ELAPRASE 2mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Elaprase 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 6 mg Idursulfase. Jeder ml enthält 2 mg Idursulfase*.

Jede Durchstechflasche enthält 0,482 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

* Idursulfase wird mithilfe der DNA-Rekombinationstechnik in einer kontinuierlichen menschlichen

Zelllinie hergestellt.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Eine klare bis leicht opaleszente farblose Lösung.

Elaprase ist zur Langzeitbehandlung von Patienten mit Hunter-Syndrom (Mukopolysaccharidose II,

MPS II) indiziert.

Es wurden keine klinischen Studien mit heterozygoten weiblichen Patienten durchgeführt.

Diese Behandlung sollte durch einen Arzt oder anderes in der Versorgung von Patienten mit MPS-II-

Erkrankungen oder anderen vererbten Stoffwechselstörungen erfahrenes medizinisches Fachpersonalüberwacht werden.

Elaprase wird wöchentlich in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht durch intravenöse Infusionüber einen Zeitraum von 3 Stunden gegeben. Dieser Zeitraum kann schrittweise auf 1 Stunde reduziertwerden, wenn keine Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion beobachtet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei Patienten, die mehrere Monate lang in der Klinik behandelt worden sind und ihre Infusionen gutvertragen, kann in Betracht gezogen werden, die Infusion zu Hause zu verabreichen. Zu Hausestattfindende Infusionen müssen durch einen Arzt oder durch ambulantes Pflegepersonal beaufsichtigtwerden.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten über 65 Jahren.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Dosis für Kinder und Jugendliche beträgt wie für Erwachsene 0,5 mg/kg Körpergewichtwöchentlich.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Schwere oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, sofern die Überempfindlichkeit nicht kontrollierbarist.

Mit Idursulfase behandelte Patienten können Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusionentwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Während der klinischen Studien waren die häufigsten Reaktionen im

Zusammenhang mit der Infusion Hautreaktionen (Ausschlag, Pruritus, Urtikaria), Pyrexie,

Kopfschmerzen, Hypertonie und Rötung. Die Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion wurdendurch eine Verminderung der Infusionsgeschwindigkeit, das Unterbrechen der Infusion oder durch

Anwendung von Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika, niedrig dosierte Corticosteroide(Prednison und Methylprednisolon) oder Verneblung von Beta-Agonisten behandelt oder gemildert.

Während der klinischen Studien brach kein Patient die Behandlung aufgrund einer Infusionsreaktionab.

Bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Atemwegserkrankung ist besondere Vorsicht beider Anwendung einer Infusion geboten. Diese Patienten müssen streng überwacht und die Infusionenunter entsprechenden klinischen Bedingungen angewendet werden. Die Versorgung und Behandlungsolcher Patienten ist mit der gebotenen Vorsicht durchzuführen, wobei die Anwendung von

Antihistaminika und anderen sedierenden Arzneimitteln begrenzt oder streng überwacht werden muss.

In manchen Fällen kann die Herbeiführung eines positiven Atemwegsdrucks erforderlich sein.

Bei Patienten mit einer akuten febrilen Atemwegserkrankung ist eine Verschiebung der Infusion in

Betracht zu ziehen. Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff zuführen, sollten während der Infusion diese

Behandlung für den Fall einer Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion griffbereit halten.

Bei einigen Patienten sind während der Behandlung mit Idursulfase bis zu mehreren Jahren nach

Beginn der Therapie anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, die lebensbedrohlich sein können,beobachtet worden. Spät auftretende Symptome und Anzeichen vonanaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen sind bis zu 24 Stunden nach der ersten Reaktionbeobachtet worden. Wenn eine anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Infusionunverzüglich ausgesetzt und eine geeignete Behandlung und Beobachtung eingeleitet werden. Diegegenwärtigen Standards für die Notfallbehandlung sind einzuhalten. Bei Patienten mitschwerwiegenden oder refraktären anaphylaktoiden/anaphylaktischen Reaktionen kann eine längereklinische Überwachung erforderlich sein. Patienten, bei denen anaphylaktoide/anaphylaktische

Reaktionen aufgetreten sind, sind bei einer erneuten Anwendung von Idursulfase mit Vorsicht zubehandeln. Während der Infusionen müssen entsprechend geschultes Fachpersonal sowie

Ausrüstungen für die Notfallreanimation (einschließlich Epinephrin) zur Verfügung stehen. Beischwerer oder potenziell lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit darf keine erneute Medikation mit

Elaprase erfolgen, sofern die Überempfindlichkeit nicht kontrollierbar ist (siehe Abschnitt 4.3).

Pädiatrische Patienten des Genotyps 'vollständige Deletion“ bzw. 'große Umgruppierung“ haben einehohe Wahrscheinlichkeit, Antikörper, einschließlich neutralisierender Antikörper, in Reaktion auf

Exposition mit Idursulfase zu entwickeln. Patienten dieses Genotyps entwickeln mit größerer

Wahrscheinlichkeit infusionsbedingte unerwünschte Ereignisse und zeigten im Vergleich zu Patientenvom Missense-Genotyp eine tendenziell eher verhaltene Reaktion, gemessen am Rückgang der

Glykosaminglykan-Ausscheidung im Harn sowie der Leber- und Milzvolumina. Über das jeweilige

Patientenmanagement ist nach Einzelfall zu entscheiden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält 0,482 mmol (oder 11,1 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Diesentspricht 0,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimitteln zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Mit Idursulfase wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien durchgeführt.

Da Idursulfase in den zellulären Lysosomen verstoffwechselt wird, dürfte es kein Kandidat für durch

Cytochrom P450 vermittelte Wechselwirkungen sein.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Idursulfase bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Idursulfase während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Idursulfase in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendentierexperimentellen Daten zeigten, dass Idursulfase in die Milch ausgeschieden wird (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlungmit Idursulfase verzichtet werden soll/die Behandlung mit Idursulfase zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zuberücksichtigen.

Die an männlichen Ratten durchgeführten Reproduktionsstudien ergaben keine Auswirkungen auf diemännliche Fertilität.

Idursulfase hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Nebenwirkungen, die für die 32 in der 52-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie der Phase II/III

TKT024 mit 0,5 mg/kg Idursulfase wöchentlich behandelten Patienten berichtet wurden, waren nachihrem Schweregrad fast alle leicht bis mäßig schwer. Die häufigsten Nebenwirkungen waren

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion, von denen 202 bei 22 von insgesamt 32 Patientennach der Anwendung von insgesamt 1580 Infusionen berichtet wurden. In der Gruppe, die Placeboerhalten hatte, wurden 128 Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei 21 von insgesamt 32

Patienten nach der Anwendung von insgesamt 1612 Infusionen berichtet. Da während einer beliebigen

Einzelinfusion mehr als eine Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion aufgetreten sein könnte,wird durch die oben genannten Zahlen das tatsächliche Auftreten von Reaktionen im Zusammenhangmit der Infusion wahrscheinlich überschätzt. Die infusionsbedingten Reaktionen in der Placebo-

Gruppe ähnelten nach Art und Schweregrad den Reaktionen in der Behandlungsgruppe. Diehäufigsten Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion waren Hautreaktionen (Ausschlag,

Pruritus, Urtikaria und Erythem), Pyrexie, Hitzegefühl, pfeifendes Atmen, Dyspnoe, Kopfschmerzen,

Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit und Brustkorbschmerz. Die Häufigkeit der Reaktionen im

Zusammenhang mit der Infusion nahm bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit ab.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeit wird als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) oder gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)angegeben. Aufgrund der Anzahl der behandelten Patienten wird das Auftreten einer Nebenwirkungbei einem einzelnen Patienten als häufig definiert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Ausschließlich nach dem

Inverkehrbringen berichtete Nebenwirkungen sind in der Tabelle unter der Häufigkeitskategorie'Nicht bekannt' (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 1: In klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen beobachtete Nebenwirkungenbei den mit Elaprase behandelten Patienten.

Systemorganklasse Nebenwirkung (bevorzugter Begriff)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Anaphylaktoide/anaphylak-tische

Reaktion

Kopf- Schwindel,schmerzen Tremor

Zyanose,

Arrhythmie,

Hitzegefühl Hypertonie,

Systemorganklasse Nebenwirkung (bevorzugter Begriff)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinumspfeifendes Hypoxie, Tachypnoe

Atmen, Bronchospas-

Dyspnoe mus, Husten

Abdominal- geschwolleneschmerz, Zunge,

Übelkeit, Dyspepsie

Diarrhöe,

Urtikaria,

Ausschlag,

Pruritus,

Erythem

Fieber, Schwellung

Brustkorb- derschmerz Infusions-stelle,

Gesichts-ödem,peripheres

Ödem

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im

Zusammen-hang mit einer

Infusion

In den klinischen Studien wurden ernsthafte Nebenwirkungen bei insgesamt 5 Patienten berichtet, die0,5 mg/kg wöchentlich oder alle zwei Wochen erhalten hatten. Bei 4 Patienten traten während eineroder mehrerer Infusionen hypoxische Episoden auf, die eine Sauerstofftherapie bei 3 Patienten mitschwerer zugrunde liegender obstruktiver Atemwegserkrankung erforderlich machten (2 mitvorbestehender Tracheostomie). Die am schwersten wiegende Episode trat bei einem Patienten miteiner febrilen Atemwegserkrankung auf und war mit Hypoxie während der Infusion verbunden, waszu einem kurzen Anfall führte. Bei dem vierten Patienten, der eine weniger schwerwiegende zugrundeliegende Erkrankung hatte, trat kurz nach der Unterbrechung der Infusion eine spontane Lösung ein.

Bei späteren Infusionen, die mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit vorgenommen wurden und beidenen zuvor Arzneimittel angewendet worden waren, üblicherweise niedrig dosierte Steroide,

Antihistaminika und Verneblung von Beta-Agonisten, traten diese Ereignisse nicht mehr auf. Bei demfünften Patienten, der eine vorbestehende Herzerkrankung hatte, wurden während der Studievorzeitiger Kammerkomplex und Lungenembolie diagnostiziert.

Nach dem Inverkehrbringen sind anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen berichtet worden (siehe

Abschnitt 4.4).

Patienten des Genotyps 'vollständige Deletion“/'große Umgruppierung“ entwickeln mit höherer

Wahrscheinlichkeit infusionsbedingte unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

In 4 klinischen Studien (TKT008, TKT018, TKT024 und TKT024EXT) entwickelten53/107 Patienten (50%) irgendwann Anti-Idursulfase-IgG-Antikörper. Die Gesamtquote fürneutralisierende Antikörper betrug 24% (26/107 Patienten).

In der mit den Daten aus den Studien TKT024/024EXT durchgeführten Post-hoc-Analyse zur

Immunogenität zeigte sich, dass bei 51% (32/63) der mit Idursulfase 0,5 mg/kg wöchentlichbehandelten Patienten mindestens 1 Blutprobe positiv auf Anti-Idursulfase-Antikörper getestet wordenwar. Zudem wurden 37% (23/63) bei mindestens 3 aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf

Antikörper getestet. Mindestens einmal positiv auf neutralisierende Antikörper getestet wurden 21%(13/63) der Patienten, und 13% (8/63) wurden bei mindestens 3 aufeinander folgenden

Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

In der klinischen Studie HGT-ELA-038 wurde die Immunogenität bei Kindern im Alter von16 Monaten bis 7,5 Jahren beurteilt. Während der 53-wöchigen Studie wurde bei 67,9% (19 von 28)der Patienten mindestens eine Blutprobe positiv auf Anti-Idursulfase-Antikörper getestet und 57,1%(16 von 28) wurden bei mindestens drei aufeinander folgenden Studienbesuchen positiv auf

Antikörper getestet. Mindestens einmal positiv auf neutralisierende Antikörper getestet wurden 54%der Patienten, und die Hälfte der Patienten wurde bei mindestens drei aufeinander folgenden

Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Alle Patienten des Genotyps 'vollständige Deletion“/'große Umgruppierung“ entwickelten Antikörperund die meisten von ihnen (7/8) wurden auch mindestens dreimal nacheinander positiv aufneutralisierende Antikörper getestet. Alle Patienten, deren Genotyp eine Frameshift-/Splice-Site-

Mutation aufweist, entwickelten Antikörper und 4/6 wurden auch bei mindestens drei aufeinanderfolgenden Studienbesuchen positiv auf neutralisierende Antikörper getestet. Antikörper-negative

Patienten traten ausschließlich in der Genotyp-Gruppe mit Missense-Mutation auf (siehe

Abschnitte 4.4. und 5.1).

Die bei Kindern und Jugendlichen berichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen die gleichenwie bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Für die Anwendung von Elaprase liegen nur begrenzte Informationen zur Überdosierung vor. Die

Daten deuten darauf hin, dass bei einigen Patienten eine anaphylaktoide Reaktion infolge einer

Überdosierung auftreten kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel -

Enzyme, ATC-Code: A16AB09.

Das Hunter-Syndrom ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an demlysosomalen Enzym Iduronat-2-Sulfatase verursacht wird. Iduronat-2-Sulfatase katabolisiert die

Glykosaminoglykane (GAG) Dermatansulfat und Heparansulfat durch Abspaltung der Oligosaccharid-gebundenen Sulfat-Anteile. Da das Enzym Iduronat-2-Sulfatase bei Patienten mit Hunter-Syndromnicht oder nur in unzureichendem Maße vorhanden ist, sammeln sich zunehmend

Glykosaminoglykane in den Zellen an, was zu Zellschwellung, Organomegalie, Gewebszerstörungund Dysfunktion des Organsystems führt.

Idursulfase ist eine gereinigte Form des lysosomalen Enzyms Iduronat-2-Sulfatase. Es wird in einermenschlichen Zelllinie hergestellt und weist ein humanes Glykosylierungsprofil auf, das dem desnatürlich vorkommenden Enzyms analog ist. Idursulfase wird als ein 525-Aminosäuren-Glykoproteinsezerniert und enthält 8 N-gebundene Glykosylierungsstellen, die von komplexen, hybriden

Oligosaccharid-Ketten des High-Mannose-Typs besetzt werden. Idursulfase hat ein Molekulargewichtvon etwa 76 Kilodalton.

Durch die Behandlung von Hunter-Syndrom-Patienten mit Idursulfase intravenös wird exogenes

Enzym zur Aufnahme in die zellulären Lysosomen zur Verfügung gestellt. Die Mannose-6-Phosphat-(M6P-) Rückstände an den Oligosaccharid-Ketten ermöglichen eine spezifische Bindung des Enzymsan die M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Dies führt zu einer zellulären Internalisierung des

Enzyms, die auf die intrazellulären Lysosomen und die anschließende Katabolisierung derangesammelten GAG zielt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elaprase wurde in drei klinischen Studien gezeigt: zweirandomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien (TKT008 und TKT024) an Erwachsenen und

Kindern über 5 Jahren sowie einer offenen Sicherheitsstudie (HGT-ELA-038) an Kindern im Alterzwischen 16 Monaten und 7,5 Jahren.

Insgesamt 108 männliche Hunter-Syndrom-Patienten mit einem breiten Symptomspektrum wurden indie zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien aufgenommen; 106 Patientensetzten die Behandlung in zwei informationsoffenen Erweiterungsstudien fort.

In einer 52-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Doppelblindstudie erhielten96 Patienten zwischen 5 und 31 Jahren Elaprase 0,5 mg/kg wöchentlich (n=32) oder 0,5 mg/kg jedezweite Woche (n=32) oder Placebo (n=32). Die Studie umfasste Patienten mit einer dokumentiertendefizienten Iduronat-2-Sulfatase-Enzymaktivität, deren FVC in Prozent vom Sollwert bei < 80% lagund bei denen der Schweregrad der Erkrankung breit gestreut war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine aus zwei Komponenten zusammengesetzte

Bewertungsziffer aus der Summe der Ränge der von den prätherapeutischen Ausgangswerten bis zum

Ende der Studie erfolgten Veränderungen in der Entfernung, die während eines sechsminütigen

Gehtests (6-Minuten-Gehtest oder 6MWT), als Maß für die Ausdauer, zurückgelegt wurde, und der

Veränderungen der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent vom Sollwert, als Maß für die

Lungenfunktion. Dieser Endpunkt unterschied sich bei den wöchentlich behandelten Patientensignifikant von Placebo (p=0,0049).

Zusätzliche Analysen des klinischen Nutzens wurden für einzelne Komponenten derzusammengesetzten Bewertungsziffer für den primären Endpunkt durchgeführt, für absolute

Veränderungen in der FVC, Veränderungen der GAG-Spiegel im Harn, Veränderungen der Leber-und

Milzvolumina, Messung der Sekundenkapazität (FEV1) und Veränderungen der linksventrikulären

Masse (LVM). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle2. Ergebnisse der klinischen Schlüsselstudie mit 0,5 mg/kg pro Woche (Studie TKT024).

52 Wochen Behandlung0,5 mg/kg wöchentlich

Gewichtetes Mittel (beobachtete Durchschnitt- P-Wert

Randverteilung) licher (im(Standardfehler) Behandlungs- Vergleich zu

Idursulfase Placebo unterschied zu Placebo)

Placebo

Endpunkt (Standardfehler)

Kombiniert 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049(6MWT und%FVC)6MWT (m) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131%-Sollwert-FVC 4,2 (1,6) -0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,0650

FVC absolutes 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0,19 (0,06) 0,0011

Volumen (l)

GAG-Spiegel im -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) <0,0001

Harn (μg GAG/mg

Kreatinin)% Veränderung -25,7 (1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) <0,0001

Lebervolumen% Veränderung -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) <0,0001

Milzvolumen

Insgesamt 11 von 31 Patienten (36%) in der wöchentlich behandelten Gruppe gegenüber 5 von 31

Patienten (16%) in der Placebo-Gruppe verzeichneten eine Steigerung der FEV1 von mindestens 0,2 lbei oder vor Ende der Studie, was auf eine dosisabhängige Verbesserung bei der Atemwegsobstruktionhinweist. Die Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe konnten am Ende der Studie eineklinisch signifikante, durchschnittlich 15%-ige Verbesserung der FEV1 verzeichnen.

Die GAG-Spiegel im Harn normalisierten sich auf Werte unterhalb der Normobergrenze (definiert als126,6 µg GAG/mg Kreatinin) bei 50% der Patienten, die eine wöchentliche Behandlung erhaltenhatten.

In der wöchentlich behandelten Gruppe konnten von den 25 Patienten mit zu Behandlungsbeginnanomal großer Leber 80% (20 Patienten) bis zum Ende der Studie einen Rückgang des Lebervolumensauf Werte innerhalb des Normalbereichs verzeichnen.

Von den 9 Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe, die zu Behandlungsbeginn anomal große

Milzvolumen aufwiesen, normalisierten sich die Milzvolumina bei 3 Patienten bis zum Ende der

Studie.

Etwa die Hälfte der Patienten in der wöchentlich behandelten Gruppe (15 von 32; 47%) hatte zu

Beginn eine Linksherzhypertrophie, definiert als LVM-Index >103 g/m2. Von diesen hatten 6 (40%)bis zum Ende der Studie normalisierte LVM-Werte.

In einer Erweiterung dieser Studie (TKT024EXT) erhielten alle Patienten bis zu 3,2 Jahre langwöchentlich Idursulfase.

Bei den Patienten, die nach der ursprünglichen Randomisierung in TKT024 der Gruppe mitwöchentlicher Idursulfase-Gabe zugeordnet worden waren, trat die maximale durchschnittliche

Verbesserung der während des sechsminütigen Gehtests zurückgelegten Entfernung im 20. Monat ein.

Der durchschnittliche Spitzenwert für die FVC in Prozent vom Sollwert wurde im Monat 16 erreicht.

Bei allen Patienten zeigte sich eine im Verhältnis zum prätherapeutischen Ausgangswert (TKT024-

Ausgangswert bei den TKT024-Idursulfase-Patienten und Ausgangswert der 53. Woche bei den

TKT024-Placebo-Patienten) statistisch signifikante durchschnittliche Steigerung der beim 6-Minuten-

Gehtest zurückgelegten Distanz an der Mehrzahl der getesteten Zeitpunkte. Die signifikantendurchschnittlichen und prozentualen Steigerungen lagen dabei im Bereich von 13,7 m bis 41,5 m(Maximum im 20. Monat) bzw. von 6,4% bis 13,3% (Maximum im 24. Monat). An den meistengetesteten Zeitpunkten verbesserten die Patienten aus der ursprünglichen wöchentlichen TKT024-

Behandlungsgruppe ihre Gehdistanz in höherem Maße als die Patienten in den anderen zwei

Behandlungsgruppen.

Bei allen Patienten erhöhte sich die durchschnittliche FVC in Prozent vom Sollwert signifikant im 16.

Monat, näherte sich jedoch bis zum 36. Monat wieder dem prätherapeutischen Ausgangswert.

Diejenigen Patienten, die bei Behandlungsbeginn die stärksten Beeinträchtigungen der

Lungenfunktion (gemessen als FVC in Prozent vom Sollwert) aufwiesen, zeigten tendenziell diegeringsten Verbesserungen.

Bei allen Behandlungsgruppen kombiniert und in allen vorherigen TKT024-Behandlungsgruppenzeigten sich bei den meisten Besuchen gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert statistischsignifikante Erhöhungen des absoluten FVC-Volumens. Die durchschnittlichen Veränderungen lagenim Bereich von 0,07 l bis 0,31 l bzw. prozentual von 6,3% bis 25,5% (Maximum im 30. Monat). Anallen Zeitpunkten waren die durchschnittlichen und prozentualen Veränderungen gegenüber demprätherapeutischen Ausgangswert am größten in derjenigen Patientengruppe aus der TKT024-Studie,die eine wöchentliche Dosierung erhalten hatte.

Beim Abschlussbesuch hatten 21/31 Patienten aus der TKT024-Gruppe mit wöchentlicher Gabe,24/32 Patienten aus der TKT024-Gruppe mit zweiwöchentlicher Gabe und 18/31 Patienten aus der

TKT024-Placebo-Gruppe abschließend normalisierte GAG-Spiegel im Harn, die unterhalb der

Normobergrenze lagen. Veränderungen der GAG-Spiegel im Harn waren die frühesten Anzeigen einerklinischen Verbesserung unter Idursulfase-Behandlung, wobei in allen Behandlungsgruppen diegrößten Rückgänge der GAG-Spiegel im Harn innerhalb der ersten vier Behandlungsmonate zuverzeichnen waren. Die Veränderungen im Zeitraum vom 4. Monat bis 36. Monat waren gering. Jehöher die GAG-Spiegel im Harn zu Behandlungsbeginn waren, desto stärker war der Rückgang der

GAG-Spiegel im Harn unter der Idursulfase-Behandlung.

Die am Ende der Studie TKT024 (53. Woche) beobachteten Verringerungen der Leber- und

Milzvolumina blieben während der Erweiterungsstudie (TKT24EXT) bei allen Patienten unabhängigvon der zuvor erhaltenen Behandlung bestehen. Bis zum 24. Monat normalisierte sich das

Lebervolumen bei 73% (52 von 71) der Patienten mit Hepatomegalie bei Behandlungsbeginn. Darüberhinaus verringerte sich bei allen zuvor behandelten Patienten das durchschnittliche Lebervolumen biszum Monat 8 nahezu bis zum Maximum, wobei im 36. Monat eine leichte Zunahme beobachtetwurde. Die Verringerung des durchschnittlichen Lebervolumens zeigte sich unabhängig vom Alter,vom Schweregrad der Erkrankung, vom IgG-Antikörperstatus oder vom Status der neutralisierenden

Antikörper. In der TKT024-Gruppe mit wöchentlicher Gabe normalisierte sich das Milzvolumen biszum 12. und 24. Monat bei 9,7% der Patienten mit Splenomegalie.

In allen TKT024-Behandlungsgruppen blieb der durchschnittliche LVM-Index über 36 Monate

Idursulfase-Behandlung stabil.

In einer Post-hoc-Analyse zur Immunogenität in den Studien TKT024 und TKT024EXT (siehe

Abschnitt 4.8) zeigte sich, dass bei den Patienten entweder eine Missense-Mutation oder eine

Frameshift-/Nonsense-Mutation vorlag. Nach einer 105-wöchigen Idursulfase-Exposition hatten wederder Antikörperstatus noch der Genotyp Auswirkungen auf die Verringerung der Leber- und

Milzvolumina, auf die Entfernung, die während des sechsminütigen Gehtests zurückgelegt wurde oderauf die Messergebnisse zur forcierten Vitalkapazität. Der Rückgang der Glykosaminglykan-

Ausscheidung im Harn war bei den positiv auf Antikörper getesteten Patienten geringer als bei den

Patienten mit negativen Antikörper-Test-Ergebnissen. Längerfristige Auswirkungen der

Antikörperentwicklung auf die klinischen Ergebnisse sind nicht bekannt.

Dies war eine offene, multizentrische, einarmige Studie, in der männliche Patienten mit Hunter-

Syndrom im Alter von 16 Monaten bis 7,5 Jahren Idursulfase-Infusionen erhielten.

Die Behandlung mit Idursulfase führte zu einem bis zu 60%igen Rückgang der Glykosaminglykan-

Ausscheidung im Harn und zu einer Reduktion der Leber- und Milzvolumina: Die Ergebnisse warenmit denen aus der Studie TKT024 vergleichbar. Ab Woche 18 waren die Rückgänge evident undwurden bis Woche 53 aufrechterhalten. Gemessen an der Glykosaminglykan-Ausscheidung im Harnsowie an den Leber- und Milzvolumina, sprachen Patienten mit hohen Antikörpertitern weniger starkauf die Idursulfase-Behandlung an.

Anhand der klassifizierten Mutationen ergaben sich die folgenden Patientengruppen: Missense (13),'vollständige Deletion“/'große Umgruppierung“ (8) und Frameshift-/ Splice-Site-Mutation (5). Ein

Patient wurde nicht klassifiziert/konnte nicht klassifiziert werden.

Der Genotyp 'vollständige Deletion“/'große Umgruppierung“ war am häufigsten mit der Entwicklunghoher Antikörpertiter und neutralisierender Antikörper auf Idursulfase assoziiert und zeigte mit hoher

Wahrscheinlichkeit eine verhaltene Reaktion auf das Arzneimittel. Es war jedoch nicht möglich,anhand der Antikörperreaktion oder des Genotyps die individuellen klinischen Ergebnisse genau zuprognostizieren.

Es existieren keine klinischen Daten, die einen Nutzen hinsichtlich der neurologischen

Manifestationen der Erkrankung aufzeigen könnten.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige

Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Idursulfase wird durch selektive rezeptorvermittelte Mechanismen aufgenommen, wobei eine Bindungan die Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren erfolgt. Nach der Internalisierung durch die Zellen ist das

Enzym innerhalb der zellulären Lysosomen lokalisiert und begrenzt dadurch die Verteilung des

Proteins. Der Abbau von Idursulfase erfolgt über allgemein gut bekannte Mechanismen der

Proteinhydrolyse und erzeugt dabei kleine Peptide und Aminosäuren. Daher ist nicht zu erwarten, dass

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik von Idursulfase beeinträchtigen.

Die bei der ersten Infusion in der Woche 1 der Studien TKT024 (Arm mit 0,5 mg/kg wöchentlich) und

HGT-ELA-038 gemessenen pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 3 und Tabelle 4 in

Abhängigkeit vom Alter bzw. Körpergewicht dargestellt.

Tabelle 3. Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 in Abhängigkeit vom Alter in den Studien

TKT024 und HGT-ELA-038

Studie

HGT-ELA-038 TKT024

Alter (Jahre) 1,4 bis 7,5 5 bis 11 12 bis 18 > 18(n=27) (n=11) (n=8) (n=9)

Cmax (µg/ml) 1,3 ± 0,8 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,3 1,9 ± 0,5

Mittelwert ± SD

AUC0-∞ 224,3 ± 76,9 238 ± 103,7 196 ± 40,5 262 ± 74,5(Min*μg/ml)

Mittelwert ± SD

CL 2,4 ± 0,7 2,7 ± 1,3 2,8 ± 0,7 2,2 ± 0,7(ml/Min/kg)

Mittelwert ± SD

Vss (ml/kg) 394 ± 423 217 ± 109 184 ± 38 169 ± 32

Mittelwert ± SD

Die Patienten in den Studien TKT024 und HGT-ELA-038 wurden außerdem nach fünf

Gewichtskategorien stratifiziert, wie in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter in Woche 1 in Abhängigkeit vom Körpergewicht inden Studien TKT024 und HGT-ELA-038

Gewicht (kg) <20 ≥ 20 und < 30 ≥ 30 und < 40 ≥ 40 und < 50 ≥ 50(n=17) (n=18) (n=9) (n=5) (n=6)

Cmax (µg/ml) 1,2 ± 0,3 1,5 ± 1,0 1,7 ± 0,4 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7

Mittelwert ± SD

AUC0-∞ 206,2 ± 33,9 234,3 ± 103,0 231,1 ± 681,0 260,2 ± 113,8 251,3 ± 86,2(Min*μg/ml)

CL 2,5 ± 0,5 2,6 ± 1,1 2,4 ± 0,6 2,4 ± 1,0 2,4 ± 1,1(ml/Min/kg)

Mittelwert ± SD

Vss 321 ± 105 397 ± 528 171 ± 52 160 ± 59 181 ± 34(ml/kg)

In den Gruppen mit dem geringsten Gewicht wurde ein größeres Verteilungsvolumen im

Fließgleichgewicht (Vss) beobachtet.

Insgesamt zeigte sich weder bei der systemischen Exposition noch bei der Clearance von Idursulfaseeine deutliche Tendenz in Bezug auf Alter oder Körpergewicht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzeldosis,

Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zur männlichen

Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungenin Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Idursulfase in die Milch ausgeschieden wird.

Natriumchlorid

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraumvon 8 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Wenn die Lösungnicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrungverantwortlich. Diese sollte nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C)

Nicht einfrieren

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Durchstechflasche (Glas vom Typ I) mit einem Stopfen (Fluorharz-beschichteter Butyl-Stopfen),einer aus einem Stück bestehenden Versiegelung und einem blauen Schnappdeckel. Jede

Durchstechflasche enthält 3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packungsgrößen zu 1, 4 und 10 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle

Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Jede Durchstechflasche Elaprase ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und enthält 6 mg

Idursulfase in 3 ml Lösung. Elaprase ist zur intravenösen Infusion bestimmt und muss vor der

Anwendung in isotonischer Natriumchloridlösung zur Infusion verdünnt werden. Es wird empfohlen,das gesamte Infusionsvolumen unter Verwendung eines 0,2 µm-Inline-Filters zu verabreichen.

Elaprase darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsleitung infundiertwerden.

- Die zur Verdünnung benötigte Anzahl Durchstechflaschen sollte anhand des individuellen

Gewichts des Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,5 mg/kg bestimmt werden.

- Die Lösung in den Durchstechflaschen sollte nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt ist oder

Feststoffteilchen darin vorhanden sind. Die Lösung sollte nicht geschüttelt werden.

- Das berechnete Volumen von Elaprase sollte aus der entsprechenden Anzahl

Durchstechflaschen entnommen werden.

- Das benötigte Gesamtvolumen von Elaprase sollte in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösungzur Infusion verdünnt werden. Es muss darauf geachtet werden, die Sterilität der zubereiteten

Lösungen sicherzustellen, da Elaprase keine Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittelenthält. Die aseptische Technik ist einzuhalten. Nach der Verdünnung die Lösung vorsichtigmischen, aber nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. September 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.