MEPSEVII 2mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Mepsevii 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jeder Milliliter Konzentrat enthält 2 mg Vestronidase alfa*. Jede Durchstechflasche mit 5 ml

Konzentrat enthält 10 mg Vestronidase alfa.

*Vestronidase alfa ist eine rekombinante Form der humanen Beta-Glukuronidase (rhGUS) und wirdmittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt.

Jede Durchstechflasche enthält 17,8 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Farblose bis leicht gelbe Lösung.

Mepsevii ist indiziert für die Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen der

Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly-Syndrom).

Die Behandlung sollte unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft durchgeführt werden, die in der

Behandlung von Patienten mit MPS VII oder anderen erblichen Stoffwechselstörungen erfahren ist.

Die Gabe von Vestronidase alfa sollte durch eine entsprechend geschulte medizinische Fachkrafterfolgen, die in der Lage ist, medizinische Notfälle zu behandeln.

Die empfohlene Dosis von Vestronidase alfa beträgt 4 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse

Infusion alle zwei Wochen.

Zur Minimierung des Risikos von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte 30 bis 60 Minuten vor

Beginn der Infusion ein nicht-sedierendes Antihistaminikum mit oder ohne ein Antipyretikumgegeben werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn bei dem Patienten gerade eine akute fiebrige oderrespiratorische Erkrankung vorliegt, sollte möglichst keine Infusion durchgeführt werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Vestronidase alfa bei Patienten über 65 Jahren sind nicht erwiesen.

Bei diesen Patienten wird kein alternativer Dosisplan empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von Vestronidase alfa bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung sind nicht erwiesen. Bei diesen Patienten wird kein alternativer Dosisplanempfohlen.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ist die gleiche wie bei Erwachsenen. Aktuell verfügbare

Daten sind in Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1 beschrieben.

Nur zur intravenösen Anwendung.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Das verdünnte Gesamtvolumen der Infusionslösung ist über einen Zeitraum von ungefähr 4 Stundenhinweg zu titrieren.

Es sollte folgende Infusionsgeschwindigkeit verwendet werden: In der ersten Stunde werden 2,5 % des

Gesamtvolumens infundiert, die verbleibende Menge wird dann über die anschließenden drei Stundenhinweg infundiert. Etwaiger Totraum in den Schläuchen sollte berücksichtigt werden, damitsichergestellt ist, dass während der ersten Stunde der Infusion 2,5 % des Gesamtinfusionsvolumens inden Blutstrom des Patienten gelangen. Im klinischen Entwicklungsprogramm betrug die niedrigste

Geschwindigkeit der Gabe an einen Patienten 0,5 ml/Stunde in den ersten 30 Minuten der Infusion,gefolgt von 1 ml/Stunde über die nächsten 30 Minuten hinweg, sodass als niedrigstes Gesamtvolumenin der ersten Stunde 0,75 ml infundiert wurden.

Den Schlauch, der Vestronidase alfa enthält, nicht spülen, um einen schnellen Bolus des infundierten

Enzyms zu vermeiden. Aufgrund der langsamen Infusionsgeschwindigkeit kann durch eine separate

Leitung (Piggyback oder Y-Verbinder) zusätzlich eine 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Infusionslösung gegeben werden, um einen ausreichenden intravenösen Einstrom aufrechtzuerhalten.

Die Geschwindigkeit der Infusion kann nach der ersten Stunde je nach Verträglichkeit und nach denempfohlenen Richtlinien für die Geschwindigkeit in Tabelle 2 erhöht werden, um die Restmenge der

Infusionslösung über 3 Stunden hinweg zu infundieren.

Bei Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Infusion verlangsamt, vorübergehend unterbrochen oderganz beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Lebensbedrohliche Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) gegen den Wirkstoff oder einender in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Auswirkungen der Behandlung mit Vestronidase alfa sollten regelmäßig beurteilt werden, und in

Fällen, in denen kein eindeutiger Nutzen (einschließlich einer Stabilisierung der Krankheitsanzeichen)festzustellen ist, sollte erwogen werden, die Behandlung abzusetzen. Das Absetzen der Behandlungkann zu einer signifikanten Verschlechterung des klinischen Status des Patienten führen.

Da Endorganschädigungen mit der Zeit fortschreiten, wird es zunehmend schwerer, solche

Schädigungen durch die Behandlung umzukehren oder eine Besserung zu erzielen. Der behandelnde

Arzt sollte bedenken, dass die Gabe von Vestronidase alfa keine Auswirkungen auf die irreversiblen

Komplikationen (z. B. Skelettdeformationen) hat.

Es ist nicht zu erwarten, dass Vestronidase alfa in den beim Menschen beobachteten

Expositionskonzentrationen die Bluthirnschranke passiert, daher ist eine Beeinflussung derneurologischen Krankheitsanzeichen unwahrscheinlich.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie

Bei Vestronidase alfa wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Anaphylaxie, berichtet, daher sollte während der Gabe von Vestronidase alfa eine geeignetemedizinische Versorgung rasch verfügbar sein (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn bei dem Patienten gerade eine akute fiebrige oder respiratorische Erkrankung vorliegt, solltemöglichst keine Infusion durchgeführt werden.

Es wird empfohlen, 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Infusion eine Prämedikation mitnicht-sedierenden Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika zu geben (siehe Abschnitt 4.2).

Es ist wichtig, Vestronidase alfa nach dem empfohlenen Infusionsgeschwindigkeitsplan anzuwenden(siehe Tabelle 2 in Abschnitt 6.6).

Im Falle des Auftretens von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Infusion von

Vestronidase alfa unverzüglich zu beenden und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Das

Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollte sich nach der Schwere der Reaktion richtenund umfasst die vorübergehende Unterbrechung oder die Beendigung der Infusion und/oder die Gabezusätzlicher Antihistaminika, Antipyretika und/oder von Kortikosteroiden bei leichten bismittelschweren Reaktionen. Bei einem Blutdruckabfall ist die schnelle Infusion einer Lösung mit9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) zu erwägen, bei Hypoxie die Versorgung mit Sauerstoff. Nach

Abschluss der Infusion von Vestronidase alfa sind die Patienten mindestens 60 Minuten lang unter

Beobachtung zu halten.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktioneninformiert und angewiesen werden, beim Auftreten solcher Anzeichen und Symptome sofort einen

Arzt zu verständigen. Nach einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion sind die Risiken und der

Nutzen einer erneuten Gabe von Vestronidase alfa abzuwägen.

Kompression des Rückenmarks/des Rückenmarks im Bereich der Halswirbelsäule

Eine Kompression des Rückenmarks bzw. des Rückenmarks im Bereich der Halswirbelsäule ist einebekannte und schwerwiegende Komplikation von MPS VII. Während der Enzymersatztherapie kannes durch verbesserte Hals- und Wirbelsäulenmobilität zu einer Rückenmarkverletzung kommen.

Patienten mit MPS VII, die mit Vestronidase alfa behandelt werden, sollten auf Anzeichen und

Symptome einer Rückenmarkskompression oder Halsinstabilität überwacht werden, beispielsweise auf

Nacken- oder Rückenschmerzen, Gliederschwäche, Veränderungen von Reflexen oder Harn- und

Stuhlinkontinenz. Es sollte unverzüglich eine geeignete klinische Behandlung erfolgen.

Ernährung mit eingeschränkter Natriumzufuhr

Dieses Arzneimittel enthält 17,8 mg Natrium je Durchstechflasche und wird in eine 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchlorid-Infusionslösung gegeben (siehe Abschnitt 6.6). Die Natriumaufnahme proverabreichter Durchstechflasche, einschließlich des entsprechenden Volumens des

Verdünnungsmittels, beträgt 35,5 mg Natrium. Die Menge entspricht 1,8 % der von der WHOempfohlenen Höchstmenge von 2 g der Natriumaufnahme pro Tag für einen Erwachsenen. Mepseviigilt als natriumreich. Dies sollte bei der Verdünnung des Arzneimittels bei Patienten mit kontrollierter

Natriumzufuhr in der Ernährung oder solchen mit Stauungsherzinsuffizienz, die die Natrium- und

Flüssigkeitszufuhr in der Ernährung einschränken müssen, berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da es sich bei der

Vestronidase alfa um ein rekombinantes humanes Protein handelt, dessen enzymatische Wirkung im

Inneren von Lysosomen erfolgt, ist keine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Vestronidase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien mit Vestronidase alfa lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die

Schwangerschaft, die embryonale/fötale oder die prä- und postnatale Entwicklung schließen (siehe

Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Mepsevii während einer Schwangerschaftvermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichentheoretischen Risiken für den Fötus.

Es liegen keine Daten aus Studien mit stillenden Müttern vor. Es ist nicht bekannt, ob Vestronidasealfa in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber eine systemische Exposition über die Muttermilchwird nicht erwartet. Aufgrund fehlender Daten beim Menschen sollte Vestronidase alfa bei einer Frauin der Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen von Vestronidase alfa für die

Mutter und der Nutzen des Stillens für den Säugling die möglichen theoretischen Risiken für den

Säugling überwiegen.

Zu den Auswirkungen von Vestronidase alfa auf die Fertilität liegen keine Daten beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien mit Vestronidase alfa lassen nicht auf Auswirkungen auf die männlicheoder weibliche Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Mepsevii hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen aus 4 klinischen Studien bei 23 Patienten unter Behandlung mit

Vestronidase alfa waren Hautausschlag (17,4 %), Urtikaria (17,4 %), Extravasat an der Infusionsstelle(17,4 %), anaphylaktoide Reaktion (13 %), Schwellung an der Infusionsstelle (8,7 %), Pruritus (8,7 %)und Durchfall (8,7 %). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer.

Die Beurteilung von Nebenwirkungen beruht auf der Exposition von 23 Patienten im Alter von5 Monaten bis 25 Jahren aus 4 klinischen Studien, die über eine Dauer von bis zu 187 Wochen allezwei Wochen Vestronidase alfa in Dosierungen von bis zu 4 mg/kg erhalten hatten. Neunzehn

Patienten waren jünger als 18 Jahre.

In Tabelle 1 sind die aus 4 klinischen Studien bei 23 Patienten unter Behandlung mit Mepseviiberichteten Nebenwirkungen aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Häufigkeiten sinddefiniert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1 Bei Patienten unter Behandlung mit Mepsevii berichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß MedDRA Bevorzugter Begriff Häufigkeitgemäß MedDRA

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktoide Reaktion Sehr häufig

Erkrankungen des Nervensystems Fieberkrampf* Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Häufig

Erkrankungen der Haut und des Urtikaria Sehr häufig

Unterhautgewebes Hautausschlag** Sehr häufig

Pruritus Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Extravasat an der Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Infusionsstelle***,

Schwellung an der Häufig

Infusionsstelle****

*Bzgl. der Details zu dem bei 1 von 23 Studienpatienten aufgetretenen Fieberkrampf wird auf die Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen verwiesen.

** Hautausschlag umfasst die gruppierten bevorzugten Begriffe Ausschlag, Ausschlag papulös,

Purpuraausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Papel und Macula.

*** Extravasat an der Infusionsstelle umfasst den einen bevorzugten Begriff Extravasat

****Bei der Häufigkeit einer Schwellung an der Infusionsstelle ist ein Fall einer peripheren Schwellung als

Nebenwirkung berücksichtigt, weil das Ereignis als durch einen intravenösen Katheter bedingt eingestuft wurde.

Fieberkrampf

Bei einem Patienten, der Vestronidase alfa in einer Dosis von 4 mg/kg erhielt, trat während der

Behandlung in Woche 66 innerhalb von 3 Tagen nach einer Impfung gegen Diphtherie, Tetanus und

Pertussis ein Fieberkrampf auf. Die Infusion wurde gestoppt, der Patient erhielt Antikonvulsiva,

Antipyretika und Antibiotika, woraufhin der Fieberkrampf abklang. Der Patient erhielt anschließendeine Auffrischungsimpfung ohne Rezidiv und setzte die Behandlung mit Vestronidase alfa fort. Dieses

Ereignis wurde aufgrund der zeitlichen Assoziation mit der Infusion als möglicherweise mit

Vestronidase alfa im Zusammenhang stehend erachtet.

Von den 23 Patienten aus 4 klinischen Studien entwickelten 18 (78 %) Antikörper gegenrekombinante humane Beta-Glukuronidase (rhGUS) (ADA). Von diesen entwickelten zehn Patientenaußerdem zu mindestens einem Zeitpunkt, jedoch nicht durchgängig, im Lauf der Zeit neutralisierende

Antikörper (NAk). Es gibt keine definitive Korrelation zwischen dem Antikörpertiter und der

Entwicklung neutralisierender Antikörper. Bei den meisten Patienten deutete der Rückgang der

Antikörpertiter im Lauf der Zeit unter fortlaufender Behandlung auf ein Muster einer abgeschwächten

Immunogenität bei chronischer Exposition hin. Das Vorhandensein von ADA (Nicht-NAk und NAk)scheint keinen Einfluss auf die Reduzierung des pharmakodynamischen Markers, der

Glykosaminoglykane im Urin (uGAGs) und auf das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich infusionsbedingter Reaktionen, zu haben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Vestronidase alfa vor. Bzgl. des Managementsvon Nebenwirkungen, siehe die Abschnitte 4.4 und 4.8.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und Stoffwechsel, Enzyme,

ATC-Code: A16AB18

Mukopolysaccharidose VII ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch den Mangel an

Beta-Glukuronidase (GUS) gekennzeichnet ist. Dieser führt zur Ansammlung von

Glykosaminoglykanen (GAGs) in Zellen im gesamten Körper und dadurch zu Gewebe- und

Organschäden in mehreren Körpersystemen.

Vestronidase alfa ist eine rekombinante Form der humanen GUS und ist zur Bereitstellung vonexogenem GUS-Enzym zur Aufnahme in zelluläre Lysosomen und zum anschließenden Abbau von

GAG-Einlagerungen in betroffenen Geweben bestimmt.

Das klinische Programm für Vestronidase alfa umfasste 23 nicht vorbehandelte Patienten mit MPS VIIim Alter von 5 Monaten bis 25 Jahren aus 4 klinischen Studien, die über eine Dauer von bis zu187 Wochen alle zwei Wochen Vestronidase alfa in Dosierungen von bis zu 4 mg/kg erhalten hatten.

Neunzehn Patienten waren jünger als 18 Jahre.

Studien 301 und 202

In einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Blind-Start-Studie der Phase 3 mit

Single-Crossover-Design (Studie UX003-CL301, als Studie 301 bezeichnet) wurden 12 Patienten mit

MPS VII über 24 bis 48 Wochen alle zwei Wochen mit 4 mg/kg Vestronidase alfa behandelt. Die

Patienten wurden verblindet in 4 Gruppen randomisiert: 3 Patienten erhielten sofort 48 Wochen lang

Vestronidase alfa (Gruppe A), 3 Patienten erhielten 8 Wochen lang ein Placebo und anschließend40 Wochen lang Vestronidase alfa (Gruppe B), 3 Patienten erhielten 16 Wochen lang ein Placebo undanschließend 32 Wochen lang Vestronidase alfa (Gruppe C) und 3 Patienten erhielten 24 Wochen langein Placebo und anschließend 24 Wochen lang Vestronidase alfa (Gruppe D). Patienten, die in die

Studie 301 aufgenommen worden waren, kamen für den Wechsel in die Studie UX003-CL202 (als

Studie 202 bezeichnet) in Frage, eine unverblindete Verlängerungsstudie, in der die Patienten bis zu144 Wochen lang alle zwei Wochen intravenös zusätzliche Dosen von 4 mg/kg Vestronidase alfaerhielten. Zehn Patienten wechselten direkt nach dem Ende von Studie 301 zu Woche 0 in Studie 202,wohingegen es bei 2 Patienten (17 %) bis zur Aufnahme in die Studie 202 zu

Behandlungsunterbrechungen kam.

Von den 12 Patienten, die in die Studie CL301 aufgenommen wurden, waren 4 männlich und8 weiblich im Alter von 8 bis 25 Jahren (Medianwert 14 Jahre). Neun Patienten waren jünger als18 Jahre. Die Diagnose MPS VII wurde bei 5 Patienten durch einen Test auf GUS-Enzymaktivität, bei3 Patienten durch Genotypbestimmung und bei 4 Patienten sowohl durch einen Enzymtest als auchdurch Genotypbestimmung bestätigt. Patienten mit MPS VII, die eine Therapie mit Transplantationhämatopoietischer Stammzellen erhalten hatten, waren von der Teilnahme an dieser Studieausgeschlossen. Das sehr kleine Kollektiv an Patienten mit MPS VII weltweit machte es erforderlich,alle Patienten, die zu einer Teilnahme in der Lage waren, in diese klinische Studie aufzunehmen.

Somit war die Gruppe sehr variabel. Bei einigen Patienten war aufgrund ihrer Krankheit, ihres Altersoder ihres Kognitionsstatus keine Beurteilung der klinischen Endpunkte möglich (23 von72 Beurteilungen [~32 %] in 6 Domänen bei 12 Patienten waren zum Baseline-Zeitpunkt nichtauswertbar).

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Reduzierung der GAG-Ausscheidung (Dermatansulfat,

DS) im Urin vor sowie nach 24-wöchiger Behandlung mit Vestronidase alfa. Der wichtigste sekundäre

Endpunkt war der Score im MDRI (Multi-Domain Clinical Responder Index; Index mit mehreren

Domänen zur Feststellung klinischer Responder) mit sechs Domänen: [Sechs-Minuten-Gehtest(6MWT), forcierte Vitalkapazität (FVC), Schulterflexion, Sehschärfe, Bruininks-Oseretsky-Test dermotorischen Fähigkeiten (BOT-2) zur Beurteilung der Fein- und Grobmotorik] nach 24

Behandlungswochen und des Fatigue-Gesamtwerts bei Messung anhand des PedsQL-Inventars(Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale; mehrdimensionale Skala zur Beurteilungvon Fatigue als Maß für die Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen).

Für die sechs MDRI-Domänen plus Fatigue wurden vorab kleinste relevante Unterschiede (Minimal

Important Differences, MID) folgenderweise festgelegt: 6MWT (≥ 23 Meter und Veränderunggegenüber Baseline um ≥ 10 %), FVC (absolute Veränderung des % Vorhersagewerts für die FVC um5 % bzw. relative Veränderung um 10 % gegenüber Baseline), Schulterflexion (Veränderung des

Bewegungsumfangs beider Schultern um 20 Grad), Sehschärfe (3 Zeilen (berichtigt, beide Augen)),

BOT-2 Feinmotorik (Feinmotorik-Präzision: Veränderung um 0,72, und manuelle Geschicklichkeit:

Veränderung um 1,47), BOT-2 Grobmotorik (Gleichgewichtssinn: 0,57, und Laufgeschwindigkeit und

Agilität: 0,59) und Fatigue (10 Punkte des Gesamtscores).

Primärer Endpunkt: Reduzierung der uGAG

Nach 24-wöchiger Behandlung mit Vestronidase alfa wurde eine rasche und anhaltende,hochsignifikante Reduzierung der Ausscheidung von GAG (bzw. DS) im Urin (uGAG) erreicht, miteiner prozentualen Veränderung des LS-Mittelwerts (± SE) von -64,82 % (± 2,468 %) (p < 0,0001).

Alle 12 Patienten waren Responder, vorab spezifiziert als Reduzierung des uGAG um ≥ 50 % beimindestens einer Messung in den ersten 24 Behandlungswochen. Darüber hinaus wurde in Bezug aufdas uGAG-Ansprechen (% Veränderung gegenüber Studienwoche 0) in allen Gruppen eine

Reduzierung der uGAG in einer ähnlichen Größenordnung nach der Umstellung auf die Verum-

Behandlung festgestellt. Die in Studie 301 beobachteten Reduzierungen der uGAG DS hielten an,wenn Patienten (n = 12) in die Verlängerungsstudie 202 wechselten und Vestronidase alfa fürinsgesamt bis zu 3,6 Jahre in den beiden Studien erhielten. In Woche 0 und Woche 48 von Studie 202wurde eine Reduzierung der Ausscheidung von uGAG DS mit prozentualen Veränderungen des

LS-Mittelwerts (SE) von -62 % (4,9 %) bzw. -58 % (7,2 %) erreicht (n = 10). Bei Patienten, die über

Woche 48 hinaus mit Studie 202 fortfuhren (n = 4), lag der prozentuale Mittelwert der Reduzierungvon uGAG DS bei allen nachfolgenden Beurteilungsbesuchen bis Woche 144 von Studie 202 bei über70 %.

Wichtigste sekundäre Endpunkte: Multi-Domain Clinical Responder Index (MDRI) und

Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT)

In Bezug auf die klinischen (sekundären) Endpunkte wurden ein positives Ansprechen festgestellt,jedoch nicht bei allen Patienten. Nach 24-wöchiger Behandlung mit Vestronidase alfa in Studie 301waren die MDRI-Ergebnisse, sowohl bei der vorab spezifizierten als auch bei der Post-hoc-Analyse(6 MDRI-Domänen plus Fatigue-Domäne), insgesamt positiv und wiesen eine Erhöhung um+0,5 Domänen (p = 0,0527) bzw. um +0,8 Domänen (p = 0,0433) inkl. Fatigue auf (t-Test). Bei

Patienten, die mit Studie 202 fortfuhren, wurde eine Verbesserung des Mittelwerts (SD) im MDRI in

Woche 24 (+0,7 [1,01] Domänen) und in Woche 48 (+0,9 [1,30] Domänen) beobachtet.

In Studie 301 nahm bei 9 Patienten, die in der Lage waren, Beurteilungen bei der Baseline undmindestens einem weiteren Besuchstermin nach der Baseline zu absolvieren, die Entfernung im6MWT von der Baseline bis zur Behandlungswoche 24 mit einem LS-Mittelwert (± SE) von 20,8 m(± 16,75 m) zu. Von 6 Patienten lagen in Behandlungswoche 24 6MWT-Ergebnisse vor. Drei vonihnen (50 %) erreichten den vorab definierten MID in Behandlungswoche 24 und wiesen eineanhaltende Gehverbesserung von 65 Metern, 80 Metern und 83 Metern auf. Von den Patienten, die mit

Studie 202 fortfuhren, waren 8 Patienten in der Lage, in Woche 48 den 6MWT zu absolvieren. Eswurden anhaltende 6MWT-Ergebnisse bei einer durchschnittlichen Entfernung von 308,4 m (Bereich:80-556) mit einer Zunahme des Mittelwerts (SE) gegenüber der Baseline in Studie 301 von 19,0 m(16,4 m) beobachtet.

Sonstige Untersuchungen

Die Studie UX003-CL201 (als Studie 201 bezeichnet) war eine einarmige, unverblindete

Dosisfindungsstudie, in die drei Patienten mit MPS VII im Alter von 5 Jahren bis 25 Jahrenaufgenommen worden waren. Nach 120-wöchiger Exposition mit Vestronidase alfa wurden bei einem

Patienten eine Verbesserung der forcierten Vitalkapazität (% Vorhersagewert der FVC) um 21 %gegenüber dem Baseline-Wert im Lungenfunktionstest sowie eine Verbesserung um 105 Meter im6MWT festgestellt. Zwei andere Patienten mit Hepatosplenomegalie zum Baseline-Zeitpunkt wiesennach 36 Behandlungswochen eine Reduzierung des Lebervolumens (24 % bzw. 53 %) und des

Milzvolumens (28 % bzw. 47 %) auf.

Die Studie UX003-CL203 (als Studie 203 bezeichnet) war eine unverblindete, unkontrollierte,einarmige Studie, in die acht Patienten im Alter von unter 5 Jahren aufgenommen wurden, diewährend der 48-wöchigen Behandlungsphase sowie bis zu 240 zusätzliche Wochen lang im Rahmeneiner optionalen Verlängerungsphase alle zwei Wochen Vestronidase alfa in einer Dosis von 4 mg/kgerhalten haben. In der Studie wurden die Reduzierung der Ausscheidung von GAG im Urin, die

Wachstumsgeschwindigkeit und Hepatosplenomegalie untersucht.

Reduzierung der uGAG

Die Behandlung mit Vestronidase alfa führte zu einer raschen und anhaltenden signifikanten(p < 0,0001) Reduzierung der Ausscheidung von uGAG DS mit einer prozentualen Veränderung des

LS-Mittelwerts (SE) von -60 % (6,6) in Woche 4, was in Woche 48 bei einem Wert von -61 % (6,4)beibehalten wurde. Bei Patienten, die bis zu Woche 132 in die Verlängerungsphase eintraten, kam eszu einer weiteren Reduktion von uGAG DS.

Wachstum

Zur Baseline wiesen alle 8 Patienten ein beeinträchtigtes Wachstum auf. Der mittlere (SD) z-Wert derim Stehen gemessenen Körperhöhe verbesserte sich gegenüber der Baseline um +0,196 (0,30) in

Woche 48. Nach der Behandlung mit Vestronidase alfa wurde ein nicht signifikanter Trend in

Richtung erhöhter Wachstumsgeschwindigkeit beobachtet - von einem mittleren (SD) z-Wertvon -2,59 (1,49) zur Baseline auf -0,392 (2,10) nach der Baseline (p = 0,27).

Hepatomegalie

Bei allen Patienten mit zur Baseline per Ultraschall beurteilten Hepatomegalie (n = 3/8) war die

Lebergröße vor Beendigung der Studie auf den für das Alter und das Geschlecht normalen Bereichzurückgegangen.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Vestronidase alfa wurde bei insgesamt 23 Patienten mit MPS VIIuntersucht, darunter 19 pädiatrische Patienten und 4 Erwachsene aus 3 klinischen Studien. Nachwiederholter Verabreichung einer Dosis von 4 mg/kg alle zwei Wochen betrug die maximale

Serumkonzentration (Cmax) 17,3 ± 9,6 µg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung; Bereich: 4,7 bis35,7 µg/ml); und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis zur letztenmessbaren Konzentration (AUC0-t) betrug 50,9 ± 32,2 µg*h/ml (Mittelwert ± Standardabweichung;

Bereich: 17,4 bis 153 µg*h/ml). Die Pharmakokinetik von Vestronidase alfa ist bei wiederholter

Anwendung zeitabhängig. Die begrenzten pharmakokinetischen Daten zum Steady-State legen einendosisproportionalen Anstieg der Exposition mit Vestronidase alfa im Dosisbereich von 1-4 mg/kg allezwei Wochen nahe.

Nach wiederholter Dosierung von 4 mg/kg alle zwei Wochen an Patienten mit MPS VII betrug der

Mittelwert ± Standardabweichung des Gesamtverteilungsvolumens (Vss) 0,26 ± 0,13 l/kg (Bereich:0,10 bis 0,60 l/kg).

Vestronidase alfa ist ein rekombinantes humanes Enzym und wird daher durch proteolytischen Abbauzu kleinen Peptiden und Aminosäuren eliminiert.

Nach wiederholter Dosierung von 4 mg/kg alle zwei Wochen an Patienten mit MPS VII betrug der

Mittelwert ± Standardabweichung der Gesamt-Clearance (CL) 0,079 ± 0,045 l/h/kg (Bereich: 0,038bis 0,20 l/h/kg); der Mittelwert ± Standardabweichung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug2,6 ± 0,6 Stunden (Bereich: 0,9 bis 3,6 Stunden).

Es sind keine Studien zur Ausscheidung beim Menschen durchgeführt worden. Es wird nicht erwartet,dass Vestronidase alfa über die Nieren oder in den Fäzes ausgeschieden wird.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei

Einmalgabe an Ratten, zur Toxizität bei wiederholter Gabe an MPS-VII-Mäusen und jungen Affen,zur Fertilität und embryofötalen Entwicklung an Ratten oder Kaninchen sowie zur prä- undpostnatalen Entwicklung an Ratten lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren fürden Menschen erkennen.

Es wurden keine Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität von Vestronidase alfa durchgeführt.

Dem Wirkmechanismus nach ist rhGUS vermutlich nicht tumorigen.

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Natriumchlorid

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den in Abschnitt 6.6 genannten,gemischt werden.

3 Jahre

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität des verdünnten

Arzneimittels wurde für bis zu 36 Stunden unter Kühlung bei 2 °C-8 °C, gefolgt von bis zu 6 Stundenbei Raumtemperatur bis maximal 25 °C, nachgewiesen.

Aus hygienischen Gründen sollte das verdünnte Arzneimittel sicherheitshalber unverzüglichangewendet werden. Falls es nicht umgehend verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders, sollten jedochnormalerweise 36 Stunden bei 2 °C-8 °C, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur bismaximal 25 °C, nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einem Kautschukstopfen mit Fluorharzbeschichtung und

Aluminiumverschluss mit einem Flip-Off-Kunststoffschutzkappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jede Durchstechflasche mit Mepsevii ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Mepsevii ist nach denim Folgenden beschriebenen Schritten unter Anwendung einer aseptischen Technik mit einer 9 mg/ml(0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Die verdünnte Infusionslösung ist dem

Patienten unter Verwendung eines Infusionsbeutels und -bestecks (z. B. ein nicht aus

Di(2-ethylhexyl)phthalat bzw. DEHP bestehender Beutel) mit geringer Proteinbindung zu geben, undes wird die Verwendung eines Infusionsbestecks mit einem 0,2-µm-In-Line-Filter mit geringer

Proteinbindung empfohlen.

1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen ist auf der Grundlage des aktuellen

Körpergewichts des Patienten und der empfohlenen Dosis von 4 mg/kg nach folgenden

Berechnungen (a-b) zu bestimmen:

a. Gesamtdosis (mg) = Körpergewicht des Patienten (kg) x 4 mg/kg (empfohlene Dosis)

b. Gesamtanzahl an Durchstechflaschen = Gesamtdosis (mg), geteilt durch10 mg/Durchstechflasche2. Das Ergebnis auf die nächste ganze Durchstechflasche runden und die benötigte Anzahl an

Durchstechflaschen (siehe Tabelle 2) aus dem Kühlschrank nehmen und Raumtemperatur vonmaximal 25 °C annehmen lassen. Die Durchstechflaschen nicht erhitzen, in der Mikrowelleerwärmen oder schütteln.

a. Volumen (ml) der berechneten Dosis = Gesamtdosis (mg), geteilt durch die

Konzentration von 2 mg/ml3. Die berechnete Dosis 1:1 mit dem gleichen Volumen an 9 mg/ml (0,9%)

Natriumchlorid-Injektionslösung für die intravenöse Infusion verdünnen. Das Gesamtvolumender Infusion beruht auf der Gesamtdosis und dem Gesamtvolumen von Mepsevii (siehe

Tabelle 2). Die oben berechnete Dosis, 1:1 in 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Injektionslösungverdünnt, sollte in einen neuen leeren Infusionsbeutel transferiert werden. Die Verdünnungsollte bei Raumtemperatur zubereitet werden.

4. Vor der Entnahme von Mepsevii aus der Durchstechflasche ist diese einer Sichtprüfung auf

Feststoffe und Verfärbung zu unterziehen. Das Mepsevii-Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung sollte farblos bis leicht gelb sein. Die Lösung nicht verwenden, wenn sieverfärbt ist oder Feststoffe enthält.

5. Mepsevii langsam und vorsichtig aus der entsprechenden Anzahl an Durchstechflaschenentnehmen, um übermäßige Agitation und jegliche Luftblasen- oder Schaumbildung zuvermeiden. Zur Minimierung von Luftblasen in der Lösung ist eine ausreichend große Kanüle(18 G) zu verwenden.

6. Mepsevii langsam und vorsichtig in den Infusionsbeutel geben, um eine Agitation zuvermeiden. Dabei darauf achten, dass die beiden Flüssigkeiten miteinander in Kontaktgelangen, ohne dass Luftbläschen oder Verwirbelungen entstehen.

7. Den Infusionsbeutel behutsam schwenken, um die ordnungsgemäße Verteilung von Mepseviisicherzustellen. Die Lösung nicht schütteln.

Tabelle 2. Empfohlener Infusionsgeschwindigkeitsplan nach Patientenkörpergewicht zur Gabevon Mepsevii in der empfohlenen Dosis von 4 mg/kg

Patient Gesamtmenge Gesamt- Gesamt- Gesamt Infusions- Infusions-

Körper- Mepsevii volumen zahl an Infusions- geschwindig- geschwindig-gewichts- Dosisbereich Mepsevii Durch- volumen keit in der keit in denbereich (mg) (gerundet) stech- (infundiert über 1. Stunde anschließenden(kg) (ml) flaschen 4 Stunden) (ml) (2,5 %) 3 Stundenmit (ml/h) (97,5 %/3)

Mepsevii (ml/h)3,5-5,9 14-23,6 10 2 20 0,5 6,56-8,4 24-33,6 15 3 30 0,75 9,758,5-10,9 34-43,6 20 4 40 1 1311-13,4 44-53,6 25 5 50 1,25 16,2513,5-15,9 54-63,6 30 6 60 1,5 19,516-18,4 64-73,6 35 7 70 1,75 22,7518,5-20,9 74-83,6 40 8 80 2 2621-23,4 84-93,6 45 9 90 2,25 29,2523,5-25,9 94-103,6 50 10 100 2,5 32,526-28,4 104-113,6 55 11 110 2,75 35,7528,5-30,9 114-123,6 60 12 120 3 3931-33,4 124-133,6 65 13 130 3,25 42,2533,5-35,9 134-143,6 70 14 140 3,5 45,536-38,4 144-153,6 75 15 150 3,75 48,7538,5-40,9 154-163,6 80 16 160 4 5241-43,4 164-173,6 85 17 170 4,25 55,2543,5-45,9 174-183,6 90 18 180 4,5 58,546-48,4 184-193,6 95 19 190 4,75 61,7548,5-50,9 194-203,6 100 20 200 5 6551-53,4 204-213,6 105 21 210 5,25 68,2553,5-55,9 214-223,6 110 22 220 5,5 71,556-58,4 224-233,6 115 23 230 5,75 74,7558,5-60,9 234-243,6 120 24 240 6 7861-63,4 244-253,6 125 25 250 6,25 81,2563,5-65,9 254-263,6 130 26 260 6,5 84,566-68,4 264-273,6 135 27 270 6,75 87,7568,5-70,9 274-283,6 140 28 280 7 91

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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Rahel-Hirsch-Str. 1010557 Berlin

Deutschland

EU/1/18/1301/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.