MYOZYME 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Myozyme 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon conţine alfa alglucozidază 50 mg.

După reconstituire, soluţia conţine alfa alglucozidază* 5 mg pe ml şi după diluare, concentraţia variază între 0,5 mg şi 4 mg/ml.

*α-glucozidaza acidă umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant în celulele ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Pulbere albă până la alb-gălbuie.

Myozyme este indicat în terapia de substituţie enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficienţă de -glucozidază acidă).

Myozyme este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii indiferent de vârstă.

Tratamentul cu Myozyme trebuie monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boala Pompe sau alte boli metabolice sau neuromusculare ereditare.

Doza de alfa alglucozidază recomandată este de 20 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni.

Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie măsurat în mod uzual, pe baza unei evaluări complexe a tuturor manifestărilor clinice ale bolii.

Copii, adolescenţi şi persoane vârstnice

Nu există dovezi privind necesitatea unor precauţii speciale atunci când Myozyme este administrat la copii şi adolescenţi indiferent de vârstă sau la persoanele vârstnice.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Myozyme la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost evaluate şi nu poate fi recomandată o schemă de administrare specifică pentru aceşti pacienţi.

Myozyme trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză iniţială de 1 mg/kg şi oră şi să fie crescută treptat cu 2 mg/kg şi oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacţii asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg şi oră.

RAP sunt descrise la pct. 4.8.

Administrarea perfuziei la domiciliu

Administrarea perfuziei cu Myozyme la domiciliu poate fi luată în considerare pentru pacienții care tolerează bine perfuziile și nu au antecedente de RAP moderate sau severe timp de câteva luni.

Decizia de a se permite administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată în urma unei evaluări și la recomandarea medicului curant.

Infrastructura, resursele și procedurile de administrare a perfuziei la domiciliu, inclusiv instruirea, trebuie să fie stabilite și disponibile profesionistului din domeniul sănătății. Perfuzia la domiciliu trebuie supravegheată de un profesionist din domeniul sănătății care trebuie să fie întotdeauna disponibil în timpul perfuziei la domiciliu și pentru o perioadă specificată după perfuzie.

Doza și viteza de perfuzare trebuie să rămână constante când sunteți acasă și nu trebuie modificate fără supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății.

Medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să ofere pacientului și/sau persoanei care are grijă de pacient informații adecvate înainte de inițierea perfuziei la domiciliu.

Dacă pacientul manifestă reacții adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu, procesul de perfuzare trebuie oprit imediat și trebuie inițiat tratamentul medical adecvat (vezi pct. 4.4). Este posibil să fie necesară efectuarea perfuziilor ulterioare într-un spital sau într-un cadru adecvat de îngrijire ambulatorie, până când nu mai apare nicio astfel de reacție adversă.

Pentru instrucţiuni referitoare la reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate (reacţie anafilactică) cu potenţial letal la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în cazul în care reluarea tratamentului nu a fost eficace (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate/Reacţii anafilactice

Au fost raportate reacţii anafilactice grave şi potenţial letale, incluzând şoc anafilactic, în timpul perfuziilor cu Myozyme la pacienţii cu debut precoce (în perioada de sugar) şi debut tardiv al bolii (vezi pct. 4.8). Din cauza posibilităţii apariţiei de reacţii severe asociate perfuziei, atunci când se administrează Myozyme trebuie să fie imediat disponibile mijloacele terapeutice adecvate, inclusiv echipament de resuscitare cardio-pulmonară. Dacă apar reacţii severe de hipersensibilitate sau anafilactice, trebuie luată în considerare întreruperea imediată a perfuziei cu Myozyme şi trebuie iniţiat tratamentul medical adecvat. Se vor respecta standardele medicale curente pentru tratamentul de urgenţă al reacţiilor anafilactice.

Aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi cu Myozyme în studiile clinice pentru boala cu debut precoce şi 28% din pacienţii trataţi cu Myozyme în studiile clinice pentru boala cu debut tardiv au prezentat reacţii asociate perfuziei (RAP). RAP sunt definite ca orice eveniment advers asociat, apărut în timpul perfuziei sau în orele care urmează după încheierea perfuziei. Unele reacţii au fost severe (vezi pct. 4.8). La copiii trataţi cu o doză mai mare (40 mg/kg) s-a observat o tendinţă de a prezenta mai multe simptome în cadrul RAP. Aparent, pacienţii cu debut precoce care dezvoltă titruri mari de anticorpi de tip IgG prezintă un risc mai mare de a manifesta RAP mai frecvente. Cu toate acestea,

RAP au apărut indiferent de titrurile de anticorpi. Aparent, pacienţii cu o boală acută (de exemplu pneumonie, septicemie) la momentul administrării perfuziei cu Myozyme prezintă un risc mai ridicat de RAP. O atenţie specială trebuie acordată stării clinice a pacientului înainte de administrarea

Myozyme. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi toate cazurile de RAP, reacţii întârziate sau posibile reacţii imunologice trebuie raportate deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă.

Pacienţii care au prezentat RAP (şi în special reacţii anafilactice) trebuie trataţi cu precauţie la readministrarea de Myozyme (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Este posibil ca reacţiile uşoare şi tranzitorii să nu necesite tratament medical sau întreruperea perfuziei. Majoritatea acestor reacții au fost abordate în mod eficient prin scăderea vitezei perfuziei, întreruperea temporară a perfuziei sau tratamentul prealabil, în general cu antihistaminice şi/sau antipiretice şi/sau corticosteroizi pe cale orală. RAP pot apărea în orice moment în timpul administrării perfuziei cu Myozyme sau, în general, în interval de 2 ore după încheierea perfuziei şi sunt mai probabile la viteze mai mari ale perfuziei.

Pacienţii cu boală Pompe în stadiu avansat pot avea funcţia cardiacă sau respiratorie compromisă, ceea ce îi poate predispune la un risc mai mare de complicaţii severe datorate reacţiilor asociate perfuziei.

Din această cauză, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai îndeaproape în timpul administrării de

Myozyme.

Efectul formării anticorpilor IgG asupra siguranței și eficacității a fost evaluat în studii clinice și în experiența după punerea pe piață. În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au dezvoltat anticorpi anti-alfa alglucozidază de tip IgG iar conversia serologică a apărut, de regulă, în decurs de 3 luni după tratament. Astfel se anticipează apariţia anticorpilor de tip IgG la majoritatea pacienților trataţi cu

Myozyme. În general, nu a fost observată o corelaţie între debutul RAP şi momentul producerii de anticorpi de tip IgG. RAP pot să apară indiferent de nivelul titrului de anticorpi, cu toate acestea, s-a observat tendința ca la titruri mai mari de anticorpi IgG, RAP să apară mai frecvent. Impactul clinic asupra eficacității este multifactorial, însă dezvoltarea titrurilor ridicate și persistente de anticorpi IgG este un factor contributor.

Referitor la pacienții cu IOPD tratați cu o doză mai mare (40 mg/kg), s-a observat o tendință de a dezvolta titruri mai mari de anticorpi IgG. Mai mult, s-a demonstrat că statusul materialului imunologic cu reactivitate încrucișată (CRIM) se asociază cu imunogenitate și răspunsuri ale pacienților la terapiile de substituție enzimatică. Statusul CRIM negativ, care indică faptul că nu este detectată nicio enzimă endogenă, este un factor de risc al dezvoltării de titruri mari şi constante de anticorpi de tip IgG. Acest risc este mai mare în rândul pacienților cu CRIM negativ față de cei cu

CRIM pozitiv și reprezintă un factor care contribuie la o evoluție nefavorabilă . Totuşi, titrurile mari şi persistente de anticorpi de tip IgG au apărut, de asemenea, la un număr limitat de pacienţi CRIM pozitiv, în general cu enzimă endogenă foarte scăzută.

În cazul pacienților cu LOPD, majoritatea au prezentat fie stabilizarea, fie scăderea titrurilor de anticorpi de-a lungul timpului. Dezvoltarea titrurilor ridicate și persistente de anticorpi IgG este rară la pacienții cu LOPD. Prin urmare, impactul anticorpilor IgG este mai limitat în cazul pacienților cu

LOPD.

Titrurile anticorpilor IgG trebuie monitorizate pe baza fenotipului clinic. Recoltarea probei de ser de referință, la momentul inițial, înaintea efectuării primei perfuzii este ferm recomandată. Pentru pacienții cu IOPD, este sugerată monitorizarea regulată în timpul primului an de tratament (de exemplu: la fiecare 3 luni) și monitorizarea ulterioară în funcție de rezultatele clinice și nivelul titrurilor de anticorpi. Pentru pacienții cu LOPD, dezvoltarea anticorpilor trebuie evaluată în decurs de 6 luni, fiind ulterior monitorizați, după cum se justifică punct de vedere clinic, pe baza evaluărilor de siguranță și eficacitate.

Pacienţii care prezintă reacţii de hipersensibilitate pot fi testaţi şi pentru anticorpi anti-alfa alglucozidază de tip IgE, şi pentru alţi mediatori ai anafilaxiei. Aparent, pacienţii care dezvoltă anticorpi anti-alfa alglucozidază de tip IgE prezintă un risc mai mare de apariţie a RAP la readministrarea Myozyme (vezi pct. 4.8). Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai îndeaproape în timpul administrării de Myozyme. Unii pacienţi IgE pozitivi au fost retrataţi cu succes, cu doze iniţiale mai mici de Myozyme, administrate cu o viteză mai mică de perfuzare şi au continuat tratamentul cu Myozyme sub strictă supraveghere medicală.

Reacţii mediate imun

După tratamentul cu alfa alglucozidază au fost raportate reacţii cutanate severe, posibil mediate imun, inclusiv leziuni cutanate ulceroase şi necrotice (vezi pct. 4.8). Sindromul nefrotic a fost diagnosticat la câţiva pacienţi cu boală Pompe trataţi cu alfa alglucozidază şi care aveau titruri mari de anticorpi de tip

IgG (≥ 102400) (vezi pct. 4.8). La aceşti pacienţi s-a depistat prin biopsie renală depunerea complexelor imune. Simptomatologia pacienţilor s-a ameliorat după întreruperea tratamentului. De aceea, la pacienţii cu titruri mari de IgG se recomandă efectuarea periodică a analizelor de urină.

În timpul administrării de alfa alglucozidază, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a descoperi semnele şi simptomele reacţiilor sistemice mediate imun cu interesare cutanată şi a altor organe. Dacă apar reacţii mediate imun, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de alfa alglucozidază şi instituirea tratamentului medical adecvat. După o reacţie mediată imun, trebuie analizate riscurile şi beneficiile re-administrării de alfa alglucozidază. La unii pacienţi tratamentul s-a reluat cu succes şi s-a continuat administrarea de alfa alglucozidază sub supraveghere clinică strictă.

Datele de imunogenitate din studiile clinice și literatura publicată referitoare la pacienți cu debut infantil și CRIM negativ (IOPD) sugerează că utilizarea regimului de inducție a toleranței imunologice (ITI) administrat pacienților fără tratament anterior cu alfa-alglucozidază (ITI profilactic) poate fi eficace din perspectiva prevenirii sau reducerii apariției unui titru de anticorpi cu valori crescute și constante (High Sustained Antibody Titre, HSAT) împotriva alfa alglucosidazei. Datele provenind de la un număr mic de pacienți cu HSAT, cu sau fără activitate inhibitoare, au arătat un efect limitat al tratamentului ITI. Răspunsuri mai bune la tratament au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat ITI profilactic, înainte de apariția HSAT, ceea ce sugerează că inițierea precoce a ITI poate genera rezultate clinice îmbunătățite. Este posibil ca regimurile ITI să fie adaptate pentru nevoile individuale ale pacientului (vezi pct. 5.1).

Pacienţii cu boală Pompe prezintă riscul de apariţie a infecţiilor respiratorii, din cauza efectelor progresive ale bolii asupra muşchilor respiratori. Este posibil ca pacienții cu boală Pompe aflați în tratament cu imunosupresoare să prezinte un risc crescut de apariție a infecțiilor severe, de aceea se recomandă vigilență. La unii dintre aceşti pacienţi a fost observată apariţia unor infecţii respiratorii letale şi a unor infecții cu risc vital.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Fiind o proteină umană recombinantă, este puţin probabil ca alfa alglucozidaza să prezinte interacţiuni medicamentoase mediate de citocromul P450.

Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Myozyme nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucozidază.

Date limitate sugerează că alfa alglucozidaza se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici.

Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu Myozyme. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.

Există prea puține date clinice privind efectele alfa alglucozidazei asupra fertilităţii pentru a-i evalua impactul. Datele preclinice nu au evidenţiat reacţii adverse semnificative (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Deoarece s-a raportat că pot apărea ameţeli, somnolență, tremor și hipotensiune arterială ca reacţii asociate perfuziei, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje în ziua administrării perfuziei poate fi influențată de acestea.

Boala Pompe cu debut precoce

În studiile clinice, 39 de pacienţi cu debut precoce al bolii au fost trataţi cu Myozyme timp de peste trei ani (168 de săptămâni, cu o durată mediană de 121 săptămâni; vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse raportate la cel puţin 2 pacienţi sunt enumerate în tabelul 1, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Majoritatea reacţiilor adverse au avut o intensitate uşoară până la moderată şi aproape toate au apărut în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore după încheierea perfuziei (reacţii asociate perfuziei, RAP).

S-au raportat reacţii grave asociate perfuziei, inclusiv urticarie, raluri, tahicardie, saturaţie scăzută de oxigen, bronhospasm, tahipnee, edem periorbital şi hipertensiune arterială.

Boala Pompe cu debut tardiv

Într-un studiu controlat cu placebo, care s-a desfășurat timp de 78 de săptămâni la 90 de pacienţi cu boala Pompe cu debut tardiv și vârsta cuprinsă între 10 şi 70 de ani, s-a administrat Myozyme sau placebo prin randomizare într-un raport 2:1 (vezi pct. 5.1). În general, numărul pacienţilor cu reacţii adverse şi numărul pacienților cu reacţii adverse grave au fost comparabile între cele două grupuri.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate au fost RAP. Un număr uşor mai crescut de pacienţi din grupul tratat cu Myozyme faţă de cel tratat cu placebo au prezentat RAP (28% faţă de 23%).

Majoritatea acestor reacţii nu au fost grave, au fost de intensitate uşoară până la moderată şi s-au remis spontan. Reacţiile adverse raportate la cel puţin 2 pacienţi sunt enumerate în tabelul 1. Reacţiile adverse grave raportate la 4 pacienţi trataţi cu Myozyme au fost: angioedem, disconfort toracic, senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, durere toracică de cauză non-cardiacă şi tahicardie supraventriculară. Reacţiile prezente la 2 dintre aceşti pacienţi au fost reacţii de hipersensibilitate mediate de IgE.

Tabelul 1: reacţii adverse (raportate la cel puţin 2 pacienţi) şi reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă, în programe cu acces extins şi în studii clinice necontrolate, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, sunt prezentate în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Din cauza grupului mic de pacienţi, o reacţie adversă raportată la 2 pacienţi este clasificată ca frecventă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare Frecvenţă Reacţie adversă Reacţii adverse pe aparate, (Termen preferat) suplimentare4 sisteme şi Boala Pompe cu Boala Pompe cu Boală Pompe cu organe debut precoce1 debut tardiv2 debut precoce şi tardiv

Tulburări ale frecvente Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări frecvente Agitaţie psihice cu frecvenţă Agitaţie necunoscută Nelinişte

Tulburări ale frecvente Tremor Ameţeli sistemului Parestezii nervos Cefalee3 cu frecvenţă Tremor necunoscută Dureri de cap

Somnolență

Senzație de arsură

Tulburări cu frecvenţă Conjunctivită oculare necunoscută

Tulburări foarte frecvente Tahicardie cardiace frecvente Cianoză cu frecvenţă Stop cardiac necunoscută Bradicardie

Cianoză

Palpitații

Tulburări foarte frecvente Hiperemie facială vasculare frecvente Hipertensiune Hiperemie facială arterială

Paloare cu frecvenţă Hipertensiune necunoscută arterială

Vasoconstricţie

Paloare

Tulburări foarte frecvente Tahipnee respiratorii, Tuse toracice şi frecvente Senzaţie de constricţie mediastinale la nivelul gâtului

Clasificare Frecvenţă Reacţie adversă Reacţii adverse pe aparate, (Termen preferat) suplimentare4 sisteme şi Boala Pompe cu Boala Pompe cu Boală Pompe cu organe debut precoce1 debut tardiv2 debut precoce şi tardiv cu frecvenţă Stop respirator necunoscută Apnee

Astm bronșic

Bronhospasm

Wheezing

Edem faringian

Dispnee

Tahipnee

Senzaţie de constricţie la nivelul gâtului

Senzaţie de iritație la nivelul gâtului

Stridor

Hipoxie

Tulburări foarte frecvente Vărsături gastro- frecvente Senzaţie de a Diaree intestinale vărsa Vărsături

Greaţă Greaţă3 cu frecvenţă Dureri necunoscută abdominale

Senzaţie de a vărsa

Dispepsie

Afecţiuni foarte frecvente Urticarie cutanate şi ale Erupţii cutanate ţesutului tranzitorii subcutanat frecvente Eritem Urticarie

Erupţii cutanate Erupţii cutanate tranzitorii tranzitorii papuloase maculo- Prurit papuloase Hiperhidroză

Erupţii cutanate tranzitorii maculare

Erupţii cutanate tranzitorii papuloase

Prurit cu frecvenţă Edem periorbitar necunoscută Livedo reticularis

Hiperlacrimaţie

Erupţii cutanate tranzitorii

Eritem

Hiperhidroză

Clasificare Frecvenţă Reacţie adversă Reacţii adverse pe aparate, (Termen preferat) suplimentare4 sisteme şi Boala Pompe cu Boala Pompe cu Boală Pompe cu organe debut precoce1 debut tardiv2 debut precoce şi tardiv

Eritem palmar

Decolorare tranzitorie a pielii

Vezicule

Tulburări frecvente Spasme musculare musculo- Contracţii musculare scheletice şi Mialgii ale ţesutului cu frecvenţă Artralgii conjunctiv necunoscută

Tulburări cu frecvenţă Sindrom nefrotic renale şi ale necunoscută Proteinurie căilor urinare

Tulburări foarte frecvente Pirexie generale şi la frecvente Iritabilitate Pirexie nivelul locului Frisoane Disconfort toracic de Edem periferic administrare Inflamaţie localizată

Fatigabilitate3

Senzaţie de căldură cu frecvenţă Dureri toracice necunoscută Edem facial

Senzaţie de căldură

Frisoane

Disconfort toracic

Iritabilitate

Senzaţie de răcire a extremităţilor

Astenie

Stare generală de rău

Senzație de frig

Dureri la nivelul locului de administrare

Reacţii la nivelul locului de administrare

Edem la nivelul locului de administrare a perfuziei

Indurație la nivelul locului de administrare a perfuziei

Extravazare la nivelul locului de administrare a

Clasificare Frecvenţă Reacţie adversă Reacţii adverse pe aparate, (Termen preferat) suplimentare4 sisteme şi Boala Pompe cu Boala Pompe cu Boală Pompe cu organe debut precoce1 debut tardiv2 debut precoce şi tardiv perfuziei

Eritem la locul de administrare a perfuziei

Urticarie la locul de administrare a perfuziei

Prurit la locul administrării perfuziei

Investigaţii foarte frecvente Scăderea diagnostice saturaţiei de oxigen frecvente Frecvenţă Tensiune arterială cardiacă crescută crescută

Temperatura corpului crescută cu frecvenţă Scăderea necunoscută saturaţiei de oxigen

Frecvenţă cardiacă crescută

Scăderea tensiunii arteriale 1 Reacţii raportate în două studii clinice, la 39 de pacienţi cu debut precoce. 2 Reacţii raportate într-un studiu clinic controlat cu placebo, la 60 de pacienţi cu debut tardiv. 3 Reacţii raportate mai frecvent în grupul placebo decât în grupul Myozyme la pacienţi cu debut tardiv. 4 Reacţii adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă, în programe cu acces extins şi în studii clinice necontrolate.

Un număr mic de pacienţi (< 1%) din studii clinice şi după punerea pe piaţă au prezentat şoc anafilactic şi/sau stop cardiac în timpul perfuziei cu Myozyme, care au necesitat măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. În general, reacţiile au apărut la scurt timp după iniţierea perfuziei. Pacienţii au prezentat un grup de semne şi simptome, în special de tip respirator, cardiovascular, edematos şi/sau cutanat (vezi pct. 4.4).

La anumiţi pacienţi trataţi cu alfa alglucozidază, au fost observate reacţii recurente care constau în simptome pseudogripale sau într-o asociere de evenimente cum sunt febra, frisoanele, mialgia, artralgia, durerile sau fatigabilitatea, care apar după perfuzie şi durează, de obicei, câteva zile. La majoritatea pacienţilor s-a reuşit reluarea tratamentului cu alfa alglucozidază, administrată în doze mai mici şi/sau utilizând tratament prealabil cu medicamente antiinflamatoare şi/sau corticosteroizi şi s-a continuat tratamentul sub supraveghere medicală strictă.

Pacienţi cu RAP moderate până la severe sau recurente au fost testaţi pentru prezenţa anticorpilor de tip IgE specifici pentru alfa alglucozidază; unii pacienţi au avut rezultate pozitive, iar dintre aceştia câţiva pacienţi au prezentat o reacţie anafilactică.

După tratamentul cu alfa alglucozidază au fost raportate sindrom nefrotic, precum şi reacţii cutanate severe, posibil mediate imun, inclusiv leziuni cutanate ulceroase şi necrotice (vezi pct. 4.4).

Este importantă.raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice au fost administrate doze de până la 40 mg/kg. Este mai probabil ca RAP să apară la doze sau viteze de administrare a perfuziei mai mari decât cele recomandate (vezi pct. 4.4).

Simptome și semne

Au fost raportate RAP, care au inclus:

- cianoză, tahicardie, palpitații

- hipoxie, dispnee, tuse

- amețeală, cefalee, disgeuzie

- hipertensiune arterială, eritem facial tranzitoriu

- edem la nivelul limbii, vărsături, diaree, greață

- durere toracică, disconfort toracic, constricție la nivelul gâtului, pirexie, frisoane, senzație de frig, eritem la locul de administrare a perfuziei,

- mialgie

- eritem

În caz de supradozaj, viteza de administrare a perfuziei trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă temporar. Nu se cunoaște un antidot specific în caz de supradozaj cu alfa alglucozidază. Pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome de reacții adverse și trebuie să i se administreze imediat tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism - enzime, codul ATC:

A16AB07

Boala Pompe

Boala Pompe este o miopatie metabolică rară, progresivă şi letală, cu o incidenţă totală estimată de 1 la 40000 naşteri. Alte denumiri pentru boala Pompe includ boală de stocare a glicogenului de tip II (BSG-II), deficienţă de maltază acidă (DMA) şi glicogenoză de tip II. Boala Pompe face parte din tulburările de tezaurizare lizozomală, deoarece este determinată de o deficienţă a unei hidrolaze lizozomale prezente în mod fiziologic la acest nivel, α-glucozidaza acidă (AGA), care degradează glicogenul lizozomal în glucoză. Deficienţa acestei enzime duce la acumulare de glicogen în diverse ţesuturi, în special cardiac, respirator şi muşchii scheletici, determinând apariţia cardiomiopatiei hipertrofice şi a scăderii progresive a forței musculare, inclusiv a insuficienţei respiratorii.

Prezentarea clinică a bolii Pompe poate fi descrisă ca un spectru de manifestări care variază de la o formă cu debut precoce şi progresie rapidă (cu apariţia simptomelor bolii Pompe, de obicei, în timpul primului an de viaţă şi cu o speranţă de viaţă foarte scurtă) până la o formă cu debut tardiv şi progresie mai lentă.

Forma cu debut precoce al bolii Pompe este caracterizată printr-o depunere masivă de glicogen la nivelul inimii şi musculaturii scheletice, determinând întotdeauna cardiomiopatie cu progresie rapidă, oboseală musculară generalizată şi hipotonie. Dezvoltarea motorie încetează adesea complet sau, dacă se înregistrează progrese motorii, acestea se pierd ulterior. Decesul survine, de obicei, din cauza insuficienţei cardiace şi/sau respiratorii înainte de vârsta de un an.

Într-un studiu retrospectiv privind istoria naturală a bolii Pompe la pacienţi cu debut precoce (n=168), vârsta mediană la apariţia simptomelor a fost de 2,0 luni, iar vârsta mediană la deces a fost de 9,0 luni.

Ratele de supravieţuire Kaplan-Meier la vârsta de 12, 24 şi 36 luni au fost de 26%, 9% şi respectiv 7%.

A fost descrisă o formă atipică a bolii Pompe cu debut precoce și anume forma cu progresie mai lentă, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puţin severă şi, în consecinţă, o perioadă de supravieţuire mai lungă.

Forma cu debut tardiv al bolii Pompe se manifestă în timpul perioadei antepreșcolare, în copilărie, adolescenţă şi chiar la vârsta adultă, progresia sa fiind mult mai lentă comparativ cu progresia formei cu debut precoce (în perioada de sugar). De obicei, este caracterizată prin prezenţa unei activităţi AGA reziduale suficiente pentru a preveni apariţia cardiomiopatiei; totuşi, o afectare cardiacă a fost raportată la aproximativ 4% din pacienţii cu boală Pompe cu debut tardiv.

Pacienţii cu boală Pompe cu debut tardiv prezintă în general miopatie progresivă, în special la nivelul muşchilor proximali din centurile pelviană şi scapulară şi grade variate de afectare respiratorie, progresând până la dizabilitate accentuată şi/sau necesitatea instituirii suportului ventilator. Durata progresiei bolii este extrem de variabilă şi imprevizibilă, unii pacienţi suferind o deteriorare rapidă a funcţiei musculaturii scheletice şi respiratorii, care duce la pierderea capacităţii de deplasare şi la insuficienţă respiratorie, alţii progresând mai lent şi alţii prezentând totuși o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice şi a celei respiratorii.

Se estimează faptul că Myozyme restabileşte activitatea lizozomală a AGA, determinând stabilizarea sau restabilirea funcţiei musculaturii cardiace şi scheletice (inclusiv a musculaturii respiratorii).

Datorită efectului de barieră hemato-encefalică şi dimensiunii enzimei, este puţin probabilă absorbția alfa alglucozidazei la nivelul sistemului nervos central.

Boala Pompe cu debut precoce; studiu clinic efectuat la pacienţi cu vârsta de maxim 6 luni

Siguranţa şi eficacitatea Myozyme au fost evaluate într-un studiu clinic pivot, randomizat, deschis, controlat cu grup martor retrospectiv, efectuat la 18 pacienţi cu boală cu debut precoce, neventilaţi, cu vârsta de 6 luni sau mai mică în momentul iniţierii tratamentului. Populaţia netratată a cohortei retrospective a fost echivalată cu populaţia studiului pivot şi a provenit dintr-un studiu retrospectiv privind istoria naturală a bolii Pompe (n=42) la pacienţi cu debut precoce. Pacienţii au fost randomizaţi în vederea administrării fie a 20 mg/kg, fie a 40 mg/kg o dată la interval de două săptămâni, pe parcursul unei perioade de 52 săptămâni. După o perioadă minimă de 52 de săptămâni, 16 din aceşti 18 pacienţi au fost înrolaţi într-o extensie a studiului, pentru continuarea tratamentului cu aceeaşi doză, pe parcursul unei perioade totale de până la trei ani (150 de săptămâni).

Criteriul final principal de evaluare a fost proporţia pacienţilor care au supraviețuit şi au fost independenţi de suportul ventilator administrat invaziv. Totuşi, perioada de supravieţuire fără ventilaţie administrată invaziv nu a fost înregistrată la cohorta retrospectivă netratată şi o comparaţie a acestui criteriu final de evaluare nu este posibilă. După 52 de săptămâni de tratament, toţi cei 18 pacienţi trataţi cu Myozyme au supravieţuit şi 15 dintre aceşti 18 pacienţi au supravieţuit fără suport ventilator administrat invaziv, în timp ce 1 din 42 pacienţi din cohorta retrospectivă netratată a supravieţuit până la 18 luni. Doi pacienţi au decedat şi nu au fost incluşi în extensia studiului. După 104 săptămâni de tratament, toţi cei 16 pacienţi înrolaţi în extensia studiului supraviețuiseră şi 10 dintre aceşti 16 pacienţi nu necesitau suport ventilator administrat invaziv. La încheierea studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 60 şi 150 de săptămâni; perioada medie de urmărire 119 săptămâni), 14 din 16 pacienţi supraviețuiseră şi 9 din 16 pacienţi supraviețuiseră fără a necesita suport ventilator administrat invaziv. Un alt pacient a decedat după încheierea studiului şi un altul după retragerea din studiu.

Compararea curbelor de supravieţuire de la momentul diagnosticării cu cohorta retrospectivă netratată a fost efectuată utilizând o analiză Cox de regresie proporţională a riscurilor. Pacienţii trataţi cu

Myozyme au demonstrat o perioadă de supravieţuire prelungită comparativ cu perioada de supravieţuire a cohortei retrospective netratate (vezi tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultate privind criteriul final de supravieţuire obținute cu ajutorul modelului de regresie al lui Cox Comparator Indicele de Interval de

Pacienţi retrospectiv Criteriu final de risc pentru încredere 95% trataţi de referință evaluare efectul Valoarea p tratamentului

N=18 N=42 Supravieţuirea 0,05 (0,015; 0,147) <0,0001

Notă: Rezultatele provin dintr-o analiză Cox de regresie proporţională a riscurilor, care include o covariabilă temporală şi de asemenea vârsta la stabilirea diagnosticului şi vârsta la debutul simptomelor.

La momentul inițierii tratamentului, subiecţii aveau vârsta de maxim 6 luni.

Subiecţii din cohorta retrospectivă netratată s-au născut în 1993 sau ulterior.

Indicii ecocardiografici ai cardiomiopatiei, măsuraţi ca o scădere a masei ventriculului stâng (MVS), s-au ameliorat. După 52 de săptămâni de tratament, MVS a scăzut faţă de momentul intrării în studiu, la toţi cei 14 pacienţi cu date disponibile şi s-a încadrat în limite normale la 3 din 14 pacienţi. După primul an (64 până la 130 de săptămâni) de tratament, MVS a scăzut în continuare la 8 pacienţi. După 104 săptămâni de tratament, evaluările MVS au fost disponibile la 8 pacienţi, la 5 dintre aceștia valorile scăzând până la limitele normale.

Conform măsurătorilor efectuate cu ajutorul scorurilor de performanţă corespunzătoare vârstei din

Scala Alberta a Motilităţii la Copii (Alberta Infant Motor Scale -AIMS), şapte din 18 pacienţi au dobândit achiziții motorii pe parcursul studiului şi - până la efectuarea ultimei evaluări din cadrul studiului (cu durate ale tratamentului individual cuprinse între 52 şi 130 săptămâni; perioada medie de urmărire 94 de săptămâni) - dobândiseră autonomia locomotorie. Alţi 4 pacienţi au dobândit achiziții motorii pe parcursul studiului şi - până la efectuarea ultimei evaluări din cadrul studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 78 şi 130 de săptămâni; perioada medie de urmărire 110 săptămâni) - reușiseră să stea în şezut autonom, deşi nu îşi puteau utiliza picioarele.

Ceilalţi 7 pacienţi nu au dobândit achiziții motorii semnificative sau nu au fost capabili să le mențină şi au prezentat o mişcare motorie foarte limitată până la efectuarea ultimei evaluări în cadrul studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 52 şi 142 de săptămâni; perioada medie de urmărire 103 săptămâni).

După 52 săptămâni de tratament,14 din 18 pacienţi (77,8%) au prezentat valori pentru greutatea în funcție de vârstă situate pe aceeași percentilă sau pe o percentilă superioară (peste percentila 3), 14 din 15 (93,3%) pacienţi au prezentat valori peste percentila 3 pentru lungime şi 12 din 15 pacienţi (80,0%) depăşiseră percentila 3 pentru circumferinţa capului. În al doilea an de tratament, 15 din 17 pacienţi au prezentat valori pentru greutatea în funcție de vârstă care au evoluat pe percentile progresiv crescătoare (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 78 şi 142 de săptămâni; perioada medie de urmărire 111 săptămâni), 10 din 16 pacienţi au prezentat valori pentru lungime în funcție de vârstă care au evoluat pe percentile progresiv crescătoare (cu durate ale tratamentului individual cuprinse între 90 şi 130 de săptămâni; perioada medie de urmărire 113 săptămâni) şi 11 din 15 pacienţi au prezentat valori pentru circumferința capului în funcție de vârstă care au evoluat pe percentile progresiv crescătoare (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 90 şi 130 de săptămâni; perioada medie de urmărire 110 săptămâni). La 104 săptămâni de tratament, toţi cei 13 pacienţi cu date disponibile au prezentat valori pentru greutatea în funcție de vârstă situate pe aceeași percentilă sau pe o percentilă superioară (peste percentila 3), toţi cei 12 pacienţi cu date disponibile au depășit percentila 3 pentru lungime şi toți cei 12 pacienţi cu date disponibile au depășit percentila 3 pentru circumferinţa capului.

Analizele eficacităţii nu au evidenţiat diferenţe semnificative între cele 2 grupuri de doze în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire, perioada de supravieţuire fără suport ventilator administrat invaziv, perioada de supravieţuire fără orice tip de suport ventilator, scăderea MVS, ameliorarea parametrilor de dezvoltare staturo-ponderală şi dobândirea achizițiilor motorii. Pe baza acestor rezultate este recomandată doza de 20 mg/kg administrată la interval de două săptămâni.

Boala Pompe cu debut precoce; studiu clinic la pacienţi cu vârste de la 6 luni la 3,5 ani

De asemenea, un al doilea studiu clinic deschis a evaluat siguranţa şi eficacitatea Myozyme la 21 de pacienţi prezentând în mod predominant o formă atipică a bolii Pompe cu debut precoce, cu vârste cuprinse între 6 luni şi 3,5 ani la momentul inițierii tratamentului. Pacienţilor li s-a administrat

Myozyme 20 mg/kg o dată la interval de 2 săptămâni timp de 52 de săptămâni, cu excepţia a 8 pacienţi care au primit 40 mg/kg după minim 26 de săptămâni de tratament. După încheierea celor 52 de săptămâni, toţi pacienţii au continuat tratamentul timp de peste 3 ani (168 de săptămâni, cu o durată mediană de 121 de săptămâni).

Criteriul final principal de evaluare urmărit în studiul pilot a fost proporţia pacienţilor care au supravieţuit. După 52 de săptămâni de tratament, 16 din cei 21 de pacienţi (76,2%) care au fost trataţi cu Myozyme au supravieţuit. După 104 de săptămâni de tratament, 14 din cei 21 de pacienţi (66,7%) au supravieţuit şi 1 pacient a supravieţuit, dar a întrerupt participarea la studiu. Aceste proporţii s-au menţinut până la sfârşitul studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 1 şi 168 de săptămâni; perioada medie de urmărire 109 săptămâni). În cohorta retrospectivă netratată, 5 din 47 de pacienţi (10,6%) pentru care datele au fost disponibile, au fost în viaţă la vârsta de 30 de luni (2,5 ani).

Perioada de supravieţuire la pacienţii trataţi a fost comparată cu perioada de supravieţuire la o cohortă retrospectivă similară de subiecți netratați, utilizând o analiză Cox de regresie proporţională a riscurilor (vezi tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultate privind criteriul final de supravieţuire utilizând modelul de regresie al lui Cox Comparator Indicele de

Pacienţi retrospectiv Criteriu final de risc pentru Interval de trataţi de referinţă evaluare efectul încredere 95% Valoarea p tratamentului

N=21 N=48 Supravieţuirea 0,301 (0,112; 0,804) 0,0166

Notă: Rezultatele provin dintr-o analiză Cox de regresie proporţională a riscurilor, care include o covariabilă temporală şi de asemenea vârsta la stabilirea diagnosticului şi vârsta la debutul simptomelor.

La momentul inițierii tratamentului, subiecţii aveau vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3,5 ani.

Subiecţii din cohorta retrospectivă netratată s-au născut în 1995 sau mai târziu.

Date suplimentare privind eficacitatea au arătat că, dintre cei 16 pacienţi care nu necesitau suport ventilator administrat invaziv la momentul intrării în studiu, 7 şi-au menţinut starea după 104 săptămâni de tratament. Ceilalţi 9 pacienţi fie au decedat (5 pacienţi), fie au devenit dependenţi de suportul ventilator administrat invaziv (4 pacienţi). Toţi cei 5 pacienţi care beneficiau de suport ventilator administrat invaziv la momentul intrării în studiu au continuat să necesite ventilaţie pe toată durata studiului (4 pacienţi au supravieţuit până după săptămâna 104, iar unul a decedat).

După 52 de săptămâni de tratament, MVS a scăzut faţă de valoarea inițială la toţi cei 12 pacienţi cu date disponibile şi s-a încadrat în limite normale la 6 din 12 pacienţi. După primul an (58 până la 168 de săptămâni) de tratament, MVS a scăzut în continuare la 9 din 12 pacienţi cu date disponibile.

La 104 săptămâni de tratament, evaluările MVS au fost disponibile la 10 pacienţi, dintre care la 9 scăzuseră până la valori în limite normale.

După 52 de săptămâni de tratament, 3 din cei 8 pacienţi cu date disponibile au dobândit achiziții motorii faţă de momentul iniţial, potrivit măsurătorilor efectuate cu ajutorul scorurilor brute și al scorurilor de performanţă corespunzătoare vârstei de la momentul inițial, în AIMS. Şase din cei 11 pacienţi cu date disponibile au continuat să dobândească achiziții motorii după săptămâna 52 (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 58 şi 168 de săptămâni; perioada medie de urmărire 121 săptămâni), inclusiv 3 pacienţi cu capacitate de deplasare şi 3 pacienţi numai cu capacitate funcţională de a sta în şezut, manifestate până la ultima vizită în cadrul studiului. Restul de 5 pacienţi nu au prezentat nicio modificare semnificativă la nivelul dezvoltării motorii după săptămâna 52 (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 104 şi 168 de săptămâni; perioada medie de urmărire 140 săptămâni), inclusiv 4 pacienţi fără capacităţi motorii semnificative în oricare dintre poziţiile evaluate şi 1 pacient care prezintă doar capacitatea funcţională de a sta în şezut, manifestate până la ultima vizită în cadrul studiului.

Marea majoritate a pacienţilor cu boală Pompe cu debut precoce, trataţi cu Myozyme, prezintă o ameliorare a funcţiei cardiace, precum şi stabilizarea sau ameliorarea parametrilor de dezvoltare staturo-ponderală. Totuşi, răspunsurile motorii şi respiratorii la tratament au prezentat un grad mai ridicat de variabilitate. Pacienţii cu boală Pompe cu debut precoce care au dobândit achiziții motorii au prezentat o menţinere mai bună a funcţiei motorii şi un conţinut mai scăzut de glicogen în muşchiul cvadriceps la momentul intrării în studiu. Este de remarcat faptul că o proporție mai mare de pacienţi cu rezultate motorii mai bune prezintă stabilitate sau ameliorare a parametrilor de dezvoltare staturo-ponderală (greutate), în timp ce marea majoritate a pacienţilor, indiferent de rezultatele lor motorii sau de caracteristicile de la momentul intrării în studiu, prezintă o regresie a cardiomiopatiei, măsurată cu ajutorul modificărilor scorului Z corespunzător MVS.

Datele, în ansamblul lor, sugerează faptul că diagnosticarea şi tratamentul precoce, în stadiul iniţial al bolii, pot fi decisive pentru obţinerea celor mai bune rezultate la aceşti pacienţi cu debut precoce al bolii.

Inducția toleranței imunologice la pacienți cu debut infantil și CRIM negativ (IOPD)

Utilizarea ITI și a alfa alglucozidazei a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic și al unei analize retrospective a foilor de observație în cazul pacienților fără tratament anterior de substituție enzimatică la momentul inițierii tratamentului, precum și în cadrul unui studiu clinic la pacienți aflați deja în tratament cu alfa alglucozidază la momentul inițierii ITI.

O analiză retrospectivă a foilor de observație efectuată la Duke Center a identificat 21 de pacienți cu debut infantil și CRIM negativ (IOPD), dintre care 19 pacienți fără tratament anterior de substituție enzimatică (ERT) la momentul inițierii ITI. Dintre cei 21 de pacienți, 16 au supraviețuit până la încheierea acestui studiu, având un interval median de timp cu durata de 44,6 luni de la inițierea ERT până la ultima evaluare (interval: de la 5,7 la 105,47); 5 pacienți au decedat din cauza insuficienței respiratorii și a progresiei bolii, toți fiind pacienți fără tratament anterior de substituție enzimatică la momentul inițierii tratamentului ERT + ITI. Pacienții mai tineri care au fost diagnosticați și tratați precoce și au primit ITI concomitent cu inițierea ERT au prezentat o tendință către o rată de supraviețuire mai bună, comparativ cu pacienții tratați cu un regim similar la o vârstă ulterioară.

Datele studiului au demonstrat că ITI profilactic previne sau reduce apariția anticorpilor împotriva alfa alglucozidazei în timp, ceea ce este în măsură să mențină beneficiile clinice ale ERT și să îmbunătățească supraviețuirea la pacienții cu debut infantil și CRIM negativ (IOPD).

Boala Pompe cu debut tardiv; studiu clinic pivot

Siguranţa şi eficacitatea Myozyme au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 90 de pacienţi cu boală Pompe cu debut tardiv, a căror vârstă a fost cuprinsă între 10 şi 70 de ani la inițierea tratamentului şi care nu au mai fost trataţi cu terapie de substituţie enzimatică. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 şi li s-a administrat Myozyme 20 mg/kg (n=60) sau placebo (n=30) o dată la interval de două săptămâni, timp de 78 de săptămâni (18 luni).

Criteriile principale coroborate de evaluare a rezultatelor privind eficacitatea au fost reprezentate de distanţa (exprimată în metri) parcursă în 6 minute (testul de mers timp de 6 minute TM6M) şi CVF (Capacitatea vitală forţată) exprimată procentual din valoarea prezisă, determinată în poziţia şezând.

După 78 de săptămâni, pacienţii trataţi cu Myozyme au prezentat o îmbunătăţire a distanţei parcurse conform TM6M şi stabilizarea funcţiei pulmonare măsurată cu ajutorul CVF exprimate procentual din valoarea prezisă, comparativ cu pacienţii din grupul tratat cu placebo. Distanţa parcursă pe jos în 6 minute a crescut cu o valoare mediană de 15,0 metri în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat

Myozyme şi a scăzut cu o valoare mediană de 7,5 metri la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, indicând un efect terapeutic semnificativ statistic al Myozyme comparativ cu placebo (p=0,0283).

CVF exprimată procentual din valoarea prezisă s-a modificat cu o valoare mediană de 0,0 pentru pacienţii cărora li s-a administrat Myozyme şi a scăzut cu o valoare mediană de 3% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo, indicând un efect terapeutic statistic semnificativ (p=0,0026).

Rezultatele sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Modificări faţă de valorile la momentul iniţial: rezultate de eficacitate în studiul controlat cu placebo

Myozyme Placebo (N = 60) (N = 30)

Testul de mers timp de 6 minute (metri)

Valori iniţiale înainte de tratament Medie ± AS 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29 Mediană 360,0 339,0

Săptămâna 78/Ultima observaţie Medie ± AS 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69 Mediană 367,5 307,0

Modificări de la momentul iniţial

Medie ± AS 26,08 ± 64,41 -4,87 ± 45,24 până la Săptămâna 78/Ultima

Mediană 15,0 -7,5 observaţie*

Testul Wilcoxon-Mann-Whitney Valoare p 0,0283

Capacitatea vitală forţată (exprimată procentual din valoarea prezisă)

Valori iniţiale înainte de tratament Medie ± AS 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66 Mediană 53,5 49,0

Săptămâna 78/Ultima observaţie Medie ± AS 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88 Mediană 55,5 49,0

Modificări de la momentul iniţial

Medie ± AS 1,25 ± 5,55 -2,3 ± 4,33 până la Săptămâna 78/Ultima

Mediană 0,0 -3,0 observaţie*

Testul Wilcoxon-Mann-Whitney Valoare p 0,0026

*Un pacient la care nu existau date după momentul iniţial a fost exclus din analize.

Boala Pompe cu debut tardiv; alte studii şi analize clinice

Au fost efectuate patru studii independente, deschise, cu un singur braţ de tratament cu Myozyme, iniţiate de investigator:

- Un studiu efectuat în Olanda, care a înrolat 102 pacienţi cu debut tardiv al bolii, cu o perioadă mediană de monitorizare de până la 5 ani (60 luni).

- Un studiu efectuat în Italia, care a înrolat 74 de pacienţi cu debut tardiv al bolii, cu o perioadă de urmărire de până la 48 de luni.

- Un studiu efectuat în Germania, care a înrolat 38 de pacienţi cu debut tardiv al bolii, cu o perioadă de urmărire de 36 de luni.

- Un studiu efectuat în Olanda, care a înrolat 69 de pacienţi cu debut tardiv al bolii, cu o perioadă mediană de urmărire de 23 de luni.

Aceste patru studii efectuate cu Myozyme au sugerat stabilizarea sau îmbunătăţirea funcţiei motorii şi stabilizarea funcţiei pulmonare, timp de până la 5 ani în studiul efectuat în Olanda, la 102 pacienţi cu debut tardiv al bolii.

În studiul descris mai sus, efectuat la 69 de pacienţi din Olanda, Myozyme a determinat o îmbunătăţire a forţei musculare. Cu toate acestea, funcţia musculară s-a îmbunătăţit numai la pacienţii independenţi de scaunul rulant şi la cei cu oboseală musculară mai puţin pronunţată.

Îmbunătăţirea forţei musculare a fost confirmată până la 5 ani în studiul efectuat în Olanda, la 102 pacienţi cu debut tardiv al bolii.

În alte două studii clinice deschise, cu o perioadă de urmărire de 24 de luni, efectuate cu Myozyme, zece pacienţi cu o formă severă de boală Pompe cu debut tardiv (afectare musculară moderată până la severă şi ventilaţie asistată) au prezentat un răspuns variabil în ceea ce priveşte parametrii funcţiilor motorie şi respiratorie, în majoritatea cazurilor sub formă de îmbunătăţire moderată (AGLU03105,

AGLU04107).

Un studiu clinic deschis a evaluat siguranţa şi eficacitatea Myozyme la 5 pacienţi cu boală Pompe cu debut tardiv, cu vârste cuprinse între 5 şi 15 ani în momentul inițierii tratamentului (AGLU02804).

Pacienţilor li s-a administrat Myozyme în doză de 20 mg/kg la interval de 2 săptămâni, timp de 26 de săptămâni. Toţi pacienţii se deplasau liber şi - cu singură excepție - nici un pacient nu a necesitat nicio formă de suport ventilator (1 pacient a necesitat ventilaţie nocturnă administrată non-invaziv).

Din cei 3 pacienţi cu afectare pulmonară semnificativă la momentul selecţiei/intrării în studiu (Capacitate vitală forțată exprimată procentual din valoarea prezisă în poziţia şezând, cuprinsă între 58 și 67%), doi pacienți au prezentat ameliorări semnificative clinic ale CVF (+11,5% şi +16,0%) în poziţia şezând până în săptămâna 26. Evaluarea funcţiei motorii a furnizat rezultate disparate.

Zece pacienţi cu boală Pompe cu debut tardiv avansată (adică10/10 pacienţi imobilizaţi în scaunul rulant și 9/10 pacienţi dependenţi de ventilator), cu vârste cuprinse între 9 și 54 ani, au fost trataţi în programe de acces extins cu alfa alglucozidază administrată în doză de 20-40 mg/kg la interval de 2 săptămâni, pe perioade variate de timp, cuprinse între 6 luni şi 2,5 ani. Beneficiile pulmonare observate la pacienţi au inclus o ameliorare semnificativă clinic a CVF de 35% la un pacient şi reduceri semnificative ale necesarului de suport ventilator exprimat în număr de ore, în cazul a 2 pacienţi. La unii pacienți au fost observate beneficii ale tratamentului privind funcţia motorie, inclusiv redobândirea abilităţilor motorii pierdute. Un singur pacient nu a mai necesitat utilizarea scaunului rulant. La acest grup de pacienţi, s-a observat, de asemenea, un răspuns variabil din perspectiva funcției motorii.

Boala Pompe cu debut tardiv; rezultate raportate de pacienţi

Un chestionar pentru boala Pompe efectuat de International Pompe Association (IPA)/Erasmus

Medical Center (Olanda) a evaluat impactul Myozyme asupra diferitelor rezultate ale pacienţilor, colectate anual:

- Myozyme a scăzut semnificativ riscul de a deveni dependent de scaunul cu rotile: în orice moment al perioadei de monitorizare, dependenţa de scaunul cu rotile a fost mai puţin probabilă la pacienţii cu boală Pompe cu debut tardiv tratați, comparativ cu pacienţii netrataţi (risc relativ: 0,36; IÎ 95%: 0,17, 0,75, într-un studiu efectuat la 198 pacienţi eligibili, cu o perioadă mediană de monitorizare de 5 ani). În acest studiu, nu s-a demonstrat niciun efect asupra asistării respiraţiei.

- După 3 ani de tratament cu Myozyme la 163 pacienţi adulți, valoarea medie a scorului pe Scala severităţii fatigabilităţii (FSS) s-a îmbunătăţit semnificativ cu 0,13 puncte per an (p <0,001), ceea ce a indicat faptul că, în acest studiu, tratamentul a ajutat la scăderea fatigabilității. Înaintea tratamentului cu Myozyme (perioada mediană de urmărire de 4 ani), scorul mediu pe scala FSS a fost stabil, la aproximativ 5,3 puncte.

- Myozyme a determinat îmbunătățiri și stabilizare în ceea ce privește calitatea vieții legată de starea de sănătate și participarea la 174 pacienți adulți, cu o perioadă mediană de monitorizare de 4 ani (interval 0,5 - 8 ani), atât înaintea, cât și în timpul tratamentului.

o După o scădere înaintea tratamentului (-0,73 puncte per an; IÎ 95%: -1,07, -0,39), determinările privind Sumarul componentelor fizice din cadrul chestionarului cu rezultate raportate de pacienți, Short Form 36 (SF36), s-au îmbunătățit în primii 2 ani de tratament cu Myozyme (1,49 puncte per an; IÎ 95%: 0,76, 2,21) și au rămas stabile ulterior.

o După o scădere înaintea tratamentului (-0,49 puncte per an; IÎ 95%: -0,64, -0,34), valorile pe scala Rotterdam de determinare a handicapului (RHS) s-au stabilizat sub tratamentul cu

Myozyme (-0,02 puncte per an; IÎ 95%: -0,17, 0,13).

În cele din urmă, în studiul prospectiv cu durata de 5 ani, efectuat în Olanda la 102 pacienți adulți cu boală Pompe cu debut tardiv, impactul tratamentului cu Myozyme asupra activităților zilnice a fost măsurat cu ajutorul scalei Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). Comparativ cu valorile la momentul inițial, scorul R-PACT s-a îmbunătățit cu 3,6 puncte procentuale (p = 0,004) după 5 ani de tratament, demonstrând un beneficiu al Myozyme la acești pacienți.

Registrul Pompe

Medicii şi profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt încurajaţi să înregistreze pacienţii care sunt diagnosticaţi cu boala Pompe la www.registrynxt.com. Datele despre pacienţi vor fi colectate în mod anonim în acest Registru. Obiectivele 'Registrului Pompe” sunt o mai bună înţelegere a bolii Pompe şi monitorizarea pacienţilor şi a răspunsului lor la terapia de substituţie enzimatică pe parcursul evoluției bolii, cu scopul final de a ameliora rezultatele clinice ale acestor pacienţi.

Boala Pompe cu debut precoce

Într-un studiu pivot ce a inclus 18 pacienţi, farmacocinetica alfa alglucozidazei a fost evaluată la 15 pacienţi cu boală Pompe cu debut precoce (toţi cu vârste sub 6 luni la momentul inițierii tratamentului) cărora li s-au administrat doze de 20 mg/kg sau 40 mg/kg alfa alglucozidază în perfuzie cu durate de aproximativ 4 până la respectiv 6,5 ore.

Distribuţie şi eliminare

După prima şi a şasea perfuzie cu Myozyme, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) s-a încadrat între 178,2 şi 263,7 g/ml pentru grupurile la care s-a administrat doza de 20 mg/kg şi respectiv 40 mg/kg. Valoarea medie a ariei de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice (ASC) s-a încadrat între 977,5 şi 1.872,5 g-oră/ml pentru grupurile care au primit doza de 20 mg/kg şi respectiv 40 mg/kg. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic (CL) a fost de 21,4 ml/kg şi oră, iar valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru farmacocinetic (Vss) a fost de 66,2 ml/kg pentru ambele grupuri de doze, cu variabilitate scăzută între subiecţi, de 15% şi respectiv 11%. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) a fost de 2,75 ore pentru cele două grupuri de doze.

Farmacocinetica a fost proporţională cu doza şi nu s-a modificat în timp.

Farmacocinetica alfa alglucozidazei a fost, de asemenea, evaluată într-un studiu separat la 21 de pacienţi cu boală Pompe cu debut precoce (toţi cu vârste cuprinse între 6 luni şi 3,5 ani la momentul inițierii tratamentului) cărora li s-au administrat doze de 20 mg/kg alfa alglucozidază. La 12 pacienţi cu date disponibile, ASC şi Cmax au fost aproximativ echivalente cu cele observate pentru grupul tratat cu doza de 20 mg/kg din studiul pivot. T½ de aproximativ 2-3 ore a fost, de asemenea, similar la acest grup de pacienţi.

Boala Pompe cu debut tardiv

Farmacocinetica alfa alglucozidazei a fost evaluată într-un studiu la 5 pacienţi cu boală Pompe cu debut tardiv, cu vârste cuprinse între 6 și 15 ani, cărora li s-au administrat 20 mg/kg alfa alglucozidază la interval de 2 săptămâni. Nu s-a constatat nicio diferenţă între profilul farmacocinetic al alfa alglucozidazei la pacienţii cu debut juvenil tardiv al bolii, comparativ cu pacienţii cu debut precoce al bolii.

Farmacocinetica alfa alglucozidazei a fost studiată în cadrul unei analize populaționale la 32 de pacienţi cu boala Pompe cu debut tardiv și vârsta cuprinsă între 21 și 70 de ani, proveniți din studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cărora li s-a administrat Myozyme în doză de 20 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Valorile ASC şi Cmax au fost similare la vizitele efectuate în săptămâna 0, 12 şi 52, indicând că proprietăţile farmacocinetice ale alfa alglucozidazei nu au fost dependente de timp (tabelul 5).

Distribuţie şi eliminare

Tabelul 5: proprietăţile farmacocinetice ale alfa alglucozidazei după o doză unică şi după 12 şi respectiv 52 de săptămâni de terapie

Parametru Săptămâna 0 Săptămâna 12 Săptămâna 52

Cmax (g/ml) 385 ± 106 349 ± 79 370 ± 88

ASC (g-oră/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000

CL (ml/kg şi oră) 8,1 ± 1,8 8,9 ± 2,3 8,2 ± 2,4

Vss (ml/kg) 904 ± 1158 919 ± 1154 896 ± 1154

Timp efectiv de înjumătăţire 2,4 ± 0,4 2,4 ± 0,3 2,5 ± 0,4 plasmatică (ore)

Există date limitate că anticorpii de tip IgG faţă de alfa alglucozidază au influențat proprietăţile farmacocinetice. La 5 pacienți cu rezultate pozitive la testul de inhibiție a absorbției celulare a enzimei au fost observate o valoare medie crescută a clearance-ului, o valoare medie crescută a ASC şi o valoare medie scăzută a Cmax. Cu toate acestea, nu a existat o legătură aparentă între inhibiția absorbţiei şi criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacității (vezi pct. 4.4).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doză unică şi după doze repetate. Nu au fost observate rezultate adverse semnificative privind dezvoltarea embriofetală în cadrul unui studiu embriofetal efectuat la şoarece şi iepure şi, de asemenea, nu s-au observat reacţii adverse semnificative asupra fertilităţii şi asupra dezvoltării embrionare precoce într-un studiu efectuat la şoarece. În cadrul studiului privind dezvoltarea embriofetală efectuat la iepure, după administrarea de Myoyzme (10-40 mg/kg/zi) concomitent cu difenhidramină, s-a observat o creştere a incidenţei avorturilor spontane şi a naşterilor premature în relaţie cu tratamentul. Acest efect este atribuit parţial toxicităţii materne, întrucât s-a observat o scădere semnificativă a consumului de hrană şi a creşterii ponderale.

Administrarea intravenoasă a dozei de Myozyme 40 mg/kg la interval de două zile la șoareci concomitent cu difenhidramină în perioada organogenezei până la alăptare a produs o creștere a mortalității puilor în perioada de alăptare. Nu au existat alte efecte asupra niciunui parametru evaluat, inclusiv observațiile clinice sau creșterea în greutate a puilor din generația F1. În plus, la șoarecii din generația F1 nu s-a observat niciun efect asupra maturizării sexuale, învățării sau memoriei sau asupra capacității de a produce o altă generație.

Manitol (E421)

Dihidrogen fosfat de sodiu monohidrat (E339)

Fosfat de disodiu heptahidrat (E339)

Polisorbat 80 (E433)

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

După diluare, este recomandată utilizarea imediată. Totuşi, stabilitatea fizică şi chimică după diluare a fost demonstrată timp de 24 ore, la temperaturi cuprinse între 2 şi 8°C, când soluţia este păstrată protejată de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

50 mg pulbere într-un flacon (sticlă de tip 1) cu un dop (butil siliconat) şi un sigiliu (aluminiu) cu un capac 'flip-off” (plastic). Mărimi de ambalaj de 1, 10 şi 25 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Myozyme trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile, apoi diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrat prin perfuzie intravenoasă. Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în conformitate cu regulile de bună practică, în special cu cele referitoare la asepsie.

Din cauza naturii proteice a medicamentului, în soluţia reconstituită şi în pungile de perfuzie finale se pot forma particule. De aceea, pentru administrare trebuie utilizat un filtru în linie de 0,2 microni, cu legare redusă a proteinelor. S-a demonstrat că utilizarea unui filtru în linie de 0,2 microni îndepărtează particulele vizibile şi nu determină o pierdere aparentă de proteine sau activitate.

Stabiliţi numărul de flacoane care trebuie reconstituite pe baza schemei de tratament individual a pacientului (mg/kg) şi scoateţi flacoanele necesare din frigider, pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (aproximativ 30 minute). Fiecare flacon de Myozyme este destinat unei singure utilizări.

Utilizarea tehnicii aseptice

Reconstituiţi fiecare flacon cu 50 mg Myozyme cu 10,3 ml apă pentru preparate injectabile. Adăugaţi apa pentru preparate injectabile prin picurare lentă pe peretele flaconului şi nu direct pe medicamentul liofilizat. Înclinaţi şi rotiţi uşor fiecare flacon. Nu răsturnaţi, învârtiţi sau agitaţi flaconul. Volumul reconstituit este de 10,5 ml, conţine 5 mg/ml şi are aspectul unei soluţii limpezi, incolore până la galben pal, care poate conţine particule sub formă de benzi albe subţiri sau fibre transparente.

Efectuaţi imediat după reconstituire o verificare a flacoanelor pentru a detecta particule sau modificări de culoare. Nu utilizaţi soluţia dacă în timpul verificării imediate observaţi particule străine, altele decât cele descrise mai sus sau modificarea culorii acesteia. pH-ul soluţiei reconstituite este de aproximativ 6,2.

După reconstituire, este recomandat să diluaţi imediat soluţia din flacoane (vezi mai jos).

Când este reconstituită conform indicaţiilor de mai sus, soluţia reconstituită în flacon conţine alfa alglucozidază 5 mg pe ml. Volumul reconstituit permite extragerea exactă a 10,0 ml (echivalent cu 50 mg) din fiecare flacon. Apoi soluţia reconstituită trebuie diluată suplimentar, după cum urmează:

Se extrage lent soluţia reconstituită din fiecare flacon, până la obţinerea volumului corespunzător dozei pacientului. Concentraţia finală recomandată a alglucozidazei din pungile de perfuzie se încadrează între 0,5 mg/ml şi 4 mg/ml. Se elimină aerul din punga de perfuzie. De asemenea, se elimină un volum de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de soluţie reconstituită Myozyme cu care va fi înlocuit. Se injectează lent volumul de soluţie reconstituită

Myozyme direct în soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Se răstoarnă sau se masează uşor punga de perfuzie pentru a amesteca soluţia diluată. A nu se scutura sau agita excesiv punga de perfuzie.

Soluţia finală pentru perfuzie trebuie administrată cât mai curând posibil după preparare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/06/333/001-003

Data primei autorizări: 29 martie 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 februarie 2011

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.