MYOZYME 50mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Myozyme 50 mg Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Alglucosidase alfa.

Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 5 mg Alglucosidase alfa* pro ml. Nach der Verdünnungvariiert die Konzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml.

*Humane saure α-Glucosidase wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus

Säugetierzellkulturen der Eierstöcke des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Lyophilisat für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis cremefarbenes Pulver.

Myozyme ist für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit gesichertem Morbus Pompe(Mangel an saurer -Glucosidase) indiziert.

Myozyme ist für erwachsene und pädiatrische Patienten jeden Alters indiziert.

Die Behandlung mit Myozyme muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der

Versorgung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen Stoffwechselerkrankungen oderneuromuskulären Krankheiten verfügt.

Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendungeinmal alle 2 Wochen.

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte im Hinblick auf alle klinischen

Manifestationen der Krankheit routinemäßig untersucht werden.

Pädiatrische Population und ältere Menschen

Es liegen keine Hinweise vor, dass besondere Vorkehrungen/Vorsichtsmaßnahmen vorzunehmen sind,wenn Myozyme pädiatrischen Patienten jeden Alters oder älteren Patienten verabreicht wird.

Patienten mit Beeinträchtigung von Niere und Leber

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion sindnicht untersucht worden und für diese Patienten können keine speziellen Dosierungsempfehlungengegeben werden.

Myozyme ist als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate solltenicht mehr als 1 mg/kg/Stunde betragen und alle 30 Minuten allmählich um 2 mg/kg/Stunde auf einemaximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Stunde gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keineinfusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden in

Abschnitt 4.8 beschrieben.

Heiminfusion

Die Infusion von Myozyme zu Hause kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die ihre

Infusionen gut vertragen und über einige Monate keine mittelschweren oder schwereninfusionsbedingten Reaktionen zeigten. Die Entscheidung, dass ein Patient seine Infusion zu Hauseerhält, sollte nach Evaluierung und auf Empfehlung des behandelnden Arztes getroffen werden.

Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren für die Heiminfusion, einschließlich Schulungen, müssenvorhanden sein und der medizinischen Fachkraft zur Verfügung stehen. Die Heiminfusion sollte voneiner medizinischen Fachkraft überwacht werden, die während der Heiminfusion und für einebestimmte Zeit danach jederzeit verfügbar sein sollte.

Dosis und Infusionsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne die Überwachung durch einemedizinische Fachkraft geändert werden.

Der behandelnde Arzt und/oder das Pflegepersonal sollten den Patienten und/oder die

Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusion entsprechend informieren.

Treten beim Patienten während der Heiminfusion Nebenwirkungen auf, muss die Infusion sofortunterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgende Infusionen müssen möglicherweise in einem Krankenhaus oder in einer geeignetenambulanten Einrichtung durchgeführt werden, bis keine derartigen Reaktionen mehr auftreten.

Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe

Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff odereinen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, wenn eine erneute Exposition nichtmöglich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Hypersensitivität/anaphylaktische Reaktionen

Bei Patienten mit Morbus Pompe wurden bei der infantilen, juvenilen und adulten Verlaufsformwährend der Myozyme-Infusionen schwere und lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionenberichtet, einschließlich anaphylaktischer Schocks (siehe Abschnitt 4.8). Da die Gefahr schwererinfusionsbedingter Reaktionen besteht, sollte während der Verabreichung von Myozyme eineangemessene medizinische Notfallversorgung, einschließlich technischer Geräte zur kardiopulmonalen

Reanimation, unmittelbar verfügbar sein. Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeit odereiner anaphylaktischen Reaktion ist ein sofortiges Abbrechen der Myozyme-Infusion notwendig undeine angemessene ärztliche Behandlung einzuleiten. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standardsfür die Notfallbehandlung anaphylaktischer Reaktionen zu befolgen.

Bei circa der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten infantilen Patienten und 28 %der in einer klinischen Studie mit Myozyme behandelten Patienten mit Morbus Pompe in später

Verlaufsform traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen sind definiert alsjede in Zusammenhang stehende Nebenwirkung, die während oder in den Stunden nach der Infusionauftritt. Einige Reaktionen waren schwerer Art (siehe Abschnitt 4.8). Bei infantilen Patienten, die miteiner höheren Dosis (40 mg/kg Körpergewicht) behandelt wurden, ließ sich eine Tendenz beobachten,dass es zu häufigeren infusionsbedingten Reaktionen kam. Bei Patienten mit Morbus Pompe mitinfantiler Verlaufsform, die hohe IgG-Antikörpertiter entwickeln, scheint ein höheres Risiko für einhäufigeres Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen zu bestehen. Infusionsbedingte Reaktionentraten jedoch unabhängig von den Antikörpertitern auf. Bei Patienten, bei denen zum

Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z. B. Lungenentzündung, Sepsis) vorliegt, scheint das Risikoinfusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte derklinische Zustand des Patienten sorgfältig begutachtet werden. Die Patienten sollten engmaschigüberwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen undmöglichen immunologischen Reaktionen sollten dem Zulassungsinhaber gemeldet werden.

Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (und insbesondere anaphylaktische Reaktionen)aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsichtbehandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen isteine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch

Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder generelle

Vorbehandlung mit oralen Antihistaminika, Antipyretika bzw. Corticosteroiden konnten die meisteninfusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden. Infusionsbedingte Reaktionen können zujedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusionauftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten größer ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Pompe liegt möglicherweise eine Beeinträchtigung der

Herz- und Atemfunktion vor. Dies kann sie anfälliger gegenüber schweren Komplikationen beiinfusionsbedingten Reaktionen machen. Diese Patienten sollten daher während der Verabreichung von

Myozyme engmaschiger überwacht werden.

Die Auswirkung der IgG-Antikörperbildung im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurde inklinischen Studien und nach Markteinführung untersucht. In klinischen Studien entwickelte die

Mehrzahl der Patienten IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa, und eine Serokonversion tratüblicherweise innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn auf. Bei den meisten mit Myozymebehandelten Patienten ist daher eine Bildung von IgG-Antikörpern zu erwarten. Insgesamt wurde kein

Zusammenhang zwischen dem Eintreten infusionsbedingter Reaktionen und dem Zeitpunkt der IgG-

Antikörperbildung beobachtet. Infusionsbedingte Rektionen können bei jeglicher Höhe der

Antikörpertiter auftreten, jedoch wurde ein Trend zu häufigeren infusionsbedingten Reaktionen beihöheren IgG-Antikörpertitern beobachtet. Die klinische Auswirkung auf die Wirksamkeit istmultifaktoriell, jedoch ist die Entwicklung hoher und persistierender IgG-Antikörpertiter einmitbestimmender Faktor.

In Bezug auf IOPD wurde bei Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg Körpergewicht)behandelt wurden, eine Tendenz zur Entwicklung höherer IgG-Antikörpertiter beobachtet. Darüberhinaus wurde gezeigt, dass der CRIM-Status (kreuzreaktives immunologisches Material) mit der

Immunogenität und dem Ansprechen des Patienten auf Enzymersatztherapien assoziiert ist. Einnegativer CRIM-Status, der anzeigt, dass kein endogenes Enzym nachgewiesen wird, ist ein

Risikofaktor für die Entwicklung von hohen und persistierenden IgG-Antikörpertitern. Dieses Risikoist bei CRIM-negativen Patienten höher als bei CRIM-positiven Patienten und ist ein mitbestimmender

Faktor für ein schlechtes klinisches Ergebnis. Allerdings traten hohe und persistierende IgG-

Antikörpertiter auch bei einer begrenzten Anzahl von CRIM-positiven Patienten auf, im Allgemeinenmit sehr niedrigen endogenen Enzymwerten.

In Bezug auf LOPD-Patienten zeigte die Mehrheit im Laufe der Zeit entweder anhaltende oderabnehmende Antikörpertiter. Die Entwicklung hoher und persistierender IgG-Antikörpertiter ist bei

LOPD-Patienten selten. Daher ist die Auswirkung von IgG-Antikörpern bei LOPD-Patientenbegrenzter.

IgG-Antikörpertiter sollten basierend auf dem klinischen Phänotyp überwacht werden. Die Entnahmeeiner Basisserumprobe vor der ersten Infusion wird dringend empfohlen. Bei IOPD-Patienten wirdwährend des ersten Behandlungsjahres eine regelmäßige Überwachung (Beispiel: alle 3 Monate) undeine anschließende Überwachung in Abhängigkeit von den klinischen Ergebnissen und der Höhe der

Antikörpertiter empfohlen. Bei LOPD-Patienten sollte die Antikörperbildung innerhalb von 6

Monaten beurteilt werden und eine anschließende Überwachung erfolgen, wenn dies aufgrund von

Sicherheits- und Wirksamkeitsaspekten klinisch gerechtfertigt ist.

Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten außerdem auf IgE-Antikörpergegen Alglucosidase alfa und andere Anaphylaxiemediatoren getestet werden. Bei Patienten, die IgE-

Antikörper gegen Alglucosidase alfa entwickeln, scheint bei der erneuten Verabreichung von

Myozyme ein höheres Risiko von infusionsbedingten Reaktionen zu bestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Deswegen sollten diese Patienten während der Anwendung von Myozyme engmaschiger überwachtwerden. Bei einigen IgE-positiven Patienten verlief die erneute Myozyme-Gabe erfolgreich, wenn einelangsamere Infusionsgeschwindigkeit bei niedrigeren Anfangsdosen zur Anwendung kam. Diese

Patienten konnten die Behandlung mit Myozyme unter enger klinischer Überwachung fortsetzen.

Schwere kutane Reaktionen, möglicherweise immunvermittelt, einschließlich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, wurden im Zusammenhang mit Alglucosidase alfa berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei einigen wenigen Patienten mit Morbus Pompe, die mit Alglucosidase alfabehandelt wurden und hohe IgG-Antikörpertiter (≥ 102.400) aufwiesen (siehe Abschnitt 4.8), trat einnephrotisches Syndrom auf. Bei diesen Patienten ergab eine Nierenbiopsie eine Ablagerung von

Immunkomplexen. Der Zustand besserte sich nach Unterbrechung der Behandlung. Es wird daherempfohlen, bei Patienten mit hohen IgG-Antikörpertitern regelmäßig Urinanalysen vorzunehmen.

Patienten sollten während der Behandlung mit Algucosidase alfa auf Anzeichen und Symptome fürsystemische immunvermittelte Reaktionen, von denen die Haut sowie andere Organe betroffen seinkönnen, überwacht werden. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, ist ein Abbruch der

Verabreichung von Alglucosidase alfa zu erwägen und eine angemessene medizinische Behandlungeinzuleiten. Risiken und Nutzen einer erneuten Verabreichung von Alglucosidase alfa nach einerimmunvermittelten Reaktion sind gegeneinander abzuwägen. Bei einigen Patienten verlief eineerneute Verabreichung erfolgreich, so dass die Verabreichung von Alglucosidase alfa bei ihnen unterengmaschiger klinischer Überwachung fortgesetzt werden konnte.

Immunmodulation

Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu CRIM-negativen

Patienten mit infantiler Verlaufsform eines Morbus Pompe (IOPD) legen nahe, dass dieprophylaktische Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI: immunetolerance induction) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten dazu beitragen kann, die Entstehung vonhohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT: high sustained antibody titre) gegen Alglucosidasealfa zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die HSAT mit oderohne inhibitorischer Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte Wirkung der ITI. Ein besseres

Ansprechen auf die Therapie wurde bei jüngeren Patienten festgestellt, deren Erkrankung wenigerfortgeschritten war und die vor Entwicklung von HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutetdarauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das

Therapieschema zur ITI sollte auf die individuellen Bedürfnisse eines jeden Patienten angepasstwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit Morbus Pompe besteht ein erhöhtes Risiko für Atemwegsinfektionen aufgrund desprogredienten Einflusses der Grunderkrankung auf die Atemmuskeln. Die Behandlung mit

Immunsuppressiva bei Patienten mit Morbus Pompe könnte zudem das Risiko für die Entwicklungschwerer Infektionen erhöhen. Daher ist Wachsamkeit geboten. Bei einigen dieser Patienten wurdentödliche und lebensbedrohliche Atemwegsinfektionen beobachtet.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da Alglucosidase alfa ein rekombinanteshumanes Protein ist, sind Wechselwirkungen durch Metabolisierung am Cytochrom P450-Systemunwahrscheinlich.

Es liegen nur begrenzt Daten aus einer Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauenvor. In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Myozyme sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, der klinische

Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Alglucosidase alfa.

Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Alglucosidase alfa in sehr geringen Konzentrationen in die

Muttermilch ausgeschieden wird. Bei einem gestillten Säugling ist aufgrund des geringen Übergangsin die Muttermilch und der schlechten Bioverfügbarkeit keine klinische Wirkung zu erwarten. Daherkann das Stillen während der Behandlung mit Myozyme in Betracht gezogen werden. Als

Vorsichtsmaßnahme kann eine Unterbrechung des Stillens für die ersten 24 Stunden nach der

Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Es liegen zu wenige klinische Daten über einen Einfluss von Alglucosidase alfa auf die Fertilität vor,um deren Auswirkung zu beurteilen. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten unerwünschten

Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Als infusionsbedingte Reaktionen wurden Schwindel,

Somnolenz, Tremor und Hypotonie beobachtet, die sich am Tag der Infusion auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können.

Morbus Pompe, infantile Verlaufsform

In klinischen Studien wurden 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform mehr als drei Jahre lang mit

Myozyme behandelt (168 Wochen mit einem Medianwert von 121 Wochen; siehe Abschnitt 5.1).

Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 2 Patienten gemeldet wurden, sind in Tabelle 1 nach

Organsystemklassen aufgeführt. Die meisten unerwünschten Ereignisse verliefen leicht bismittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschlussan die Infusion auf (infusionsbedingte Reaktionen). Von schweren infusionsbedingten Reaktionen,u. a. Nesselsucht, Rasselgeräusche, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus,

Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie, wurde berichtet.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform

In einer 78 Wochen dauernden placebokontrollierten Studie wurden 90 Patienten mit Morbus Pompemit später Verlaufsform im Alter zwischen 10 und 70 Jahren mit Myozyme oder mit Placeborandomisiert im Verhältnis von 2:1 behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Insgesamt war die Zahl der

Patienten, bei denen unerwünschte Reaktionen bzw. schwere unerwünschte Reaktionen auftraten, inbeiden Gruppen vergleichbar. Bei den meisten beobachteten unerwünschten Reaktionen handelte essich um infusionsbedingte Reaktionen. In der Myozyme-Gruppe traten bei geringfügig mehr Patientenals in der Placebo-Gruppe infusionsbedingte Reaktionen auf (28 % im Verhältnis zu 23 %). Diese

Reaktionen waren überwiegend nicht schwer, verliefen leicht bis mäßig und verschwanden wiederspontan. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 2 Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle1 aufgeführt. Bei 4 mit Myozyme behandelten Patienten wurden folgende schwere unerwünschte

Reaktionen berichtet: Angioödem, Beklemmungsgefühl in der Brust, Engegefühl im Hals, nichtkardial ausgelöste Schmerzen in der Brust und supraventrikuläre Tachykardie. Bei 2 von diesen

Patienten handelte es sich um durch IgE-Antikörper vermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen.

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Ereignisse

Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse (bei mindestens 2 Patienten berichtet) und unter Post-Marketing-

Bedingungen, in Expanded-Access-Programmen und in nicht kontrollierten klinischen Studienbeobachtete unerwünschte Ereignisse, nach Systemorganklasse, dargestellt nach

Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der kleinen Patientenpopulation wirdein bei 2 Patienten berichtetes unerwünschtes Ereignis als häufig eingestuft. Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Ereignisse nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschtes Ereignis Weitere(Bevorzugter MedDRA-Terminus) unerwünschte

Ereignisse4

Morbus Pompe, Morbus Pompe, Morbus Pompe,infantile späte infantile und

Verlaufsform1 Verlaufsform2 späte

Verlaufsform

Erkrankungen des häufig Überempfindlichkeit

Immunsystems

Psychiatrische häufig Erregung

Erkrankungen nicht Erregungbekannt Unruhe

Erkrankungen des häufig Tremor Schwindel

Nervensystems Parästhesie

Kopfschmerzen3nicht Tremorbekannt Kopfschmerzen

Somnolenz

Synkope

Brennen

Augenerkrankungen nicht Konjunktivitisbekannt

Herzerkrankungen sehr häufig Tachykardiehäufig Zyanosenicht Herzstillstandbekannt Bradykardie

Zyanose

Gefäßerkrankungen sehr häufig Errötenhäufig Hypertonie Erröten

Blässenicht Hypertoniebekannt Hypotonie

Vasokonstriktion

Blässe

Erkrankungen der sehr häufig Tachypnoe

Atemwege, des Husten

Brustraums und häufig Engegefühl im Hals

Mediastinums nicht Atemstillstandbekannt Apnoe

Atemnot

Asthma

Bronchospasmus

Keuchen

Pharyngeale

Ödeme

Dyspnoe

Tachypnoe

Engegefühl im

Hals

Halsschmerzen

Stridor

Husten

Hypoxie

Erkrankungen des sehr häufig Erbrechen

Gastrointestinaltrakts häufig Würgreflex Durchfall

Übelkeit Erbrechen

Übelkeit3nicht Abdominalschmerzbekannt Würgreflex

Dyspepsie

Dysphagiesehr häufig Urtikaria

Hautausschlaghäufig Erythem Urtikaria

Makulopapulöses Papulöses Exanthem

Exanthem Pruritus

Makulöses Hyperhidrose

Exanthem

Papulöses

Exanthem

Erkrankungen der Haut nicht Periorbitales Ödemund des bekannt Livedo reticularis

Unterhautzellgewebes Vermehrter

Tränenfluss

Erythem

Hyperhidrose

Palmarerythem

Vorübergehende

Hautverfärbung

Blasen

Erkrankungen der häufig Muskelkrämpfe

Skelettmuskulatur und Muskelzuckungendes Bindegewebes Myalgienicht Arthralgiebekannt

Erkrankungen der Nieren nicht Nephrotischesund Harnwege bekannt Syndrom

Allgemeine sehr häufig Pyrexie

Erkrankungen und häufig Reizbarkeit Pyrexie

Beschwerden am Schüttelfrost Beklemmungen in der

Verabreichungsort Brust

Lokale Schwellungen

Müdigkeit3

Hitzegefühlnicht Schmerzen imbekannt Brustbereich

Gesichtsödem

Hitzegefühl

Pyrexie

Schüttelfrost

Beklemmungen inder Brust

Reizbarkeit

Kälte der

Gliedmaßen

Asthenie

Unwohlsein

Kältegefühl

Schmerzen an der

Infusionsstelle

Reaktion an der

Infusionsstelle

Schwellung an der

Infusionsstelle

Induration an der

Infusionsstelle

Extravasat an der

Infusionsstelle

Erythem an der

Infusionsstelle

Urtikaria an der

Infusionsstelle

Pruritus an der

Infusionsstelle

Untersuchungen sehr häufig Verminderte

Sauerstoffsättigunghäufig Erhöhter Erhöhter Blutdruck

Pulsschlag

Erhöhte

Körpertemperaturnicht Vermindertebekannt Sauerstoffsättigung

Erhöhter

Pulsschlag

Erniedrigter

Blutdruck1 Reaktionen berichtet bei 39 Patienten mit Morbus Pompe mit infantiler Verlaufsform in 2 klinischen Studien.2 Reaktionen berichtet bei 60 Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform in einer placebokontrollierten klinischen

Studie.3 Häufigere Reaktionen bei Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform in der Placebo-Gruppe als in der Myozyme-

Gruppe.4 Weitere unerwünschte Ereignisse aus Post-Marketing, Expanded-Access-Programmen und nicht kontrollierten klinischen

Studien.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse

In klinischen Studien und unter kommerziellem Einsatz von Myozyme kam es bei einer geringen

Anzahl von Patienten (< 1 %) während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder

Herzstillstand, was lebenserhaltende Maßnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen tratenallgemein kurz nach Beginn der Infusion auf. Die Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von

Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöserund/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederkehrende Reaktionen, bestehend aus grippeähnlicher Symptomatik oder der Kombinationverschiedener Ereignisse, wie z. B. Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen oder

Müdigkeit, die nach der Infusion auftraten und für gewöhnlich für ein paar Tage andauerten, wurdenbei einigen Patienten unter Behandlung mit Alglucosidase alfa beobachtet. Bei der Mehrheit der

Patienten wurde Alglucosidase alfa in niedrigeren Dosen und/oder einer Vorbehandlung mit

Entzündungshemmern und/oder Corticosteroiden erneut erfolgreich verabreicht und ihre Behandlungunter sorgfältiger klinischer Überwachung fortgesetzt.

Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenden infusionsbedingten

Reaktionen wurden auf Alglucosidase-alfa-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patientenwiesen ein positives Testergebnis auf, darunter waren auch die, bei denen eine anaphylaktische

Reaktion aufgetreten war.

Das Auftreten eines nephrotisches Syndroms sowie schwerer kutaner Reaktionen, möglicherweiseimmunvermittelt, einschließlich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, wurde im Zusammenhang mit

Alglucosidase alfa berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Infusionsbedingte Reaktionen treten eher bei höheren Dosen und Infusionsraten als empfohlen auf(siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden infusionsbedingte Reaktionen gemeldet, darunter:

- Zyanose, Tachykardie, Palpitationen

- Hypoxie, Dyspnoe, Husten

- Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie

- Bluthochdruck, Flush

- Zungenödem, Erbrechen, Diarrhö, Nausea

- Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustbereich, Engegefühl im Hals, Fieber,

Schüttelfrost, Kältegefühl, Erythem an der Infusionsstelle

- Myalgie

- Erythem

Im Falle einer Überdosierung sollte die Infusionsrate reduziert oder die Infusion vorübergehendunterbrochen werden. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Alglucosidase alfabekannt. Der Patient sollte auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werdenund, wenn erforderlich, unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Präparate des Verdauungstrakts und Stoffwechsels, Enzyme,

ATC-Code: A16AB07.

Morbus Pompe

Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre

Stoffwechselerkrankung, deren Häufigkeit auf 1 pro 40.000 Geburten geschätzt wird. Andere

Bezeichnungen für Morbus Pompe sind Glykogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abk. GSD-II),

Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abk. AMD) und Glykogenose Typ II. Morbus Pompezählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-

Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau vonlysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur

Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- undder Skelettmuskulatur. Die Folgen sind eine hypertrophe Kardiomyopathie und fortschreitende

Muskelschwäche, einschließlich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.

Die klinische Symptomatik von Morbus Pompe kann als Krankheitsspektrum beschrieben werden, dasvon einer schnell fortschreitenden infantilen Verlaufsform (Symptome treten normalerweise im ersten

Lebensjahr auf, niedrige Lebenserwartung) bis hin zu einer weniger schnell verlaufenden späteren

Verlaufsform reicht.

Die infantile Verlaufsform von Morbus Pompe zeichnet sich durch eine starke Ablagerung von

Glykogen in der Herz- und Skelettmuskulatur aus, was zu einer rasch fortschreitenden

Kardiomyopathie, generalisierter Muskelschwäche und Muskelhypotonie führt. Die motorische

Entwicklung kommt häufig völlig zum Stillstand. Werden Meilensteine in der motorischen

Entwicklung erreicht, so gehen diese später wieder verloren. Der Tod tritt normalerweise durch Herz-und/oder Atemversagen vor Erreichen des ersten Lebensjahres ein.

In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem

Morbus Pompe (n = 168) traten die Symptome im Durchschnitt im Alter von 2,0 Monaten auf, dasmittlere Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12,24 und 36 Monaten betrugen 26 %, 9 % bzw. 7 %.

Es wurde eine untypische, langsamer fortschreitende Form von infantilem Morbus Pompebeschrieben, die durch eine weniger schwere Kardiomyopathie und somit eine längere

Überlebensdauer gekennzeichnet ist.

Morbus Pompe mit später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugend- oder auch im Erwachsenenalter aufund hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist bei derspäten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer

Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4 % der Morbus-Pompe-Patienten mitspäter Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.

Patienten mit der späten Verlaufsform des Morbus Pompe werden normalerweise mit einerprogressiven Myopathie vorstellig, hauptsächlich der proximalen Muskeln im Becken- und

Schultergürtel, und einer unterschiedlich starken Beteiligung der Atemfunktion. Dies führt letztendlichzu schwerer körperlicher Behinderung und/oder der Notwendigkeit einer unterstützenden Beatmung.

Der zeitliche Verlauf der Krankheitsprogression kann stark variieren und ist nicht vorhersagbar. Beimanchen Patienten tritt ein rascher Funktionsverlust der Skelett- und Atemmuskulatur ein, was zu

Gehunfähigkeit und Atemversagen führt. Bei anderen verläuft die Krankheit weniger schnellfortschreitend. Bei wieder anderen verläuft die Progression der Skelett- und Atemmuskulatur losgelöstvoneinander.

Es wird postuliert, dass Myozyme die Aktivität der lysosomalen GAA wiederherstellt, was zu einer

Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion der Herz- und Skelettmuskulatur (einschließlichder Atemmuskulatur) führt. Aufgrund der Blut-Hirn-Schranke und der Größe des Enzyms ist eine

Aufnahme von Alglucosidase alfa in das Zentralnervensystem unwahrscheinlich.

Morbus Pompe mit infantiler Verlaufsform; klinische Studie an Patienten im Lebensalter von bis zu6 Monaten

In einer randomisierten, historisch kontrollierten Open-Label-Pivot-Studie an 18 nicht beatmeten

Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozymeuntersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Dieunbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde an die Population der Pivot-Studie angepasst undsie wurde aus einer retrospektiven Studie des natürlichen Krankheitsverlaufs (n = 42) bei Morbus-

Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen. Die Patienten wurden randomisiert underhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg

Körpergewicht oder 40 mg/kg Körpergewicht Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wiezuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.

Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten, die am Leben waren und keiner invasiven Beatmungbedurften. Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung konnte in der unbehandelten historischen

Kohorte nicht aufgezeichnet werden, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser18 Patienten kamen ohne Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen

Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten am Leben. Zwei Patienten starben während der

Studiendauer und wurden nicht in die Erweiterungsstudie aufgenommen. Nach 104 Wochen der

Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am

Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (miteiner individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 60 und 150 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer

Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.

Ein Vergleich der Überlebenskurven ab dem Zeitpunkt der Diagnose von Studienpatienten zurunbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-

Regressionsanalyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten zeigten eine längere

Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (siehe

Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse des Studienendpunktes 'Überleben“ unter Verwendung des Cox-

Regressionsmodells95 %

Behandelte Historische Behandlungseffekt, Konfidenz-

Patienten Vergleichsgruppe Endpunkt Risikoverhältnis intervall p-Wert(0,015;n = 18 n = 42 Überleben 0,05 0,147) < 0,0001

Hinweis: Die Ergebnisse stammen aus einer Proportional-Hazards-Regressionsanalyse nach Cox.

Diese beinhaltet die Behandlung als zeitvariierende Kovariate, das Alter zum Zeitpunkt der

Diagnose und das Alter bei Symptombeginn.

Die Patienten waren bei Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger.

Die Patienten in der unbehandelten historischen Kohorte waren 1993 oder später geboren.

Es zeigte sich eine echokardiografische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als

Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei3 von 14 Patienten im grenzwertigen Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der

Behandlung ging die LVM bei 8 Patienten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen

Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.

Sieben der 18 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion,gemessen als altersentsprechende motorische Leistung nach dem Alberta Infant Motor Scale (AIMS),und konnten nach der letzten Studienuntersuchung selbstständig gehen (mit einer individuellen

Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 52 und 130 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 94 Wochen). Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahmeder motorischen Funktion und konnten bis zu der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen (miteiner individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 78 und 130 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 110 Wochen). Bei diesen Patienten war keine funktionale Nutzung der

Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante Zunahme dermotorischen Funktion bzw. sie konnten die erreichte Zunahme der motorischen Funktion nichtaufrechterhalten und ihre motorische Funktion war nach der letzten Studienuntersuchung sehr begrenzt(mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 52 und 142 Wochen;mittlerer Nachkontrollzeitraum von 103 Wochen).

Nach 52 Behandlungswochen erreichten 14 der 18 Patienten (77,8 %) stabile oder verbessertealtersentsprechende Perzentilen für das Gewicht (oberhalb der 3. Perzentile), 14 von 15 Patienten(93,3 %) lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergröße und 12 von 15 Patienten (80,0 %)oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung hat sich bei 15 von17 Patienten die altersentsprechende Perzentile für das Gewicht weiter verbessert (mit einerindividuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 78 und 142 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 111 Wochen), bei 10 von 16 Patienten hat sich die altersentsprechende

Perzentile für die Körpergröße weiter verbessert (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen90 und 130 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 113 Wochen) und bei 11 von 15 Patientenhat sich die altersentsprechende Perzentile für den Kopfumfang weiter verbessert (mit einerindividuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 90 und 130 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 110 Wochen). Nach 104 Wochen der Behandlung war bei allen13 Patienten mit vorhandenen Daten eine Erhaltung bzw. Verbesserung der altersentsprechenden

Perzentile für das Gewicht (oberhalb der 3. Perzentile) zu beobachten, alle 12 Patienten mitvorhandenen Daten lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergröße und alle 12 Patienten mitvorhandenen Daten lagen oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang.

Wirksamkeitsanalysen zeigten keine bedeutenden Unterschiede zwischen den beiden

Dosierungsgruppen, was die Überlebensdauer, Überlebensdauer ohne invasive Beatmung, Überlebenohne jede Art künstlicher Beatmung, Abnahme der LVM, Verbesserung der Wachstumsparameter und

Erreichung von Meilensteinen in der motorischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen

Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht jede zweite Woche empfohlen.

Morbus Pompe mit infantiler Verlaufsform; klinische Studie an Patienten im Alter von 6 Monaten bis3,5 Jahren

Eine zweite Open-Label-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei21 Morbus-Pompe-Patienten mit einer vorwiegend atypischen Ausprägung der infantilen

Verlaufsform, die zu Beginn der Behandlung zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahre alt waren. Die

Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen Myozyme in einer

Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg Körpergewichtnach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die

Behandlung über einen Zeitraum von insgesamt mehr als 3 Jahren (168 Wochen mit einem

Medianwert von 121 Wochen) fort.

Primärer Endpunkt der Pivot-Studie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendaueram Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten

Patienten (76,2 %) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7 %)am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konntebis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer dereinzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen).

In der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6 %) mit vorhandenen Datenim Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.

Die Überlebensdauer der behandelten Patienten wurde mit der Überlebensdauer einer ähnlichenhistorischen Kohorte unbehandelter Patienten verglichen, und zwar mit Hilfe einer Cox-Proportional-

Hazards-Regressionsanalyse (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse für den Endpunkt Überleben unter Verwendung des Cox-Regressionsmodells

Behandelte Historische Behandlungseffekt, 95 %

Patienten Vergleichsgruppe Endpunkt Risikoverhältnis Konfidenzintervall p-Wertn = 21 n = 48 Überleben 0,301 (0,112; 0,804) 0,0166

Hinweis: Die Ergebnisse stammen aus einer Proportional-Hazards-Regressionsanalyse nach Cox.

Diese beinhaltet die Behandlung als zeitvariierende Kovariate, das Alter zum Zeitpunkt der

Diagnose und das Alter bei Symptombeginn.

Die Patienten waren bei Beginn der Behandlung zwischen 6 Monate und 3,5 Jahre alt.

Die Patienten in der unbehandelten historischen Kohorte waren 1995 oder später geboren.

Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nichtinvasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten.

Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten und 4 waren auf eine invasive Beatmungangewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während dergesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (4 Patienten überlebten bis zur Erhebung in

Woche 104, ein Patient verstarb vorher).

Nach 52 Behandlungswochen wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine

Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werteim Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen

LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.

Nach 52 Behandlungswochen zeigten 3 der 8 Patienten, von denen Daten verfügbar waren, eine

Zunahme der motorischen Funktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen als Ausgangsdatenund altersentsprechende Werte nach dem AIMS-Test. Sechs der 11 Patienten mit vorhandenen Datenerreichten nach Woche 52 eine weitere Zunahme der motorischen Funktion (mit einer individuellen

Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer

Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehenkonnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Veränderung der motorischen Funktion zubeobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikantemotorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen und 1 Patient, der bei der letzten

Studienvisite lediglich sitzen konnte.

Die große Mehrzahl der mit Myozyme behandelten Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler

Verlaufsform zeigte eine Verbesserung der Herzfunktion sowie eine Stabilisierung oder Verbesserungder Wachstumsparameter. Die Wirkung der Behandlung auf die motorische Funktion und Atmung fieljedoch unterschiedlich aus. Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform, die motorische

Fortschritte zeigten, hatten auch in der Eingangsuntersuchung besser erhaltene motorische Funktionenund niedrigere Glykogenwerte im Quadrizeps. Beachtenswert ist, dass Patienten mit besserenmotorischen Ergebnissen auch einen höheren Prozentsatz in der Stabilität oder Verbesserung der

Wachstumsparameter (Gewicht) zeigten, während die große Mehrheit der Patienten  unabhängig vonihrer motorischen Entwicklung und ihren Ausgangswerten  einen Rückgang der Kardiomyopathiezeigte, gemessen als Veränderung des LVM-Z-Score.

Die Gesamtheit der Daten legt nahe, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im frühen

Krankheitsstadium äußerst wichtig ist, um die bestmöglichen Ergebnisse bei Patienten mit infantiler

Verlaufsform zu erzielen.

Induktion einer Immuntoleranz bei IOPD

Die Induktion einer Immuntoleranz und die Anwendung von Alglucosidase alfa wurde in einerklinischen Studie und einer retrospektiven Datenanalyse von Patienten untersucht, die bis zur

Einleitung der ITI keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, sowie in einer klinischen Studie mit

Patienten, die zu diesem Zeitpunkt bereits Alglucosidase alfa erhielten.

Eine retrospektive Datenanalyse am Duke Center identifizierte 21 CRIM-negative IOPD-Patienten,von denen 19 bis zum Zeitpunkt der Einleitung der ITI keine Enzymersatztherapie erhalten hatten.

Von den 21 Patienten waren 16 zum Studienende am Leben, wobei die Zeitspanne von der Einleitungder Enzymersatztherapie bis zur letzten Untersuchung in der Studie im Median 44,6 Monate (von 5,7bis 105,47 Monate) betrug. Fünf Patienten, die alle bis zu Beginn der Enzymersatztherapie und ITI-

Behandlung keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, verstarben infolge von Atemversagen und

Krankheitsprogression. Jüngere Patienten mit frühzeitiger Diagnose und frühem Behandlungsbeginn,die bei Einleitung der Enzymersatztherapie zusätzlich eine ITI erhielten, zeigten tendenziell bessere

Überlebensraten als ältere Patienten mit ähnlichem Therapieschema. Die Studiendaten zeigten, dassdie prophylaktische ITI das Auftreten von Antikörpern gegen Alglucosidase alfa während des

Behandlungsverlaufs verhindern oder verringern kann, wodurch der Behandlungserfolg der

Enzymersatztherapie unterstützt und das Überleben von CRIM-negativen Patienten mit IOPDverbessert werden kann.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform; klinische Pivot-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie an 90 Patienten mit Morbus Pompe mit später Verlaufsform untersucht,die bei Aufnahme der Behandlung zwischen 10 und 70 Jahre alt und nicht vorher mit

Enzymersatztherapie behandelt waren. Die Patienten wurden im Verhältnis von 2 : 1 randomisiert underhielten einmal alle zwei Wochen 20 mg/kg Körpergewicht Myozyme (n = 60) oder Placebo (n = 30)über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monaten).

Die Untersuchungen zur Feststellung der koprimären Wirksamkeit waren die innerhalb von 6 Minutenzurückgelegte Gehstrecke (in Metern; 6-minütiger Gehtest, 6MWT) und die FVC (forcierte

Vitalkapazität) in % des vorhergesagten Normalwerts in sitzender Position. Nach 78 Wochen zeigtesich bei den mit Myozyme behandelten Patienten eine Verbesserung der zurückgelegten Gehstrecke,gemessen im 6MWT, und eine Stabilisierung der Lungenfunktion, gemessen als FVC in % desvorhergesagten Normalwerts, im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten. Die in6 Minuten zurückgelegte Gehstrecke erhöhte sich im Median von 15,0 Metern bei den mit Myozymebehandelten Patienten und verminderte sich im Median von 7,5 Metern bei den mit Placebobehandelten Patienten, was einen statistisch signifikanten Effekt der Myozyme-Behandlung im

Vergleich zum Placebo anzeigt (p = 0,0283). Die FVC in % des vorhergesagten Normalwertsveränderte sich um einen Median von 0,0 bei den mit Myozyme behandelten Patienten undverminderte sich im Median von 3 % bei den mit Placebo behandelten Patienten, was einen statistischsignifikanten Behandlungseffekt anzeigt (p = 0,0026). Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Veränderung gegenüber dem Ausgangszustand: Wirksamkeitsnachweis in der placebo-kontrollierten Studie

Myozyme Placebo(n = 60) (n = 30)

Strecke im 6-minütigen Gehtest (in Metern)

Ausgangswert vor der

Mittelwert ± SA 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29

Median 360,0 339,0

Woche 78/letzte Erhebung Mittelwert ± SA 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69

Median 367,5 307,0

Veränderung zwischen

Mittelwert ± SA 26,08 ± 64,41 -4,87 ± 45,24

Ausgangswert und Woche 78/

Median 15,0 -7,5letzte Beobachtung*

Wilcoxon-Mann-Whitney-Test p-Wert 0,0283

Forcierte Vitalkapazität (in Prozent des vorhergesagten Normalwerts)

Ausgangswert vor der

Mittelwert ± SA 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66

Median 53,5 49,0

Woche 78/letzte Erhebung Mittelwert ± SA 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88

Median 55,5 49,0

Veränderung zwischen

Mittelwert ± SA 1,25 ± 5,55 -2,3 ± 4,33

Ausgangswert und Woche 78/

Median 0,0 -3,0letzte Beobachtung*

Wilcoxon-Mann-Whitney-Test p-Wert 0,0026

*Ein Patient, für den keine Daten nach Ausgangserhebung vorlagen, wurde aus den Analysenausgeschlossen.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform; weitere klinische Studien und Analysen

Vier unabhängige, offene, einarmige, Investigator-initiierte Studien mit Myozyme wurdendurchgeführt:

- In einer Studie in den Niederlanden wurden 102 Patienten mit der späten Verlaufsformeingeschlossen mit einer medianen Beobachtungszeit von 5 Jahren (60 Monaten).

- In eine Studie in Italien wurden 74 Patienten mit der späten Verlaufsform eingeschlossen undbis zu 48 Monate nachbeobachtet.

- In eine Studie in Deutschland wurden 38 Patienten mit der späten Verlaufsform aufgenommenund 36 Monate nachbeobachtet.

- In eine Studie in den Niederlanden wurden 69 Patienten mit der späten Verlaufsformaufgenommen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten.

Diese vier Studien mit Myozyme deuten auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen

Funktion sowie eine Stabilisierugder Lungenfunktion hin, für bis zu 5 Jahre in der Studie, die in den

Niederlanden mit 102 Patienten mit der späten Verlaufsform durchgeführt wurde.

In der oben genannten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform in den Niederlanden zeigte

Myozyme eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur beirollstuhlunabhängigen Patienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten

Muskelschwäche verbessert werden.

Die Verbesserung der Muskelkraft wurde in der Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten mit derspäten Verlaufsform bis zu 5 Jahre bestätigt.

In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Myozyme mit einer Nachbeobachtung von24 Monaten zeigten 10 Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform(mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) einunterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen und der Atemfunktion, hauptsächlich in

Form von mäßigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).

Eine Open-Label-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme an 5 Morbus-

Pompe-Patienten mit später Verlaufsform, die zu Beginn der Behandlung zwischen 5 und 15 Jahren altwaren (AGLU02804). Die Patienten erhielten einmal 20 mg/kg Myozyme alle zwei Wochen übereinen Zeitraum von 26 Wochen. Es handelte sich um gehfähige Patienten, und alle bis auf einen

Patienten benötigten keinerlei Atmungsunterstützung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet).

Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten

Vitalkapazität in sitzender Position von 58 bis 67 %) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische

Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5 % und +16 %). Die Auswertung der motorischen

Funktion ergab abweichende Ergebnisse.

Zehn Patienten im Alter von 9 bis 54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe der späten

Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-

Programmen mit Alglucosidase alfa 2040 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochenunterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patientenbeobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame

Verbesserung der FVC von 35 % bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der

Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf diemotorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer

Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. In dieser Patientengruppewurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform, Ergebnisse aus Patientenbefragungen

Eine Umfrage der International Pompe Association (IPA) und des Erasmus Medical Center(Niederlande) bei Patienten mit Morbus Pompe untersuchte den Therapieerfolg von Myozyme anhandverschiedener, jährlich gesammelter Untersuchungsergebnisse:

- Myozyme reduzierte das Risiko, rollstuhlabhängig zu werden, signifikant: Bei behandelten

LOPD-Patienten war das Risiko, einen Rollstuhl nutzen zu müssen, zu jedem Zeitpunkt des

Follow-ups weniger wahrscheinlich als bei unbehandelten Patienten (Hazard-Ratio: 0,36;95 % CI: 0,17; 0,75 in einer Studie mit 198 eingeschlossenen Patienten und einer medianen

Beobachtungszeit von 5 Jahren). In dieser Studie wurde eine Wirkung auf den Gebrauch einer

Beatmungshilfe nicht nachgewiesen.

- Nach 3 Jahren Behandlung mit Myozyme verbesserte sich bei 163 erwachsenen Patienten derdurchschnittliche Fatigue Severity Scale (FSS) Score signifikant um 0,13 Punkte pro Jahr(p < 0,001), was zeigte, dass die Therapie zur Reduzierung der Fatigue in dieser Studiebeitrug. Vor der Behandlung mit Myozyme (mediane Beobachtungszeit von 4 Jahren) war derdurchschnittliche FSS-Score stabil bei ca. 5,3 Punkten.

- Myozyme führte zu einer Verbesserung und Stabilisierung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität und Teilhabe von 174 erwachsenen Patienten mit einer medianen

Beobachtungszeit von 4 Jahren (0,5─8 Jahre) sowohl vor als auch während der Behandlung.

o Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,73 Punkte pro Jahr (Punkte/Jahr);95 % CI: -1,07; -0,39) verbesserten sich die zusammengefassten Ergebnisse derphysischen Komponenten bei der SF36-Patienten-Befragung in den ersten 2 Jahrender Myozyme-Behandlung (1,49 Punkte/Jahr; 95% CI: 0,76; 2,21) und blieben danachstabil.

o Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,49 Punkte/Jahr; 95 % CI: -0,64; -0,34)stabilisierte sich die Rotterdam Handicap Scale (RHS) unter Myozyme (-0,02 Punkte/Jahr; 95 % CI: -0,17; 0,13).

Schließlich wurde in der fünfjährigen, prospektiven Studie, die in den Niederlanden mit102 erwachsenen Patienten mit LOPD durchgeführt wurde, der Einfluss der Behandlung mit

Myozyme auf die Alltagsaktivitäten anhand der Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT) Skalagemessen. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte sich der R-PACT-Score nach5 Behandlungsjahren um 3,6 Prozentpunkte (p = 0,004), was den Therapieerfolg von Myozyme beidiesen Patienten zeigt.

Pompe Registry

Ärzte und medizinisches Fachpersonal werden gebeten, mit Morbus Pompe diagnostizierte Patientenunter www.registrynxt.com zu registrieren. Die Patientendaten werden anonym im Verzeichnisgespeichert. Ziel des 'Pompe Registry“ ist es, ein besseres Verständnis von Morbus Pompe zugewinnen und Patienten zu überwachen und deren Reaktion auf eine Enzymersatztherapie langfristigzu beobachten, mit letztendlichem Ziel, die klinischen Ergebnisse für diese Patienten weiter zuverbessern.

Morbus Pompe, infantile Verlaufsform

In einer an 18 Patienten durchgeführten Pivot-Studie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidasealfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht (alle Patienten waren zu

Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt). Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer

Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4 bzw. 6,5-stündige Infusion.

Verteilung und Elimination

Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen

Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 g/ml; diese Werte galten für die 20-mg/kg- bzw.die 40-mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC) reichte bei der20-mg/kg-Gruppe bzw. der 40-mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1.872,5 g-h/ml. Die mittlere

Plasmaclearance (CL) betrug 21,4 ml/h/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe

Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die

Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Dauer hinwegunverändert.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-

Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht (alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen6 Monaten und 3,5 Jahren alt). Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten entsprachen die AUC- und Cmax-

Werte etwa den Werten, die in der Pivot-Studie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg Körpergewichtbeobachtet wurden. Die Halbwertszeit t½ von circa 23 Stunden war bei dieser Patientengruppeebenfalls ähnlich.

Morbus Pompe, späte Verlaufsform

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus

Pompe mit später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten im Alter zwischen 6 und 15 Jahren erhielten

Alglucosidase alfa einmal alle zwei Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Daspharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später

Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mitinfantilerVerlaufsform.

Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populationsanalyse von 32 Patienten mit

Morbus Pompe mit später Verlaufsform im Alter von 21 bis 70 Jahren aus der randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die Myozyme 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei

Wochen erhalten hatten, untersucht. AUC  und Cmax waren bei den Untersuchungen in Woche 0, 12und 52 ähnlich, was anzeigt, dass die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa nicht zeitabhängig ist(Tabelle 5).

Verteilung und Elimination

Tabelle 5: Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa nach einer Einzeldosis sowie nach 12 und52 Wochen Therapie

Parameter Woche 0 Woche 12 Woche 52

Cmax (g/ml) 385  106 349  79 370  88

AUC (g-h/ml) 2.672  1.140 2.387  555 2.700  1.000

CL (ml/h/kg) 8,1  1,8 8,9  2,3 8,2  2,4

Vss (ml/kg) 904  1.158 919  1.154 896  1.154

Effektive Halbwertszeit (h) 2,4  0,4 2,4  0,3 2,5  0,4

Es lagen begrenzte Hinweise dafür vor, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa die

Pharmakokinetik beeinflussten. Bei 5 Patienten, die positiv auf eine Inhibierung der zellulären

Enzymaufnahme getestet wurden, wurde eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigerer mittlerer

AUC-Wert und ein niedrigerer mittlerer Cmax-Wert beobachtet. Allerdings bestand keineaugenscheinliche Verbindung zwischen einer Inhibierung der Aufnahme und den koprimären

Wirksamkeitsendpunkten (siehe Abschnitt 4.4).

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizitätnach Einzel- und wiederholter Gabe zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen. In einerembryofötalen Studie an Maus und Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungenauf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Außerdem wurden in einer Studie zur Fertilität undfrühen Embryonalentwicklung an der Maus keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei derembryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme(1040 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin einebehandlungsabhängige Erhöhung der Inzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum

Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahmeund des Körpergewichts beobachtet wurde.

Die intravenöse Verabreichung von 40 mg/kg Myozyme jeden zweiten Tag einmal bei Mäusen mitgleichzeitiger Verabreichung von Diphenhydramin während der Zeit von der Organogenese bis zur

Laktation führte zu einer erhöhten Mortalität der Nachkommen während der Laktationsperiode. Es gabkeine weiteren Auswirkungen auf einen der untersuchten Parameter, einschließlich klinischer

Beobachtungen oder Körpergewichtszunahme bei Nachkommen der F1-Generation. Darüber hinausgab es bei Mäusen der F1-Generation keine Auswirkung auf die sexuelle Reifung, das Lernen oder das

Gedächtnis, oder auf die Fähigkeit, eine weitere Generation hervorzubringen.

Mannitol (E 421)

Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat (E 339)

Dinatriumphosphat-Heptahydrat (E 339)

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Es wird empfohlen, die Lösung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Allerdings konntebei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 bis 8 °C eine chemische undphysikalische Stabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

50 mg Lyophilisat in einer Durchstechflasche (Glas Typ 1) mit Stopfen (silikonisiertes Butyl) und

Versiegelung (Aluminium) mit einer Flip-off-Sicherheitskappe (Kunststoff).

Packungsgrößen: 1, 10 oder 25 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Anschließend wird mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) verdünnt und danachdurch intravenöse Infusion verabreicht. Rekonstitution und Verdünnung müssen unter Beachtungordnungsgemäßer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.

Aufgrund der Proteineigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und imfertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde muss die Verabreichungüber einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengröße von 0,2 Mikrometer erfolgen. Eskonnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2-Mikrometer-Leitungsfilters sichtbare

Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.

Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den

Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an

Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen (ca.30 Minuten). Jede Durchstechflasche Myozyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Aseptische Arbeitstechnik ist anzuwenden.

Den Inhalt jeder 50-mg-Durchstechflasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Fläschchenwand eintropfen undnicht direkt auf die gefriergetrocknete Masse geben. Jedes Fläschchen vorsichtig zur Seite neigen undrollen. Das Fläschchen nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte

Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml und ist eine klare, farblose bis blassgelbe

Flüssigkeit, die Partikel in Form weißer Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann.

Inspizieren Sie die rekonstituierten Fläschchen unverzüglich auf Feststoffe und Verfärbung. Sind beider unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die obenbeschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, dürfen Sie die Lösung nicht verwenden. DerpH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.

Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiter zuverdünnen (siehe unten).

Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Dasrekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro

Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiter verdünnt: Ziehen Sie langsam so viel derrekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patientenerforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im

Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Drücken Sie die Luft aus dem Infusionsbeutelheraus. Entnehmen Sie außerdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchlorid-

Infusionslösung (9 mg/ml) aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird.

Spritzen Sie langsam das rekonstituierte Myozyme direkt in die 0,9%ige Natriumchlorid-

Infusionslösung (9 mg/ml). Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte

Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermäßig hin- und herbewegen.

Die fertige Infusionslösung ist schnellstmöglich im Anschluss an die Zubereitung zu verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande

EU/1/06/333/001-003

ZULASSUNG

Datum der ersten Erteilung der Zulassung: 29. März 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Februar 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.