Prospect MEPSEVII 2mg / ml concentrat soluție perfuzabilă

Mepsevii 2 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare ml de concentrat conține vestronidază alfa*2 mg. Fiecare recipient de 5 ml conține vestronidază alfa 10 mg.

*Vestronidaza alfa este o formă recombinantă de beta-glucuronidază umană (rhGUS) și este produsă în culturile de celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Fiecare flacon conține sodiu 17,8 mg.

Pentru lista completă a excipienților, consultați pct. 6,1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluție incoloră sau ușor galbenă.

Mepsevii este indicat pentru tratamentul manifestărilor non-neurologice ale mucopolizaharidozelor

VII (MPS VII; sindromul Sly).

Tratamentul cu Mepsevii trebuie supravegheat de un medic specialist cu experiență în tratarea pacienților diagnosticați cu MPS VII sau alte afecțiuni metabolice ereditare. Administrarea de vestronidază alfa trebuie efectuată de un medic specialist cu studii corespunzătoare, care are capacitatea de a aborda terapeutic urgențele medicale.

Doza recomandată de vestronidază alfa este de 4 mg/kg greutate corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă, la interval de două săptămâni.

Pentru a minimiza riscul reacțiilor de hipersensibilitate, un antihistaminic fără efect sedativ, cu sau fără un medicament antipiretic, trebuie administrat cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei (vezi pct. 4.4). Perfuzia trebuie evitată dacă pacientul are o boală febrilă sau respiratorie acută în momentul tratamentului.

Siguranța și eficacitatea vestronidază alfa la pacienții cu vârsta peste 65 de ani nu au fost stabilite.

În cazul acestor pacienți nu este recomandată utilizarea unei scheme terapeutice alternative. (vezi secțiunea 5.1).

Siguranța și eficacitatea vestronidază alfa la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost evaluate. În cazul acestor pacienți nu este recomandată utilizarea unei scheme terapeutice alternative.

În cazul copiilor și adolescenților schema terapeutică este aceeași ca și în cazul adulților. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunea 4.8 și secțiunea 5.1.

Metoda de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Volumul total diluat al perfuziei trebuie administrat cu un regim de titrare a ritmului în aproximativ 4 ore.

Viteza de perfuzare trebuie să fie după cum urmează: în prima oră se va administra 2,5% din volumul total, iar restul se va administra în următoarele trei ore. Orice spațiu mort dintre liniile de perfuzare trebuie luat în considerare pentru a se asigura că 2,5% din volumul total al perfuziei este administrat în sângele pacientului în timpul primei ore de perfuzie. Cea mai mică viteză de perfuzare utilizată la un pacient în cadrul programului de dezvoltare clinică a fost de 0,5 ml/oră în primele 30 de minute de perfuzare, urmată de 1 ml/oră în următoarele 30 de minute, având ca rezultat cel mai mic volum total perfuzat în timpul primei ore de 0,75 ml.

A nu se spăla linia de perfuzare prin care s-a administrat vestronidază alfa pentru a evita un bolus rapid de enzime infuzate. Din cauza vitezei de perfuzare scăzute, printr-o linie separată (purtător sau tub Y) se poate administra suplimentar clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a menține un debit intravenos suficient. După prima oră, viteza de perfuzare poate fi crescută, pentru a administra restul soluției în decurs de 3 ore, după cum este tolerat, în conformitate cu recomandările de viteze de perfuzare incluse în tabelul 2.

Viteza de perfuzare poate fi încetinită, iar perfuzia poate fi întreruptă temporar sau oprită în cazul reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate care poate pune viața în pericol (reacție anafilactică) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în secțiunea 6.1 (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Efectele tratamentului cu vestronidază alfa trebuie evaluate periodic și trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului în cazurile în care nu se observă beneficii clare (inclusiv stabilizarea manifestărilor bolii). Întreruperea tratamentului poate cauza o agravare semnificativă a stării clinice a pacientului.

Pe măsură ce distrugerile de la nivelul organelor țintă progresează în timp, pentru a inversa daunele sau pentru obținerea ameliorărilor, tratamentul este mai dificil. Medicul curant trebuie să ia în considerare faptul că administrarea de vestronidază alfa nu influențează complicațiile ireversibile (de exemplu, deformările scheletice).

Vestronidaza alfa, la expunerea observată la om, nu este de așteptat să traverseze bariera hemato-encefalică și, prin urmare, este puțin probabil ca aceasta să influențeze manifestările neurologice ale bolii.

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, în cazul altor terapii de substituție enzimatică, prin urmare, atunci când se administrează vestronidaza alfa, un suport medical adecvat trebuie să fie disponibil (vezi pct. 4.8).

Perfuzia trebuie evitată dacă pacientul are o boală febrilă sau respiratorie acută în momentul tratamentului.

Cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei este recomandată administrarea premedicației cu antihistaminice fără efect sedativ, cu sau fără antipiretice (vezi pct. 4.2).

Este important să se administreze vestronidaza alfa în conformitate cu schema de perfuzare recomandată (vezi Tabelul 2, pct. 6.6).

În cazul apariției unor reacții de hipersensibilitate severe, perfuzia cu vestronidază alfa trebuie oprită imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat. Măsurile luate în cazul reacțiilor de hipersensibilitate trebuie să se bazeze pe severitatea reacției, iar acestea includ întreruperea temporară sau oprirea totală a perfuziei și/sau administrarea de antihistaminice suplimentare, antipiretice și/sau corticosteroizi pentru reacții ușoare până la moderate. Se va lua în considerare administrarea unei soluții perfuzabile de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru scăderea tensiunii arteriale și administrarea de oxigen în caz de hipoxie. Pacienții trebuie monitorizați timp de cel puțin 60 de minute după terminarea perfuziei cu vestronidază alfa.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate și vor fi instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul apariției unor astfel de semne și simptome.

Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile re-administrării de vestronidază alfa în urma unei reacții de hipersensibilitate severe.

Compresie medulară cervicală/ spinală

Compresia medulară spinală sau compresia medulară cervicală este o complicație cunoscută și gravă a

MPS VII. În timpul terapiei de substituție enzimatică, pot apărea leziuni ale măduvei spinării cauzate de mobilitatea îmbunătățită a gâtului și coloanei vertebrale. Pacienții cu MPS VII tratați cu vestronidază alfa trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale compresiei măduvei spinării sau instabilității gâtului, inclusiv dureri de gât sau spate, slăbiciune a membrelor, modificări ale reflexelor sau incontinență urinară și fecală. Trebuie căutat imediat tratament clinic adecvat.

Dietă cu restricție de sodiu

Acest medicament conține sodiu 17,8 mg per flacon și se administrează împreună cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Per fiecare flacon care conține medicamentul administrat, incluzând volumul corespunzător de solvent, aportul de sodiu este de 35,5 mg. Această cantitate este echivalentă cu 1,8% din doza zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Mepsevii este considerat că are conținut crescut de sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare în timpul diluării medicamentului la pacienții care urmează o dietă cu restricții de sodiu sau la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă al căror consum de sodiu și apă este limitat.

Nu s-au efectuat studii de interacțiune. Deoarece este o proteină umană recombinantă și acțiunea sa enzimatică se desfășoară la nivel de lizozom, interacțiunea dintre vestronidază alfa și alte medicamente nu este posibilă.

Nu există date privind utilizarea vestronidază alfa la femeile gravide. Studiile efectuate la animale în cazul administrării de vestronidază alfa nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriono-fetale sau dezvoltării pre- și postnatale (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat evitarea utilizării Mepsevii în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește riscurile teoretice potențiale pentru făt.

Nu există date din studiile efectuate la femeile care alăptează. Nu se cunoaște dacă vestronidaza alfa este excretată sau nu în laptele matern, însă expunerea sistemică a sugarului prin intermediul laptelui matern nu este așteptată. Din cauza lipsei datelor la om, vestronidaza alfa trebuie administrată unei femei care alăptează doar în cazul în care beneficiul potențial al tratamentului cu vestronidază alfa pentru mamă și beneficiul alăptării copilului depășește riscurile teoretice potențiale pentru sugar.

Nu sunt disponibile date privind efectul vestronidazei alfa asupra fertilității. Studiile efectuate cu vestronidază alfa la animale nu indică niciun impact al administrării vestronidazei alfa asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Mepsevii nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse din 4 studii clinice la pacienții tratați cu vestronidază alfa au fost erupție cutanată tranzitorie (17,4%), urticarie (17,4%), extravazare la nivelul locului de perfuzare (17,4%), reacție anafilactică (13%), edem la nivelul locului de perfuzare* (8,7%), prurit (8,7%) și diaree (8,7%). Cele mai multe reacții adverse au fost ușoare până la moderate.

Evaluarea reacțiilor adverse s-a bazat pe expunerea a 23 de pacienți din 4 studii clinice, cu vârsta cuprinsă între 5 luni și 25 de ani, tratați cu vestronidază alfa în doze de până la 4 mg/kg, la interval de două săptămâni, timp de până la 187 de săptămâni. Nouăsprezece pacienți aveau vârsta sub 18 ani.

Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate din 4 studii clinice la 23 de pacienți tratați cu Mepsevii.

Reacțiile adverse sunt prezentate prin clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență.

Frecvențele sunt definite ca fiind foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și <1/100), rare (≥ 1/10 000 și <1/00 ) și foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții tratați cu Mepsevii

Clasificarea MedDRA pe aparate, Termenul preferat (TP) Frecvența sisteme și organe MedDRA

Tulburări ale sistemului imunitar Reacție anafilactică Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Convulsie febrilă* Frecvente

Tulburări gastrointestinale Diaree Frecvente

Afecțiuni cutanate ale țesutului subcutanat Urticarie Foarte frecvente

Erupție cutanată Foarte frecvente tranzitorie**

Prurit Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de Extravazare la nivelul Foarte frecvente administrare locului de perfuzare***

Tumefiere la nivelul Frecvente locului de perfuzare****

* vezi descrierea reacțiilor adverse selectate pentru detalii despre convulsiile febrile raportate la 1 din 23 de pacienți incluși în studii.

** Erupția cutanată tranzitorie include TP grupați reprezentați de erupție cutanată tranzitorie, erupție papulară, erupție pruriginoasă, erupție maculo-papulară, papule și macule

*** Extravazarea la nivelul locului de perfuzare include un TP de extravazare

**** O reacție adversă de tumefiere periferică este inclusă în cadrul frecvenței reacției de tumefiere la nivelul locului de perfuzare, deoarece acest eveniment a fost clasificat ca problemă indusă de cateterul intravenos.

Convulsie febrilă

Un pacient tratat cu o doză de vestronidază alfa de 4 mg/kg a prezentat o convulsie febrilă în timpul tratamentului în săptămâna 66, la 3 zile de la vaccinarea împotriva difteriei, tetanosului, pertussis.

Perfuzia a fost oprită, pacientului i s-au administrat anticonvulsivante, antipiretice și antibiotice, iar convulsia febrilă s-a remis. Ulterior, pacientului respectiv i-a fost readministrat tratamentul, neînregistrându-se recurență și ulterior a continuat terapia cu vestronidază alfa. Acest eveniment a fost evaluat ca fiind posibil asociat cu vestronidază alfa, pe baza asocierii temporale cu perfuzia.

Optsprezece din 23 de pacienți (78%) din 4 studii clinice au dezvoltat anticorpi anti-beta-glucuronidază umană recombinantă (rhGUS) (ADA), dintre care zece au dezvoltat în continuare anticorpi neutralizanți (NAb) cel puțin o dată, dar nu în mod constant. Nu există o corelație definitivă între titrul de anticorpi și dezvoltarea de anticorpi neutralizanți. La majoritatea pacienților, s-a sugerat un model de imunogenitate atenuată, cu expunere cronică prin scăderea titrurilor de anticorpi în timpul tratamentului continuu. Prezența ADA (non-NAb și NAb) nu pare să afecteze reducerea valorilor markerului farmacodinamic - glicozaminoglicani urinari (GAGu) și apariția reacțiilor de hipersensibilitate, incluzând reacțiile asociate perfuziei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată, prin intermediul sistemului național de raportare enumerat în Anexa V.

Nu există experiență privind supradozajul cu vestronidază alfa. Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse, vezi pct. 4.4 și 4.8.

Grupa farmacoterapeutică: alte produse pentru tractul digestiv și metabolism, enzime, codul

ATC: A16AB18

Mucopolizaharidoza VII este o tulburare de stocare lizozomală, caracterizată prin deficitul de beta-glucuronidază (GUS), care are ca rezultat acumularea de glicozaminoglicani (GAG) în celulele întregului organism, ceea ce duce la afectarea multisistemică a țesuturilor și organelor.

Vestronidaza alfa este o formă recombinantă de GUS uman și este destinată să furnizeze enzime GUS exogene pentru absorbția în lizozomii celulari și catabolizarea ulterioară a GAG-urilor acumulate în țesuturile afectate.

Programul clinic cu vestronidază alfa a inclus 23 de pacienți cu MPS VII, netratați anterior, proveniți din 4 studii clinice anterioare, cu vârsta cuprinsă între 5 luni și 25 de ani, tratați cu vestronidază alfa la doze de până la 4 mg/kg la interval de două săptămâni, timp de până la 187 de săptămâni.

Nouăsprezece pacienți aveau vârsta sub 18 ani.

Studiile 301 și 202

Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu o singură trecere în faza 3 (studiul UX003-CL301, denumit studiul 301), 12 pacienți cu MPS VII au fost tratați cu doza de vestronidază alfa 4 mg/kg la interval de două săptămâni, timp de 24 până la 48 săptămâni. Pacienții au fost randomizați în regim orb în 4 grupe: la 3 pacienți s-a administrat doar vestaronidază alfa timp de 48 de săptămâni (grupa A), la 3 pacienți s-a administrat placebo timp de 8 săptămâni, apoi le-a fost administrată vestronidază alfa timp de 40 săptămâni (grupul B), la 3 pacienți s-a administrat placebo timp de 16 săptămâni, apoi vestronidază alfa timp de 32 de săptămâni (grupul C), iar la 3 pacienți s-a administrat placebo timp de 24 de săptămâni, apoi vestronidază alfa timp de 24 de săptămâni (grupul D). Pacienții care au fost înrolați în studiul 301 au fost eligibili să treacă la studiul

UX003-CL202 (denumit studiul 202), o perioadă de extensie deschisă în care pacienților li s-au administrat intravenos doze suplimentare de vestronidază alfa 4 mg/kg, până la 144 săptămâni. Zece pacienți au trecut direct de la finalul studiului 301 la săptămâna 0 a Studiului 202, în timp ce 2 pacienți (17%) au avut pauze în tratament înainte de înrolarea în studiul 202.

Dintre cei 12 pacienți înrolați în studiul CL301, 4 au fost de sex masculin, iar 8 au fost de sex feminin, având vârste cuprinse între 8 și 25 ani (în medie 14 ani). Nouă pacienți aveau vârsta sub 18 ani.

Diagnosticul de MPS VII a fost confirmat prin analiza activității enzimei GUS la 5 pacienți, prin genotipări la 3 pacienți și prin analiză enzimatică și genotipare la 4 pacienți. Pacienții cu MPS VII la care s-a efectuat terapie cu transplant de celule stem hematopoietice au fost excluși din acest studiu.

Populația extrem de mică a pacienților cu MPS VII la nivel global a necesitat înscrierea tuturor pacienților capabili să participe la acest studiu clinic, rezultând un grup foarte variabil. Rezultatele clinice nu au putut fi evaluate la unii pacienți din cauza extinderii bolii, vârstei sau nivelului de cunoaștere (23 din 72 evaluări [32%] în 6 domenii pentru 12 pacienți nu au putut fi evaluate la momentul inițial).

Criteriul principal de evaluare a fost reducerea procentuală a excreției GAG urinari (Dermatan Sulfate,

DS) înainte și după 24 de săptămâni de tratament cu vestronidază alfa. Criteriul secundar de evaluare cheie a fost scorul indexului clinic al răspunsului multidimensional (IRMD), care constă în șase domenii [(6MWT), capacitatea vitală forțată (CVF), flexia umărului, acuitatea vizuală, testul

Bruininks-Oseretsky al competenței motorii (BOT-2), mișcări fine și mișcări grosiere] după 24 de săptămâni de tratament și scorul total de oboseală, măsurat prin Scala de uzură multidimensională pediatrică a calității vieții (PedsQL).

Diferențele minime importante (DMI) au fost pre-specificate pentru cele șase domenii IRMD plus oboseală, anume: 6MWT (≥ 23 metri și o schimbare de ≥ 10% față de valoarea inițială), FVC (modificarea absolută 5% sau o schimbare relativă de 10% față de valoarea inițială în CVF% anterior), flexia umărului (modificare de 20 de grade a intervalului de mișcare în ambii umeri) acuitate vizuală (3 linii (corectate, ambii ochi)), mișcări fine BOT-2 (precizie mișcări fine: schimbare de 0,72 și dexteritate manuală: schimbare de 1,47), mișcări grosiere BOT-2 (echilibru: 0,57, și viteza de alergare și agilitate: 0,59) și oboseală (10 puncte din scorul total).

Criteriul final de evaluare principal: reducerea GAGu

După 24 de săptămâni de tratament cu vestronidază alfa, a fost obținută o reducere rapidă și susținută, semnificativă a excreției GAGu (DS) cu o modificare procentuală a mediei celor mai mici pătrate (±

ES) de -64,82% (± 2,468%) (p <0,0001). Toți cei 12 pacienți au răspuns, pre-specificați ca o reducere cu ≥ 50% a GAGu la cel puțin o vizită în primele 24 de săptămâni de tratament. În plus, răspunsul

GAGu ( modificare procentuală față de săptămâna de studiu 0) arată o magnitudine similară a reducerii uGAG în toate grupele după trecerea la tratamentul activ. Reducerile GAGu DS care au fost observate în studiul 301 au fost susținute atunci când pacienții (n=12) au trecut în Studiul de extensie 202 și li s-a administrat vestronidază alfa timp de 3,6 ani în total în cele 2 studii. A fost obținută reducerea excreției GAGu DS, cu o modificare procentuală a mediei celor mai mici pătrate (ES) de -62% (4,9%) în săptămâna 0 din studiul 202 și de -58% (7,2%) în săptămâna 48 (n=10). La pacienții care au continuat după săptămâna 48 din studiul 202, reducerea procentuală medie a GAGu

DS a fost mai mare de 70% la toate vizitele de evaluare ulterioare până la săptămâna 144 din studiul 202, inclusiv (n=4).

Criteriile finale de evaluare secundare importante: indicele răspunsului clinic multidimensional (IRMD) și testul de mers de 6 minute (6MWT)

Pentru criteriile finale de evaluare clinice (secundare), s-au observat răspunsuri benefice, deși nu la toți pacienții. După 24 de săptămâni de tratament cu vestronidază alfa în studiul 301, rezultatele generale ale IRMD, ambele pre-specificate și post-hoc (6 domenii IRMD plus domeniul oboseală) au fost pozitive, cu o creștere de +0,5 domenii (p = 0,0527) și respectiv +0,8 domenii (p = 0,0433) incluzând oboseala (t-test). Pentru pacienții care au continuat cu studiul 202, o îmbunătățire medie (AS) a IRMD a fost observată în săptămâna 24 (+0,7 [1,01] domenii) și în săptămâna 48 (+0,9 [1,30] domenii).

Pentru 6MWT, distanța a crescut de la momentul inițial în săptămâna 24 de tratament din studiul 301 cu o medie a celor mai mici pătrate (±ES) de 20,8 m (±16,75 m) la 9 pacienți care au putut efectua evaluarea de la momentul inițial și la cel puțin o vizită după momentul inițial. Șase pacienți au avut rezultate 6MWT în săptămâna 24 de tratament. Trei dintre aceștia (50%) au îndeplinit MID predefinite în săptămâna 24 de tratament și au prezentat îmbunătățiri susținute ale mersului de 65 de metri, 80 de metri și 83 de metri. Pentru pacienții care au continuat cu studiul 202, 8 pacienți au putut efectua testul 6MWT în săptămâna 48. Au fost observate rezultate susținute ale 6MWT, cu o distanță medie de 308,4 m (interval: 80-556), reprezentând o creștere medie (ES) de 19,0 m (16,4 m) față de momentul inițial al studiului 301.

Alte investigații

Studiul UX003-CL201 (denumit studiul 201) a fost un studiu cu un singur braț, deschis, care a inclus trei pacienți cu MPS VII, cu vârste cuprinse între 5 ani și 25 de ani. După o expunere de 120 săptămâni la administrarea de vestronidază alfa, un pacient a prezentat o îmbunătățire cu 21% față de valoarea inițială a capacității vitale forțate (CVF% prognozată) la testarea funcției pulmonare, pe lângă o îmbunătățire de 105 metri la 6MWT. După 36 de săptămâni de tratament, alți doi pacienți cu hepatosplenomegalie inițială au prezentat o reducere a volumului hepatic (24% și 53%) și a volumului splinei (28% și 47%).

Studiul UX003-CL203 (denumit studiul 203) a fost un studiu deschis, necontrolat, cu un singur braț, care a inclus opt pacienți cu vârsta sub 5 ani, cărora li s-a administrat vestronidază alfa la o doză de 4 mg/kg o dată la două săptămâni, timp de 48 de săptămâni ale perioadei de tratament și timp de până la alte 240 de săptămâni suplimentare în timpul perioadei opționale de continuare a terapiei. Studiul a evaluat reducerea excreției GAG urinari, a viteza de creștere și a hepatosplenomegaliei.

Reducerea GAGu

Tratamentul cu vestronidază alfa a determinat o reducere rapidă și susținută, semnificativă (p<0,0001) a excreției GAGu DS cu o modificare procentuală a mediei celor mai mici pătrate (ES) de -60% (6,6) în săptămâna 4, care a fost susținută la -61% (6,4) în săptămâna 48. Pacienții care au intrat în perioada de continuare până la săptămâna 132 au prezentat o reducere suplimentară a GAGu DS.

La momentul includerii în studiu, toți cei 8 pacienți prezentau tulburări de creștere. Scorul z mediu (AS) al înălțimii măsurate în ortostatism s-a îmbunătățit față de momentul inițial cu +0,196 (0,30) în săptămâna 48. S-a observat o tendință nesemnificativă de intensificare a vitezei de creștere după tratamentul cu vestronidază alfa, de la un scor z mediu (AS) de -2,59 (1,49) la momentul inițial până la

- 0,392 (2,10) ulterior momentului inițial (p=0,27).

Hepatomegalie

Toți pacienții cu hepatomegalie evaluați prin examen ecografic la momentul includerii în studiu (n=3/8) au prezentat reducerea dimensiunii ficatului până la valori normale corespunzătoare pentru vârstă și sex înainte de încetarea studiului.

Circumstanțe excepționale

Acest medicament a fost autorizat în 'circumstanțe excepționale”. Aceasta înseamnă că, din cauza rarității bolii, nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica vestronidazei alfa a fost evaluată în 3 studii clinice, la un total de 23 pacienți cu

MPS VII, incluzând 19 pacienți copii și adolescenți și 4 adulți. După administrarea repetată a dozei de 4 mg/kg la interval de două săptămâni, concentrația plasmatică maximă ( Cmax ) a fost de 17,3 ± 9,6 μg/ml (valoare medie ± DS: 4,7 până la 35,7 mcg/ml); aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, de la momentul zero până la ultima concentrație plasmatică măsurabilă ± deviația medie (ASC0-t ) a fost de 50,9 ± 32,2 μg·oră/ml (interval: valoare medie ± DS: 17,4 până la 153 µg·oră/ml). Farmacocinetica vestronidazei alfa este independentă de timp, în cazul administrării de doze repetate. Datele farmacocinetice limitate la starea de echilibru sugerează o creștere proporțională cu doza a expunerii la vestronidază alfa, în intervalul de doze de 1 - 4 mg/kg, cu utilizare la interval de două săptămâni.

După administrarea de doze repetate de 4 mg/kg la interval de două săptămâni la pacienții cu

MPS VII, valoarea medie ± deviația standard a volumului total de distribuție (Vse) a fost de 0,26 ± 0,13 l/kg (interval: 0,10 până la 0,60 l/kg).

Vestronidaza alfa este o enzimă umană recombinantă și prin urmare, este eliminată prin degradarea proteolitică în peptide mici și aminoacizi.

După administrarea de doze repetate de 4 mg/kg la interval de două săptămâni la pacienții cu

MPS VII, valoarea medie ± deviația standard a clearance-ului total (Cl) a fost de 0,079 ± 0,045 l/oră/kg (interval: 0,038 până la 0,20 l/oră/kg); valoarea medie ± deviația standard a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) a fost de 2,6 ± 0,6 ore (interval: 0,9 până la 3,6 ore).

Nu s-au efectuat studii de excreție la om. Vestronidaza alfa nu este de așteptat să fie eliminată prin excreție renală sau prin materiile fecale.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, studiilor efectuate cu doze unice la șobolani, studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate la șoareci și maimuțe juvenile cu MPS VII, studiilor cu privire la fertilitate și dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolani sau iepuri și studiilor cu privire la dezvoltare pre- și postnatală efectuate la șobolani.

Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea și studii de carcinogenitate cu alfa-vestronidază.

Pe baza mecanismului de acțiune, rhGUS nu este de așteptat să fie tumorigen.

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Clorură de sodiu

Histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de până la 36 de ore, cu păstrare la frigider la 2 °C - 8 °C, urmată de o perioadă de până la 6 ore de păstrare la temperatura camerei până la maximum 25°C.

Din punct de vedere al siguranței microbiologice, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului, dar în mod normal nu trebuie să depășească 36 ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C - 8 °C, urmate de până la 6 ore la temperatura camerei până la un maxim de 25°C.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Recipient din sticlă incoloră (Tipul I) cu un dop din cauciuc cu acoperire cu rășină fluoroasă și o garnitură de etanșare din aluminiu, prevăzut cu un capac de protecție din plastic.

Mărime de ambalaj: 1 flacon conținând 5 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Fiecare flacon de Mepsevii este destinat unei singure utilizări. Mepsevii trebuie diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) folosind tehnica aseptică, conform următoarelor etape descrise mai jos. Soluția diluată trebuie administrată pacienților utilizând o pungă de perfuzie cu proprietăți de legare a proteinelor scăzute (poate fi utilizată o pungă non-[PEÎD] (2-ethylhexyl) și echipată cu un filtru în linie, cu proprietăți de legare a proteinelor scăzute de 0,2 μm.

1. Se determină numărul flacoanelor care trebuie diluate pe baza greutății reale a pacientului și a dozei recomandate de 4 mg/kg, utilizând următoarele calcule (a-b):

a. Doza totală (mg) = greutatea pacientului (kg) x 4 mg/kg (doza recomandată)

b. Numărul total de flacoane = doza totală (mg) împărțită la 10 mg/flacon 2. Se rotunjește numărul obținut în plus și se scoate din frigider numărul necesar de flacoane (vezi

Tabelul 2) pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei până la maximum 25 °C. A nu se încălzi flacoanele la microunde și a nu se agita.

a. Volumul (ml) dozei calculate = doza totală (mg) împărțită la concentrația de 2 mg/ml 3. Se diluează doza calculată 1:1 utilizând un volum egal de soluție injectabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru perfuzie intravenoasă. Volumul total al perfuziei se bazează pe doza și volumul total de Mepsevii (vezi tabelul 2). Doza calculată mai sus diluată 1:1 în soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie adăugată la o pungă de perfuzie, nouă, goală. Diluarea trebuie să se facă la temperatura camerei.

4. Înainte de a extrage Mepsevii din flacon, se inspectează vizual pentru depistarea de particule și modificări de culoare. Soluția Mepsevii trebuie să fie incoloră sau să aibă o culoare pală de galben deschis. A nu se utiliza dacă soluția prezintă modificări de culoare sau dacă sunt vizibile particule în suspensie.

5. Se extrage Mepsevii lent, cu precauție din numărul corespunzător de flacoane pentru a evita agitarea excesivă și pătrunderea aerului sau spumarea. Pentru a minimiza bulele din soluție, trebuie folosit un ac suficient de mare (calibru 18).

6. Se adaugă încet și cu grijă Mepsevii în punga de perfuzie, pentru a evita agitarea acestuia, asigurând contactul lichid-lichid, fără a genera bule sau turbulențe.

7. Se balansează ușor punga de perfuzie pentru a asigura distribuirea corespunzătoare a soluției

Mepsevii. A nu se agita soluția.

Tabelul 2. Viteza de perfuzare și schema terapeutică recomandate, calculate pe baza greutății pacientului, în timpul administrării de Mepsevii la doza recomandată de 4 mg/kg

Intervalul Volumul Numărul Volumul total Viteza de Viteza de de greutate Cantitatea total de total de al perfuziei perfuzare în perfuzare în al pacien- totală de Mepsevii flacoane de (perfuzie prima următoarele tului (kg) Mepsevii - (rotunjit) Mepsevii timp de 4 ore) oră (2,5%) 3 ore

Interval de (ml) (ml) (ml/oră) (97,5%/3) doze (ml/oră) (mg) 3,5 - 5,9 14 - 23,6 10 2 20 0,5 6,5 6 - 8,4 24 - 33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5 - 10,9 34 - 43,6 20 4 40 3 11 - 13,4 44 - 53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5 - 15,9 54 - 63,6 30 6 60 1,5 19,5 16 - 18,4 64 - 73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5 - 20,9 74 - 83,6 40 8 80 2 26 21 - 23,4 84 - 93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5 - 25,9 94 - 103,6 50 10 100 2,5 32,5 26 - 28,4 104 - 113,6 55 110 2,75 35,75 28,5 - 30,9 114 - 123,6 60 12 120 3 39 31 - 33,4 124 - 133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5 - 35,9 134 - 143,6 70 14 140 3,5 45,5 36 - 38,4 144 - 153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5 - 40,9 154 - 163,6 80 16 160 4 52 41 - 43,4 164 - 173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5 - 45,9 174 - 183,6 90 18 180 4,5 58,5 46 - 48,4 184 - 193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5 - 50,9 194 - 203,6 100 20 200 5 65 51 - 53,4 204 - 213,6 105 210 5,25 68,25 53,5 - 55,9 214 - 223,6 110 22 220 5,5 71,5 56 - 58,4 224 - 233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5 - 60,9 234 - 243,6 120 24 240 6 78 61 - 63,4 244 - 253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5 - 65,9 254 - 263,6 130 26 260 6,5 84,5 66 - 68,4 264 - 273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5 - 70,9 274 - 283,6 140 28 280 7 91

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ultragenyx Germany GmbH

Rahel-Hirsch-Str. 10 10557 Berlin

Germania

EU/1/18/1301/001

Data primei autorizări: 23 august 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 28 iulie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu.