ELAPRASE 2mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Elaprase 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine idursulfază 6 mg. Fiecare ml conţine idursulfază 2 mg*.

Fiecare flacon conține sodiu 0,482 mmoli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

*Idursulfaza este produsă folosind o tehnologie de recombinare a ADN dintr-o linie continuă de celule umane.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie incoloră, limpede, până la uşor opalescentă.

Elaprase este indicat în tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu sindrom Hunter (mucopolizaharidoza tip 2, MPS II).

Nu s-au efectuat teste clinice la heterozigoţi de sex feminin.

Acest tratament trebuie efectuat sub supravegherea unui medic sau personal medical cu experienţă în gestionarea pacienţilor cu maladia MPS II sau cu alte tulburări metabolice moştenite.

Elaprase se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacţii adverse asociate perfuziei (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiunile de utilizare, vezi pct. 6.6.

Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei în cazul pacienţilor care au fost trataţi timp de mai multe luni în spital şi care au o bună toleranţă la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.

Nu există experienţă clinică la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Pacienţi cu afecţiuni renale sau hepatice

Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Doza pentru copii şi adolescenţi este aceeași ca pentru adulți, de 0,5 mg/kg săptămânal.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă sau care reprezintă o ameninţare la adresa vieţii la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1, dacă hipersensibilitatea nu poate fi controlată.

La pacienţii trataţi cu idursulfază pot apărea reacţii asociate perfuziei (vezi pct. 4.8). În timpul studiilor clinice, cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei au inclus reacţii cutanate (erupţii, prurit, urticarie), hipertermie, cefalee, hipertensiune arterială şi congestia feţei. Reacţiile asociate perfuziei au fost tratate sau ameliorate prin încetinirea vitezei de perfuzare, întreruperea perfuziei sau prin administrarea de medicamente cum ar fi antihistaminice, antipiretice, doze mici de corticosteroizi (prednison şi metilprednisolon), sau nebulizări cu beta-blocante.

La pacienţii cu afecţiuni severe ale căilor respiratorii inferioare administrarea perfuziei se face cu prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi perfuzia trebuie să se facă într-o unitate spitalicească. Trebuie să se manifeste precauţie în coordonarea tratamentului şi în tratarea acestor pacienţi prin limitarea sau monitorizarea atentă a folosirii de antihistaminice sau a altor medicamente cu efect sedativ. În unele cazuri poate fi necesară instituirea unei presiuni respiratorii pozitive.

La pacienţii cu boli respiratorii acute, febrile, trebuie avută în vedere amânarea administrării perfuziei.

La pacienţii la care se administrează oxigenoterapie trebuie să fie disponibil acest tratament pe durata perfuziei pentru cazul apariţiei unei reacţii asociate perfuziei.

La unii pacienţi trataţi cu idursulfază au fost observate reacţii anafilactoide/anafilactice, care pot pune viaţa în pericol, şi după câţiva ani de la iniţierea tratamentului. Simptome cu apariţie întârziată şi semne ale reacţiilor anafilactoide/anafilactice au fost observate şi până la 24 de ore după reacţia iniţială. În cazul apariţiei unei reacţii anafilactoide/anafilactice, se recomandă întreruperea imediată a perfuziei şi iniţierea unui tratament adecvat. Trebuie respectate standardele în vigoare privind tratamentul de urgenţă. Pacienţii care prezintă reacţii severe sau refractare de tip anafilactic/anafilactoid pot necesita monitorizare clinică prelungită. Trebuie manifestată precauţie la reluarea administrării de idursulfază pacienţilor care au prezentat reacţii anafilactoide/anafilactice, iar pe durata perfuziei trebuie să existe personal instruit în mod adecvat şi echipamente pentru resuscitarea de urgenţă (inclusiv epinefrină). Hipersensibilitatea severă sau care poate reprezenta o ameninţare la adresa vieţii reprezintă o contraindicaţie pentru reluarea administrării, în cazul în care hipersensibilitatea nu este controlabilă (vezi pct. 4.3).

Există o mare probabilitate ca pacienţii copii şi adolescenţi care prezintă ştergerea completă/rearanjarea masivă a genotipului să dezvolte anticorpi, inclusiv anticorpi de neutralizare, ca reacţie la expunerea la idursulfază. La pacienţii cu acest genotip există o probabilitate mai mare de apariţie a unor evenimente adverse legate de perfuzie şi tendinţa de a prezenta un răspuns la tratament atenuat, evaluat prin scăderea numărului de gligozaminoglicani din urină, micşorarea dimensiunii ficatului şi a volumului splinei faţă de pacienţii al căror genotip prezintă mutaţia cu sens greşit.

Managementul pacienţilor trebuie decis în mod individual (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține sodiu 0,482 mmoli (sau 11,1 mg) per flacon. Aceasta este echivalent cu 0,6% din doza maximă zilnică recomandată de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu s-au efectuate studii oficiale privind interacţiunea idursulfazei cu alte medicamente.

Din cauza metabolizării sale în lizozomii celulari, nu se aşteaptă ca idursulfaza să producă reacţii încrucişate cu citocromul P450.

Datele provenite din utilizarea idursulfazei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea idursulfazei în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă idursulfaza se excretă în laptele uman. Datele la animale au evidenţiat excreţia idursulfazei în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu idursulfază având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile privind funcţia de reproducere la şobolani masculi nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii masculine.

Idursulfaza nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse la medicament raportate în faza II/III a studiului TKT024 controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni la 32 pacienţi trataţi săptămânal cu idursulfază 0,5 mg/kg au fost aproape în totalitate de severitate redusă până la moderată. După administrarea în total a 1580 perfuzii, cele mai frecvente au fost reacţii asociate perfuziei, dintre care 202 s-au raportat la 22 dintre cei 32 pacienţi. În cazul grupului la care s-a administrat placebo, după administrarea în total a 1612 perfuzii s-au raportat 128 reacţii asociate perfuziei la 21 dintre cei 32 pacienţi. Deoarece, la administrarea unei singure perfuzii este posibilă apariţia mai multor reacţii asociate acesteia, este posibil ca cifrele de mai sus să reprezinte o supraestimare a adevăratei incidenţe a reacţiilor asociate perfuziei. Reacţiile asociate apărute la grupul placebo au fost similare ca natură şi severitate cu cele apărute la grupul cu tratament.

Cele mai frecvente reacţii asociate perfuziei au fost reacţiile cutanate (erupţii, prurit, urticarie și eritem), hipertermie, congestia feței, wheezing, dispnee, cefalee, vărsături, dureri abdominale, greață și dureri toracice. Frecvenţa reacţiilor asociate perfuziei a scăzut pe durata tratamentului.

Reacţii adverse prezentate sub formă tabelară

Reacţiile adverse sunt enumerate în tabelul 1, informaţiile fiind prezentate pe aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţă. Incidenţa este indicată ca fiind foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 până la <1/10) sau mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). Apariţia unei reacţii adverse la un singur pacient este definită ca frecventă, dat fiind numărul de pacienţi trataţi. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Reacţiile adverse raportate numai pe perioada de după punerea pe piaţă sunt incluse, de asemenea, în tabel în cadrul grupei de frecvenţă 'necunoscută” (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice și din experiența de după punerea pe piață la pacienții tratați cu Elaprase.

Aparate sisteme Reacţii adverse (termen preferat) şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar reacţie anafilactoidă/ anafilactică

Tulburări ale sistemului nervos cefalee ameţeală, tremor

Tulburări cardiace cianoză, aritmie, tahicardie

Tulburări vasculare congestia feţei hipertensiune arterială, hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale wheezing, hipoxie, tahipnee dispnee bronhospasm, tuse

Tulburări gastro-intestinale dureri tumefierea limbii, abdominale, dispepsie greaţă, diaree, vărsături

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat urticarie, erupţii cutanate, prurit, eritem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv artralgii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare febră, dureri în inflamarea locului de piept administrare, edem facial, edeme periferice

Aparate sisteme Reacţii adverse (termen preferat) şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate reacţie determinată de administrarea perfuziei

În toate studiile clinice efectuate, s-au raportat reacţii adverse grave la un număr total de 5 pacienţi la care s-a administrat 0,5 mg/kg săptămânal sau o dată la două săptămâni. Patru pacienţi au prezentat un episod hipoxic în timpul uneia sau mai multor perfuzii, care a necesitat oxigenoterapie, trei dintre ei prezentând boală obstructivă severă a căilor respiratorii subiacentă (2 cu traheostomie preexistentă).

Incidentul cel mai sever a apărut la un pacient ce manifesta o boală respiratorie cu febră şi a fost asociat cu hipoxie pe durata perfuziei, ceea ce a avut ca efect o scurtă criză. La cel de-al patrulea pacient, care prezenta simptome mai puțin severe ale bolii respiratorii subiacente, reacţiile adverse asociate perfuziei au dispărut spontan, la puţin timp după întreruperea acesteia. Aceste evenimente nu au mai apărut la perfuziile ulterioare, când viteza perfuziei a fost mai lentă şi când s-au administrat medicamente înainte de perfuzie, de obicei o doză mică de steroizi, antihistaminice şi nebulizări cu beta-blocante. Al cincilea pacient, cu cardiopatie preexistentă, a fost diagnosticat în timpul studiului cu complexe ventriculare premature şi embolie pulmonară.

S-au raportat reacţii anafilactice/anafilactoide şi după punerea pe piaţă a medicamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienții care prezintă ştergerea completă/rearanjarea masivă a genotipului au o probabilitate mai mare de a dezvolta evenimente adverse legate de perfuzie (vezi pct. 4.4).

În toate cele 4 studii clinice efectuate (TKT008, TKT018, TKT024 şi TKT024EXT), 53/107 pacienţi (50%) au dezvoltat la un moment dat anticorpi IgG anti-idursulfază. Rata totală a anticorpilor de neutralizare fost de 26/107 pacienţi (24%).

În analiza post-hoc a datelor privind imunogenitatea obţinute din studiile TKT024/024EXT, 51% (32/63) din pacienţii la care s-a administrat săptămânal idursulfază 0,5 mg/kg au avut cel puţin o probă de sânge identificată pozitivă la testul pentru anticorpi la idursulfază, iar 37% (23/63) au fost identificaţi pozitivi la testul pentru anticorpi la cel puţin trei vizite medicale consecutive pe durata studiului. Douăzeci şi unu la sută (13/63) au fost identificaţi pozitivi cel puţin o dată şi 13% (8/63) au fost identificaţi pozitivi pentru neutralizarea anticorpilor la cel puţin 3 vizite medicale consecutive pe durata studiului.

Studiul clinic HGT-ELA-038 a evaluat imunogenitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 16 luni şi 7,5 ani. Pe durata studiului de 53 de săptămâni, 67,9% (19 din 28) dintre pacienţi au prezentat cel puţin testare pozitivă pentru anticorpi anti-idursulfază, iar 57,1% (16 din 28) au prezentat testare pozitivă pentru anticorpi la cel puţin trei vizite consecutive din cadrul studiului. Cincizeci şi patru la sută (54%) dintre pacienţi au prezentat testare pozitivă pentru anticorpi de neutralizare cel puţin o dată, iar jumătate dintre pacienţi au prezentat testare pozitivă pentru anticorpi de neutralizare la cel puţin trei vizite consecutive din cadrul studiului.

Toţi pacienţii cu ştergere completă/rearanjare masivă a genotipului au dezvoltat anticorpi, iar majoritatea lor (7/8) au prezentat testare pozitivă pentru anticorpi de neutralizare cu cel puţin trei ocazii consecutive. Toţi pacienţii cu mutaţia 'frameshift/splice site” a genotipului au dezvoltat anticorpi şi 4/6 au prezentat testare pozitivă şi pentru anticorpi de neutralizare la cel puţin trei vizite consecutive din cadrul studiului. Pacienţii care au prezentat testare negativă pentru anticorpi au făcut parte exclusiv din grupul celor cu mutaţia cu sens greşit a genotipului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Reacţiile adverse raportate la copii şi adolescenţi au fost, în general, similare cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Există informații limitate privind supradozajul cu Elaprase. Dovezile sugerează că unii pacienți pot avea o reacție anafilactoidă în cazul supradozajului (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism - enzime, codul ATC:

A16AB09.

Sindromul Hunter este o boală X-linkată determinată de deficitul enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază. Iduronat-2-sulfataza are ca funcţie catabolizarea glicozaminoglicanilor (GAG) dermatan sulfat şi heparan sulfat prin scindarea secvenţelor sulfat legate de oligozaharide. Din cauza lipsei sau cantităţii insuficiente a enzimei iduronat-2-sulfatază la pacienţii cu sindrom Hunter, glicozaminoglicanii se acumulează progresiv în celule, ducând la creşterea în volum a celulelor, organomegalie, distrugerea ţesuturilor şi disfuncţii sistemice de organ.

Idursulfaza este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obţinută dintr-o linie de celule umane, furnizând un profil de glicozilare de tip uman, care este analog enzimei produse pe cale naturală. Idursulfază este secretată ca o glicoproteină formată din 525 aminoacizi şi conţine 8 situsuri de glicozilare N-linkate, care sunt ocupate de lanţuri complexe, hibride, de oligozaharide cu conţinut mare de manoză. Idursulfaza are o greutate moleculară de aproximativ 76 kD.

Tratamentul pacienţilor cu sindromul Hunter cu idursulfază administrată intravenos asigură necesarul de enzimă exogenă pentru lizozomii celulari. Reziduurile de manoză-6-fosfat (M6F) de pe lanţurile de oligozaharide permit legarea specifică a enzimei de receptorii M6F de pe suprafaţa celulelor, ducând la internalizarea celulară a enzimei în lizozomii celulari, urmată de catabolizarea ulterioară a GAG acumulaţi.

Siguranţa şi eficacitatea Elaprase au fost evidenţiate în trei studii clinice: două studii clinice randomizate, controlate cu placebo (TKT008 şi TKT024) efectuate la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta peste 5 ani şi un studiu deschis pentru stabilirea siguranţei (HGT-ELA-038) efectuat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 16 luni şi 7,5 ani.

În cele două studii clinice randomizate, controlate cu placebo au fost incluşi un total de 108 pacienţi de sex masculin cu sindrom Hunter prezentând un spectru larg de simptome, iar 106 dintre aceştia au continuat tratamentul în a două studii clinice suplimentare, deschise.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, la 96 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 5 şi 31 ani s-a administrat 0,5 mg/kg (n=32) Elaprase la intervale de o săptămână sau 0,5 mg/kg (n=32) la intervale de două săptămâni sau s-a administrat placebo (n=32). Studiul a inclus pacienţi la care s-au dovedit deficienţe în activitatea enzimei iduronat-2-sulfatază, cu un procent CVF <80% şi un spectru larg de severitate a bolii.

Obiectivul de eficacitate primară a fost un scor dublu compus, bazat pe suma modificării valorilor - începând de la iniţierea studiului şi până la sfârşitul acestuia - a distanţei parcurse pe jos în 6 minute (testul de mers pe jos 6 minute sau 6TMJ) ca unitate de măsură a rezistenţei şi % estimat al capacităţii vitale forţate (CVF) ca unitate de măsură a funcţiei pulmonare. Acest obiectiv a fost semnificativ diferit la placebo comparativ cu pacienţii trataţi săptămânal (p=0,0049).

S-au realizat analize suplimentare pentru a evidenţia avantajele clinice asupra componentelor individuale ale scorului compus obiectiv primar, schimbările absolute ale CVF, schimbările în valorile

GAG din urină, ale volumului ficatului şi splinei, s-a măsurat volumul expirator forţat pe secundă (VEF1) şi modificările masei ventriculului stâng (MVS). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Rezultatele din studiul clinic pivot cu doză de 0,5 mg/kg pe săptămână (Studiul

TKT024).

52 săptămâni de tratament 0,5 mg/kg săptămânal

Valori limită (margine de Diferenţa medie Valoarea P observare) lot tratat - lot (comparată cu medie (eroare standard) placebo (eroare placebo)

Obiectiv Idursulfază Placebo standard)

Compus (6TMJ şi 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049 %CVF) 6TMJ (m) 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131 % estimat CVF 4,2 (1,6) -0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,0650

Volum absolut FVC (L) 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0.19 (0,06) 0,0011

Valori GAG în urină -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) <0,0001 (μg GAG/mg creatinină) % Modificarea -25,7 (1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) <0,0001 volumului ficatului % Modificarea -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) <0,0001 volumului splinei

În total, 11 din 31 (36%) pacienţi din grupul la care s-a administrat tratament săptămânal, comparativ cu 5 din 31 (16%) pacienţi din grupul placebo au prezentat o creştere a VEF1 de cel puţin 0,2 l la încheierea sau înainte de încheierea studiului, indicând o ameliorare a obstrucţiei căilor respiratorii asociată dozei administrate. La încheierea studiului, pacienţii din grupul cu tratament săptămânal au înregistrat o ameliorare medie semnificativă din punct de vedere clinic a VEF1 de 15%.

Valorile GAG din urină s-au normalizat sub limita superioară a intervalului normal (definit ca 126,6 µg GAG/mg creatinină) la 50% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament săptămânal.

Dintre cei 25 pacienţi cu ficatul anormal de mare la începutul studiului incluşi în grupul la care s-a administrat tratament săptămânal, 80% (20 pacienţi) au prezentat o reducere a volumului ficatului până la limite normale până la încheierea studiului.

Dintre cei 9 pacienţi incluşi în grupul la care s-a administrat tratament săptămânal care prezentau splina anormal de mare la începutul studiului, 3 au prezentat o normalizare a volumului splinei până la încheierea studiului.

Aproximativ jumătate dintre pacienţii din grupul care la care s-a administrat tratament săptămânal (15 din 32; 47%) prezentau hipertrofie ventriculară stângă la începerea studiului, definită ca indicele

MVS 103 g/m2. La 6 dintre aceştia (40%), MVS s-a normalizat până la încheierea studiului.

Toţi pacienţii au primit idursulfază săptămânal pe o durată de până la 3,2 ani, în cadrul unei extinderi a acestui studiu (TKT024EXT).

La pacienţii care au fost iniţial randomizaţi la administrarea săptămânală de idursulfază în cadrul studiului TKT024, creşterea maximă a valorii medie a distanţei parcurse pe jos în şase minute s-a înregistrat în luna a 20-a, iar creşterea media procentuală CVF preconizată a avut valoarea maximă în luna a 16-a.

La toţi pacienţii, creşterile medii semnificative din punct de vedere statistic faţă de tratamentul iniţial (valori iniţiale la pacienţii care au primit idursulfază în studiul TKT024 şi valori de bază în săptămâna a 53-a la pacienţii cu placebo din studiul TKT024) au putut fi constatate în distanţa parcursă pe jos în 6 minute în majoritatea momentelor când s-au efectuat măsurători, modificările medii şi procentuale semnificative încadrându-se între 13,7m şi 41,5m (valoarea maximă fiind în luna a 20-a) şi respectiv între 6,4% şi 13,3% (valoarea maximă fiind în luna a 24-a). În majoritatea momentelor când s-au efectuat măsurători, pacienţii care au făcut parte la început din grupul care a primit tratament săptămânal în cadrul studiului iniţial TKT024 şi-au îmbunătăţit distanţa parcursă pe jos în mai mare măsură decât pacienţii din celelalte două grupuri de tratament.

La toţi pacienţii, valoarea procentuală medie a CVF a crescut semnificativ în luna a 16-a, deşi până în luna a 36-a era similară cu cea de la începutul studiului. Pacienţii cu cea mai severă insuficienţă pulmonară la începutul studiului (potrivit valorilor procentuale CVF preconizate) au prezentat cea mai redusă ameliorare.

Creşteri semnificative din punct de vedere statistic ale volumului absolut CVF în comparaţie cu tratamentul iniţial au fost observate la majoritatea vizitelor la toate grupurile de tratament şi la fiecare din grupurile de tratament din studiul anterior TKT024. Modificările medii s-au încadrat între 0,07 l şi 0,31 l, iar cele procentuale între 6,3% şi 25,5% (cu un maxim în luna a 30-a). Schimbările medii şi procentuale faţă de valorile iniţiale au fost mai mari la grupul de pacienţi din studiul TKT024 care au primit doza săptămânală, în toate ocaziile în care s-au efectuat măsurători.

La vizita finală, 21 din 31 de pacienţi trataţi săptămânal în studiul TKT024, 24 din 32 de pacienţi din grupul tratat o dată la două săptămâni în studiul TKT024 şi 18 din 31 de pacienţi din grupul placebo din studiul TKT024 au prezentat valori finale ale GAG în urină sub nivelul limitei superioare normale.

Modificările nivelului GAG în urină au reprezentat primele semne de ameliorare clinică ca urmare a tratamentului cu idursulfază, iar cele mai mari scăderi ale nivelului GAG în urină s-au semnalat în decursul primelor patru luni de tratament la toate grupurile; modificările între lunile a 4-a şi a 36-a au fost mici. Cu cât nivelul GAG în urină a fost mai ridicat la începutul studiului, cu atât a fost mai accentuată scăderea acestuia ca urmare a tratamentului cu idursulfază.

Scăderea în volum a ficatului şi splinei observată la încheierea studiului TKT024 (săptămâna a 53-a) s-a menţinut pe durata studiului extins (TKT024EXT) la toţi pacienţii, indiferent de tratamentul aplicat anterior. Volumul ficatului s-a normalizat până în luna a 24-a la 73% (52 din 71 de pacienţi) care prezentau hepatomegalie la începutul studiului. În plus, volumul mediu al ficatului a scăzut până aproape de o valoare maximă până în luna a 8-a la toţi pacienţii care au primit anterior tratament, o creştere uşoară fiind observată în luna a 36-a. Scăderea volumului mediu al ficatului s-a înregistrat indiferent de vârstă, gravitatea bolii, statutul anticorpilor IgG sau statutul anticorpilor de neutralizare.

Volumul splinei s-a normalizat până în lunile a 12-a şi a 24-a la 9,7% dintre pacienţii cu splenomegalie din grupul care a primit tratament săptămânal în cadrul studiului TKT024.

Valoarea media a indicelui cardiac LVMI a rămas stabilă pe durata a 36 de luni de tratament cu idursulfază din studiul TKT024 la toate grupurile de tratament.

Într-o analiză post-hoc a imunogenităţii în studiile TKT024 şi TKT024EXT (vezi pct. 4.8), s-a constatat că pacienţii au prezentat fie mutaţia cu sens greşit, fie mutaţia frameshift/nonsens. După 105 săptămâni de expunere la idursulfază, nici nivelul anticorpilor şi nici genotipul nu au influenţat reducerea dimensiunilor ficatului sau splinei, distanţa parcursă la testul de 6 minute de mers pe jos sau valorile CVF. Pacienţii identificaţi pozitivi la anticorpi au prezentat reduceri mai mici ale GAG în urină faţă de pacienţii identificaţi negativi la anticorpi. Efectele pe termen lung ale dezvoltării de anticorpi asupra rezultatelor clinice nu au fost stabilite.

Acesta a fost un studiu deschis, multicentric, cu un singur braţ, privind perfuziile cu idursulfază la pacienţi de sex masculin cu sindromul Hunter, cu vârsta cuprinsă între 16 luni şi 7,5 ani.

Tratamentul cu idursulfază a avut drept rezultat reducerea cu până la 60% a glicozaminoglicanilor din urină şi la micşorarea dimensiunii ficatului şi splinei: rezultatele au fost comparabile cu cele ale studiului TKT024. Reducerile au fost evidente până în săptămâna a 18-a şi s-au menţinut până în săptămâna 53. Pacienţii care au dezvoltat un titru ridicat de anticorpi au prezentat reacţii mai reduse la idursulfază evaluate prin prezenţa glicozaminoglicanilor în urină şi prin dimensiunea ficatului şi splinei.

Pacienţii au fost clasificaţi în următoarele grupuri: mutaţii cu sens greşit (13), ştergere completă/rearanjare masivă (8) şi mutaţii tip “frameshift/splice site” (5). Un pacient nu a fost clasificat/a fost neclasificabil.

Ştergerea completă/rearanjarea masivă a genotipului a fost cel mai frecvent asociată cu dezvoltarea unui titru ridicat de anticorpi şi de anticorpi de neutralizare la idursulfază şi a fost mai probabil să prezinte o reacţie atenuată lamedicament. Cu toate acestea, nu a fost posibil să se prevadă cu acurateţe rezultatele clinice individuale pe baza răspunsului la anticorpi sau a genotipului.

Nu sunt disponibile date clinice care să demonstreze îmbunătăţirea manifestărilor neurologice ale acestor afecţiuni.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiţii excepţionale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Idursulfaza se absoarbe prin intermediul unor mecanisme mediate de receptori selectivi, implicând legarea de receptorii de manoză 6-fosfat. Atunci când este internalizat de celule, se localizează în lizozomii celulari, limitând astfel distribuţia proteinei. Descompunerea idursulfazei se realizează prin mecanismele în general bine cunoscute ale hidrolizei proteinelor, producând mici peptide şi aminoacizi şi de aceea este puţin probabil ca afectarea funcţiilor renale şi hepatice să influenţeze farmacocinetica idursulfazei.

Parametrii farmacocinetici măsuraţi pe durata primei perfuzii în săptămâna 1 a studiilor TKT024 (braţul 0,5 mg/kg săptămânal) şi HGT-ELA-038 sunt prezentate în tabelele 3 și 4 de mai jos în funcţie de vârstă şi respectiv greutatea corporală.

Tabelul 3. Parametrii farmacocinetici în săptămâna 1 în funcţie de vârstă în Studiile TKT024 şi

HGT-ELA-038 Studiu HGT-ELA-038 TKT024

Vârsta (ani) Între 1,4 şi 7,5 Între 5 şi 11 Între 12 şi 18 Peste 18 (n=27) (n=11) (n=8) (n=9)

Cmax (μg/ml) 1,3 ± 0,8 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,3 1,9 ± 0,5

Media ± DS

ASC0-∞ 224,3 ± 76,9 238 ± 103,7 196 ± 40,5 262 ± 74,5 (min*μg/ml)

Media ± DS

CL 2,4 ± 0,7 2,7 ± 1,3 2,8 ± 0,7 2,2 ± 0,7 (ml/min/kg)

Media ± DS

Vss (ml/kg) 394 ± 423 217 ± 109 184 ± 38 169 ± 32

Media ± DS

Pacienţii din studiile TKT024 şi HGT-ELA038 au fost împărţiţi în 5 categorii în funcţie de greutate, aşa cum se poate vedea în tabelul următor:

Tabelul 4. Parametrii farmacocinetici în săptămâna 1 funcţie de greutatea corporală în studiile

TKT024 şi HGT-ELA-038

Greutate (kg) <20 ≥ 20 şi < 30 ≥ 30 şi < 40 ≥ 40 şi < 50 ≥ 50 (n=17) (n=18) (n=9) (n=5) (n=6)

Cmax (μg/ml) 1,2 ± 0,3 1,5 ± 1,0 1,7 ± 0,4 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7

Media ± DS

ASC0-∞ 206,2 ± 33,9 234,3 ± 103,0 231,1 ± 681,0 260,2 ± 113,8 251,3 ± 86,2 (min*μg/ml)

CL 2,5 ± 0,5 2,6 ± 1,,4 ± 0,6 2,4 ± 1,0 2,4 ± 1,1 (ml/min/kg)

Media ± DS

Vss 321 ± 105 397 ± 528 171 ± 52 160 ± 59 181 ± 34 (ml/kg)

La grupurile cu cea mai scăzută greutate corporală s-a observat un volum mai mare al distribuţiei la starea de echilibru (Vss).

În total, nu a existat o tendinţă aparentă nici la expunerea sistemică, nici la rata de clearance a idursulfazei legată de vârstă sau de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea dozei unice, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, precum şi asupra fertilităţii masculine.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale.

Studiile la animale au evidenţiat excreţia idursulfazei în laptele matern.

Polisorbat 20

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu dibazic, heptahidrat

Fosfat de sodiu monobazic, monohidrat

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în caz de utilizare a fost demonstrată pentru 8 ore la 25°C.

Din punct de vedere al siguranţei microbiologice, produsul diluat trebuie folosit imediat. Dacă nu este folosit imediat, perioada de păstrare şi condiţiile de păstrare dinaintea folosirii reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi între 2 şi 8°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C)

A nu se congela

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 5 ml (sticlă de tip I) cu dop (din butil cauciuc învelit în fluoro-răşină), un sigiliu şi un capac albastru fără filet. Fiecare flacon conține 3 ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Ambalaj cu 1, 4 şi 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fiecare flacon de Elaprase este destinat exclusiv pentru unică folosinţă şi conţine 6 mg idursulfază în 3 ml soluţie. Elaprase este destinat pentru perfuzie intravenoasă şi înainte de utilizare trebuie diluat într-o soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%). Se recomandă ca volumul total al perfuziei să fie administrat folosind un filtru de 0,2 µm inclus în linia de perfuzie. Elaprase nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente prin tubulatura de perfuzie.

- Numărul de flacoane care trebuie diluate trebuie să fie stabilit în funcţie de greutatea fiecărui pacient, doza recomandată fiind de 0,5 mg/kg.

- Soluţia din flacoane nu trebuie să fie utilizată dacă este decolorată sau dacă prezintă particule.

Soluția nu trebuie să fie agitată.

- Cantitatea de Elaprase calculată trebuie să fie extrasă din numărul adecvat de flacoane.

- Volumul total necesar de Elaprase trebuie să fie diluat în 100 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%). Trebuie precauţie specială pentru a asigura sterilitatea soluţiilor preparate, deoarece Elaprase nu conţine nici un conservant sau agent bacteriostatic; a se respecta tehnicile aseptice. Odată diluată, soluţia trebuie amestecată uşor, însă nu agitată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/06/365/001-003

Data primei autorizări: 8 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 09 septembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.