FABRAZYME 35mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 35 mg Agalsidase beta. Nach der

Rekonstitution mit 7,2 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme5 mg/ml (35 mg/7 ml) Agalsidase beta. Die rekonstituierte Lösung muss weiter verdünnt werden(siehe Abschnitt 6.6).

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche Fabrazyme enthält einen Sollgehalt von 5 mg Agalsidase beta. Nach der

Rekonstitution mit 1,1 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche Fabrazyme5 mg/ml Agalsidase beta. Die rekonstituierte Lösung muss weiter verdünnt werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Agalsidase beta ist eine rekombinante Form der humanen -Galaktosidase A, die mittelsrekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters(CHO) hergestellt wird. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form und die für die Codierungerforderliche Nukleotidsequenz sind mit der natürlichen Form der -Galaktosidase A identisch.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes Lyophilisat oder Pulver.

Fabrazyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesicherter Fabry-Diagnose(-Galaktosidase-A-Mangel) bestimmt.

Fabrazyme wird bei Erwachsenen, Kindern, Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter angewendet.

Die Behandlung mit Fabrazyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der

Versorgung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungenverfügt.

Die empfohlene Erhaltungsdosis für Fabrazyme liegt bei 1 mg/kg Körpergewicht bei Anwendungeinmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.

Die Infusion im häuslichen Umfeld kann bei Patienten, die eine gute Verträglichkeit der Fabrazyme-

Infusionen zeigen, in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung über eine Heiminfusion darf nurnach Evaluierung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Bei

Nebenwirkungen während der Heiminfusion muss die Infusion sofort abgebrochen und einemedizinische Fachkraft zu Rate gezogen werden. Weitere Infusionen sollten u. U. in einem klinischen

Umfeld erfolgen. Dosierung und Infusionsrate sollten bei der Heiminfusion nicht bzw. nur unter

Aufsicht von medizinischem Fachpersonal verändert werden.

Für Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Patienten über 65 Jahre wurde noch nicht belegt.

Daher kann zurzeit für diese Patienten kein Dosisschema empfohlen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fabrazyme bei Kindern im Alter von 0 bis 7 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung für Kinder von 5 bis 7 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden. Esliegen keine Daten für Kinder zwischen 0 und 4 Jahren vor. Bei Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahrenist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg sollte die maximale Infusionsrate unverändert bei0,25 mg/min (15 mg/h) bleiben.

Fabrazyme ist als intravenöse (i.v.) Infusion anzuwenden.

Die initiale i.v. Infusionsrate sollte nicht mehr als 0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen. Beim

Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann die Infusionsrate verringert werden.

Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten ausreichend gesichert, kann die Infusionsrate bei jederdarauffolgenden Infusion in Schritten von 0,05 bis 0,083 mg/min (in Schritten von 3 bis 5 mg/h)erhöht werden. In klinischen Studien mit klassischen Patienten wurde die Infusionsrate schrittweiseerhöht, bis die Infusion mindestens 2 Stunden dauerte. Dies wurde nach 8 initialen Infusionen mit0,25 mg/min (15 mg/h) erreicht, ohne dass infusionsbedingte Reaktionen auftraten oder eine Änderungder Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion erforderlich war. Eine weitere Verkürzung der

Infusionsdauer auf 1,5 Stunden war möglich bei Patienten, bei denen während der letzten10 Infusionen keine neuen infusionsbedingten Reaktionen oder während der letzten 5 Infusionen keineschwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden. Jede Erhöhung um 0,083 mg/min(~5 mg/h) wurde für die nächsten 3 Infusionen beibehalten, sofern keine neuen infusionsbedingten

Reaktionen auftraten oder eine Änderung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusionerforderlich war, bevor eine weitere Erhöhung erfolgte.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Da es sich bei der Agalsidase beta (r-hαGAL) um ein rekombinantes Protein handelt, ist bei Patientenmit geringer oder keiner enzymatischen Restaktivität von einer IgG-Antikörperentwicklungauszugehen. Die Mehrzahl der Patienten entwickelten IgG-Antikörper gegen r-hαGAL, typischerweiseinnerhalb von 3 Monaten nach der ersten Infusion von Fabrazyme. Im Laufe der Zeit ergab sich beider Mehrzahl der seropositiven Patienten in klinischen Untersuchungen entweder ein Rückgang des

Titers (bezogen auf eine ≥ 4-fache Verringerung des Titers des Spitzenwertes bis zur letzten Messung)(40% der Patienten) oder eine Tolerierung (keine nachweisbaren Antikörper, bestätigt durch 2aufeinanderfolgende Radioimmunpräzipitationstests (RIP-Tests)) (14% der Patienten), oder die

Patienten entwickelten ein Plateau (35% der Patienten).

Bei Patienten mit Antikörpern gegen r-hαGAL ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretensinfusionsbedingter Reaktionen erhöht. Infusionsbedingte Reaktionen sind alle am Tag der Infusionauftretende, damit zusammenhängende Nebenwirkungen. Diese Patienten müssen bei einer erneuten

Anwendung von Agalsidase beta mit besonderer Vorsicht behandelt werden (vgl. Abschnitt 4.8). Der

Antikörperstatus ist regelmäßig zu überwachen.

In klinischen Studien trat bei siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten mindestens eineinfusionsbedingte Reaktion auf (vgl. Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit der infusionsbedingten

Reaktionen war im Laufe der Zeit rückläufig. Patienten, bei denen während der Behandlung mit

Agalsidase beta in klinischen Studien leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionenauftraten, haben die Therapie nach einer Verringerung der Infusionsrate (~0,15 mg/min; 10 mg/Std.)und/oder nach Vorbehandlung mit Antihistaminika, Paracetamol, Ibuprofen und/oder Kortikosteroidenfortgesetzt.

Wie bei jedem intravenösen Protein-Arzneimittel sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionenmöglich.

Bei einer kleinen Anzahl Patienten sind Reaktionen aufgetreten, die auf Überempfindlichkeit vom

Soforttyp (Typ I) schließen lassen. Bei Auftreten schwerer allergischer oder anaphylaktischer

Reaktionen muss die Verabreichung von Fabrazyme sofort abgesetzt und eine entsprechende

Behandlung eingeleitet werden. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für eine

Notfallbehandlung zu beachten. Fabrazyme wurde allen 6 Patienten, die positiv auf IgE-Antikörpergetestet wurden oder bei denen der Hauttest auf Fabrazyme positiv war, im Rahmen einer klinischen

Studie vorsichtig erneut verabreicht. In dieser Studie erfolgte die erste Rechallenge-Verabreichung ineiner niedrigen Dosis und mit einer niedrigen Infusionsrate (½ der empfohlenen Erhaltungsdosis bei1/25 der anfänglich empfohlenen Standardrate). Wenn ein Patient die Infusion toleriert, kann die Dosiserhöht werden, um die empfohlene Erhaltungsdosis von 1 mg/kg Körpergewicht zu erreichen, und die

Infusionsrate kann durch langsame Titration nach oben, je nach Verträglichkeit, erhöht werden.

Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung

Die Wirkung der Behandlung mit Fabrazyme auf die Nierenfunktion kann bei Patienten mitfortgeschrittener Nierenschädigung eingeschränkt sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wurden keine

Stoffwechselstudien in vitro durchgeführt. Aufgrund seiner Verstoffwechselung sind für Agalsidasebeta Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Da theoretisch das Risiko einer Hemmung der intrazellulären -Galaktosidase-A-Aktivität besteht,sollte Fabrazyme nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verabreichtwerden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Agalsidase beta bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Auswirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründensollte vorzugsweise eine Anwendung von Fabrazyme während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Agalsidase beta wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Auswirkungen von Agalsidase beta auf

Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fabrazyme verzichtet werden soll oder die

Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der möglichen Wirkungen von Fabrazyme auf die Fertilitätdurchgeführt.

Fabrazyme kann am Tag der Verabreichung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da Benommenheit, Somnolenz, Vertigo und Synkopenauftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Da es sich bei der Agalsidase beta (r-hαGAL) um ein rekombinantes Protein handelt, ist bei Patientenmit geringer oder keiner enzymatischen Restaktivität von der Entwicklung von IgG-Antikörpernauszugehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen r-hαGAL besteht eine größere Wahrscheinlichkeitvon infusionsbedingten Reaktionen (IARs). Bei wenigen Patienten wurden Reaktionen festgestellt, dieauf eine allergische Sofortreaktion (Typ I) schließen lassen (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen gehören Schüttelfrost, Fieber, Kältegefühl, Übelkeit,

Erbrechen, Kopfschmerzen und Parästhesie. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten hattenzumindest eine infusionsbedingte Reaktion. Nach Einführung des Arzneimittels wurdenanaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Fabrazyme aus klinischen Studien bei insgesamt 168

Patienten (154 Männer und 14 Frauen) berichtet wurden, die mindestens eine Infusion Fabrazyme mitder empfohlenen Erhaltungsdosis von 1 mg/kg Körpergewicht maximal 5 Jahre lang, einmal alle zwei

Wochen, erhalten haben, sind in der folgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit (sehrhäufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100, < 1/10 und gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100) aufgeführt. Das Auftreteneiner Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten ist angesichts der relativ kleinen Zahl derbehandelten Patienten als gelegentlich definiert. Die ausschließlich im Verlauf des Post-Marketing-

Zeitraums berichteten Nebenwirkungen werden ebenso in der untenstehenden Tabelle in einer als

Häufigkeit 'nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)eingestuften Kategorie aufgeführt. Die Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwerausgeprägt.

Inzidenz von Nebenwirkungen bei Behandlung mit Fabrazyme

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekanntklassen

Infektionen und --- Nasopharyngitis Rhinitis ---parasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen --- --- --- Anaphylaktoidedes Immun- Reaktionsystems

Erkrankungen Kopfschmer- Benommenheit, Hyperästhesie, ---des Nerven- zen, Somnolenz, Tremorsystems Parästhesie Hypoästhesie,brennendes Gefühl,

Lethargie, Synkope

Augenerkran- --- Verstärkte Augenpruritus, ---kungen Tränenbildung okulare Hyperämie

Erkrankungen --- Tinnitus, Vertigo Aurikular- ---des Ohrs und schwellung,des Labyrinths Ohrenschmerzen

Herzerkran- --- Tachykardie, Sinusbradykardie ---kungen Herzklopfen,

Gefäßerkran- --- Rötung des Gesichts, Peripheres Kälte- ---kungen Hypertonie, Blässe, gefühl

Hypotonie,

Hitzewallungen

Erkrankungen --- Dyspnoe, verstopfte Bronchospasmus, Hypoxieder Atemwege, Nase, Engegefühl im Pharyngolaryngeal-des Brustraums Hals, pfeifender schmerzen,und Husten, verstärkte Rhinorrhoe,

Mediastinums Dyspnoe Tachypnoe,

Verengung deroberen Atemwege

Erkrankungen Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, ---des Erbrechen Schmerzen im oberen Dysphagie

Gastrointesti- Bauchraum,naltrakts Bauchbeschwerden,

Magenbeschwerden,orale Hypoästhesie,

Erkrankungen --- Pruritus, Nesselsucht, Levido reticularis, Leukozyto-der Haut und Ausschlag, Erythem, erythematöser klastische Vas-des generalisierter Ausschlag, kulitis

Unterhautge- Pruritus, pruritischerwebes angioneurotisches Ausschlag,

Ödem, Gesichts- Pigmentierungs-schwellung, störung der Haut,makulopapulöser Hautbeschwerden

Ausschlag

Skelettmusku- --- Gliederschmerzen, Skelettmuskel- ---latur, Muskelschmerzen, schmerzen

Bindegewebs- Rückenschmerzen,und Knochener- Muskelspasmen,krankungen Arthralgie, Muskel-anspannungen,

Skelettmuskelsteifheit

Allgemeine Schüttelfrost, Müdigkeit, Brustbe- Hitze- und Kältege- ---

Erkrankungen Fieber, schwerden, Hitzege- fühl, grippeähnlicheund Kältegefühl fühl, Ödem der Erkrankungen,

Beschwerden Gliedmaßen, Schmerzen amam Verabrei- Schmerzen, Asthenie, Verabreichungsort,chungsort Brustschmerzen, Reaktionen am

Gesichtsödem, Verabreichungsort,

Hyperthermie Thrombose am

Verabreichungsort,

Unwohlsein, Ödem

Untersuchungen --- --- --- Verminderte

Sauerstoff-sättigung

Zum Zwecke dieser Tabelle ist ≥ 1% definiert als Reaktionen, die bei 2 oder mehreren Patientenauftreten.

Die Terminologie der Nebenwirkungen basiert auf dem Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA).

Beschreibung einer Auswahl von Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen bestanden meist aus Fieber und Schüttelfrost. Weitere Symptomeumfassten leichte oder mittelschwere Dyspnoe, Hypoxie (verminderte Sauerstoffsättigung),

Engegefühl im Hals, Beschwerden in der Brustgegend, Gesichtsrötung, Juckreiz, Nesselsucht,

Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem, Rhinitis, Bronchospasmus, Tachypnoe, pfeifendes Atmen,erhöhter Blutdruck, niedriger Blutdruck, Tachykardie, Herzklopfen, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, infusionsbedingte Schmerzen einschließlich Gliederschmerzen, Muskelschmerzen und

Die infusionsbedingten Reaktionen konnten durch eine Reduktion der Infusionsrate und die

Verabreichung von nicht-steroidalen Antiphlogistika, Antihistaminika und/oder Kortikosteroidenbehandelt werden. Siebenundsechzig Prozent (67%) der Patienten entwickelten mindestens eineinfusionsbedingte Reaktion. Die Häufigkeit dieser Reaktionen war mit der Zeit rückläufig. Die

Mehrheit dieser Reaktionen kann auf die Bildung von IgG-Antikörpern und/oder

Komplementaktivierung zurückgeführt werden. Bei einer begrenzten Patientenzahl wurden IgE-

Antikörper nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Daten aus klinischen Studien lassen den Schluss zu, dass das Verträglichkeitsprofileiner Behandlung mit Fabrazyme bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 7 Jahren, die entwedermit 0,5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochenbehandelt wurden, vergleichbar ist mit dem von Patienten (im Alter über 7 Jahre), die mit 1,0 mg/kg

Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme. ATC-Code: A16AB04.

Morbus Fabry

Morbus Fabry ist eine erblich bedingte, heterogene und multisystemische progressive Erkrankung, diesowohl bei Männern als auch bei Frauen auftreten kann. Sie ist gekennzeichnet durch ein Defizit an-Galaktosidase. Eine reduzierte oder nicht vorhandene -Galaktosidase-Aktivität führt zu einer

Zunahme der Konzentration von GL-3 und dessen löslicher Form Lyso-GL-3 im Plasma sowie zueiner Akkumulation von GL-3 in den Lysosomen vieler Zelltypen, einschließlich Endothel- und

Parenchymzellen. Letztendlich führt sie zu lebensbedrohlichen klinischen Verschlechterungen durchrenale, kardiale und zerebrovaskuläre Komplikationen.

Mithilfe der Enzymersatztherapie soll die enzymatische Aktivität auf ein solches Maßwiederhergestellt werden, dass das akkumulierte Substrat in Organgewebe abgebaut wird; damit solldie progressive Abnahme der Funktion dieser Organe vor Eintritt einer irreversiblen Schädigungverhindert, stabilisiert oder umgekehrt werden.

Nach intravenöser Infusion wird Agalsidase beta schnell aus dem Kreislauf eliminiert und vom

Gefäßendothel und den Parenchymzellen in die Lysosomen aufgenommen, vermutlich durch

Mannose-6-Phosphat, Mannose und Asialoglykoprotein-Rezeptoren.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fabrazyme wurde in zwei Studien mit Kindern, in einer

Dosisfindungsstudie, in zwei placebokontrollierten Doppelblindstudien, in einer offenen

Verlängerungsstudie an männlichen und weiblichen Patienten sowie in veröffentlichterwissenschaftlicher Literatur untersucht.

In der Dosisfindungsstudie wurden die Auswirkungen der Gabe von 0,3, 1,0 und 3,0 mg/kg

Körpergewicht einmal alle 2 Wochen und von 1,0 und 3,0 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Tagebeurteilt. Unter der Therapie mit allen geprüften Dosen wurde eine Verringerung von GL-3 in Nieren,

Herz, Haut und Plasma beobachtet. Aus dem Plasma wurde GL-3 in dosisabhängiger Weise entfernt,aber bei einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht war die Clearance weniger konsistent. Darüberhinaus waren auch die infusionsbedingten Reaktionen dosisabhängig.

In der ersten placebokontrollierten klinischen Studie mit 58 an Morbus Fabry erkrankten Patienten mitklassischem Phänotyp (56 Männer und 2 Frauen) wurde Fabrazyme nach 20 Behandlungswochen

GL-3 effektiv aus dem vaskulären Endothel der Nieren entfernt. Diese GL-3-Clearance wurde bei 69%(20/29) der mit Fabrazyme behandelten Patienten erreicht, jedoch bei keinem der Placebo-Patienten (p< 0,001). Das Resultat wurde weiter gestützt durch eine im Vergleich zu Placebo (p < 0,001)statistisch signifikante Abnahme der GL-3-Einschlüsse sowohl bei kombinierter Auswertung von

Nieren, Herz und Haut als auch bei Auswertung der einzelnen Organbefunde von Patienten, die mit

Agalsidase beta behandelt wurden. In der offenen Verlängerung dieser Studie ergab sich eineanhaltende Clearance von GL-3 aus dem vaskulären Nierenendothel bei Behandlung mit Agalsidasebeta. Dies war der Fall bei 47 der 49 Patienten (96%), über die nach 6 Monaten Daten vorlagen, sowiebei 8 der 8 Patienten (100%), über die am Ende der Studie (Behandlungsdauer insgesamt bis zu 5

Jahren) Daten vorlagen. Eine GL-3-Clearance wurde auch in mehreren anderen Zelltypen der Niereerreicht. Der GL-3-Plasmaspiegel normalisierte sich während der Behandlung schnell und blieb im

Laufe der 5 Jahre normal.

Die Nierenfunktion, gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate und anhand des

Serumkreatininspiegels sowie Proteinurie, blieb bei der Mehrzahl der Patienten stabil. Die Wirkungder Behandlung von Fabrazyme auf die Nierenfunktion war bei manchen Patienten mitfortgeschrittener Nierenerkrankung allerdings begrenzt.

Obgleich keine spezifische Studie zur Untersuchung der Wirkung auf die neurologischen Anzeichenund Symptome durchgeführt worden ist, weisen die Ergebnisse außerdem darauf hin, dass sich die

Schmerzbelastung der Patienten bei einer Enzymsubstitutionstherapie verringert und die

Lebensqualität erhöht.

In einer weiteren placebokontrollierten Doppelblindstudie an 82 an Morbus Fabry erkrankten

Patienten mit klassischem Phänotyp (72 Männer und 10 Frauen) sollte festgestellt werden, ob

Fabrazyme die Rate für das Auftreten von renalen, kardialen oder zerebrovaskulären Ereignissen oder

Tod verringern würde. Die Rate für klinische Ereignisse war bei den mit Fabrazyme behandelten

Patienten signifikant niedriger als bei den Patienten, die Placebo erhielten (Risikosenkung = 53%

Intent-to-Treat-Population (p=0,0577); Risikosenkung = 61%, Per-Protokoll-Population (p=0,0341)).

Dieses Ergebnis war bei renalen, kardialen und zerebrovaskulären Ereignissen gleichbleibend.

In zwei großen Beobachtungsstudien wurde eine Gruppe von Patienten (n=89 bis 105) beobachtet, diedie empfohlene Erhaltungsdosis Fabrazyme (1,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) erhielten odereine reduzierte Dosis Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen), gefolgt von einer

Umstellung auf Agalsidase alfa (0,2 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen), oder die direkt auf

Agalsidase alfa (0,2 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) umgestellt wurden. Aufgrund des Designsdieser multizentrischen Beobachtungsstudien, das auf dem klinischen Alltag basiert, gibt es

Störfaktoren, welche die Auswertung der Ergebnisse zwischen den Zentren über den

Beobachtungszeitraum beeinflussen, darunter die Auswahl der Patienten und Zuteilung in die

Behandlungsgruppen sowie die verfügbaren Parameter. Aufgrund der Seltenheit des Morbus Fabryüberschnitten sich die Studienpopulationen in diesen Beobachtungsstudien und die

Behandlungsgruppen waren in den jeweiligen Studien entsprechend klein. Die meisten Patienten miteinem schwereren Krankheitsverlauf, besonders Männer, behielten ihre empfohlene Fabrazyme-

Erhaltungsdosis bei, während eine Umstellung der Behandlung häufiger bei Patienten mit einerweniger schweren Erkrankung und bei Frauen vorgenommen wurde. Vergleiche zwischen den

Gruppen sind daher mit Vorsicht zu bewerten.

Die Gruppe mit der empfohlenen Fabrazyme-Erhaltungsdosis zeigte keine signifikanten Änderungender kardialen, renalen oder neurologischen Organfunktionen oder bei den mit Morbus Fabryassoziierten Symptomen. Gleichermaßen waren bei den Patienten in der Gruppe, die eine reduzierte

Dosis Fabrazyme erhielten, keine signifikanten Veränderungen der kardialen oder neurologischen

Funktionen zu beobachten. Allerdings wurde bei den mit einer niedrigeren Dosis behandelten

Patienten (p<0,05) eine Verschlechterung der renalen Parameter, gemessen anhand der geschätztenglomerulären Filtrationsrate (eGFR), beobachtet. Bei Patienten, die wieder zurück auf die empfohlene

Fabrazyme-Erhaltungsdosis umgestellt wurden, fiel der jährliche eGFR-Verlust geringer aus. Diese

Ergebnisse stimmen mit Daten einer 10-jährigen Nachbeobachtung aus dem Canadian Fabry Disease

Initiative Registry überein.

In den Beobachtungsstudien wurde eine Zunahme bei Morbus Fabry assoziierten Symptomen (z. B.gastrointestinale Schmerzen, Diarrhö) bei Patienten beobachtet, die eine reduzierte Dosis von

Agalsidase beta erhielten.

Außerdem wurden nach Inverkehrbringen des Arzneimittels Patienten beobachtet, bei denen eine

Behandlung mit Fabrazyme mit einer Gabe von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen begonnenwurde, gefolgt von einer reduzierten Dosis über einen längeren Zeitraum hinweg. Bei einigen dieser

Patienten wurde spontan über einen Anstieg des Auftretens einiger der folgenden Symptome berichtet:

Schmerzen, Parästhesie und Diarrhö sowie kardiale, zentralnervöse und renale Manifestationen. Diese

Symptome entsprechen dem natürlichen Verlauf von Morbus Fabry.

In einer im Fabry-Register durchgeführten Analyse betrugen die Inzidenzraten(95%-Konfidenzintervall) für das erste schwere klinische Ereignis bei männlichen, mit Fabrazymebehandelten Patienten mit klassischen Mutationen und persistenten anti-Agalsidase beta-IgG-

Antikörpern 43,98 (18,99 bis 86,66) bzw. 48,60 (32,03 bis 70,70) bzw. 56,07 (30,65 bis 94,07) pro1.000 Personenjahre in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Spitzentiter. Die beobachteten

Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.

In einer offenen pädiatrischen Studie wurden 16 Patienten mit Morbus Fabry (8-16 Jahre alt; 14männlich, 2 weiblich) ein Jahr lang mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt. Beiallen Patienten, die am Ausgangspunkt eine GL-3-Akkumulation aufwiesen, ergab sich eine Clearancevon GL-3 im Gefäßendothel der Haut. Die beiden weiblichen Patienten wiesen geringe oder keine

GL-3-Akkumulation im Gefäßendothel der Haut am Ausgangspunkt auf, was bedeutet, dass sich diese

Schlussfolgerung nur auf männliche Patienten bezieht.

Vor dem Auftreten klinischer Symptome an wichtigen Organen wurden in einer zusätzlichen5-jährigen offenen, pädiatrischen Studie 31 männliche Patienten (im Alter von 5 bis 18 Jahren)randomisiert und mit zwei niedrigen Dosierungen von Agalsidase beta (0,5 mg/kg Körpergewicht allezwei Wochen oder 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen) behandelt. Die Ergebnisse waren beiden beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Während der Behandlung wurden bei 19 von 27 Patienten,die die Studie abgeschlossen hatten, die GL-3-Scores der Kapillarendothelzellen der Haut zu allen

Zeitpunkten, ausgehend vom Ausgangswert, auf null reduziert oder auf null gehalten, ohne dass eine

Dosiserhöhung notwendig war. Sowohl Ausgangs- als auch 5-Jahres-Nierenbiopsien wurden von6 Patienten gewonnen: Bei allen Patienten wurden die GL-3-Scores der Nierenkapillarendothelien aufnull reduziert. Bei den Podozyten-GL-3-Scores wurden jedoch sehr variable Effekte beobachtet. Bei 3

Patienten konnte eine Reduktion der GL-3-Scores beobachtet werden. 10 Patienten erfüllten per

Protokoll die Kriterien für eine Dosiserhöhung, zwei (2) erhielten eine Dosiserhöhung auf dieempfohlene Erhaltungsdosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen.

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta in Dosierungen von 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg

Körpergewicht stiegen die AUC-Werte bei Erwachsenen aufgrund abnehmender Clearanceüberproportional an, was auf eine Sättigung hinweist. Die Eliminationshalbwertszeit wardosisunabhängig und lag im Bereich von 45 bis 100 Minuten.

Nach intravenöser Verabreichung von Agalsidase beta bei Erwachsenen mit einer Infusionsrate vonca. 300 Minuten in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen lagen die mittleren

Cmax-Plasmawerte zwischen 2000 und 3500 ng/ml, während die AUCinf bei 370-780 µg·min/ml lag.

Vss lag bei 8,3-40,8 l, die Plasmaclearance bei 119-345 ml/min und die mittlere

Eliminationshalbwertszeit bei 80-120 Minuten.

Agalsidase beta ist ein Protein, das vermutlich durch Peptidhydrolyse metabolisiert wird. Daher istnicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Agalsidase beta klinischsignifikant beeinträchtigt. Der Ausscheidungsweg von Agalsidase beta über die Nieren wird alsunbedeutend angesehen.

Die Pharmakokinetik von Fabrazyme wurde außerdem in zwei pädiatrischen Studien untersucht. Ineiner dieser Studien wurden 15 pädiatrischen Patienten im Alter von 8,5 bis 16 Jahren, für diepharmakokinetische Daten verfügbar waren und die ein Körpergewicht von 27,1 bis 64,9 kg hatten,mit 1,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen behandelt. Das Körpergewicht hatte in dieser

Population keinen Einfluss auf die Agalsidase-beta-Clearance. Die Ausgangs-CL war 77 ml/min miteinem Vss von 2,6 l. Die Halbwertszeit betrug 55 min. Nach IgG-Serokonversion verringerte sich die

CL auf 35 ml/min, das Vss erhöhte sich auf 5,4 l und die Halbwertszeit auf 240 min. Basierend auf

AUC und Cmax bestand der Nettoeffekt dieser Veränderungen aus einer zwei- bis dreifachen

Verstärkung der Exposition. Bei Patienten, bei denen sich die Exposition nach Serokonversionerhöhte, ergaben sich keine unerwarteten Verträglichkeitsprobleme.

In einer weiteren Studie mit 30 pädiatrischen Patienten (im Alter von 5 bis 18 Jahren), für diepharmakokinetische Daten verfügbar waren und die mit zwei niedrigen Dosierungen (0,5 mg/kg

Körpergewicht alle zwei Wochen oder 1,0 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen) behandelt wurden,betrug die mittlere CL 4,6 bzw. 2,3 ml/min/kg, das mittlere Vss 0,27 bzw. 0,22 l/kg und die mittlere

Eliminationshalbwertszeit betrug 88 bzw. 107 Minuten. Nach IgG-Serokonversion gab es keineoffensichtliche Veränderung der CL (+24% bzw. +6%), während Vss 1,8- bzw. 2,2-fach höher war,wobei der Nettoeffekt eine geringe Abnahme von Cmax (bis zu 34% bzw. 11%) und keine Änderungder AUC-Werte (19% bzw. -6%) war.

Die nicht klinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität mit Einzel- und

Mehrfachdosierung und zur embryonalen/fetalen Toxizität lassen keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen. Zu anderen Entwicklungsstadien wurden keine Studien durchgeführt. Eingenotoxisches und karzinogenes Potenzial ist nicht zu erwarten.

Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O (E339)

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E339)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln in derselben Infusion gemischt werden.

3 Jahre.

Rekonstituierte und verdünnte Lösungen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn eine sofortige

Verwendung nicht erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrung des Arzneimittels und die

Bedingungen vor der Verwendung verantwortlich. Die rekonstituierte Lösung kann nicht gelagertwerden und sollte sofort verdünnt werden; nur die verdünnte Lösung kann bis zu 24 Stunden zwischen2 °C und 8 °C aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 35 mg wird in 20-ml-Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas geliefert. Der Verschlussbesteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Aluminiumversiegelung und einem Plastik-Flip-off-Schnappdeckel.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Durchstechflaschen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Fabrazyme 5 mg wird in 5-ml-Durchstechflaschen aus klarem Typ-I-Glas geliefert. Der Verschlussbesteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Aluminiumversiegelung und einem Plastik-Flip-off-Schnappdeckel.

Packungsgrößen: 1, 5 und 10 Durchstechflaschen pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Infusion mit Wasserfür Injektionszwecke rekonstituiert, mit isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt unddann durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Technik ist anzuwenden.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen sollte auf Grundlage des

Körpergewichts des Patienten berechnet und die entsprechende Anzahl Durchstechflaschen aus dem

Kühlschrank genommen werden, sodass diese Raumtemperatur annehmen können (ca. 30 Minuten).

Jede Durchstechflasche Fabrazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 35 mg muss mit 7,2 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituiert werden; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und

Schaumbildung sollten vermieden werden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der

Innenseite der Durchstechflasche hinunterlaufen lassen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben.

Jede Durchstechflasche sollte vorsichtig gerollt und geneigt werden. Die Durchstechflasche solltenicht auf den Kopf gedreht, geschwenkt oder geschüttelt werden.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Der Inhalt jeder Durchstechflasche Fabrazyme 5 mg muss mit 1,1 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituiert werden; ein heftiges Aufprallen des Wassers für Injektionszwecke auf das Pulver und

Schaumbildung sollten vermieden werden. Dazu das Wasser für Injektionszwecke tropfenweise an der

Innenseite der Durchstechflasche hinunterlaufen lassen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben.

Jede Durchstechflasche sollte vorsichtig gerollt und geneigt werden. Die Durchstechflasche solltenicht auf den Kopf gedreht, geschwenkt oder geschüttelt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Agalsidase beta pro ml und präsentiert sich als klare, farblose

Lösung. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt ca. 7,0. Bevor die rekonstituierte Lösungweiter verdünnt wird, muss jede Durchstechflasche visuell auf Teilchen und Verfärbungen untersuchtwerden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Fremdpartikel sichtbar sind oder die Lösungverfärbt ist.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zuverdünnen, um die allmähliche Bildung von Proteinpartikeln zu vermeiden.

Fabrazyme 35 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem

Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung ausdem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit sollte der Luftraum aus dem

Infusionsbeutel entfernt werden.

7,0 ml (entspricht 35 mg) rekonstituierte Lösung sollten langsam aus jeder Durchstechflascheentnommen werden, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Es solltenkeine Filternadeln verwendet und Schaumbildung vermieden werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte langsam direkt in die isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung(nicht in den verbleibenden Luftraum) injiziert werden, sodass eine Endkonzentration zwischen0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis sollte das Gesamtvolumen anisotonischer Natriumchloridlösung zur Infusion (zwischen 50 und 500 ml) bestimmt werden. Für

Dosen unter 35 mg sollten mindestens 50 ml, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml, für

Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml und für Dosen über 100 mg sollten nur 500 mlverwendet werden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung sollte der Infusionsbeutel vorsichtig aufden Kopf gedreht oder leicht massiert werden. Der Infusionsbeutel sollte nicht geschüttelt oderübermäßig bewegt werden.

Fabrazyme 5 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor dem Hinzufügen des für die Patientendosis erforderlichen Volumens an rekonstituiertem

Fabrazyme empfiehlt es sich, das gleiche Volumen isotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung ausdem Infusionsbeutel zu entnehmen.

Zur Minimierung der Kontaktfläche zwischen Luft und Flüssigkeit sollte der Luftraum aus dem

Infusionsbeutel entfernt werden.

1,0 ml (entspricht 5 mg) rekonstituierte Lösung sollte langsam aus jeder Durchstechflascheentnommen werden, bis das für die Patientendosis erforderliche Gesamtvolumen erreicht ist. Es solltenkeine Filternadeln verwendet und Schaumbildung vermieden werden.

Die rekonstituierte Lösung sollte langsam direkt in die isotonische Natriumchlorid-Injektionslösung(nicht in den verbleibenden Luftraum) injiziert werden, sodass eine Endkonzentration zwischen0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml entsteht. Je nach individueller Dosis sollte das Gesamtvolumen anisotonischer Natriumchloridlösung zur Infusion (zwischen 50 und 500 ml) bestimmt werden. Für

Dosen unter 35 mg sollten mindestens 50 ml, für Dosen von 35 bis 70 mg mindestens 100 ml, für

Dosen von 70 bis 100 mg mindestens 250 ml und für Dosen über 100 mg sollten nur 500 mlverwendet werden. Zum Vermischen der verdünnten Lösung sollte der Infusionsbeutel vorsichtig aufden Kopf gedreht oder leicht massiert werden. Der Infusionsbeutel sollte nicht geschüttelt oderübermäßig bewegt werden.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen Inline-Filter (0,2 µm) mit geringer

Proteinbindung zu verabreichen und somit alle Proteinpartikel zu entfernen, was zu keinem

Wirkungsverlust von Agalsidase beta führt. Die initiale i.v. Infusionsrate sollte nicht mehr als0,25 mg/min (15 mg/Stunde) betragen. Beim Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann die

Infusionsrate verringert werden.

Ist die Verträglichkeit bei einem Patienten ausreichend gesichert, kann die Infusionsrate bei jederdarauffolgenden Infusion in Schritten von 0,05 bis 0,083 mg/min (in Schritten von 3 bis 5 mg/h)erhöht werden. In klinischen Studien mit klassischen Patienten wurde die Infusionsrate schrittweiseerhöht, bis die Infusion mindestens 2 Stunden dauerte. Dies wurde nach 8 initialen Infusionen mit0,25 mg/min (15 mg/h) erreicht, ohne dass infusionsbedingte Reaktionen auftraten oder eine Änderungder Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusion erforderlich war. Eine weitere Verkürzung der

Infusionsdauer auf 1,5 Stunden war möglich bei Patienten, bei denen während der letzten10 Infusionen keine neuen infusionsbedingten Reaktionen oder während der letzten 5 Infusionen keineschwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden. Jede Erhöhung um 0,083 mg/min(~5 mg/h) wurde die nächsten 3 Infusionen beibehalten, sofern keine neuen infusionsbedingten

Reaktionen auftraten oder eine Änderung der Infusionsrate oder Unterbrechung der Infusionerforderlich war, bevor eine weitere Erhöhung erfolgte.

Bei Patienten mit einem Gewicht von < 30 kg sollte die maximale Infusionsrate unverändert bei0,25 mg/min (15 mg/h) bleiben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

EU/1/01/188/001

EU/1/01/188/002

EU/1/01/188/003

EU/1/01/188/004

EU/1/01/188/005

EU/1/01/188/006

ZULASSUNG

Datum der Erstzulassung: 03. August 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.