ELFABRIO 2mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Elfabrio 2 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține pegunigalsidază alfa 20 mg într-un volum de 10 ml sau pegunigalsidază alfa 5 mg într-un volum de 2,5 ml, la o concentrație de 2 mg/ml.

Concentrația arată cantitatea de pegunigalsidază alfa în raport cu pegilarea.

Pegunigalsidaza alfa este produsă în celule de tutun (celule BY2 de Nicotiana tabacum) utilizând tehnologia ADN-ului recombinant.

Substanța activă, pegunigalsidază alfa, este un conjugat covalent de prh-alfa-GAL-A cu polietilenglicol (PEG).

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a altor proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Fiecare flacon de 10 ml conține sodiu 46 mg.

Fiecare flacon de 2,5 ml conține sodiu 11,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă

Soluție limpede, incoloră.

Elfabrio este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții adulți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază).

Tratamentul cu Elfabrio trebuie administrat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu boala Fabry.

Atunci când Elfabrio este administrat la pacienți care nu au mai urmat anterior tratament sau care au prezentat reacții de hipersensibilitate severe la Elfabrio în trecut, trebuie să fie imediat disponibile măsuri adecvate de asistență medicală.

Se poate recomanda tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau corticosteroizi la pacienții care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la Elfabrio sau la alte terapii de substituție enzimatică (TSE) (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată de pegunigalsidază alfa este de 1 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la două săptămâni.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Pacienți care fac conversia de la tratamentul cu agalsidază alfa sau beta

Pentru primele 3 luni (6 perfuzii) de tratament cu Elfabrio, schema pre-tratament trebuie păstrată, efectuându-se o încetare treptată a pre-tratamentului în funcție de tolerabilitatea corespunzătoare a pacienților.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.

Vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)

Siguranța și eficacitatea Elfabrio la pacienții cu vârsta peste 65 ani nu au fost evaluate și nu se pot face recomandări privind scheme de administrare alternative la acești pacienți. Pacienții vârstnici pot fi tratați cu aceeași doză ca și alți pacienți adulți, vezi pct. 5.1.

Siguranța și eficacitatea Elfabrio la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Exclusiv pentru perfuzie intravenoasă.

Elfabrio nu trebuie perfuzat pe aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După preparare, soluția diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă și filtrată printr-un filtru în linie de 0,2 μm cu legare scăzută a proteinelor.

Pacientul trebuie ținut sub observație pentru depistarea eventualelor reacții asociate perfuziei (RAP) timp de două ore după perfuzie; vezi pct. 4.4.

Pentru mai multe detalii privind manipularea Elfabrio înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrare la domiciliu

Administrarea perfuziei cu Elfabrio la domiciliu poate fi avută în vedere dacă pacientul tolerează bine perfuziile și nu are antecedente de RAP moderate sau severe timp de câteva luni.

Decizia de trecere la administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandările emise de medicul curant. Pacientul trebuie să fie stabil din punct de vedere medical.

Infrastructura, resursele și procedurile de perfuzie la domiciliu, inclusiv instruirea, trebuie să fie stabilite și puse la dispoziția profesionistului din domeniul sănătății responsabil de administrarea perfuziilor la domiciliu.

Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să fie disponibil în orice moment în timpul perfuziei la domiciliu și, pentru o perioadă de timp specificată, după perfuzie.

Înainte de începerea administrării perfuziilor la domiciliu, medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să îi ofere pacientului și/sau aparținătorului o instruire adecvată. Doza și viteza de perfuzare utilizate la domiciliu trebuie să rămână aceleași cu cele utilizate în spital; acestea trebuie modificate numai sub supravegherea medicului curant.

Viteza de perfuzare și durata perfuziei

Tabelul 1: Doza recomandată și durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă a Elfabrio

Perfuzie inițială 1 mg/kg greutate corporală o dată la 2 săptămâni

Greutate corporală Volum total (ml) Durata perfuziei Viteza de perfuzare* (kg) până la 70 150 ml nu mai puțin de 3 ore 0,83 ml/min (50 ml/h) 70-100 250 ml nu mai puțin de 3 ore 1,39 ml/min (83,33 ml/h) >100 500 ml nu mai puțin de 3 ore 2,78 ml/min (166,67 ml/h)

Perfuzie de întreținere

Durata țintă a perfuziei care poate fi atinsă în așteptarea stabilirii tolerabilității pacientului.

Creșterea vitezei de perfuzare trebuie realizată treptat, începând de la viteza utilizată la perfuzia inițială. 1 mg/kg greutate corporală o dată la 2 săptămâni

Greutate corporală Volum total (ml) Durata perfuziei Viteza de perfuzare* (kg) până la 70 150 ml nu mai puțin de 1,5 ore 1,68 ml/min (100 ml/h) 70-100 250 ml nu mai puțin de 1,5 ore 2,78 ml/min (166,67 ml/h) >100 500 ml nu mai puțin de 1,5 ore 5,56 ml/min (333,33 ml/h)

*viteza de perfuzare poate fi ajustată în cazul unei reacții la perfuzie (vezi pct. 4.4)

Dacă pacienții manifestă reacții asociate perfuziei, inclusiv reacții de hipersensibilitate sau reacții anafilactice în timpul perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și trebuie să se instituie tratamentul medical adecvat (vezi pct. 4.4).

Oricărui pacient careprezintă evenimente adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu trebuie să i se oprească imediat administrarea perfuziei și să se adreseze unui profesionist din domeniul sănătății. Poate fi necesar ca perfuziile ulterioare să fie administrate în cadrul unei unități medicale.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate reacții asociate perfuziei (RAP), definite drept orice evenimente adverse asociate care debutează în intervalul dintre începerea perfuziei și până la 2 ore după terminarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Simptomele de RAP observate cel mai frecvent au fost hipersensibilitate, prurit, greață, amețeală, frisoane și dureri musculare.

Abordarea terapeutică a RAP trebuie să se bazeze pe severitatea reacției și să includă reducerea vitezei de perfuzare și tratamentul cu medicamente precum antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi, pentru reacții ușoare până la moderate. Tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau corticosteroizi poate preveni reacțiile ulterioare în cazurile în care este necesar tratament simptomatic, deși RAP au apărut la unii pacienți după ce li s-a administrat tratament prealabil (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice au fost raportate reacții de hipersensibilitate la pacienți (vezi pct. 4.8). Ca și în cazul altor medicamente proteice administrate intravenos, se pot manifesta reacții de hipersensibilitate de tip alergic care pot include angioedem localizat (inclusiv umflarea feței, a gurii și a gâtului pe interior), bronhospasm, hipotensiune arterială, urticarie generalizată, disfagie, erupție cutanată, dispnee, eritem al feței, disconfort toracic, prurit și congestie nazală. Dacă apar reacții alergice sau de tip anafilactic severe, se recomandă încetarea imediată a administrării Elfabrio și respectarea standardelor medicale actuale pentru tratamentul de urgență.

La pacienții care au manifestat reacții de hipersensibilitate severe în timpul perfuziei cu Elfabrio este necesară prudență la reluarea tratamentului și trebuie să fie imediat disponibile măsuri adecvate de asistență medicală. În plus, la pacienții care au manifestat reacții de hipersensibilitate severe la perfuzia cu TSE, inclusiv Elfabrio, asistența medicală adecvată trebuie să fie imediat disponibilă.

În studiile clinice s-a observat dezvoltarea de anticorpi antimedicament (AAM) indusă de tratament (vezi pct. 4.8).

Prezența AAM la Elfabrio poate fi asociată cu un risc mai mare de reacții asociate perfuziei și este mai probabil ca RAP severe să apară la pacienții AAM-pozitivi. Pacienții care dezvoltă reacții imune sau asociate perfuziei în timpul tratamentului cu Elfabrio trebuie monitorizați.

În plus, trebuie monitorizați pacienții AAM-pozitivi la alte terapii de substituție enzimatică care au manifestat reacții de hipersensibilitate la Elfabrio și pacienții care fac conversia la tratamentul cu

Elfabrio.

Glomerulonefrită membranoproliferativă

Există posibilitatea ca depunerile de complexe imune să apară în timpul tratamentului cu TSE, ca o manifestare a răspunsului imunologic la medicament. În timpul dezvoltării clinice a Elfabrio a fost raportat un singur caz de glomerulonefrită membranoproliferativă, fiind atribuit depunerilor imune la nivelul rinichilor (vezi pct. 4.8). Acest eveniment a dus la o scădere temporară a funcției renale, care s-a ameliorat odată cu încetarea administrării medicamentului.

Acest medicament conține 46 mg sodiu per flacon de 10 ml, echivalent cu 2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține 11,5 mg sodiu per flacon de 2,5 ml, echivalent cu 1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile și studii in vitro privind metabolizarea. Din cauza metabolizării sale, este puțin probabil ca pegunigalsidaza alfa să interacționeze cu medicamente a căror metabolizare este mediată prin intermediul de citocromul P450.

Elfabrio este o proteină și este de așteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor.

Datele provenite din utilizarea pegunigalsidazei alfa la femeile gravide nu există sau sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Elfabrio în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

Nu se cunoaște dacă pegunigalsidaza alfa/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția Elfabrio în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Elfabrio având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au efectuat studii de evaluare a efectului potențial al pegunigalsidazei alfa asupra fertilității la om.

Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

La unii pacienți s-au observat amețeli sau vertij după administrarea Elfabrio. Acești pacienți trebuie să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când simptomele dispar.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost reacții asociate perfuziei, raportate la 6,3% dintre pacienți, urmate de hipersensibilitate și astenie, fiecare raportate de 5,6% dintre pacienți.

În studiile clinice, 5 pacienți (3,5%) au manifestat o reacție gravă care a fost considerată ca fiind asociată cu Elfabrio. Patru dintre aceste reacții au fost confirmate drept hipersensibilitate mediată de

IgE (bronhospasm, hipersensibilitate) care a apărut la prima perfuzie cu Elfabrio și s-a remis în ziua următoare apariției.

Datele descrise mai jos reflectă datele provenite de la 141 pacienți cu boală Fabry cărora li s-a administrat Elfabrio în 8 studii clinice, conform unei scheme de administrare de 1 mg/kg o dată la două săptămâni sau 2 mg/kg o dată la patru săptămâni, pentru minimum 1 perfuzie și până la 6 ani.

Reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2. Informațiile sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe. Frecvențele sunt definite drept: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu Elfabrio

Clasificarea pe aparate, Frecvență sisteme și organe Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului hipersensibilitate* imunitar hipersensibilitate de tip I*

Tulburări psihice agitație* insomnie

Tulburări ale sistemului parestezie* sindromul picioarelor neliniștite nervos amețeală* neuropatie periferică cefalee* nevralgie senzație de arsură tremor*

Tulburări acustice și vertij vestibulare

Tulburări vasculare eritem al feței hipotensiune arterială* hipertensiune arterială* limfedem

Tulburări respiratorii, bronhospasm* toracice și mediastinale dispnee* iritația gâtului* congestie nazală* strănut*

Tulburări gastro-intestinale greață* boală de reflux gastroesofagian durere abdominală* gastrită diaree dispepsie vărsături* flatulență

Afecțiuni cutanate și ale erupție cutanată* hipohidroză țesutului subcutanat eritem* prurit*

Tulburări musculo- artralgie scheletice și ale țesutului durere musculo-scheletică* conjunctiv

Tulburări renale și ale glomerulonefrită căilor urinare membranoproliferativă boală renală cronică proteinurie

Tulburări ale aparatului dureri la nivelul mamelonului genital și sânului

Tulburări generale și la astenie* extravazare la locul perfuziei nivelul locului de frisoane* edem administrare durere toracică* boală pseudo-gripală durere* durere la locul perfuziei

Investigații diagnostice temperatură corporală crescută* valori crescute ale enzimelor hepatice creșterea raportului proteină/creatinină din urină prezența leucocitelor în urină concentrație sanguină crescută de acid uric creștere ponderală

Leziuni, intoxicații și reacție asociată perfuziei* complicații legate de procedurile utilizate

Clasificarea pe aparate, Frecvență sisteme și organe Frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace extrasistole bradicardie* supraventriculare hipertrofie ventriculară stângă

Următorii termeni preferați au fost grupați în Tabelul 2:

* hipersensibilitatea include: hipersensibilitate la medicament

* agitația include: nervozitate

* durerea abdominală include: disconfort abdominal

* erupția cutanată include: erupție cutanată maculopapulară și erupție cutanată pruriginoasă

* rigiditatea musculo-scheletică înregistrată ca durere musculo-scheletică include: mialgie

* astenia include: stare de rău și fatigabilitate

* durerea toracică include: disconfort toracic și durere toracică non-cardiacă

* durerea include: durere la nivelul extremităților

* edemul periferic înregistrat drept edem

* Termeni preferați considerați drept RAP, așa cum sunt descriși la punctul de mai jos.

Reacții asociate perfuziei (reacții adverse apărute în decurs de 2 ore de la perfuzie)

RAP au fost raportate la 32 pacienți (22%) în total: 26 pacienți (23%) cărora li s-a administrat 1 mg/kg o dată la două săptămâni și 6 pacienți (20%) cărora li s-a administrat 2 mg/kg o dată la patru săptămâni. Simptomele asociate cu RAP raportate cel mai frecvent pentru doza de 1 mg/kg au fost: hipersensibilitate, frisoane, amețeală, erupție cutanată și prurit. Pentru doza de 2 mg/kg, simptomul raportat cel mai frecvent a fost durerea. RAP au fost în mare parte ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în condițiile continuării tratamentului; cu toate acestea, 5 pacienți (toți bărbați, doză de 1 mg/kg) au prezentat 5 RAP severe. Aceste 5 RAP au fost și grave. Patru dintre aceste evenimente au fost reacții de hipersensibilitate de tip I confirmate și 3 au dus la oprirea participării la studiu. Alt pacient a fost ulterior retras din studiu, după apariția altei RAP moderate. Totuși, toți cei 5 pacienți s-au recuperat în ziua următoare apariției, cu tratament adecvat. RAP au apărut predominant în primul an de tratament cu Elfabrio și nu a fost observată nicio RAP gravă în timpul celui de-al doilea an și ulterior.

În studiile clinice, 17 din 111 pacienți (16%) cărora li s-a administrat Elfabrio 1 mg/kg o dată două săptămâni și 0 din 30 pacienți cărora li s-a administrat Elfabrio 2 mg/kg o dată la patru săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) induși de tratament.

Glomerulonefrită membranoproliferativă

În timpul dezvoltării clinice a Elfabrio, un pacient din 136 a raportat un eveniment sever de glomerulonefrită membranoproliferativă după ce i s-a administrat tratament timp de mai mult de 2 ani.

Pacientul era AAM-pozitiv la începutul administrării perfuziilor. Evenimentul a dus la o reducere tranzitorie a valorilor RFGe și la o creștere a nivelului proteinuriei, fără semne sau simptome suplimentare. O biopsie a dezvăluit natura mediată de complexul imun a acestui eveniment. La încetarea tratamentului, valorile RFGe s-au stabilizat, iar glomerulonefrita a fost raportată ca fiind remisă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice la om nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu Elfabrio. Doza maximă de Elfabrio studiată a fost de 2 mg/kg greutate corporală o dată la două săptămâni și nu au fost identificate semne și simptome specifice în urma administrării unor doze mai mari. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost reacțiile asociate perfuziei și durerea în extremități. Dacă se suspectează supradozajul, trebuie să se solicite asistență medicală de urgență.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, enzime, codul ATC:

A16AB20.

Substanța activă din Elfabrio este pegunigalsidaza alfa. Pegunigalsidaza alfa este o formă recombinantă peghilată de α-galactozidază-A umană. Secvența de aminoacizi a formei recombinante este similară cu enzima umană naturală.

Pegunigalsidaza alfa suplimentează sau înlocuiește α-galactozidaza-A, enzima care catalizează hidroliza fragmentelor α-galactozilice terminale ale oligozaharidelor și polizaharidelor din lizozom, reducând cantitatea de acumulare de globotriaosilceramidă (Gb3) și globotriaozilsilsfingozină (Lizo-Gb3).

Eficacitatea și siguranța pegunigalsidazei alfa au fost evaluate la 142 pacienți (94 bărbați și 48 femei), administrându-se pegunigalsidază alfa 1 mg/kg o dată la două săptămâni (O2S) la 112 dintre aceștia.

Substratul bolii

Analizele biopsiilor renale obținute de la pacienții neexpuși anterior tratați cu pegunigalsidază alfa în cadrul unui studiu de fază 1/2 au arătat o reducere a substratului globotriaosilceramidei (Gb3) din capilarele peritubulare renale, măsurată prin Sistemul Barisoni de punctare inclusivă a lipidelor (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System, BLISS) la 68% în cadrul populației totale (inclusiv femei, bărbați considerați clasici și bărbați considerați neclasici, expuși la diferite doze testate; n=13) după 6 luni de tratament. În plus, 11 din 13 subiecți cu biopsii disponibile au avut o reducere substanțială (≥50%) a scorului BLISS după 6 luni de tratament. Reducerea valorilor plasmatice ale liso-Gb3 au scăzut cu 49% după 12 luni de tratament (n=16) și 83% după 60 luni de tratament (n=10). Într-un studiu de fază 3, în care pacienții efectuau conversia de la agalsidază beta la pegunigalsidază alfa, valorile plasmatice ale liso-Gb3 au rămas stabile după 24 luni de tratament (+3,3 nM valoare medie, n=48).

Funcție renală

Funcția renală a fost evaluată prin rata de filtrare glomerulară estimată (ecuația RFGe - CKD-EPI) și panta valorilor anualizate ale acesteia a constituit criteriul final principal de evaluare pentru eficacitate în două studii de fază 3 efectuate la pacienți adulți cu boala Fabry tratați anterior cu TSE: BALANCE (studiul principal), o comparație cap la cap, randomizată, în regim dublu-orb, cu agalsidază beta, după conversia de la agalsidază beta, în luna 12 (analiza principală) și luna 24, și un studiu cu un singur grup de tratament, în regim deschis, după conversia de la agalsidază alfa, ambele urmate de un studiu de extensie pe termen lung.

Din studiul principal nu se poate trage o concluzie finală privind non-inferioritatea față de agalsidaza beta, măsurată prin RFGe anualizată, ținând cont de faptul că datele pentru comparația criteriilor finale principale de evaluare în luna 12 nu au fost suficient de informative în sine, din cauza designului și dimensiunii studiului. Cu toate acestea, pantele RFGe mediane de la momentul inițial până în luna 24 pentru pegunigalsidază și medicamentul comparator agalsidază beta au părut a fi apropiate. În luna 12, pantele mediane pentru RFGe au fost -2,507 ml/min/1,73 m²/an pentru grupul de tratament cu pegunigalsidază alfa și -1,748 pentru grupul de tratament cu agalsidază beta (diferență -0,759 [-3,026; 1,507]. În luna 24, pantele mediane pentru RFGe au fost -2,514 [-3,788; -1,240] ml/min/1,73 m²/an pentru grupul de tratament cu pegunigalsidază alfa și -2,155 [-3,805; -0,505] pentru grupul de tratament cu agalsidază beta (diferență -0,359 [-2,444; 1,726]).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Elfabrio la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii Fabry (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Profilurile farmacocinetice (FC) plasmatice ale pegunigalsidazei alfa au fost caracterizate pe parcursul programului de dezvoltare clinică la doze de 0,2, 1 și 2 mg/kg administrate o dată la 2 săptămâni la pacienți adulți cu boală Fabry. Rezultatele farmacocinetice pentru toate cele trei niveluri ale dozei au demonstrat că enzima a fost disponibilă pe parcursul intervalelor de 2 săptămâni, cu un timp de înjumătățire plasmatică (t1/2) care a variat între 53 și 134 ore pentru grupurile de doze și ziua vizitei.

Valoarea medie pentru ASC0-∞ a crescut odată cu creșterea dozei în Ziua 1 și pe tot parcursul studiului.

Valorile medii ale ASC0-2 săpt. normalizate în funcție de doză au fost similare pentru toate nivelurile de doză, indicând proporționalitate liniară cu doza. Pentru pacienții cărora li s-a administrat Elfabrio 1 și 2 mg/kg au existat creșteri ale t1/2 mediu și ASC0-∞ direct proporționale cu creșterea duratei tratamentului și scăderi corespunzătoare ale Cl și Vz, ceea ce sugerează un clearance saturat.

Pegunigalsidaza alfa este o proteină și este de așteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor. În consecință, nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica Elfabrio într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic. Masa moleculară a pegunigalsidazei alfa este de ~116 KDa, ceea ce înseamnă de două ori valoarea limită pentru filtrarea glomerulară, excluzând astfel filtrarea și/sau degradarea proteolitică în rinichi.

Nu au fost efectuate studii la animale care să evalueze potențialul carcinogen sau mutagen al Elfabrio.

În cadrul unui studiu de toxicitate cronică cu durata de 6 luni efectuat la șoareci, o incidență crescută și/sau severitate medie a nefropatiei multifocale și infiltrării limfocitare interstițiale în rinichi și vacuolării hepatocitare și necrozei hepatocitare în ficat au fost limitate la masculii și femelele cărora li s-a administrat o doză mare de 40 mg/kg/injecție (de 3,2 ori peste expunerea la om, din perspectiva

ASC, după o doză de 1 mg/kg); la maimuțe s-a observat o incidență crescută a hipertrofiei celulelor

Kupffer în ficat (de 7,6 ori ASC atinsă la om după o doză de 1 mg/kg); toate constatările s-au remis în timpul perioadei de recuperare.

Studiile la animale au demonstrat o expunere sistemică scăzută la făt (între 0,005 și 0,025% din expunerea sistemică a femelelor gestante) și la puii alăptați (maximum 0,014% comparativ cu expunerea sistemică a mamei) în urma tratamentului repetat al femelelor gestante sau al mamelor cu pegunigalsidază alfa. Studiile privind fertilitatea și toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale nu au evidențiat dovezi de afectare a fertilității, embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării prenatale și postnatale cu pegunigalsidază alfa și nu se cunosc riscurile pentru făt și pui în timpul gestației avansate și alăptării.

Citrat de sodiu tribazic dihidrat

Acid citric

Clorură de sodiu

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 72 ore atât la o temperatură cuprinsă între 2 °C-8 °C, cât și sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare a medicamentului în timpul utilizării și condițiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului și, de regulă, nu trebuie să depășească 24 ore în frigider (2 °C-8 °C) sau 8 ore dacă se păstrează la temperaturi sub 25 °C, cu excepția cazului în care diluarea s-a realizat în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 10 ml (sticlă transparentă 15R) închis cu dop din cauciuc acoperit și sigilat cu capac fără filet detașabil din aluminiu.

Flacon de 2,5 ml (sticlă transparentă 6R) închis cu dop din cauciuc acoperit și sigilat cu capac fără filet detașabil din aluminiu.

Mărimi de ambalaj cu 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Elfabrio este destinat exclusiv administrării prin perfuzie intravenoasă. A se utiliza o tehnică aseptică.

Flacoanele sunt destinate unei singure utilizări.

Dacă se suspectează contaminarea, flaconul nu trebuie utilizat. Agitarea sau manipularea energică a acestui medicament trebuie evitată.

Nu trebuie să se utilizeze ace cu filtru în timpul pregătirii perfuziei.

Numărul de flacoane de diluat trebuie stabilit pe baza greutății individuale a pacientului, iar flacoanele necesare trebuie scoase din frigider pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute).

Diluare 1) Stabiliți numărul total de flacoane necesare pentru perfuzie.

Numărul de flacoane necesare se bazează pe doza totală necesară pentru fiecare pacient în parte și impune calcularea dozei în funcție de greutate.

Un exemplu de calcul pentru doza totală la un pacient de 80 kg căruia i s-a prescris 1 mg/kg este următorul:

- Greutatea pacientului (în kg) ÷ 2 = Volumul dozei (în ml)

- Exemplu: Pacient de 80 kg ÷ 2 = 40 ml (volum de extras).

- În acest exemplu sunt necesare 4 flacoane a câte 10 ml (sau 16 flacoane a câte 2,5 ml).

2) Lăsați numărul necesar de flacoane să ajungă la temperatura camerei înainte de diluare (aproximativ 30 minute).

Inspectați vizual flacoanele. A nu se utiliza în cazul în care capacul fără filet lipsește sau este rupt. A nu se utiliza dacă există particule sau dacă soluția prezintă modificări de culoare.

A se evita agitarea sau manipularea energică a flacoanelor.

3) Extrageți și aruncați același volum calculat la pasul 1 de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din punga de perfuzie.

4) Extrageți volumul necesar de soluție Elfabrio din flacoane și diluați cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până la un volum total bazat pe greutatea pacientului, după cum se specifică în Tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4: Volumul total minim de perfuzie pentru pacienți în funcție de greutatea corporală

Greutatea pacientului Volumul total minim de perfuzie <70 kg 150 ml 70-100 kg 250 ml >100 kg 500 ml

Injectați soluția Elfabrio direct în punga de perfuzie.

NU injectați în spațiul de aer din punga de perfuzie.

Răsturnați ușor punga de perfuzie pentru a amesteca soluția, evitând manipularea energică și agitarea.

Soluția diluată trebuie administrată utilizând un filtru în linie de 0,2 μm cu legare scăzută de proteine.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A 43122 Parma

Italia

EU/1/23/1724/001

EU/1/23/1724/002

EU/1/23/1724/003

EU/1/23/1724/004

EU/1/23/1724/005

EU/1/23/1724/006

Data primei autorizări: 4 mai 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.