BRINEURA 150mg soluție perfuzabilă prospect medicament

Brineura 150 mg soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de Brineura conține cerliponază alfa*150 mg în 5 ml de soluție.

Fiecare ml de soluție perfuzabilă conține cerliponază alfa 30 mg.

*Produsă pe celule de mamifer recoltate din ovarul de hamster chinezesc.

Fiecare flacon conține sodiu 17,4 mg în 5 ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție perfuzabilă.

Soluție cu aspect limpede spre ușor opalescent și incoloră sau de culoare ușor gălbuie, care poate conține ocazional firișoare translucide sau particule opace.

Brineura este indicat pentru tratamentul afecțiunii de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), cunoscută și sub denumirea de deficit de tripeptidil peptidază 1 (TPP1).

Brineura trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale.

Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară.

În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, după cum se arată în secțiunea referitoare la administrarea în cazul copiilor și adolescenților.

Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice.

Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți.

Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent.

Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate.

Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă.

Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani.

Tratamentul cu Brineura a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 1 an și 9 ani în cadrul studiilor clinice. Nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste sub 1 an (vezi pct. 5.1). Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic. Este important ca tratamentul să fie inițiat la pacienți cât mai devreme posibil.

Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Doza și volumul de Brineura

Grupe de vârstă Doza totală administrată o dată Volumul soluției de Brineura la interval de două săptămâni (ml) (mg) între momentul nașterii și 100 3,3 < 6 luni între 6 luni și < 1 an 150 5 între 1 an și < 2 ani 200 (primele 4 doze) 6,7 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare) 10 (dozele următoare) peste 2 ani 300 10

Utilizare intracerebroventriculară.

O tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării.

Brineura și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Brineura și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință.

Brineura se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular).

Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.

După administrarea perfuziei de Brineura, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a medicamentului și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular (vezi pct. 6.6). Flacoanele de Brineura și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru medicament și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând medicamentul și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat.

Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Brineura

Administrați Brineura înainte de soluția de spălare.

1. Marcați linia de perfuzie cu eticheta 'Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară”. 2. Atașați seringa care conține Brineura la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 µm. Vezi Figura 1.

3. Amorsați componentele perfuziei cu Brineura. 4. Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Brineura în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta (vezi pct. 4.3 și 4.4).

5. Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective.

6. Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular. 7. Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular.

* Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular.

Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor(vezi pct. 4.4).

8. Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1).

* Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției.

9. Așezați seringa care conține Brineura în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.

* Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.

* A nu se administra ca bolus sau manual. 10. Inițiați perfuzia cu Brineura la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. 11. Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. 12. Verificați ca seringa cu 'Brineura” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de tubulatură.

Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale.

Linie de Set de perfuzie cu extensie filtru de linie de 0,2 microni

EXCLUSIV PENTRU PERFUZIE intraventriculară Acul portului de perfuzare

Seringă Rezervor

Cateter

Dispozitiv de acces intraventricular

Pompă de seringă

Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare

Perfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălare

Administrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Brineura.

1. Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare (vezi pct. 6.6).

2. Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.

* Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.

* A nu se administra ca bolus sau manual. 3. Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. 4. Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării. 5. Verificați ca seringa cu 'soluție de spălare” din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie.

6. Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției.

7. Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale.

Pentru instrucțiuni privind pregătirea Brineura și a soluției de spălare înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal.

Brineura nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Complicații asociate cu dispozitivul

Brineura trebuie administrat utilizând o tehnică aseptică pentru a reduce riscul de infecție. La pacienții tratați cu Brineura (vezi pct. 4.8) au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Brineura a fost continuat.

Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul.

Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Brineura (vezi pct. 4.2 și 4.3). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul cu Brineura trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.

După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare. În două cazuri clinice, dispozitivele de acces intracerebroventricular nu au prezentat semne de funcționare incorectă la momentul perfuzării; cu toate acestea, după îndepărtare, s-a observat o degradare a materialelor, care confirmă datele din testele de laborator realizate pe dispozitive de acces intracerebroventricular.

Dispozitivele de acces au fost înlocuite și pacienții și-au continuat tratamentul cu Brineura. Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Brineura și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv.

În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni.

Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă.

Monitorizare clinică și paraclinică

Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani.

Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG)în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace.

La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni.

Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Brineura. Ca măsură de precauție, în timpul administrării Brineura trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, perfuzia trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător. Pacienții trebuie ținuți sub observație strictă în timpul și după administrarea perfuziei. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării.

Conținutul de sodiu și potasiu

Acest medicament conține 17,4 mg sodiu pe flacon de Brineura și de soluție de spălare, echivalent cu 0,87% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per flacon, adică practic 'nu conține potasiu”.

Sunt disponibile date limitate pentru pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste sub 1 an. Nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. În cazul copiilor cu vârste sub 3 ani, expunerea potențial crescută la medicament asupra sistemului periferic nu a fost asociată cu o modificare clară a profilului de siguranță (vezi pct. 4.8, pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450.

Datele provenite din utilizarea cerliponazei alfa la femeile gravide sunt inexistente. Nu au fost efectuate studii pentru funcția de reproducere la animale la care s-a administrat cerliponază alfa. Nu se știe dacă cerliponaza alfa poate determina vătămări fătului atunci când este administrat unei femei gravide sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere. Brineura poate fi administrat unei femei gravide doar dacă acest lucru este în mod evident necesar.

Există informații insuficiente cu privire la excreția cerliponazei alfa/metaboliților acesteia în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Brineura.

Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.

Nu au fost efectuate studii privind efectul cerliponazei alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse descrise în această secțiune au fost evaluate la 38 de pacienți cu LCN2 care au primit cel puțin o doză de Brineura în studii clinice cu durata de până la 309 de săptămâni sau în experiența după punerea pe piață. Cele mai frecvente(> 20%) reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu Brineura includ pirexie, convulsii, nivel scăzut al proteinelor în lichidul cefalorahidian, anomalii pe traseele ECG, vărsături, probleme legate de ac, infecții asociate dispozitivului și hipersensibilitate.

Niciun pacient nu a trebuit să își întrerupă tratamentul din cauza reacțiilor adverse.

Lista reacțiilor adverse, prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate sunt menționate mai jos, în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență, cu respectarea convenției MedDRA privind frecvența, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (între ≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (între ≥ 1/00 și < 1/100), rare (între ≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Frecvența reacțiilor adverse la Brineura

Clasificarea MedDRA Termenul preferat Frecvența pe aparate, sisteme și organe MedDRA

Infecții și infestări Infecție asociată dispozitivuluia Foarte frecvente

Meningită Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Foarte frecvente

Reacție anafilactică Frecvente

Tulburări psihice Iritabilitate Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Evenimente convulsiveb Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente

Pleiocitoză LCR Foarte frecvente

Tulburări cardiace Bradicardie Frecvente

Tulburări gastro-intestinale Vărsături Foarte frecvente

Tulburare gastrointestinală Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Erupție cutanată Frecvente subcutanat Urticarie Frecvente

Clasificarea MedDRA Termenul preferat Frecvența pe aparate, sisteme și organe MedDRA

Tulburări generale și la nivelul Pirexiec Foarte frecvente locului de administrare Stare de nervozitate Frecvente

Iritație la locul dispozitivului medical Frecvente

Investigații diagnostice Nivel crescut al proteinelor în LCR Foarte frecvente

Anomalii ECG Foarte frecvente

Nivel scăzut al proteinelor în LCR Foarte frecvente

Probleme legate de medicament Problemă legată de dispozitiv:

Scurgere din dispozitiv Foarte frecvente

Problemă legată de acd Foarte frecvente

Defectarea dispozitivului Foarte frecvente

Ocluzia dispozitivuluie Frecvente

Ruperea dispozitivului Frecvente

Dislocarea dispozitivuluif Cu frecvență necunoscută aPropionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis bCrize atonice, convulsii clonice, crize de cădere subită fără alterarea stării de conștiență, epilepsie, criză tonico-clonică generalizată, epilepsie mioclonică, crize parțiale, epilepsie petit mal, criză convulsivă, criză convulsivă cluster și status epilepticus cPirexia include termenii preferați combinați 'Pirexie” și 'Creșterea temperaturii corporale” dDeplasarea acului de perfuzie eObstrucționarea fluxului cateterului fDislocarea dispozitivului nu s-a produs în studiile clinice

Convulsiile sunt o manifestare frecventă a bolii LCN2 și sunt așteptate să apară la această categorie de pacienți. În studiile clinice, 31 din 38 de pacienți (82%) care au primit cerliponază alfa au manifestat un efect care a fost reprezentat în instrumentul de căutare standardizat MedDRA pentru convulsii (Convulsions Standardised MedDRA Query). Cele mai frecvente manifestări convulsive raportate includ crize convulsive, epilepsie și crize tonico-clonice generalizate. Per total, 4% dintre toate manifestările convulsive au fost considerate ca având legătură cu cerliponaza alfa, variind de la ușoare la severe, gradul 1-4 conform criteriilor CTCAE. Convulsiile s-au rezolvat cu ajutorul terapiilor anticonvulsivante standard și nu au determinat oprirea tratamentului cu Brineura.

Reacții de hipersensibilitate au fost raportate la 19 din 38 de pacienți (50%) tratați cu Brineura. Reacții de hipersensibilitate severe (gradul 3 conform criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) s-au produs la 6 pacienți, și niciunul dintre pacienți nu a întrerupt tratamentul. Reacții de hipersensibilitate au fost raportate la 5 din 8 pacienți (63%) cu vârsta < 3 ani față de 14 din 30 de pacienți (47%) cu vârsta ≥ 3 ani. Cele mai frecvente manifestări au inclus pirexie însoțită de vărsături, pleiocitoză sau iritabilitate, care nu sunt concordante cu hipersensibilitatea clasică cu mediere imună. Aceste reacții adverse au fost observate în timpul perfuziei cu Brineura sau în decurs de 24 de ore de la terminarea perfuziei cu

Brineura, și nu au interferat cu tratamentul. Simptomele s-au rezolvat în timp sau după administrarea de antipiretice, antihistaminice și/sau glucocorticosteroizi.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există informații disponibile.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente ale tractului digestiv și ale metabolismului, enzime, codul ATC: A16AB17.

Cerliponaza alfa este o formă recombinantă a tripeptidil peptidazei-1 umane (rhTPP1). Cerliponaza alfa este o proenzimă inactivă proteolitică (zimogen) care este activată în lizozom. Cerliponaza alfa este preluată de celulele țintă și translocată la lizozomi prin receptorul Manozo-6-Fosfat Cation-

Independent (CI-MPR, cunoscut și ca receptorul M6P/IGF2). Profilul de glicozilare al cerliponazei alfa are drept rezultat o captare consecventă la nivel celular și țintire lizozomală pentru activare.

Enzima proteolitică activată (rhTPP1) divizează tripeptidele din capătul N-terminal al proteinei țintă fără specificitate cunoscută de substrat. Valori inadecvate ale TPP1 cauzează boala LCN2, conducând la neurodegenerescență, pierderea funcției neurologice și deces în copilărie.

Anticorpii anti-medicament (ADA) în ser și în LCR au fost observați foarte frecvent. Nu a fost observat niciun efect al anticorpilor ADA asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței. Cu toate acestea, datele sunt limitate.

Siguranța și eficacitatea Brineura au fost evaluate în trei studii clinice deschise, la un total de 38 de pacienți cu boala LCN2, cu vârste cuprinse între 1 și 9 ani la momentul inițial, față de pacienți cu boala LCN2 netratați, selectați dintr-o bază de date a cazurilor cu evoluție naturală (grupul de control cu evoluție naturală). Aceste studii au utilizat domeniile combinate ale funcției motorii și funcției de limbaj în cadrul unei scale de evaluare clinică specifică pentru această boală (vezi Tabelul 3) pentru evaluarea evoluției bolii (la care se face referire ca scor ML pe Scala de evaluare clinică a LCN2).

Fiecare domeniu cuprinde scoruri între 3 (funcție în mare parte normală) și 0 (funcție profund alterată), pentru un scor total posibil de 6, treptele descrescătoare ale scorului reprezentând evenimente reper în pierderea funcției de deplasare și funcției de vorbire dobândite anterior.

Tabelul 3: Scorul privind funcția motorie și funcția de limbaj - Scala de evaluare clinică a LCN2

Domeniul Scorul Evaluarea

Funcția motorie 3 În mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.

2 Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente.

1 Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.

0 Nu mai poate să meargă sau să se târască.

Domeniul Scorul Evaluarea

Funcția 3 În aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei.

de limbaj Nu se observă încă niciun declin.

Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate 2 forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi.

Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil).

1 Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile.

0 Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile.

În studiul pivot 190-201, în total 24 de pacienți, cu vârste cuprinse între 3 și 9 ani la momentul inițial, au fost tratați cu Brineura 300 mg la interval de două săptămâni. Dintre aceștia, 23 de pacienți au fost tratați timp de 48 de săptămâni (1 pacient s-a retras după săptămâna 1 din cauza incapacității de a continua procedurile studiului). Media scorului inițial ML a fost de 3,5 (abatere standard (DS) de 1,20), limitele fiind între 1 și 6; nu au fost studiați pacienți cu o evoluție avansată a afecțiunii (criteriu de includere: evoluție ușoară spre moderată a afecțiunii LCN2).

În total, 20 din 23 de pacienți (87%) tratați cu Brineura timp de 48 de săptămâni nu au avut un declin ireversibil preconizat de 2 puncte față de declinul preconizat de 2 puncte per 48 de săptămâni observat la populația de pacienți netratați (p = 0,0002, test binomial presupunând o valoare p0 = 0,50). În total 15 din 23 de pacienți (65%) nu au prezentat niciun declin general al scorului ML, indiferent de scorul inițial, iar 2 dintre acești 15 pacienți și-au crescut scorul cu un punct în decursul perioadei de tratament. Cinci pacienți au prezentat o scădere de un singur punct, iar 3 pacienți au prezentat o scădere de 2 puncte.

Toți cei 23 de pacienți au terminat studiul 190-201 și au continuat în studiul de extensie 190-202, primind tratament cu Brineura în doză de 300 mg la interval de două săptămâni pentru o durată totală de 288 de săptămâni. Rezultatele privind eficacitatea din studiile 190-201 și 190-202 au fost combinate și comparate cu ale grupului de control cu evoluție naturală, care a inclus pacienți ce au îndeplinit criteriile de includere pentru studiile 190-201 și 190-202. Timpul mediu până la un declin ireversibil preconizat de 2 puncte sau până la un scor ML de 0 la pacienții tratați cu Brineura (N = 23) a fost de 272 de săptămâni față de 49 de săptămâni la grupul de control cu evoluție naturală (N = 42) (rata hazardului 0,14, IÎ 95% 0,06 până la 0,33, p < 0,0001). Timpul mediu până la atingerea unui scor

ML de 0, care marchează pierderea tuturor abilităților de deplasare și comunicare, nu a fost atins la pacienții tratați cu Brineura, față de 109 săptămâni la grupul de control cu evoluție naturală (rata hazardului, 0,01; IÎ 95%, 0,000 până la 0,08; p < 0,0001).

O analiză exploratorie privind supraviețuirea a arătat că valoarea mediană a vârstei la momentul decesului pentru grupul de control cu evoluție naturală a fost de 10,4 ani, IÎ 95%, între 9,5 și 12,5 ani.

Nu au intervenit decese pe parcursul studiului la pacienții tratați cu Brineura, valoarea mediană (min.; max.) a vârstei la ultima evaluare fiind de 10,3 (7,8;13,1) ani (N = 23).

Rata medie de declin la pacienții tratați cu Brineura în doză de 300 mg la interval de două săptămâni a fost de 0,38 puncte în 48 de săptămâni. După compararea cu rata estimată de declin pe baza evoluției naturale, de 2,13 puncte per 48 de săptămâni, rezultatele studiului sunt statistic semnificative (p < 0,0001) (vezi Tabelul 4). Efectul observat al tratamentului a fost considerat ca fiind clinic relevant în lumina evoluției naturale a bolii LCN2 netratate.

Tabelul 4:Scala de evaluare clinică LCN2 cu 0 - 6puncte, pentru funcția motorie - funcția de limbaj: Rata declinului în 48 de săptămâni (Populație cu intenție de tratament [ITT])

Rata declinului Participanți la Grupul de control cu (puncte/48 de săptămâni)a 190-201/202 evoluție naturală Valoarea pb

Global (n = 23) (n = 42)

Media (DS) 0,38 (0,499)c 2,13 (0,952)c < 0,0001

Mediana 0,30 2,08

Minima, maxima 0,00; 2,18 0,45; 4,27

Limitele intervalului de 0,16; 0,59 1,84; 2,43 încredere de 95% a Rata de declin a pacientului în 48 de săptămâni: (scorul LCN2 inițial-ultimul scor LCN2)/(timpul trecut în unități de 48 de săptămâni) b Valoarea p pe baza unui test T cu 1 probă care compară rata declinului cu valoarea 2 c Estimările pozitive indică declinul clinic; estimările negative indică ameliorarea clinică

Modificarea medie estimată față de momentul inițial la pacienții tratați cu Brineura față de grupul de control cu evoluție naturală (N = 42 de pacienți) evidențiază atenuarea evoluției bolii și durabilitatea efectului tratamentului până la ultima evaluare (Săptămâna 321) (vezi Figura 2).

Figura 2:Modificarea medie față de momentul inițial a scorului cu 0 - 6 puncte, pentru funcția motorie - funcția de limbaj (Grupul de control cu evoluție naturală față de pacienții tratați cu

Brineura în doză de 300 mg la interval de două săptămâni)

Săptămâna 190-201/202 N:

Barele verticale reprezintă eroarea standard a mediei

Linia plină: studiile clinice 190-201 și 190-202

Linia punctată: Grupul de control cu evoluție naturală din studiul 190-901

Măsurătorile volumetrice IRM prezintă o rată de pierdere atenuată.

CLN2 Modificare față de momentul inițial

În studiul 190-203, un total de 14 de pacienți cu boala LCN2, cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani la momentul inițial (8 din 14 cu vârste sub 3 ani) au fost tratați cu Brineura timp de până la 142,6 săptămâni (1 pacient s-a retras pentru a primi tratamentul disponibil comercial) și o perioadă de urmărire de siguranță de până la 24 de săptămâni. Media (DS) scorului ML la momentul inițial a fost de 4,6 (1,69) dintr-un interval între 1 și 6.

Echivalența dintre pacienții tratați cu Brineura și comparatorii cu evoluție naturală s-a stabilit pe baza vârstei, scorului LCN2 pentru funcția motorie - funcția de limbaj și genotipului combinat. Rata medie a declinului (± DS) pe scala ML a fost de 0,15 (0,243) puncte pentru o perioadă de 48 de săptămâni pentru pacienții tratați cu Brineura echivalați (N = 12) și de 1,30 (0,857) puncte pentru o perioadă de 48 de săptămâni pentru comparatorii cu evoluție naturală (N = 29). Între grupuri a existat o diferență medie de 1,15 puncte (SE 0,174), IÎ 96% 0,80, 1,50 puncte în ceea ce privește rata declinului; p < 0,0001).

Timpul mediu până la un declin ireversibil preconizat de 2 puncte sau un scor de 0 la pacienții tratați cu Brineura nu a fost atins până la ultima evaluare (Săptămâna 169), față de 103 săptămâni pentru comparatorii cu evoluție naturală (rată de hazard 0,091: IÎ 95%, 0,021, 0,393; p < 0,0001). Timpul mediu până la un scor ML 0 nu a fost atins la pacienții tratați cu Brineura față de 163 de săptămâni pentru comparatorii cu evoluție naturală echivalați (rata hazardului, 0,00; IÎ 95%, 0,00, 0,00; p = 0,0032). În total, 10 din 12 pacienți tratați (83%) au avut un declin ireversibil mai mic de 2 puncte pe scala ML față de momentul inițial, la ultima evaluare. 8 pacienți (67%) nu au prezentat nicio progresie clinică pe scala ML, 2 (7%) au pierdut un singur punct și 2 (17%) au pierdut 2 puncte.

Niciunul dintre pacienții tratați nu a atins un scor ML zero, față de 10 din 29 de pacienți (34%) din grupul de comparatori cu evoluție naturală.

La pacienții cu vârste sub 3 ani, media (DS) ratei de declin pe scala ML a fost 0,04 (0,101) puncte pe o perioadă de 48 de săptămâni la pacienții tratați echivalați (N = 8), față de 1,09 (0,562) puncte pe o perioadă de 48 de săptămâni la comparatorii cu evoluție naturală (N = 20) (diferență 1,05 puncte; p < 0,0001). 7 dintre pacienții tratați cu vârste sub 3 ani cu un scor ML de 6 la momentul inițial au rămas la scorul ML de 6 la momentul în timp al măsurării, care reprezintă în mare parte mers și limbaj obișnuit. 3 dintre acești 7 pacienți au rămas fără niciun alt simptom al bolii LCN2 la săptămâna 145, conform evaluării pe scala LCN2, a evaluărilor de imagistică craniană și a reacțiilor adverse, în timp ce toți comparatorii echivalenți au devenit simptomatici. În această populație, pacienții tratați cu

Brineura au prezentat o întârziere a debutului bolii.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum este necesar.

Farmacocinetica cerliponazei alfa a fost evaluată la pacienții cu boala LCN2 care au primit perfuzii pe cale intracerebroventriculară în doză de 300 mg administrate în decurs de aproximativ 4,5 ore o dată la interval de două săptămâni.

Toți parametrii farmacocinetici au fost similari după perfuzia inițială din ziua 1 și perfuziile următoare din săptămâna 5 și săptămâna 13, indicând lipsa oricărei acumulări aparente sau a dependenței profilului farmacocinetic în funcție de timp a cerliponazei alfa la nivel LCR sau plasmatic în cazul administrării unei doze de 300 mg o dată la interval de două săptămâni. Parametrii farmacocinetici la nivelul LCR au fost evaluați la 17 pacienți și sunt prezentați în sumar în Tabelul 5 de mai jos.

Farmacocinetica cerliponazei alfa la nivel plasmatic a fost evaluată la 13 pacienți, și au fost caracterizate o medie a Tmax de 12 ore(de la începerea perfuziei), o medie a Cmax de 1,39 µg/ml, și o medie a ASC0-tde 24,1 µg-oră/ml. Nu s-a observat niciun efect aparent al anticorpilor ADA la nivel seric sau LCR asupra farmacocineticii la nivel plasmatic sau, respectiv, LCR.

Tabelul 5: Proprietățile farmacocinetice după prima perfuzie administrată pe cale intracerebroventriculară (cu o durată aproximativă de 4 ore) cu 300 mg de cerliponază alfa în

LCR

Parametrul LCR (N = 17)

Media (DS)

T *max , ore 4,50 [4,25; 5,75]

Cmax, µg/ml 1 490 (942)

ASC0-t, µg-oră/ml 9 510 (4 130)

Vz, ml 435 (412)

CL, ml/oră 38,7 (19,8) t1/2, ore 7,35 (2,90)

*Tmax exprimat ca timpul de la inițierea perfuziei cu durata de ~4 ore și prezentat ca valoare mediană [min, max], și înregistrat la primul moment de recoltare după administrarea perfuziei

Volumul estimat al distribuției cerliponazei alfa după perfuzia intracerebroventriculară în doză de 300 mg (Vz = 435 ml) depășește volumul obișnuit al LCR (100 ml), ceea ce sugerează distribuția către țesuturi din afara LCR. Valorile mari LCR în raport cu plasma în ceea ce privește Cmax și ASC0-t (aproximativ 00 și, respectiv, 400) sugerează că cea mai mare parte a volumului de cerliponază alfa administrat rămâne localizat în interiorul sistemului nervos central. Nu este de așteptat ca administrarea intracerebroventriculară a cerliponazei alfa să aibă drept urmare concentrații terapeutice la nivelul ochiului, dat fiind accesul limitat din lichidul cefalorahidian către celulele afectate ale retinei și prezența barierei hematoretiniene.

Cerliponaza alfa este o proteină și este de așteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor.

În consecință, nu este de așteptat ca o funcție hepatică diminuată să afecteze farmacocinetica cerliponazei alfa.

Eliminarea renală al cerliponazei alfa este considerată drept o cale minoră de eliminare.

Copii cu vârsta între 0 și 3 ani

Pacienților cu LCN2 copii cu vârsta între 1 și < 2 ani (n = 2) și între 2 și < 3 ani (n = 6) li s-a administrat cerliponază alfa conform regimului de dozare pediatrică recomandat, timp de până la 144 de săptămâni. Expunerea LCR s-a aflat în intervalul caracterizat ca fiind sigur și eficient în studiul pivot. Expunerea plasmatică la pacienții cu vârste mai mici a avut tendința de a fi mai mare decât intervalul caracterizat în studiul pivot; cu toate acestea, expunerea plasmatică mai mare nu a fost asociată cu modificări clare ale profilului de siguranță. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienți cu vârsta sub 1 an.

Date preclinice limitate privind siguranța cerliponazei alfa au fost generate pe baza studiilor de toxicitate cu doză unică efectuate la maimuță, și a studiilor cu doze repetate administrate în cadrul unui model cu câini din rasa Teckel pentru lipofuscinoză ceroidă neuronală clasică infantilă târzie de tip 2. Acest model al bolii a servit în primul rând la investigarea proprietăților farmacodinamice și farmacocinetice ale cerliponazei alfa, însă a avut ca obiectiv și evaluarea toxicității substanței. Totuși, rezultatele obținute în acest studii la câinii din rasa Teckel nu pot preconiza cu certitudine siguranța în cazul utilizării la om, deoarece regimul de tratament cu cerliponază alfa sub formă de perfuzii a fost diferit și puternic variabil chiar și în cadrul aceluiași studiu din cauza dificultăților legate de sistemul cu cateter permanent și de reacțiile proeminente de hipersensibilitate. Totodată, aceste investigații au inclus seturi foarte mici de animale, au testat în cea mai mare parte grupuri cu tratament în doză unică și nu au utilizat metode adecvate de control. Astfel, dezvoltarea non-clinică nu este concludentă în ceea ce privește siguranța clinică a cerliponazei alfa. Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere.

Brineura soluție perfuzabilă și soluția de spălare

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Clorură de sodiu

Clorură de potasiu

Clorură de magneziu hexahidrat

Clorură de calciu dihidrat

Apă pentru soluții injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

Flacoanele decongelate de Brineura și soluție de spălare trebuie utilizate imediat. Medicamentul trebuie extras din flacoanele nedeschise numai imediat înainte de utilizare. Dacă utilizarea imediată nu este posibilă, flacoanele nedeschise de Brineura sau soluție de spălare trebuie păstrate în frigider (2 °C-8 °C) și utilizate în decurs de 24 de ore.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru un interval de până la 12 ore la temperatura camerei (19 °C-25 °C). Din perspectivă microbiologică, flacoanele deschise sau medicamentul aflat în seringi trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat, perioadele de păstrare în timpul utilizării și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra în poziție verticală în congelator (la temperaturi între -25°C și-15°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Transportarea flacoanelor

A se transporta și a se distribui în stare congelată (la temperaturi între -85 °C și-15 °C).

Brineura soluție perfuzabilă și soluția de spălare

Flacon (de sticlă tip I) prevăzut cu dop (din cauciuc butilic), cu înveliș din fluoropolimer, un capac flip-off (din polipropilenă)și sigiliu(din aluminiu). Flaconul de Brineura are un capac flip-off de culoare verde, iar flaconul cu soluție de spălare are un capac flip-off de culoare galbenă.

Dimensiunea ambalajului:

Fiecare ambalaj conține două flacoane, fiecare conținând 150 mg de cerliponază alfa în 5 ml de soluție perfuzabilă; și un flacon, conținând 5 ml de soluție de spălare.

Administrarea Brineura trebuie realizată cu componente ale sistemului de perfuzare în legătură cu care s-a demonstrat că sunt chimic și fizic compatibile cu administrarea Brineura și a soluției de spălare.

Pentru administrarea Brineura trebuie utilizate dispozitive de acces intracerebroventricular marcate

CE, precum și componentele de unică folosință enumerate mai jos, sau altele echivalente.

Brineura este compatibil cu dispozitivele de acces intracerebroventricular compuse dintr-o cupolă de silicon cu bază de oțel inoxidabil sau polipropilenă, atașată la un cateter din silicon.

Brineura este compatibil cu componente de perfuzare de unică folosință fabricate din PVC, polietilenă

PVC (non-DEHP), polietersulfonă (PES), polipropilenă (PP), și PTFE.

Pregătirea pentru administrarea Brineura și a soluției de spălare

Următoarele componente (nefurnizate) sunt necesare pentru administrarea în mod adecvat a Brineura și a soluției de spălare (vezi Figura 1de la pct. 4.2). Toate componentele sistemului de perfuzare trebuie să fie sterile. Brineura și soluția de spălare sunt furnizate și păstrate în condiții de congelare (vezi pct. 6.4).

* O pompă de seringă programabilă cu o varietate corespunzătoare de opțiuni de administrare, cu acuratețe a vitezei de administrare și prevăzută cu posibilitatea de declanșare a unui avertisment sonor în cazul administrării incorecte sau producerii unei ocluzii. Pompa trebuie să fie programabilă pentru a elibera medicamentul într-un ritm constant de 2,5 ml/oră.

* Două seringi de unică folosință compatibile cu echipamentul pompei. Se recomandă un volum al seringii de 10 până la 20 ml.

* Două ace de seringă hipodermică, de unică folosință (21 G, 25,4 mm).

* Un set de perfuzie de unică folosință. O linie de extensie poate fi adăugată dacă este necesar. Se recomandă să aibă o lungime de 150 cm până la 206 cm (să nu depășească 400 cm) și un diametru interior de 0,1 cm.

* Este necesar un filtru de linie de 0,2 µm. Filtrul de linie poate fi integrat în setul de perfuzie.

Filtrul de linie trebuie plasat cât mai aproape posibil de acul portului de perfuzare.

* Un ac cu vârful în bizou lung pentru portul de perfuzare, cu calibrul de 22 sau mai mic și cu o lungime sugerată de 16 mm. Consultați recomandările fabricantului dispozitivului de acces intracerebroventricular pentru informații privind acul portului de perfuzare.

* O seringă sterilă de unică folosință, goală (pentru recoltarea unei probe de lichid cefalorahidian în vederea verificării permeabilității dispozitivului).

Decongelarea flacoanelor cu Brineura și soluție de spălare

Lăsați flacoanele de Brineura și flaconul cu soluția de spălare să se decongeleze la temperatura camerei, timp de aproximativ 60 de minute. Nu decongelați și nu încălziți flacoanele în niciun alt mod.

Nu agitați flacoanele. În timpul decongelării se va produce condens. Se recomandă să decongelați flacoanele după ce le scoateți din cutia de carton.

Brineura și soluția de spălare trebuie să fie complet decongelate și utilizate imediat (vezi pct. 6.3).

Nu recongelați flacoanele și nu congelați seringile care conțin Brineura sau soluție de spălare.

Examinarea flacoanelor decongelate cu Brineura și soluție de spălare

Examinați flacoanele pentru a vă asigura că sunt complet decongelate. Soluția Brineura trebuie să aibă un aspect limpede spre ușor opalescent și să fie incoloră spre o culoare ușor gălbuie. Flacoanele cu

Brineura ar putea conține ocazional firișoare translucide sau particule opace. Aceste particule care se formează în mod natural sunt cerliponază alfa. Aceste particule se îndepărtează prin filtrul de linie de 0,2 μm fără a avea un efect detectabil asupra purității sau concentrației Brineura.

Soluția de spălare poate conține particule care se dizolvă atunci când flaconul este complet decongelat.

Soluția de spălare trebuie să fie limpede și incoloră.

Nu utilizați flacoanele dacă soluțiile prezintă o colorație aparte sau dacă observați alte particule străine în soluții.

Extragerea volumului de Brineura

Aplicați pe o seringă sterilă nefolosită eticheta 'Brineura” și atașați un ac de seringă. Scoateți capacul flip-off de culoare verde de la ambele flacoane de Brineura. Utilizând o tehnică aseptică, extrageți volumul de soluție de Brineura conform dozei necesare (a se vedea Tabelul 1 de la pct. 4.2) în seringa sterilă etichetată 'Brineura”. Nu diluați Brineura. Nu amestecați Brineura cu niciun alt medicament. Eliminați acul și flacoanele goale conform cerințelor locale.

Extragerea soluției de spălare

Determinați volumul de soluție de spălare necesar pentru a asigura administrarea integrală a soluției de

Brineura în ventriculii cerebrali. Calculați volumul pentru spălare adăugând volumul de amorsare din toate componentele sistemului de perfuzare, inclusiv din dispozitivul de acces intracerebroventricular.

Aplicați pe o seringă sterilă nefolosită eticheta 'soluție de spălare” și atașați un ac de seringă. Scoateți capacul flip-off de culoare galbenă de la flaconul cu soluție de spălare. Utilizând o tehnică aseptică, extrageți volumul corespunzător de soluție de spălare din flacon în noua seringă sterilă etichetată 'soluție de spălare”. Eliminați acul și flaconul cu soluția rămasă în conformitate cu reglementările locale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

Comitatul Cork

Irlanda

EU/1/17/1192/001

Data primei autorizări: 30 mai 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 28 martie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.