CLOPIDOGREL EIPICO 75mg comprimate filmate prospect medicament

CLOPIDOGREL EIPICO 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de clopidogrel bisulfat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9 mm şi grosimea 4 mm, inscripționate cu E1T1 pe una din fețe.

Prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

- Pacienţii adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată.

- Pacienţii adulţi cu sindrom coronarian acut

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi la care s-a efectuat procedura de implantare de stent după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială

La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care prezintă cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare, cărora nu li se poate administra tratament cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) şi care prezintă un risc scăzut de sângerări, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice şi tromboembolice, incluzând accidentul vascular cerebral.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

- Adulţi şi vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără administrarea unei doze de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS pentru o perioadă mai mare de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.

Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză:

- În mai puţin de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia doza imediat iar următoarea doză va fi administrată la ora obişnuită programată.

- Pentru mai mult de 12 ore faţă de ora obişnuită programată: pacienţii trebuie să ia următoarea doză la ora obişnuită programată şi nu trebuie să dubleze doza.

- Copii şi adolescenţi

Clopidogrelul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

- Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

- Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la clopidogrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct.

6.1.

- Insuficienţă hepatică severă

- Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul peptic sau hemoragia intracraniană

Risc de sângerare şi tulburări hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2 sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientului urmează să i se efectueze o intervenţie chirurgicală, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă cu 7 zile înainte de intervenţie.

Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul cu privire la faptul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza oricare medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilia dobândită

S-au raportat cazuri de apariţie a hemofiliei dobândite după utilizarea de clopidogrel. În cazurile de prelungire izolată, confirmată, a timpul de tromboplastină parţial activat (aPTT), cu sau fără sângerare, trebuie avută în vedere hemofilia dobândită. Pacienţii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic acut.

Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, la dozele recomandate de clopidogrel se formează mai puţin metabolit activ al clopidogrelului, iar clopidogrelul are un efect mai redus asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul

CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să reducă concentraţiile metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu clopidogrelul a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacții încrucișate între tienopiridine

Pacienții trebuie evaluați pentru antecedente de hipersensibilitate la alte tienopiridine (cum sunt clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), deoarece a fost raportată o reactivitate încrucișată între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Experienţa terapeutică este limitată privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Experienţa terapeutică este limitată, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. Ca urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Deşi administrarea unei doze de clopidogrel 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica a S-warfarinei sau International Normalised

Ratio (INR) la pacienţii trataţi pe termen lung cu warfarină, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.

Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut.

Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Ca urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă și sub o atentă supraveghere.

Interacţiuni cu alte medicamente administrate concomitent: deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial de CYP2C19 la metabolitul său activ, utilizarea de medicamente care inhibă activitatea acestei enzime duce la reducerea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca o măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina,carbamazepina, , oxcarmazepina, efavirenz şi cloramfenicol.

Inhibitorii pompei de protoni (IPP):

Administrarea unei doze de omeprazol de 80 mg o dată pe zi în acelaşi timp cu doza de clopidogrel sau între administrarea celor două medicamente existând un interval de 12 ore a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (doza de încărcare) şi cu 40% (doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu reducerea inhibării agregării plachetare cu 39% (doza de încărcare) şi cu 21% (doza de întreţinere).

Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din ambele tipuri de studii, clinice şi observaţionale, au provenit date inconsecvente despre implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) asupra evenimentelor cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

În cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin pronunţate ale expunerii la metabolitul activ.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost reduse cu 20% (doza de încărcare) şi cu 14% (doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu 80 mg pantoprazol o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o reducere medie a inhibării agregării plachetare cu 15% şi respectiv 11%.

Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt blocantele H2 (cu excepţia cimetidinei, care este un inhibitor al CYP2C19)sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.

Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9 poate fi efectuată în condiţii de siguranţă.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8:

La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei

CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, incluzând diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu există date despre eliminarea clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au demonstrat eliminarea clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel EIPICO.

Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile cu clopidogrel efectuate la animale.

Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Siguranţa utilizării clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă, efectul clopidogrelului administrat în doză de 75 mg pe zi a fost comparabil cu cel al AAS administrat în doză de 325 mg pe zi. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă; după punerea pe piaţă a medicamentului această reacţie adversă s-a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa totală a sângerărilor a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost de 9,6% pentru grupul de tratament cu clopidogrel plus AAS şi de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

În studiul CLARITY a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi, definite prin caracteristici iniţiale şi tipul de tratament, fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel +

AAS decât în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% comparativ cu 4,3%). Sângerările majore au fost în cea mai mare parte de origine extracraniană în ambele grupuri (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS), în principal la nivelul tractul gastro-intestinal (3,5% comparativ cu 1,8%). Nu a existat o frecvenţă mai mare a sângerărilor intracraniane în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (1,4% comparativ cu 0,8%, respectiv). Nu a fost nicio diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele de sângerare cu potenţial letal (1,1% în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo + AAS) şi de accident vascular cerebral hemoragic (0,8% şi 0,6%, respectiv).

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă sisteme şi frecvente necunoscută* organe

Tulburări Trombocitopenie, Neutropenie, Purpură trombotică hematologice şi leucopenie, inclusiv trombocitopenică (PTT) limfatice eozinofilie neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie severă aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie severă, hemofilie dobândită A, granulocitopenie, anemie

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă sisteme şi frecvente necunoscută* organe

Tulburări Sindromul Kounis (angină cardiace vasospastică alergică/infarct miocardic alergic) în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de clopidogrel*

Tulburări ale Boala serului, reacţii sistemului anafilactoide, imunitar hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine (cum sunt ticlopidină, prasugrel) (vezi pct.4.4)*

Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie

Tulburări ale Hemoragie Tulburări ale gustului sistemului nervos intracraniană (au Ageuzie fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli

Tulburări oculare Hemoragie oftalmică (conjunctivală, intraoculară, retiniană)

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Hematom Hemoragie gravă, vasculare hemoragie la nivelul plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială

Tulburări Epistaxis Hemoragie la nivelul respiratorii, tractului respirator toracice şi (hemoptizie, hemoragie mediastinale pulmonară), bronhospasm, pneumopatie interstiţială, pneumonie eozinofilică

Tulburări gastro- Hemoragie Ulcer gastric şi Hemoragie Hemoragie gastro-intestinale gastro- duodenal, retroperitoneală intestinală şi intestinală, gastrită, retroperitoneală cu evoluţie diaree, dureri vărsături, greaţă, letală, pancreatită, colită abdominale, constipaţie, (inclusiv colită ulcerativă dispepsie flatulenţă sau limfocitară), stomatită

Tulburări Insuficienţă hepatică acută, hepatobiliare hepatită, teste funcţionale hepatice modificate

Aparate, Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare, cu frecvenţă sisteme şi frecvente necunoscută* organe

Afecţiuni Echimoze Erupţie cutanată Dermatită buloasă cutanate şi ale tranzitorie, prurit, (necroliză epidermică ţesutului hemoragie toxică, sindrom Stevens subcutanat cutanată Johnson, eritem polimorf, (purpură) pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupţie cutanată la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), erupţii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczemă, lichen plan

Tulburări ale Ginecomastie aparatului genital şi ale sânului

Tulburări Hemoragii musculo-musculo- scheletice (hemartroză), scheletice, ale artrită, artralgie, mialgie ţesutului conjunctiv şi osos

Tulburări renale Hematurie Glomerulonefrită, creştere a şi ale căilor creatininemiei urinare

Tulburări Sângerare la Febră generale şi la locul injectării nivelul locului de administrare

Investigaţii Creştere a diagnostice timpului de sângerare, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite

*Informații referitoare la clopidogrel cu frecvență 'necunoscută'.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Supradozajul cu clopidogrel poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu există antidot al acţiunii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrelul este un promedicament, iar unul dintre metaboliţi este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie metabolizat de către enzimele CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar P2Y12 şi, prin aceasta, activarea complexului GP

IIb/IIIa mediată de ADP consecutiv, agregarea plachetară este inhibată. Din cauza legării ireversibile, plachetele expuse sunt afectate pentru tot restul vieţii lor (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format prin intermediul enzimelor CYP450, dintre care unele sunt polimorfe sau inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea o inhibare plachetară adecvată.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,

CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, manifestată prin infarct miocardic recent (<35 de zile), accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (AOMI) diagnosticată. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi cu infarct miocardic, celor mai mulţi li s-a administrat AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final combinat de evaluare care include infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul de tratament cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, administrarea clopidogrelului să permită evitarea la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu de evaluare secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii cu arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii cu accident vascular cerebral (RRR = 7,3%  IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul tratamentului cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta ≤ 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment

ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri utilizând în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal de evaluare al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)].

Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriu final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul de tratament cu clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în studiul CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5%

- 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final principal de evaluare (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul la care s-a administrat placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) cărora li s-a efectuat procedura de implantare de stent (Stent-CURE), datele comparative între placebo şi clopidogrel au arătat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai

GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS administrată (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui

IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal combinat de evaluare a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei implicate în infarct ocluzionată sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană.

La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, la 99,7% din pacienţi s-au administrat fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), la 89,5% s-a administrat heparină, 78,7% au utilizat beta blocante, la 54,7% s-au administrat inhibitori ai ECA şi 63% au utilizat statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale co-principale au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a re-infarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi la care s-au administrat fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al combinaţiei re-infarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au prezentat cel puţin un factor de risc pentru evenimente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau eligibili pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina).

Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să utilizeze acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul anticoagulant cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu terapia cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo şi a comparat administrarea de clopidogrel 75 mg pe zi + AAS (N=3772) cu administrarea placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg pe zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA diagnosticată, adică, fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM diagnosticat în antecedente sau boală coronariană diagnosticată, trataţi pentru hipertensiune arterială, accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică fără implicare a SNC, disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45% sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare diagnosticată. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere din studiu a pacienţilor au fost ulcer gastro-duodenal diagnosticat în ultimele 6 luni, hemoragie intracraniană în antecedente, trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 109/l), necesitate de tratament cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO) sau intoleranţă la oricare dintre cele două substanţe.

Şaptezeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a utiliza AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu betablocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice fără implicare a SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul la care s-a administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), în principal, datorită unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi la 408 (10,8%) dintre pacienţii la care s-au administrat placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).

Într-un studiu în cadrul căruia s-au administrat doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta de până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi de 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat un procent de inhibare medie de 49,3% (inhibare a agregării plachetare ADP-induse 5 μmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţii trataţi cu clopidogrel 75 mg pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a li se administra clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau placebo (n=439), în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape de intervenţie chirurgicală. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final principal combinat care include decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înainte de împlinirea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul monitorizării pe termen lung din punct de vedere al siguranţei, în acest studiu 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei monitorizări pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie care conţine clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia care conţine clopidogrel a demonstrat un grad similar şi o viteză de absorbţie uşor crescută a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu forma farmaceutică autorizată - comprimat.

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală a unei doze unice 75 mg şi după administrarea repetată de doze a 75 mg pe zi. Concentraţiile plasmatice medii de clopidogrel nemodificat (aproximativ 2,2 - 2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) au apărut la aproximativ 45 de minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat pe două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze care duce prin hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% din metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de multiplele enzime ale citocromului P450. Clopidogrelul este metabolizat mai întâi într-un metabolit intermediar 2-oxo-clopidogrel. Metabolizarea ulterioară a metabolitului intermediar, 2-oxo-clopidogrel, duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel.

Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime

CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii trombocitari, inhibând astfel agregarea plachetară.

După administrarea unei dozei unice de încărcare de 300 mg clopidogrel, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a acestui metabolit activ este de două ori mai mare decât cea obţinută după administrarea dozei de întreţinere de 75 mg timp de patru zile. Cmax este atinsă la aproximativ 30 - 60 de minute după administrare.

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După o doză orală unică de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate.

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ cât şi a metabolitul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, măsurate prin observarea agregării plachetare ex vivo, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19 * 1 corespunde unei metabolizări pe deplin funcţionale în timp ce alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19 * 2 şi CYP2C19 * 3 contează pentru majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii lenţi de rasă caucaziană (85%) şi asiatici (99%). Alte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ

CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 şi * 8. Un pacient cu statut de metabolizator lent va poseda două alele cu funcţie pierdută aşa cum sunt definite mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor lenţi CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de rasă neagră şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a determina genotipul CYP2C19 unui pacient.

Un studiu clinic încrucişat realizat la 40 de subiecţi sănătoşi, câte 10 din fiecare din cele patru grupuri de metabolizator CYP2C19 (ultrarapid, extensiv, intermediar şi lent), a evaluat răspunsurile farmacocinetice şi antiagregante plachetare utilizând o doză de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi şi o doză de 600 mg, urmată de 150 mg pe zi, fiecare pentru un total de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După schema terapeutică cu dozele doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorilor cu activitate lentă li s-a administrat schema terapeutică cu dozele 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare comparativ cu schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. În plus,

IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), mai mare comparativ cu metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg şi a fost similară cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat schema terapeutică cu dozele 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice o schemă terapeutică adecvată pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel, la atingerea stării de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi cu 72% pentru metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel, pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate lentă a avut o frecvenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent, comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiul clinic CHARISMA şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă atunci când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi în unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o frecvenţă crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă.

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi.

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi la care s-a administrat doza de 75 mg clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi, timp de 10 zile, la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani care au utilizat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care utilizează doza terapeutică de 75 mg pe zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studiile de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt eliminate prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificare a gustului laptelui) nu pot fi excluse.

Manitol

Celuloza microcristalină PH 102

Stearat de magneziu

Croscarmeloza sodică

Povidonă K 30

Macrogol 6000

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloza 2910

Hidroxipropilceluloza LF

Macrogol 6000

Oxid rosu de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Ftalat de dibutil

Ceară Carnauba

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu trei blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate fiecare.

Fără cerințe speciale.

E.I.P.I.CO MED S.R.L.,

Bd. Unirii nr. 6, bl. 8C, sc. 1,etaj 3, ap. 9, sect 4, București,

România

12506/2019/01

Data primei autorizări: Septembrie 2019

Decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .