proportional zur Dosis an.

Velmanase alfa ist ein Protein und wird erwartungsgemäß metabolisch zu Aminosäuren abgebaut.

Proteine mit einer Größe von über 50 000 Da, wie Velmanase alfa, werden nicht renal ausgeschieden.

Demzufolge wird ein Einfluss einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion auf die

Pharmakokinetik von Velmanase alfa nicht erwartet.

Da in Europa keine Patienten im Alter von über 41 Jahren ermittelt wurden, wird kein relevanter

Gebrauch bei älteren Patienten erwartet.

Die pharmakokinetischen Daten von pädiatrischen Patienten entsprechen den Daten von Erwachsenen.

Insbesondere die fehlende Anreicherung von Velmanase alfa im Steady State sowie die Daten zur

Sicherheit und Wirksamkeit bestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg auch bei Patienten unter 6 Jahrengeeignet ist.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, juvenilen Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Glycin

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch undvor der Anwendung verantwortlich. Diese sollen in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten.

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Brombutylgummi-Stopfen, einer Aluminium-

Bördelkappe und einem abnehmbaren Schnappdeckel aus Polypropylen.

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Velmanase alfa.

Packungsgrößen: 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Lamzede erfordert eine Rekonstitution und darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Lamzede muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und verabreicht werden.

Die Zubereitung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Während der Zubereitung dürfenkeine Filternadeln verwendet werden.

a) Die Anzahl der zu verwendenden Durchstechflaschen wird auf Grundlage des individuellen

Gewichts des Patienten berechnet. Die empfohlene Dosis von 1 mg/kg wird wie folgt berechnet:

- Gewicht des Patienten (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg).

- Patientendosis (in mg) geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche (Inhalt einer

Durchstechflasche) = Anzahl von Durchstechflaschen für die Rekonstitution. Falls dieberechnete Anzahl von Durchstechflaschen einen Bruch enthält, ist sie auf die nächsteganze Zahl aufzurunden.

- Ungefähr 30 Minuten vor der Rekonstitution sollte die erforderliche Anzahl von

Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank genommen werden. Die Durchstechflaschensollten vor der Rekonstitution Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) annehmen.

Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch langsame Injektion von 5 ml Wasser für

Injektionszwecke entlang der inneren Wand jeder Durchstechflasche rekonstituiert. Ein ml derrekonstituierten Lösung enthält 2 mg Velmanase alfa. Es darf nur das Volumen verabreichtwerden, das der empfohlenen Dosis entspricht.

Beispiel:

- Gewicht des Patienten (44 kg) × Dosis (1 mg/kg) = Patientendosis (44 mg).

- 44 mg geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche = 4,4 Durchstechflaschen;dementsprechend sollten 5 Durchstechflaschen rekonstituiert werden.

- Vom gesamten rekonstituierten Volumen werden nur 22 ml (entsprechend 44 mg)verabreicht.

b) Das Pulver wird in der Durchstechflasche durch langsame tröpfchenweise Zugabe von Wasserfür Injektionszwecke entlang der inneren Wand der Durchstechflasche, nicht direkt auf daslyophilisierte Pulver, rekonstituiert. Ein kraftvolles Ausstoßen des Wassers für

Injektionszwecke aus der Spritze direkt auf das Pulver ist zu vermeiden, um eine

Schaumbildung zu begrenzen. Die Durchstechflaschen mit dem rekonstituierten Pulver etwa5-10 Minuten lang auf einem Tisch stehen lassen. Anschließend jede Durchstechflasche15-20 Sekunden lang sanft kippen und rollen, um den Auflösungsprozess zu fördern. Die

Durchstechflaschen nicht umdrehen, schwenken oder schütteln.

c) Nach der Rekonstitution ist die Lösung sofort visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen.

Die Lösung sollte klar erscheinen und darf nicht verwendet werden, wenn sie opake Partikelenthält oder Verfärbungen aufweist. Aufgrund der Art des Arzneimittels kann dierekonstituierte Lösung gelegentlich proteinöse Partikel in Form dünner weißer Fäden oderdurchscheinender Fasern enthalten, die während der Infusion durch den Inline-Filter entferntwerden (siehe Punkt e).

d) Die rekonstituierte Lösung ist langsam und vorsichtig aus den Durchstechflaschen aufzuziehen,um eine Schaumbildung in der Spritze zu vermeiden. Falls das Lösungsvolumen das

Fassungsvermögen einer Spritze übersteigt, sollte die nötige Anzahl von Spritzen vorbereitetwerden, damit während der Infusion die Spritze schnell gewechselt werden kann.

e) Die rekonstituierte Lösung sollte über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit einer Pumpeund einem 0,22-µm-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung ausgestattet ist.

Das Gesamt-Infusionsvolumen ist anhand des Körpergewichts des Patienten zu ermitteln undsollte über einen Mindestzeitraum von 50 Minuten infundiert werden. Es empfiehlt sich, immerdie gleiche Verdünnung (2 mg/ml) zu verwenden. Bei Patienten mit einem Gewicht von unter18 kg, die weniger als 9 ml rekonstituierte Lösung erhalten, sollte die Infusionsgeschwindigkeitso berechnet werden, dass die Infusionsdauer ≥ 50 Minuten beträgt. Die maximale

Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 25 ml/Stunde (siehe Abschnitt 4.2). Die Infusionsdauer kannanhand der folgenden Tabelle berechnet werden:

Gewicht Dosis Maximale Minimale Gewicht Dosis Maximale Minimaledes (ml) Infusions- Infusions- des (ml) Infusions- Infusions-

Patienten geschwindig- dauer Patienten geschwindig- dauer(kg) keit (ml/h) (min) (kg) keit (ml/h) (min)5 2,5 3 50 53 26,5 25 646 3 3,6 50 54 27 25 657 3,5 4,2 50 55 27,5 25 678 4 4,8 50 56 28 25 679 4,5 5,4 50 57 28,5 25 6810 5 6 50 58 29 25 7011 5,5 6,6 50 59 29,5 25 7112 6 7,2 50 60 30 25 7213 6,5 7,8 50 61 30,5 25 7314 7 8,4 50 62 31 25 7415 7,5 9 50 63 31,5 25 7616 8 9,6 50 64 32 25 7717 8,5 10,2 50 65 32,5 25 7818 9 10,8 50 66 33 25 7919 9,5 11,4 50 67 33,5 25 8020 10 12 50 68 34 25 8221 10,5 12,6 50 69 34,5 25 8322 11 13,2 50 70 35 25 8423 11,5 13,8 50 71 35,5 25 8524 12 14,4 50 72 36 25 8625 12,5 15 50 73 36,5 25 8826 13 15,6 50 74 37 25 8927 13,5 16,2 50 75 37,5 25 9028 14 16,8 50 76 38 25 9129 14,5 17,4 50 77 38,5 25 9230 15 18 50 78 39 25 9431 15,5 18,6 50 79 39,5 25 9532 16 19,2 50 80 40 25 9633 16,5 19,8 50 81 40,5 25 9734 17 20,4 50 82 41 25 9835 17,5 21 50 83 41,5 25 10036 18 21,6 50 84 42 25 10137 18,5 22,2 50 85 42,5 25 10238 19 22,8 50 86 43 25 10339 19,5 23,4 50 87 43,5 25 10440 20 24 50 88 44 25 10641 20,5 24,6 50 89 44,5 25 10742 21 25 50 90 45 25 10843 21,5 25 52 91 45,5 25 10944 22 25 53 92 46 25 11045 22,5 25 54 93 46,5 25 11246 23 25 55 94 47 25 11347 23,5 25 56 95 47,5 25 11448 24 25 58 96 48 25 11549 24,5 25 59 97 48,5 25 11650 25 25 60 98 49 25 118

Gewicht Dosis Maximale Minimale Gewicht Dosis Maximale Minimaledes (ml) Infusions- Infusions- des (ml) Infusions- Infusions-

Patienten geschwindig- dauer Patienten geschwindig- dauer(kg) keit (ml/h) (min) (kg) keit (ml/h) (min)51 25,5 25 61 99 49,5 25 11952 26 25 62f) Wenn die letzte Spritze leer ist, wird die Dosierspritze durch eine mit 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchlorid-Injektionslösung gefüllte 20-ml-Spritze ersetzt. Ein Volumen von 10 ml

Natriumchloridlösung wird über das Infusionssystem gespritzt, um die in der Infusionsleitungverbliebene Restmenge von Lamzede dem Patienten zu infundieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/17/1258/001

EU/1/17/1258/002

EU/1/17/1258/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. März 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.