ELFABRIO 2mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Elfabrio 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Pegunigalsidase alfa in einem Volumen von 10 ml oder 5 mg

Pegunigalsidase alfa in einem Volumen von 2,5 ml, in einer Konzentration von 2 mg/ml.

Die Stärke gibt die Menge von Pegunigalsidase alfa unter Berücksichtigung der Pegylierung an.

Pegunigalsidase alfa wird in Tabakzellen (Nicotiana tabacum BY-2-Zellen) mittels rekombinanter

DNA-Technologie hergestellt.

Der Wirkstoff, Pegunigalsidase alfa, ist ein kovalentes Konjugat von prh-alpha-GAL-A mit Macrogol(Polyethylenglycol - PEG).

Die Stärke dieses Arzneimittels sollte nicht mit der eines anderen pegylierten oder nicht pegylierten

Proteins derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Für weitere Informationen, siehe

Abschnitt 5.1.

Jede 10-ml-Durchstechflasche enthält 46 mg Natrium.

Jede 2,5-ml-Durchstechflasche enthält 11,5 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, farblose Lösung.

Elfabrio wird angewendet für eine langfristige Enzymersatztherapie bei erwachsenen Patienten mitbestätigter Morbus Fabry Diagnose (Mangel an α-Galaktosidase).

Die Behandlung mit Elfabrio muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der

Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry verfügt.

Bei der Verabreichung von Elfabrio an Patienten, die zum ersten Mal behandelt werden oder bei denenin der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio aufgetreten sind, solltengeeignete medizinische Unterstützungsmaßnahmen bereitstehen.

Eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden kann für Patienten ratsam sein,bei denen zuvor Überempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio oder auf eine andere

Enzymersatztherapie (ERT) aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis von Pegunigalsidase alfa beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmalalle zwei Wochen.

Hinweise zur Verdünnung, siehe Abschnitt 6.6.

Patienten, die von einer Behandlung mit Agalsidase alfa oder beta wechseln

In den ersten 3 Monaten (6 Infusionen) der Behandlung mit Elfabrio sollte die Vorbehandlungbeibehalten werden, wobei diese je nach entsprechender Verträglichkeit des Patienten schrittweiseabgesetzt werden kann.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elfabrio bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, wurde nichtuntersucht, und es können keine alternativen Dosierungsschemata für diese Patienten empfohlenwerden. Ältere Patienten können mit der gleichen Dosis wie andere erwachsene Patienten behandeltwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elfabrio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur intravenösen Infusion.

Elfabrio darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung gegebenwerden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Nach der Zubereitung sollte die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreicht und durcheinen 0,2-μm-Inlinefilter mit geringer Proteinbindung gefiltert werden.

Der Patient sollte nach der Infusion für 2 Stunden auf infusionsbedingte Reaktionen (IRR) überwachtwerden; siehe Abschnitt 4.4.

Weitere Einzelheiten zum Umgang mit Elfabrio vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Heiminfusion

Die Heiminfusion von Elfabrio kann in Betracht gezogen werden, sofern der Patient die Infusionen gutverträgt und über mehrere Monate keine mittelschweren oder schweren IRR entwickelt hat.

Die Entscheidung, auf die Heiminfusion des Arzneimittels umzustellen, ist nach Beurteilung und

Empfehlung des behandelnden Arztes zu treffen. Der Patient muss medizinisch stabil sein. Für die

Heiminfusion müssen entsprechende Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren, einschließlich

Schulungen, vorhanden bzw. eingerichtet sein und dem medizinischen Fachpersonal, das die

Heiminfusion durchführt, zur Verfügung stehen.

Die medizinische Fachkraft muss während der Heiminfusion und für eine bestimmte Zeit nach der

Infusion jederzeit erreichbar sein.

Der behandelnde Arzt und/oder das medizinische Fachpersonal muss den Patienten und/oder die

Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusion entsprechend schulen. Die im häuslichen Umfeldeingesetzte Dosis und Infusionsgeschwindigkeit sollten denen entsprechen, die zuvor in der Klinikangewendet wurden; sie dürfen nur unter Aufsicht des behandelnden Arztes geändert werden.

Infusionsgeschwindigkeit und Dauer der Infusion

Tabelle 1: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Verabreichung von Elfabrio

Erstinfusion 1 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen

Körpergewicht Gesamtvolumen Infusionszeit Infusionsgeschwindigkeit*(kg) (ml)unter 70 150 ml nicht unter 3 Stunden 0,83 ml/min (50 ml/h)70-100 250 ml nicht unter 3 Stunden 1,39 ml/min (83,33 ml/h)> 100 500 ml nicht unter 3 Stunden 2,78 ml/min (166,67 ml/h)

Erhaltungsinfusion

Die zu erreichende Infusionsdauer hängt von der Verträglichkeit für den Patienten ab. Die

Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise erfolgen, beginnend mit der bei der

Erstinfusion angewendeten Geschwindigkeit.1 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen

Körpergewicht Gesamtvolumen Infusionszeit Infusionsgeschwindigkeit*(kg) (ml)unter 70 150 ml nicht unter 1,68 ml/min (100 ml/h)1,5 Stunden70-100 250 ml nicht unter 2,78 ml/min (166,67 ml/h)1,5 Stunden> 100 500 ml nicht unter 5,56 ml/min (333,33 ml/h)1,5 Stunden

*Die Infusionsgeschwindigkeit kann im Falle einer Infusionsreaktion angepasst werden (siehe

Abschnitt 4.4)

Treten bei den Patienten während der Infusion infusionsbedingte Reaktionen auf, einschließlich

Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen, muss die Infusion sofort gestopptund eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen während der Heiminfusion unerwünschte Ereignisse auftreten, müssen die

Infusion sofort abbrechen und sich an einen Arzt wenden. Nachfolgende Infusionen müssen unter

Umständen in einer Klinik durchgeführt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es wurde über infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet, definiert als alle mit der Infusionzusammenhängenden unerwünschten Ereignisse, die nach Beginn der Infusion und bis zu 2 Stundennach Ende der Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten beobachteten Symptomevon IRR waren Überempfindlichkeit, Juckreiz, Übelkeit, Schwindelgefühl, Schüttelfrost und

Muskelschmerzen.

Die Behandlung von IRR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und bei leichten bismittelschweren Reaktionen eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und eine Behandlungmit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden umfassen. Obwohl beieinigen Patienten nach einer Vorbehandlung IRR auftraten, kann eine Vorbehandlung mit

Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden Folgereaktionen in den Fällen möglicherweise verhindern,in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war (siehe Abschnitt 4.2).

Im Rahmen von klinischen Studien wurden bei Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinprodukt können allergischbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie lokales Angioödem (einschließlich

Schwellung von Gesicht, Mund und Rachen), Bronchospasmus, Hypotonie, generalisierte Urtikaria,

Dysphagie, Ausschlag, Dyspnoe, Flush, Brustkorbbeschwerden, Pruritus und verstopfte Nase. Wenneine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, wird empfohlen, Elfabrio sofortabzusetzen und die geltenden medizinischen Standards für die Notfallbehandlung zu befolgen.

Bei Patienten, bei denen während der Elfabrio-Infusion schwere Überempfindlichkeitsreaktionenaufgetreten sind, ist bei einer erneuten Verabreichung von Elfabrio Vorsicht geboten, und es sollteeine angemessene medizinische Unterstützung unmittelbar bereitstehen. Darüber hinaus sollte für

Patienten, bei denen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach einer ERT-Infusion, einschließlich

Elfabrio, aufgetreten sind, eine angemessene medizinische Unterstützung unmittelbar bereitstehen.

In klinischen Studien wurde eine behandlungsinduzierte Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern(ADA) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das Vorhandensein von ADA gegen Elfabrio kann mit einem höheren Risiko für infusionsbedingte

Reaktionen verbunden sein, und schwere IRR treten mit größerer Wahrscheinlichkeit bei ADA-positiven Patienten auf. Patienten, die unter der Behandlung mit Elfabrio infusionsbedingte oder

Immunreaktionen entwickeln, sollten überwacht werden.

Außerdem sollten Patienten, die ADA-positiv gegen andere Enzymersatztherapien sind, bei denen

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio aufgetreten sind, sowie Patienten, die auf Elfabrioumgestellt werden, überwacht werden.

Membranoproliferative Glomerulonephritis

Ablagerungen von Immunkomplexen sind während der Behandlung mit ERT als Ausdruck einerimmunologischen Reaktion auf das Arzneimittel möglich. Während der klinischen Entwicklung von

Elfabrio wurde ein einziger Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis berichtet, der auf

Immunablagerungen in der Niere zurückzuführen war (siehe Abschnitt 4.8). Dieses Ereignis führte zueiner vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion, die sich nach Absetzen des

Arzneimittels besserte.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 2 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 11,5 mg Natrium pro 2,5-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen und In-vitro-Metabolismusstudiendurchgeführt. Pegunigalsidase alfa ist aufgrund seines Metabolismus ein unwahrscheinlicher Kandidatfür Cytochrom-P450-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen.

Elfabrio ist ein Protein und daher wird davon ausgegangen, dass es über die Peptidhydrolyseverstoffwechselt wird.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Pegunigalsidase alfa bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als

Vorsichtsmaßnahme soll vorzugsweise eine Anwendung von Elfabrio während der Schwangerschaftvermieden werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Es ist nicht bekannt ob Pegunigalsidase alfa/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass

Elfabrio in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Elfabrio verzichtet werdensoll bzw. die Behandlung mit Elfabrio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillensfür das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es gibt keine Studien zur Bewertung der möglichen Auswirkungen von Pegunigalsidase alfa auf diemenschliche Fertilität.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Bei manchen Patienten wurde Schwindelgefühl oder Vertigo nach der Verabreichung von Elfabrioberichtet. Diese Patienten sollten bis zum Abklingen der Symptome auf das Führen von Fahrzeugenoder das Bedienen von Maschinen verzichten.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, gemeldet bei 6,3 % der

Patienten, gefolgt von Überempfindlichkeit und Asthenie bei jeweils 5,6 % der Patienten.

In klinischen Studien kam es bei 5 Patienten (3,5 %) zu einer schwerwiegenden Reaktion, die mit

Elfabrio in Verbindung gebracht wurde. Bei vier dieser Reaktionen handelte es sich um eine bestätigte

IgE-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen (Bronchospasmus, Überempfindlichkeit), die bei der

Erstinfusion von Elfabrio auftraten und innerhalb eines Tages nach dem Auftreten abklangen.

Die im Folgenden beschriebenen Daten geben die Daten von 141 Patienten mit Morbus Fabry wieder,die Elfabrio in 8 klinischen Studien erhalten haben, wobei die Dosierung von 1 mg/kg alle zwei

Wochen oder 2 mg/kg alle vier Wochen für mindestens eine Infusion in bis zu 6 Jahren eingehaltenwurde.

Die Nebenwirkungen sind Tabelle 2 zu entnehmen. Die Daten sind nach Systemorganklasse geordnet.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Unter der Elfabrio-Behandlung gemeldete Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit

Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeit*

Immunsystems Typ-1-Allergie*

Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit* Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Parästhesie* Syndrom der ruhelosen Beine

Nervensystems Schwindelgefühl* periphere Neuropathie

Kopfschmerzen* Neuralgie

Brennen

Tremor*

Erkrankungen des Ohrs und Vertigodes Labyrinths

Gefäßerkrankungen Flush

Hypotonie*

Hypertonie*

Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, Bronchospasmus*des Brustraums und Dyspnoe*

Mediastinums Rachenreizung*verstopfte Nase*

Niesen*

Erkrankungen des Übelkeit* gastroösophageale Refluxerkrankung

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz* Gastritis

Diarrhoe Dyspepsie

Erbrechen* Flatulenz

Erkrankungen der Haut und Ausschlag* Hypohidrosedes Unterhautgewebes Erythem*

Pruritus*

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und Schmerzen des Muskel-

Knochenerkrankungen und Skelettsystems*

Erkrankungen der Nieren und membranoproliferative Glomerulonephritis

Harnwege chronische Nierenerkrankung

Erkrankungen der Brustwarzenschmerz

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie* Extravasat an der Infusionsstelle

Beschwerden am Schüttelfrost* Ödem

Verabreichungsort Brustkorbschmerz* grippeähnliche Erkrankung

Schmerz* Schmerzen an der Infusionsstelle

Systemorganklasse Häufigkeit

Häufig Gelegentlich

Untersuchungen erhöhte Körpertemperatur *erhöhte Leberenzymwerteerhöhter Protein/Creatinin Quotient im Urin

Leukozyten im Urin positiverhöhte Harnsäurewerte im Bluterhöhtes Gewicht

Verletzung, Vergiftung und Infusionsbedingtedurch Eingriffe bedingte Reaktion (IRR)*

Komplikationen

Herzerkrankungen supraventrikuläre Bradykardie*

Extrasystolen Linksherzhypertrophie

Die folgenden bevorzugten Begriffe wurden in Tabelle 2 zusammengefasst:

* Überempfindlichkeit umfasst: Arzneimittelüberempfindlichkeit

* Agitiertheit umfasst: Nervosität

* Abdominalschmerz umfasst: abdominale Beschwerden

* Ausschlag umfasst: makulapopulösen Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz

* muskuloskelettale Steifigkeit, die als Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems erfasst wird, umfasst: Myalgie

* Asthenie umfasst: Unwohlsein und Ermüdung

* Brustkorbschmerz umfasst: Brustkorbbeschwerden und Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs

* Schmerz umfasst: Schmerz in einer Extremität

* peripheres Ödem als Ödem erfasst

* Bevorzugte Begriffe, die als IRR betrachtet werden, wie im folgenden Abschnitt beschrieben.

Infusionsbedingte Reaktionen (Nebenwirkungen innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion)

IRR wurden bei insgesamt 32 Patienten (22 %) gemeldet: 26 Patienten (23 %) wurden mit 1 mg/kgalle zwei Wochen und 6 Patienten (20 %) mit 2 mg/kg alle vier Wochen behandelt. Zu den amhäufigsten gemeldeten, mit IRR assoziierten, Symptomen bei einer Dosierung von 1 mg/kg zählten:

Überempfindlichkeit, Schüttelfrost, Schwindelgefühl, Ausschlag und Jucken. Bei der Dosis von2 mg/kg war Schmerz das am häufigsten berichtete Symptom. Die IRR waren meist leicht oder mäßigausgeprägt und klangen mit fortlaufender Behandlung ab; bei 5 Patienten (alle männlich, Dosis1 mg/kg) traten jedoch 5 schwere IRR auf. Diese 5 IRR waren auch schwerwiegend. Bei vier dieser

Ereignisse handelte es sich um bestätigte Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, von denen 3zum Abbruch der Studie führten. Ein weiterer Patient wurde später aus der Studie ausgeschlossen,nachdem eine weitere mäßige IRR aufgetreten war. Alle 5 Patienten erholten sich jedoch mitentsprechender Behandlung innerhalb eines Tages nach dem Auftreten. Die IRR traten überwiegendinnerhalb des ersten Jahres der Behandlung mit Elfabrio auf; im zweiten Jahr und darüber hinauswurde keine schwerwiegende IRR beobachtet.

In klinischen Studien entwickelten 17 von 111 Patienten (16 %), die mit Elfabrio in der Dosierung1 mg/kg alle zwei Wochen behandelt wurden, und 0 von 30 Patienten, die 2 mg/kg alle vier Wochenerhielten, behandlungsinduzierte Anti-Drug-Antikörper (ADA).

Membranoproliferative Glomerulonephritis

Während der klinischen Entwicklung von Elfabrio wurde bei einem von 136 Patienten ein schwerer

Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis gemeldet, nachdem die Behandlung mehr als2 Jahre erfolgt war. Der Patient war zu Beginn der Infusionen ADA-positiv. Das Ereignis führte zueiner vorübergehenden Verringerung der eGFR und einer Verstärkung der Proteinurie, ohne dasszusätzliche Anzeichen oder Symptome auftraten. Eine Biopsie ergab, dass dieses Ereignis durch einen

Immunkomplex ausgelöst wurde. Nach Absetzen der Behandlung stabilisierten sich die eGFR-Werte,und es wurde berichtet, dass die Glomerulonephritis abgeklungen war.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Berichte über eine Überdosierung von Elfabrio während klinischer Studien. Dieuntersuchte Höchstdosis von Elfabrio betrug 2 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen und es wurdenkeine spezifischen Anzeichen und Symptome nach den höheren Dosen identifiziert. Die häufigstenberichteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktion und Schmerz in einer Extremität. Bei

Verdacht auf Überdosierung ist unverzüglich ein Arzt aufzusuchen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

Enzyme, ATC-Code: A16AB20.

Der Wirkstoff von Elfabrio ist Pegunigalsidase alfa. Pegunigalsidase alfa ist eine pegylierterekombinante Form der menschlichen α-Galaktosidase A. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten

Form ähnelt der des natürlich vorkommenden menschlichen Enzyms.

Pegunigalsidase alfa ergänzt oder ersetzt α-Galaktosidase A, das Enzym, das die Hydrolyse derendständigen α-Galaktosylgruppen von Oligosacchariden und Polysacchariden im Lysosomkatalysiert, wodurch die Anreicherung von Globotriaosylceramid (Gb3) und Globotriaosylsphingosin(Lyso-Gb3) verringert wird.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegunigalsidase alfa wurden bei 142 Patienten (94 Männer und48 Frauen) untersucht. 112 von ihnen erhielten Pegunigalsidase alfa 1 mg/kg jede zweite Woche.

Substrat

Die Analysen von Nierenbiopsien therapienaiver Patienten, die mit Pegunigalsidase alfa in einer

Phase-I/II-Studie behandelt wurden, zeigten eine Reduktion des Substrats Globotriaosylceramid (Gb3)aus den peritubulären Kapillaren, gemessen mittels BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System)von 68 % in der Gesamtpopulation (einschließlich Frauen, klassischer Männer und nicht klassischer

Männer, die verschiedene untersuchte Dosen erhielten; n = 13) nach 6 Behandlungsmonaten. Darüberhinaus zeigten 11 von 13 Probanden mit verfügbaren Biopsien nach 6-monatiger Behandlung eineerhebliche Reduktion (≥ 50 %) ihres BLISS-Score. Die Lyso-Gb3-Werte im Plasma sanken nach12 Monaten Behandlung um 49 % (n = 16) und nach 60 Monaten Behandlung um 83 % (n = 10). Ineiner Phase-III-Studie, in der Patienten von Agalsidase beta auf Pegunigalsidase alfa umgestelltwurden, blieben die Lyso-Gb3-Werte im Plasma nach 24 Monaten Behandlung stabil (+3,3 nM

Mittelwert, n = 48).

Nierenfunktion

Die Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR -

CKD-EPI-Formel) bewertet, und ihre annualisierte Steigung fungierte als der primäre

Wirksamkeitsendpunkt in zwei Phase-III-Studien bei zuvor mit ERT behandelten erwachsenen Fabry-

Patienten: BALANCE (Hauptstudie), eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Head-to-Head-

Vergleich zu Agalsidase beta nach der Umstellung von Agalsidase beta in Monat 12 (primäre

Analyse) und Monat 24, sowie eine offene einarmige Studie nach der Umstellung von Agalsidase alfa,beide gefolgt von einer Langzeitverlängerungsstudie.

Aus der Hauptstudie lässt sich keine endgültige Schlussfolgerung zur Nichtunterlegenheit gegenüber

Agalsidase beta, gemessen an der annualisierten eGFR, ableiten, da die Daten für den Vergleich desprimären Endpunkts in Monat 12 aufgrund des Studiendesigns und der Größe der Studie allein nichtaussagekräftig genug waren. Dennoch schienen die medianen eGFR-Steigungen von Pegunigalsidaseund dem Vergleichswirkstoff Agalsidase beta von Studienbeginn bis Monat 24 nahe beieinander zuliegen. In Monat 12 betrugen die mittleren Steigungen der eGFR -2,507 ml/min/1,73 m2/Jahr für den

Pegunigalsidase-alfa-Arm und -1,748 für den Agalsidase-beta-Arm (Differenz -0,759 [-3,026; 1,507]).

In Monat 24 betrugen die medianen Steigungen dereGFR -2,514 [-3,788; -1,240] mL/min/1,73 m2/Jahr für den Pegunigalsidase-alfa-Armund -2,155 [-3,805; -0,505] für den Agalsidase-beta-Arm (Differenz -0,359 [-2,444; 1,726]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elfabrio eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Morbus Fabry gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Im Laufe des klinischen Entwicklungsprogramms wurden die pharmakokinetischen (PK)

Plasmaprofile von Pegunigalsidase alfa in einer Dosierung von 0,2, 1 und 2 mg/kg alle zwei Wochenbei erwachsenen Patienten mit Morbus Fabry untersucht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse für alledrei Dosisstufen zeigten, dass das Enzym während der gesamten zweiwöchigen Intervalle mit einer

Plasmahalbwertszeit (t1/2) von 53-134 Stunden über alle Dosisgruppen und Besuchstermine hinwegvorhanden war. Der Mittelwert der AUC0-∞ stieg mit zunehmender Dosis an Tag 1 und während dergesamten Studie an. Die Mittelwerte für die dosisnormierte AUC0-2wk ähnelten sich in allen

Dosisstufen, was auf eine lineare Dosisproportionalität hinweist. Bei Patienten, die 1 und 2 mg/kg

Elfabrio erhielten, nahmen die mittlere t1/2 und die AUC0-∞ mit zunehmender Behandlungsdauer zuund die Cl- und Vz-Werte entsprechend ab, was auf eine gesättigte Clearance hindeutet.

Pegunigalsidase alfa ist ein Protein und daher wird davon ausgegangen, dass es über die

Peptidhydrolyse verstoffwechselt wird. Es ist daher nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte

Leberfunktion die Pharmakokinetik von Elfabrio in klinisch signifikanter Weise beeinflusst. Das

Molekulargewicht von Pegunigalsidase alfa liegt bei ca. 116 kDa, was dem Doppelten des Cut-off-

Werts für die glomeruläre Filtration entspricht, so dass eine Filtration und/oder ein proteolytischer

Abbau in den Nieren ausgeschlossen ist.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder mutagenen

Potenzials von Elfabrio durchgeführt.

In der 6-Monats-Studie zur chronischen Toxizität an Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenzund/oder des mittleren Schweregrades der multifokalen Nephropathie und der interstitiellenlymphozytären Infiltration in den Nieren sowie der hepatozytären Vakuolisierung und der

Hepatozytennekrose in der Leber nur bei männlichen und weiblichen Tieren festgestellt, denen diehohe Dosis von 40 mg/kg/Injektion verabreicht wurde (das 3,2-Fache der Humanexposition, in Bezugauf die AUC, nach einer Dosis von 1 mg/kg); bei Affen wurde eine erhöhte Inzidenz von Kupffer-

Zell-Hypertrophie in der Leber festgestellt (7,6-fach über der beim Menschen erreichten AUC nacheiner Dosis von 1 mg/kg). Alle Befunde gingen während der Erholungsphase zurück.

In tierexperimentellen Studien wurde eine geringe systemische Exposition des Fötus (zwischen 0,005und 0,025 % der systemischen Exposition der trächtigen Weibchen) und der gesäugten Jungtiere(maximal 0,014 % im Vergleich zur systemischen Exposition der Mutter) nach wiederholter

Behandlung der trächtigen Weibchen oder Muttertiere mit Pegunigalsidase alfa nachgewiesen. Studienzur Fertilität und zur embryofötalen Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Fertilität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Allerdings wurden keine Studienzur pränatalen und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Pegunigalsidase alfa durchgeführt, und die

Risiken für Fötus und Jungtier während der späten Schwangerschaft und Laktation sind nicht bekannt.

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Citronensäure

Natriumchlorid

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 72 Stunden sowohl bei2 °C-8 °C als auch bei unter 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank(2 °C-8 °C) oder 8 Stunden bei Lagerung unter 25 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgteunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10-ml-Durchstechflasche (15R Klarglas), verschlossen mit einem überzogenen Gummistopfen undversiegelt mit einer abnehmbaren Schutzkappe aus Aluminium.2,5-ml-Durchstechflasche (6R Klarglas), verschlossen mit einem überzogenen Gummistopfen undversiegelt mit einer abnehmbaren Schutzkappe aus Aluminium.

Packungsgrößen zu 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Elfabrio ist ausschließlich zur intravenösen Infusion bestimmt. Eine aseptische Technik ist zuverwenden.

Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Bei vermuteter Verunreinigung darf eine Durchstechflasche nicht verwendet werden. Schütteln oder

Rühren dieses Arzneimittels sind zu vermeiden.

Bei der Zubereitung der Infusion dürfen keine Filternadeln verwendet werden.

Die Anzahl der Durchstechflaschen, die verdünnt werden müssen, sollte auf der Grundlage desindividuellen Patientengewichts bestimmt werden. Die benötigten Durchstechflaschen sollten aus dem

Kühlschrank entnommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen können (nach etwa30 Minuten).

Verdünnung1) Bestimmen Sie die Gesamtzahl der für die Infusion benötigten Durchstechflaschen.

Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen richtet sich nach der Gesamtdosis, die für jedeneinzelnen Patienten benötigt wird; die Ermittlung der Gesamtdosis basiert auf einergewichtsabhängigen Dosierung.

Ein Beispiel für die Berechnung der Gesamtdosis bei einem 80 kg schweren Patienten, dem1 mg/kg verschrieben wurde, lautet wie folgt:

- Patientengewicht (in kg) ÷ 2 = Dosisvolumen (in ml)

- Beispiel: 80-kg-Patient ÷ 2 = 40 ml (zu entnehmendes Volumen).

- In diesem Beispiel werden 4 Durchstechflaschen zu je 10 ml (oder 16 Durchstechflaschenzu je 2,5 ml) benötigt.

2) Lassen Sie die benötigte Anzahl Durchstechflaschen vor der Verdünnung Raumtemperaturannehmen (ca. 30 Minuten).

Führen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen durch. Das Arzneimittel nicht verwenden,wenn die Schutzkappe fehlt oder beschädigt ist. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn

Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.

Die Durchstechflaschen nicht schütteln oder rühren.

3) Entnehmen Sie dem Infusionsbeutel die gleiche Menge 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-

Infusionslösung wie in Schritt 1 berechnet und verwerfen Sie diese.

4) Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der Elfabrio-Lösung aus den Durchstechflaschen undverdünnen Sie sie mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung auf das in dernachfolgenden Tabelle 4 angegebene Gesamtvolumen, basierend auf dem Patientengewicht.

Tabelle 4: Mindest-Gesamtinfusionsvolumen für Patienten nach Körpergewicht

Patientengewicht Mindest-Gesamtinfusionsvolumen< 70 kg 150 ml70-100 kg 250 ml> 100 kg 500 ml

Spritzen Sie die Elfabrio-Lösung direkt in den Infusionsbeutel.

Die Lösung darf NICHT in den Luftraum innerhalb des Infusionsbeutels injiziert werden.

Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen, und vermeiden Siestarkes Schütteln und Rühren.

Die verdünnte Lösung sollte unter Verwendung eines 0,2-μm-Inlinefilters mit geringer

Proteinbindung verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A43122 Parma

Italien

EU/1/23/1724/001

EU/1/23/1724/002

EU/1/23/1724/003

EU/1/23/1724/004

EU/1/23/1724/005

EU/1/23/1724/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.