FABRAZYME 35mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Fiecare flacon de Fabrazyme conţine o valoare nominală de agalzidază beta de 35 mg. După reconstituire cu 7,2 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 5 mg/ml (35 mg/7 ml). Soluţia reconstituită trebuie diluată ulterior (vezi pct. 6.6).

Fiecare flacon de Fabrazyme conţine o valoare nominală de agalzidază beta de 5 mg. După reconstituire cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile, fiecare flacon de Fabrazyme conţine agalzidază beta 5 mg/ml. Soluţia reconstituită trebuie diluată ulterior (vezi pct. 6.6).

Agalzidaza beta este o formă recombinantă a -galactozidazei A umane şi este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant, utilizând o cultură de celule de mamifer provenite din ovare de hamster chinezesc (COH). Secvenţa de aminoacizi a formei recombinante, ca şi secvenţa de nucleotide care a codificat-o, sunt identice cu forma naturală a -galactozidazei A.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Liofilizat sau pulbere de culoare albă sau aproape albă

Fabrazyme este indicat pentru tratamentul de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A).

Fabrazyme este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 8 ani şi peste.

Tratamentul cu Fabrazyme trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boală Fabry sau cu alte boli metabolice ereditare.

Doza recomandată de Fabrazyme este de 1 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.

Administrarea perfuziei de Fabrayzme la domiciliu poate fi avută în vedere în cazul pacienţilor care tolerează bine perfuziile. Decizia de a se permite administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată numai în urma unei evaluări şi la recomandarea medicului curant. Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu trebuie să oprească imediat administrarea perfuziei şi să solicite asistenţă medicală. Este posibil să fie necesar ca următoarele perfuzii să fie administrate în unităţi medicale. La domiciliu, doza şi viteza de perfuzare trebuie să rămână constante; acestea nu trebuie modificate fără supravegherea personalului medical.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea Fabrazyme la pacienţi cu vârsta peste 65 ani nu au fost stabilite şi, în prezent, nu poate fi recomandată nicio schemă de doze pentru aceşti pacienţi.

Siguranţa şi eficacitatea Fabrazyme la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 7 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și pct. 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 7 ani. Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 4 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu vârsta de 8-16 ani.

Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră).

Fabrazyme trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă (i.v.).

Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei.

După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzare la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără

RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau fără evenimente adverse grave raportate în timpul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate care pune în pericol viaţa (reacţie anafilactică) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Deoarece agalzidaza beta (r-hαGAL) este o proteină recombinantă, este de aşteptat ca pacienţii a căror activitate enzimatică reziduală este redusă sau inexistentă să dezvolte anticorpi IgG. Majoritatea pacienţilor au dezvoltat anticorpi IgG la r-hαGAL, în general în primele 3 luni de la prima perfuzie cu

Fabrazyme. În timp, majoritatea pacienţilor seropozitivi participanţi la studiile clinice au prezentat fie o tendinţă de scădere a titrului (pe baza unei scăderi a titrului ≥ 4 ori între valoarea maximă măsurată şi ultima valoare măsurată) (40% din pacienţi), fie au dezvoltat toleranţă imunologică (absenţa anticorpilor detectabili a fost confirmată de două teste de radioimunoprecipitare (RIPA) consecutive) (14% din pacienţi) sau au prezentat o valoare în platou (35% din pacienţi).

Pacienţii cu anticorpi la r-hαGAL prezintă un risc crescut de a prezenta reacţii asociate perfuziei (RAP), definite ca orice eveniment advers asociat, apărut în ziua perfuziei. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie în cazul reluării administrării agalzidazei beta (vezi pct. 4.8). Titrul anticorpilor trebuie monitorizat periodic.

În studii clinice, şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie asociată perfuziei (RAP) (vezi pct. 4.8). Frecvenţa RAP a scăzut în timp. Pacienţii care au prezentat reacţii asociate perfuziei uşoare sau moderate, atunci când au fost trataţi cu agalzidaza beta în cadrul studiilor clinice, au continuat terapia după reducerea vitezei de perfuzare (~0,15 mg/min; 10 mg/oră) şi/sau tratamentul prealabil cu antihistaminice, paracetamol, ibuprofen şi/sau corticosteroizi.

Ca în cazul oricărui medicament proteic cu administrare intravenoasă, sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic.

Un număr mic de pacienţi au prezentat reacţii sugestive de hipersensibilitate imediată (Tip I). Dacă apar reacţii alergice severe sau de tip anafilactic, trebuie luată în considerare întreruperea imediată a administrării de Fabrazyme şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare pentru tratamentul de urgenţă. Într-un studiu clinic, Fabrazyme reintrodus cu atenţie, a fost readministrat tuturor celor 6 pacienţi cu anticorpi IgE prezenţi sau ale căror teste cutanate au fost pozitive la Fabrazyme. În acest studiu, iniţierea readministrării s-a făcut cu o doză mică şi viteză de perfuzare redusă (1/2 din doza terapeutică, la 1/25 din viteza iniţială standard recomandată). Odată ce pacientul tolerează perfuzia, doza poate fi crescută pentru a ajunge la doza terapeutică de 1 mg/kg, iar viteza de perfuzare poate fi ajustată prin creştere treptată, lentă, în funcţie de toleranţă.

Efectul tratamentului cu Fabrazyme asupra rinichilor poate fi limitat la pacienţii cu boală renală avansată.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile şi nici studii in vitro privind metabolizarea. Din cauza metabolizării sale, este puţin probabil ca agalzidaza beta să interacţioneze cu alte medicamente a căror metabolizare este mediată de citocromul P450.

Fabrazyme nu trebuie administrat în asociere cu clorochină, amiodaronă, benochină sau gentamicină, din cauza unui risc teoretic de inhibare a activităţii intracelulare a -galactozidazei A.

Există date limitate privind utilizarea agalzidazei beta la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Ca o măsură de precauție este de preferat să se evite utilizarea Fabrazyme în timpul sarcinii.

Agalzidaza beta este excretată în laptele matern. Nu se cunoaște efectul agalzidazei beta asupra nou-născuților/sugarilor. Decizia privind întreruperea alăptării sau întreruperea/ abținerea de la tratamentul cu Fabrazyme trebuie luată ținând seama de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua efectele potenţiale ale Fabrazyme de afectare a fertilităţii.

Fabrazyme poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în ziua în care se administrează Fabrazyme, deoarece pot apărea ameţeli, somnolenţă, vertij şi sincopă (vezi pct. 4.8).

Deoarece agalzidaza beta (r-hαGAL) este o proteină recombinantă, este de aşteptat ca pacienţii a căror activitate enzimatică reziduală este redusă sau inexistentă să dezvolte anticorpi IgG. Pacienţii cu anticorpi faţă de r-hαGAL prezintă un risc mai mare de apariţie a reacţiilor adverse asociate perfuziei (RAP). La un număr mic de pacienţi s-au raportat reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse foarte frecvente au inclus frisoane, febră, senzaţie de frig, greaţă, vărsături, cefalee şi parestezie. Şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă asociată perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii anafilactoide.

Reacţiile adverse raportate în studiile clinice care au inclus în total un număr de 168 pacienţi (154 bărbaţi şi 14 femei), cărora li s-a administrat cel puţin o perfuzie de Fabrazyme în doza de 1 mg/kg, la interval de 2 săptămâni, timp de cel mult 5 ani, sunt enumerate în tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 şi mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100). Apariţia unei reacţii adverse la un singur pacient este definită ca mai puţin frecventă, din cauza numărului relativ mic de pacienţi trataţi.

Reacţiile adverse raportate doar în perioada de după punerea pe piaţă sunt, de asemenea, incluse în tabelul de mai jos la categoria de frecvenţă 'cu frecvenţă necunoscută” (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Majoritatea reacţiilor adverse au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate:

Incidenţa reacţiilor adverse asociate tratamentului cu Fabrazyme

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă aparate, sisteme şi frecvente necunoscută organe

Infecţii şi infestări --- rinofaringită rinită

Tulburări ale --- --- --- reacţie sistemului anafilactoidă imunitar

Tulburări ale cefalee, ameţeli, hiperestezie, tremor --- sistemului nervos parestezie somnolenţă, hipoestezie, senzaţie de arsură, letargie, sincopă

Tulburări oculare --- lăcrimare abundentă prurit ocular, --- hiperemie oculară

Tulburări acustice --- tinitus, vertij edem auricular, --- şi vestibulare otalgie

Tulburări --- tahicardie, bradicardie sinusală --- cardiace palpitaţii, bradicardie

Tulburări --- hiperemie facială, extremităţi reci --- vasculare hipertensiune arterială, paloare, hipotensiune arterială, bufeuri

Tulburări --- dispnee, congestie bronhospasm, durere hipoxie respiratorii, nazală, constricţie faringo-laringiană, toracice şi faringiană, rinoree, tahipnee, mediastinale wheezing, tuse, congestia căilor dispnee exacerbată respiratorii superioare

Tulburări gastro- greaţă, durere abdominală, dispepsie, disfagie --- intestinale vărsături durere în etajul abdominal superior, disconfort abdominal, disconfort gastric, hipoestezie orală, diaree

Afecţiuni cutanate --- prurit, urticarie, livedo reticularis, vasculită şi ale ţesutului erupţie cutanată erupţie cutanată leucocitoclastică subcutanat tranzitorie, eritem, eritematoasă, erupţie prurit generalizat, cutanată pruriginoasă, angioedem, edem modificarea culorii facial, erupţie pielii, senzaţie de cutanată maculo- disconfort la nivelul papuloasă pielii

Tulburări --- dureri la nivelul dureri musculo- --- musculo-scheletice extremităţilor, scheletice

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă aparate, sisteme şi frecvente necunoscută organe şi ale ţesutului mialgie, durere de conjunctiv spate, spasme musculare, artralgie, contractură musculară, rigiditate musculo-scheletică

Tulburări frisoane, fatigabilitate, senzaţie de frig şi de --- generale şi la febră, disconfort toracic, căldură, afecţiune nivelul locului de senzaţie senzaţie de căldură, asemănătoare gripei, administrare de frig edeme periferice, durere la locul de durere, astenie, perfuzare, reacţie la dureri toracice, locul de perfuzare, edem facial, tromboză la locul de hipertermie perfuzare, senzaţie generală de rău, edeme

Investigaţii scădere a saturaţiei diagnostice în oxigen

În acest tabel, o frecvenţă ≥ 1% se defineşte ca reacţii adverse care apar la 2 sau mai mulţi pacienţi.

Terminologia reacţiilor adverse are la bază Dicţionarul Medical pentru activităţi de reglementare (Dicţionarul MedDRA).

Reacţiile asociate perfuziei au fost de cele mai multe ori febră şi frisoane. Simptomele suplimentare au inclus dispnee uşoară sau moderată, hipoxie (scădere a saturaţiei în oxigen), constricţie faringiană, disconfort toracic, hiperemie facială, prurit, urticarie, edem facial, angioedem, rinită, bronhospasm, tahipnee, wheezing, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, tahicardie, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, vărsături, dureri asociate perfuziei, inclusiv dureri la nivelul extremităţilor, mialgie şi cefalee.

Reacţiile asociate perfuziei au fost tratate prin reducerea vitezei de perfuzare asociată cu administrarea de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene, antihistaminice şi/sau corticosteroizi. Şaizeci şi şapte la sută (67%) din pacienţi au prezentat cel puţin o reacţie asociată perfuziei. Frecvenţa acestor reacţii s-a redus în timp. Majoritatea acestor reacţii pot fi atribuite formării de anticorpi IgG şi/sau activării complementului. La un număr limitat de pacienţi, au fost detectaţi anticorpi IgE (vezi pct. 4.4).

Informaţii limitate din studii clinice sugerează că profilul de siguranţă al tratamentului cu Fabrazyme la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta între 5 şi 7 ani, la care s-a administrat tratament fie cu 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni, fie cu 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni este similar cu profilul de siguranţă la pacienţii (cu vârsta peste 7 ani) trataţi cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice, s-au administrat doze de până la 3 mg/kg.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, enzime, codul ATC:

A16AB04

Boala Fabry este o afecţiune ereditară heterogenă şi multisistemică, cu evoluţie progresivă, care afectează atât bărbaţii, cât şi femeile. Aceasta se caracterizează prin deficienţa de -galactozidază A.

Activitatea redusă sau absentă a -galactozidazei A duce la prezența unor concentrații plasmatice crescute ale GL-3 și formei sale asociate, solubile, lyso-GL-3, și la acumularea de GL-3 în lizozomii multor tipuri de celule, inclusiv ai celulelor endoteliale şi parenchimatoase, conducând în cele din urmă la deteriorări clinice potenţial letale, ca urmare a complicaţiilor renale, cardiace şi cerebrovasculare.

Scopul terapiei de substituţie enzimatică este de a restabili un nivel al activităţii enzimatice suficient pentru a elimina substratul acumulat în ţesuturile organelor; astfel prevenind, stabilizând sau inversând declinul progresiv al funcţiei acestor organe, înainte de a se produce leziuni ireversibile.

După perfuzia intravenoasă, agalzidaza beta este rapid eliminată din circulaţie şi preluată în lizozomi de celulele parenchimatoase şi endoteliale vasculare, posibil prin receptorii de manoză-6-fosfat, manoză şi asialoglicoproteine.

Eficacitatea şi siguranţa Fabrazyme au fost evaluate în cadrul a două studii efectuate la copii, al unui studiu de stabilire a dozei, a două studii dublu-orb, controlate cu placebo, şi al unui studiu de extensie, deschis, efectuat atât la bărbaţi, cât şi la femei, și pe baza publicațiilor științifice.

În studiul de stabilirea dozei, s-au evaluat efectele dozelor de 0,3, 1,0 şi 3,0 mg/kg, administrate o dată la interval de 2 săptămâni şi de 1,0 şi 3,0 mg/kg, administrate o dată la interval de 2 zile. S-a observat o reducere a cantităţii de GL-3 la nivel renal, cardiac, cutanat şi plasmatic în cazul tuturor dozelor.

GL-3 din plasmă s-a eliminat într-un mod dependent de doză, dar a fost mai puţin constantă la doza de 0,3 mg/kg. În plus, reacţiile asociate perfuziei au fost dependente de doză.

În primul studiu clinic controlat cu placebo efectuat la 58 de pacienți cu boala Fabry cu fenotip clasic (56 de bărbați și 2 femei), Fabrazyme a fost eficace în eliminarea GL-3 din endoteliul vascular al rinichiului după 20 de săptămâni de tratament. Acest clearance s-a obţinut la 69% (20/29) din pacienţii trataţi cu Fabrazyme, dar la niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Acest rezultat a fost susţinut şi de o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a incluziilor de

GL-3 de la nivel renal, cardiac şi cutanat, evaluate global, cât şi individual, la nivel de organ, la pacienţii trataţi cu agalzidază beta, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001). Clearance-ul susţinut al GL-3 din endoteliul vascular al rinichiului în cadrul tratamentului cu agalzidază beta a fost demonstrat suplimentar în extensia acestui studiu, cu tratament deschis.

Acesta a fost obţinut la 47 din cei 49 pacienţi (96%) cu informaţii disponibile în luna 6 şi la 8 din cei 8 pacienţi (100%) cu informaţii disponibile la sfârşitul studiului (până la un total de 5 ani de tratament). Clearance-ul GL-3 a fost, de asemenea, obţinut şi în alte câteva tipuri de celule ale rinichiului. Concentraţiile plasmatice de GL-3 s-au normalizat rapid sub tratament şi au rămas normale pe parcursul celor 5 ani.

Funcţia renală, măsurată prin rata de filtrare glomerulară şi creatinina serică, precum şi prin proteinurie, a rămas stabilă la majoritatea pacienţilor. Efectul tratamentului cu Fabrazyme asupra funcţiei renale a fost însă limitat la unii pacienţi cu boală renală avansată.

Cu toate că nu s-a efectuat un studiu specific pentru evaluarea efectului asupra semnelor şi simptomelor neurologice, rezultatele au indicat, de asemenea, că pacienţii pot beneficia de ameliorarea durerii şi îmbunătăţirea calităţii vieţii, ca urmare a terapiei de substituţie enzimatică.

Un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 82 de pacienţi cu boala Fabry cu fenotip clasic (72 de bărbați și 10 femei) a fost efectuat pentru a determina dacă Fabrazyme scade frecvenţa de apariţie a bolilor renale, cardiace sau cerebrovasculare sau a deceselor. Frecvenţa evenimentelor clinice a fost substanţial mai mică la pacienţii trataţi cu Fabrazyme, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (reducere a riscului = 53% populaţie în intenţie de tratament (p = 0,0577); reducere a riscului = 61% populaţie per-protocol (p = 0,0341)). Acest rezultat a fost consecvent pentru manifestările renale, cardiace şi cerebrovasculare.

Două studii observaționale mari au urmărit un grup de pacienți (n=89 până la 105) care, fie au fost menținuți la doza standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg administrată la interval de 2 săptămâni), fie au fost repartizați în grupul la care s-a administrat o doză scăzută de Fabrazyme (0,3 - 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni), urmată de trecerea la agalsidază alfa (0,2 mg/kg la interval de 2 săptămâni) sau care au fost trecuți direct la agalsidază alfa (0,2 mg/kg la interval de 2 săptămâni). Din cauza design-ului de tip observațional, multi-centric, al acestor studii efectuate în context clinic real, există factori de confuzie care afectează interpretarea rezultatelor, inclusiv selectarea pacienților și repartizarea lor în grupurile de tratament și a parametrilor disponibili la nivelul centrelor, de-a lungul timpului. Din cauza rarității bolii Fabry, populațiile studiilor observaționale s-au suprapus, iar grupurile de tratament din respectivele studii au fost mici. În plus, cei mai mulți pacienți cu boală mai severă, în special bărbații, au rămas la doza standard de Fabrazyme, în timp ce o schimbare a tratamentului s-a efectuat mai frecvent la pacienții cu boală mai puțin severă și la femei. Prin urmare, comparațiile între grupuri trebuie interpretate cu prudență.

Grupul cu doză standard de Fabrazyme nu a prezentat modificări semnificative ale funcției cardiace, renale sau neurologice sau ale simptomelor asociate bolii Fabry. În mod similar, nu au fost observate modificări semnificative ale funcției cardiace sau neurologice la pacienții din grupul la care a fost redusă doza de Fabrazyme. Cu toate acestea, la pacienții tratați cu o doză mai mică, s-a observat deteriorarea parametrilor renali (p<0,05), măsurată prin rata estimată de filtrare glomerulară (RFGe).

Scăderile anuale ale RFGe au fost atenuate la pacienții care au revenit la doza standard de Fabrazyme.

Aceste rezultate sunt concordante cu dovezile obținute de la pacienţii din registrul Canadian Fabry

Disease Initiative Registry urmăriţi până la 10 ani.

În studiile observaționale, s-a observat o creștere a prezenţei simptomelor asociate bolii Fabry (de exemplu, durere gastrointestinală, diaree), la pacienții cărora li s-a scăzut doza de agalsidază beta.

De asemenea, după punerea pe piaţă, experienţa s-a obţinut la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu Fabrayzme cu o doză de 1 mg/kg, administrată la interval de 2 săptămâni, şi la care s-a administrat ulterior o doză mai mică, pentru o perioadă mai lungă de timp. La unii dintre aceşti pacienţi, s-a raportat în mod spontan o creştere a apariţiei unora dintre următoarele simptome: durere, parestezie şi diaree, precum şi manifestări cardiace, ale sistemului nervos central şi renale. Aceste simptome raportate mimează evoluţia naturală a bolii Fabry.

Într-o analiză efectuată în Registrul Fabry, ratele de incidență (interval de încredere 95%) ale primului eveniment clinic sever la pacienții de sex masculin cu forma clasică, cărora li s-a administrat

Fabrazyme, care au avut un titru susținut de anticorpi IgG împotriva agalzidazei beta, au fost de 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) și 56,07 (30,65, 94,07) la 1000 pacient-ani în grupurile cu titruri maxime mici, medii sau, respectiv, mari. Aceste diferențe observate nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.

În cadrul unui studiu deschis, efectuat la copii şi adolescenţi, şaisprezece pacienţi cu boala Fabry (cu vârsta cuprinsă între 8 şi 16 ani; 14 de sex masculin, 2 de sex feminin) au fost trataţi timp de un an cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni. S-a măsurat clearance-ul GL-3 din endoteliul vascular de la nivelul straturilor superficiale ale pielii la toţi pacienţii care aveau acumulări de GL-3 la momentul iniţial. Cele două paciente au avut acumulări absente sau minime de GL-3 în endoteliul vascular de la nivelul straturilor superficiale ale pielii, la momentul iniţial, ceea ce face ca această concluzie să fie valabilă doar pentru pacienţii de sex masculin.

În cadrul unui studiu suplimentar, deschis şi desfăşurat pe o durată de 5 ani la copii şi adolescenţi, 31 pacienţi de sex masculin cu vârsta între 5 şi 18 ani au fost randomizaţi înainte de debutul manifestărilor clinice care au interesat organele majore şi li s-au administrat două scheme de tratament cu doze mai mici de agalzidază beta, 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni. Rezultatele au fost similare în cele două grupe de tratament. Scorurile GL-3 din endoteliul capilar de la nivelul straturilor superficiale ale pielii au fost reduse la zero sau menţinute la zero în toate punctele de timp ulterioare momentului iniţial, pe parcursul tratamentului, la 19/27 pacienţi care au finalizat studiul, în absenţa unei creşteri a dozei. La o subcategorie de 6 pacienţi au fost efectuate două biopsii renale, la momentul iniţial şi la 5 ani: la toţi pacienţii, scorurile GL-3 din endoteliul vascular al capilarelor renale au fost reduse la zero, însă au fost observate efecte înalt variabile la nivelul podocitului GL-3, cu o reducere la 3 pacienţi. Zece (10) pacienţi au întrunit criteriile privind creşterea dozei conform protocolului de studiu, iar doi (2) pacienţi au prezentat o creştere a dozei până la doza recomandată, de 1,0 mg/kg administrată la interval de 2 săptămâni.

După administrarea intravenoasă de agalzidază beta la adulţi, în doze de 0,3 mg, 1 mg şi 3 mg/kg, valorile ASC au crescut mai mult decât proporţional cu doza, din cauza scăderii clearance-ului, ceea ce indică o saturaţie a clearance-ului. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a depins de doză şi a variat între 45 şi 100 minute.

După administrarea intravenoasă de agalzidază beta la adulţi, cu un timp de perfuzie de aproximativ 300 minute şi în doză de 1 mg/kg, administrată la interval de 2 săptămâni, valorile medii ale concentraţiei plasmatice Cmax au variat între 2000 şi 3500 ng/ml, în timp ce ASCinf a variat între 370 şi 780 g*min/ml. Vss (volumul de distribuţie la starea de echilibru) s-a situat între 8,3 şi 40,8 l, clearance-ul plasmatic între 119 şi 345 ml/min, iar media timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare între 80 şi 120 minute.

Agalzidaza beta este o proteină şi se anticipează să fie metabolizată prin hidroliză peptidică. În consecinţă, nu se aşteaptă ca insuficienţa hepatică să afecteze farmacocinetica agalzidazei beta în mod semnificativ din punct de vedere clinic. Eliminarea renală a agalzidazei beta este considerată o cale minoră de eliminare.

Farmacocinetica Fabrazyme a fost, de asemenea, evaluată în cadrul a două studii desfăşurate la copii şi adolescenţi. În cadrul unuia dintre aceste studii, 15 pacienţi copii şi adolescenţi cu date farmacocinetice disponibile (având vârsta cuprinsă între 8,5 şi 16 ani şi greutatea între 27,1 şi 64,9 kg) au fost trataţi cu 1,0 mg/kg la interval de 2 săptămâni. . Clearance-ul agalzidazei beta nu a fost influenţat de greutate la această grupă de pacienţi.CL iniţial a fost de 77 ml/min, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vss) de 2,6 l; timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de 55 minute.

După seroconversia IgG, clearance-ul s-a redus la 35 ml/min, Vss a crescut la 5,4 l şi timpul de înjumătăţire a crescut la 240 minute. Efectul evident al acestor modificări după seroconversie a fost o creştere de 2 până la 3 ori a expunerii, bazată pe ASC şi Cmax. La pacienţii cu o expunere crescută după seroconversie, nu s-au observat probleme neprevăzute privind siguranţa.

În cadrul unui alt studiu, efectuat la 30 pacienţi copii și adolescenți cu date farmacocinetice disponibile, având vârsta cuprinsă între 5 şi 18 ani, trataţi cu două scheme de tratament cu doze mai mici, de 0,5 mg/kg la interval de 2 săptămâni şi 1,0 mg/kg la interval de 4 săptămâni, valoarea medie a

CL a fost 4,6 şi respectiv 2,3 ml/min/kg, valoarea medie a Vss a fost 0,27 şi respectiv 0,22 l/kg, iar valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost 88 şi respectiv 107 minute.

După seroconversia IgG, nu s-a constatat nicio modificare aparentă a CL (+24% şi respectiv +6%), deşi valoarea Vss a fost de 1,8 şi 2,2 ori mai mare, efectul evident fiind o reducere uşoară a Cmax (de până la 34% şi respectiv -11%) şi nicio modificare a AUC (-19% şi respectiv -6%).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea la doză unică, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea embrionară/fetală. Nu s-au efectuat studii cu privire la alte stadii ale dezvoltării. Nu se estimează un potenţial genotoxic şi carcinogen.

Manitol (E421)

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat (E339)

Fosfat disodic heptahidrat (E339)

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi perfuzie.

3 ani

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de păstrare ale medicamentului până la utilizare revine utilizatorului. Soluţia reconstituită nu poate fi păstrată şi trebuie diluată prompt; doar soluţia diluată poate fi păstrată timp de maxim 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2ºC-8ºC.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Fabrazyme 35 mg este furnizat în flacoane din sticlă incoloră tip I a 20 ml. Sistemul de închidere constă dintr-un dop din cauciuc butilic siliconat şi un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic.

Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fabrazyme 5 mg este furnizat în flacoane din sticlă incoloră tip I a 5 ml. Sistemul de închidere constă dintr-un dop din cauciuc butilic siliconat şi un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic.

Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane per cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi apoi administrată în perfuzie intravenoasă. Trebuie utilizată o tehnică aseptică.

Trebuie determinat numărul de flacoane din care trebuie reconstituită soluţia, în funcţie de greutatea fiecărui pacient, şi trebuie scoase din frigider flacoanele necesare, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute). Fiecare flacon de Fabrazyme este destinat numai unei singure utilizări.

Fiecare flacon de Fabrazyme 35 mg trebuie reconstituit cu 7,2 ml apă pentru preparate injectabile.

Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei.

Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat.

Fiecare flacon de Fabrazyme 5 mg trebuie reconstituit cu 1,1 ml apă pentru preparate injectabile.

Trebuie evitate impactul puternic al apei pentru preparate injectabile cu pulberea şi formarea spumei.

Aceasta se realizează prin adăugare lentă a apei pentru preparate injectabile, prin picurare pe peretele flaconului şi nu direct pe liofilizat. Fiecare flacon trebuie rotit şi înclinat uşor. Flaconul nu trebuie răsturnat, învârtit sau agitat.

Soluţia reconstituită conţine agalzidază beta 5 mg pe ml şi este o soluţie incoloră, limpede. pH-ul soluţiei reconstituite este de aproximativ 7,0. Înainte de a dilua ulterior, trebuie inspectată vizual soluţia reconstituită din fiecare flacon, pentru a observa dacă există particule şi modificări de culoare.

Soluţia nu trebuie utilizată dacă prezintă particule sau modificări de culoare.

După reconstituire, se recomandă diluarea promptă a soluţiei din flacoane, pentru a reduce la minimum riscul formării particulelor proteice în timp.

Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie.

Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid.

Trebuie extrași lent, din fiecare flacon, 7,0 ml (echivalent cu 35 mg) de soluţie reconstituită până obţineţi volumul total, corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei.

Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într-un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg, trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg, trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv.

Înainte de adăugarea volumului de soluţie reconstituită de Fabrazyme corespunzător dozei necesare pentru pacient, se recomandă extragerea unui volum egal de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% din punga de perfuzie.

Trebuie eliminat aerul din interiorul pungii de perfuzie, pentru a reduce la minimum interfaţa aer/lichid.

Trebuie extras lent, din fiecare flacon, 1,0 ml (egal cu 5 mg) de soluţie reconstituită până obţineţi volumul total corespunzător dozei necesare pentru pacient. Nu trebuie utilizate ace cu filtru şi trebuie evitată formarea spumei.

Soluţia reconstituită trebuie injectată lent direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (nu într-un spaţiu cu aer rămas), până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,05 mg/ml şi 0,7 mg/ml. Trebuie determinat volumul total de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (între 50 şi 500 ml) în funcţie de doza individuală. Pentru doze mai mici de 35 mg trebuie utilizate minim 50 ml, pentru doze de 35 până la 70 mg trebuie utilizate minim 100 ml, pentru doze de 70 până la 100 mg trebuie utilizate minim 250 ml şi pentru doze mai mari de 100 mg trebuie utilizate numai 500 ml. Punga de perfuzie trebuie răsturnată blând sau masată uşor pentru a amesteca soluţia diluată. Punga de perfuzie nu trebuie scuturată sau agitată în mod excesiv.

Se recomandă administrarea soluţiei diluate prin intermediul unei linii de perfuzie cu filtru de 0,2 µm şi capacitate redusă de legare a proteinelor, pentru a îndepărta orice particule proteice, fără a se pierde nimic din activitatea agalzidazei beta. Viteza iniţială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei.

După ce toleranţa pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzie la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără

RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau fără evenimente adverse grave raportate în timpul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare.

Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Țările de Jos

EU/1/01/188/001

EU/1/01/188/002

EU/1/01/188/003

EU/1/01/188/004

EU/1/01/188/005

EU/1/01/188/006

Data primei autorizări: 03 august 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2006

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.