ZYPREXA 10mg pulbere pentru soluție injectabilă prospect medicament

ZYPREXA 10 mg pulbere pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine olanzapină 10 mg. După reconstituire fiecare ml de soluţie conţine 5 mg olanzapină.

Excipient cu efect cunoscut: Fiecare flacon conţine lactoză monohidrat 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă

Pulbere liofilizată de culoare galbenă.

ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă este indicată pentru controlul rapid al agitaţiei şi tulburărilor de comportament la pacienţi cu schizofrenie sau episod maniacal, atunci când terapia orală nu este adecvată. Imediat ce este indicat din punct de vedere clinic, tratamentul cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată utilizarea olanzapinei cu administrare orală.

Pentru uz intramuscular. A nu se administra intravenos sau subcutanat. ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă este destinată numai utilizării pe durată scurtă de timp, până la maxim trei zile consecutive.

Doza zilnică maximă de olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice de olanzapină) este de 20 mg.

Doza iniţială recomandată pentru olanzapina administrată injectabil este de 10 mg, administrată ca injecţie intramusculară unică. Pe baza evaluării stării clinice individuale şi a medicaţiei deja administrate fie pentru tratamentul de menţinere, fie pentru tratamentul acut, se poate administra o doză mai mică (5 mg sau 7,5 mg) (vezi pct. 4.4). Pe baza stării clinice individuale, la 2 ore după prima injecţie se poate administra o a doua injecţie cu 5-10 mg olanzapină. Doza zilnică maximă de 20 mg olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice) nu trebuie depăşită şi nu trebuie administrate mai mult de trei injecţii cu olanzapină într-un interval de 24 ore.

ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă trebuie reconstituită conform recomandărilor de la pct. 6.6.

Pentru mai multe informaţii despre continuarea tratamentului cu olanzapină administrată oral (5 până la 20 mg pe zi), vezi informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ZYPREXA comprimate filmate sau ZYPREXA VELOTAB comprimate orodispersabile.

Doza iniţială recomandată la pacienţii vârstnici (> 60 ani) este de 2,5 - 5 mg. În funcţie de starea clinică a pacientului (vezi pct. 4.4), se poate administra o a doua injecţie cu 2,5 - 5 mg olanzapină la 2 ore după prima injecţie. Nu trebuie administrate mai mult de 3 injecţii într-un interval de 24 ore şi nu trebuie depăşită doza zilnică maximă de 20 mg olanzapină (incluzând toate formele farmaceutice).

La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi crescută numai cu prudenţă.

Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în comparaţie cu fumătorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat. Se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, poate fi luată în considerare o creştere a dozei de olanzapină (vezi pct. 4.5).

În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când sunt indicate injecţii suplimentare este necesară prudenţă la aceşti pacienţi.

(Vezi pct. 4.5 şi pct. 5.2).

Nu există informaţii privind administrarea la copii. Nu se recomandă utilizarea ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi din cauza absenţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.

Eficacitatea olanzapinei administrate i.m. la pacienţii cu agitaţie şi tulburări de comportament legate de alte afecţiuni decât schizofrenia sau episodul maniacal nu a fost stabilită.

Olanzapina administrată i.m. nu trebuie utilizată la pacienţii cu afecţiuni medicale instabile, cum ar fi infarctul miocardic acut, angina pectorală instabilă, hipotensiunea arterială severă şi/sau bradicardia, sindromul sinusului bolnav sau după intervenţii chirurgicale pe cord. Dacă nu pot fi determinate antecedentele medicale ale pacientului privind aceste afecţiuni medicale instabile, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile olanzapinei administrate i.m. în comparaţie cu alte tratamente alternative.

Este necesară prudenţă în special la pacienţii trataţi cu alte medicamente care au proprietăţi hemodinamice similare cu cele ale olanzapinei administrate intramuscular incluzând alte antipsihotice (orale şi/sau intramusculare) şi benzodiazepine (vezi şi pct. 4.5). Foarte rar (<0,01%) s-a raportat asocierea în timp dintre tratamentul cu olanzapină administrată i.m. şi cazurile de hipotensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie şi deces, în special la pacienţii trataţi cu benzodiazepine şi/sau alte antipsihotice (vezi pct. 4.8).

Nu se recomandă administrarea intramusculară a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine parenteral (vezi pct. 4.5 şi 6.2). Dacă se consideră că este necesară administrarea parenterală de benzodiazepine, aceasta nu se va face decât la cel puţin o oră după administrarea i.m. a olanzapinei.

Dacă la pacient s-a administrat parenteral o benzodiazepină, administrarea olanzapinei i.m. trebuie luată în considerare numai după o evaluare atentă a stării clinice, iar pacientul trebuie monitorizat atent pentru sedare excesivă şi depresie cardiorespiratorie.

Hipotensiune

Este foarte important ca pacienţii la care se administrează intramuscular olanzapină să fie supravegheaţi atent privind hipotensiunea arterială, incluzând hipotensiunea posturală, bradiaritmia şi/sau hipoventilaţia, în special în primele 4 ore după injectare precum şi ulterior, dacă există indicaţii clinice. Trebuie monitorizate tensiunea arterială, pulsul, frecvenţa respiratorie şi starea de conştienţă şi, dacă este necesar, se instituie tratament corespunzător. Pacienţii trebuie să rămână în decubit dorsal dacă se simt ameţiţi sau somnolenţi după injectare, până când examenul clinic indică faptul că nu prezintă hipotensiune arterială, inclusiv hipotensiune posturală, bradiaritmie şi/sau hipoventilaţie.

Siguranţa şi eficacitatea olanzapinei administrate i.m. nu s-a evaluat la pacienţii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (care au fost prescrise sau administrate ilegal) (vezi pct. 4.5).

Olanzapina nu este recomandată la pacienţi cu psihoze asociate demenţei şi/sau tulburări de comportament din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea, malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu, pneumonia de aspiraţie sau cu altă etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a

EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de 2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.

SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi aritmii cardiace). Alte semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie întrerupte.

Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai puţin frecvent cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu, măsurarea glicemiei la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi anual. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv

ZYPREXA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu, polidipsie, poliurie, polifagie şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării controlului glicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat, de exemplu, la iniţierea tratamentului, la 4, 8 şi la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi trimestrial.

În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii, precum şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu la iniţierea tratamentului, la 12 săptămâni după începerea tratamentului şi apoi la 5 ani.

Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice cu formele farmaceutice cu administrare orală a evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.

S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă şi trebuie instituită monitorizarea la pacienţii cu valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la pacienţii cu afecţiuni preexistente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.

Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile, indiferent de cauză, la pacienţii care primesc medicamente cunoscute că determină neutropenie, la pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% şi < 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături.

Interval QT

În studiile clinice cu administrare orală, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. În studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă, olanzapina nu s-a asociat cu creşteri persistente ale intervalelor QT absolut sau

QTc. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat mai puţin frecvent (≥ 0.1% and < 1%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu, imobilizarea pacienţilor, trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.

Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat mai puţin frecvent apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

În studiile comparative cu medicamente cu administrare orală, cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială posturală. Se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la pacienţii în vârstă peste 65 ani.

În rapoarte de după punerea pe piaţă cu olanzapină, evenimentul moarte subită de etiologie cardiacă a fost raportat la pacienţii cu olanzapină. Într-un studiu observaţional de tip cohortă, retrospectiv, riscul estimat de moarte subită de etiologie cardiacă la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost aproximativ dublu faţă de cel al pacienţilor care nu utilizau antipsihotice. În acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse într-o analiză globală.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”.

Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.

Olanzapina administrată i.m. nu a fost studiată la pacienţii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (vezi şi pct. 4.4).

Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau la care se administrează medicamente care pot să inducă hipotensiune arterială, bradicardie, deprimare respiratorie sau a sistemului nervos central (vezi pct. 4.4).

Potenţialul de interacţiuni, după administrarea injectabilă intramusculară

Într-un studiu cu o doză intramusculară unică de 5 mg olanzapină, administrată cu 1 oră înainte de administrarea lorazepamului în doză de 2 mg (metabolizat prin glucuronidare), farmacocinetica ambelor medicamente a fost nemodificată. Cu toate acestea, asocierea a crescut frecvenţa somnolenţei comparativ cu cea observată după administrarea celor două medicamente în monoterapie. Nu se recomandată administrarea injectabilă a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine administrate parenteral (vezi pct. 4.4 şi 6.2).

Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi, dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).

S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea olanzapinei. Creşterea medie a Cmax a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei a fost de 52%, respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60% şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.

S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei (vezi pct. 6.2).

Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.

Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienţi cu boala

Parkinson şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Copii nou-născuţi expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapină) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu olanzapină.

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeli, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

O reacţie adversă raportată frecvent (≥ 1/100 până la < 1/10) în studiile clinice, asociată cu administrarea intramusculară a olanzapinei, a fost somnolenţa.

În raportările din perioada post-autorizare, asocierea în timp dintre tratamentul cu olanzapină administrată i.m. şi cazuri de deprimare respiratorie, hipotensiune arterială sau bradicardie şi deces a fost raportată foarte rar, în majoritatea cazurilor la pacienţi trataţi concomitent cu benzodiazepine şi/sau alte medicamente antipsihotice sau la care s-au administrat doze de olanzapină mai mari decât dozele zilnice recomandate (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Tabelul următor se bazează pe reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă şi nu cu olanzapină administrată oral.

Frecvente ( ≥ 1/100 până la < 1/10): Bradicardie cu sau fără hipotensiune arterială sau sincopă, tahicardie.

Mai puţin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100): Pauză sinusală.

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): Hipotensiune posturală, hipotensiune arterială.

Mai puţin frecvente (≥ 1/00 până la < 1/100): Hipoventilaţie.

Frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10): Disconfort la locul injectării.

Reacţiile adverse prezentate mai jos s-au observat după administrarea orală a olanzapinei şi după injecţia intramusculară cu eliberare prelungită, dar pot să apară şi după administrarea de ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea apetitului alimentar, ameţelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia, (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arterială ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), erupţia cutanată tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalină crescută, gamma glutamil transferaza crescută, acidul uric crescut, creatinfosfokinaza crescută şi edemele.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/00), foarte rare (<1/10 000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele existente).

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice Eozinofilie Trombocitopenie11

Leucopenie10

Neutropenie10

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate11

Creştere în Valori crescute ale Apariţia sau Hipotermie12 greutate1 colesterolului2,3 exacerbarea

Valori crescute ale diabetului zaharat glucozei4 asociat ocazional

Valori crescute ale cu cetoacidoză sau trigliceridelor2,5 comă, inclusiv

Glicozurie unele cazuri letale

Apetit alimentar (vezi pct. 4.4)11 crescut

Somnolenţă Ameţeli Convulsii în Sindrom

Acatizie6 majoritatea neuroleptic malign

Parkinsonism6 cazurilor în care s-a (vezi pct. 4.4)12

Diskinezie6 raportat un risc de convulsii sau de factori de risc Simptomatologie pentru apariţia dată de convulsiilor11 întreruperea tratamentului7,12

Distonie (incluzând mişcări oculogire)11

Diskinezie tardivă11

Amnezie9

Disartrie

Balbism11,13

Sindromul picioarelor neliniștite11

Tulburări cardiace Bradicardie Tahicardie/fibrilaţi

Prelungirea e ventriculară, intervalului QTc moarte subită (vezi pct. 4.4) (vezi pct. 4.4)11

Hipotensiune Tromboembolism arterială (incluzând ortostatică10 embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) (vezi pct.4.4)

Tulburări respiratorii, toracice si mediastinale Epistaxis9

Tulburări gastro-intestinale Efecte Distensie Pancreatită11 anticolinergice abdominală9 uşoare, tranzitorii Hipersecreție incluzând salivară11 constipaţie şi xerostomie

Tulburări hepatobiliare Creşteri tranzitorii, Hepatită asimptomatice ale (incluzând forme valorilor serice ale prin afectare aminotransferazel hepatocelulară, or hepatice prin colestază sau (ALAT, ASAT), prin mecanism în special la mixt)11 iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată Reacţii de Reacții la tranzitorie fotosensibilitate medicament

Alopecie asociate cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom

DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Artralgie9 Rabdomioliză11

Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară, retenţie urinară

Iniţierea ezitantă a micţiunii11

Afecțiuni în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală Sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi pct. 4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţii erectile Amenoree Priapism12 la bărbaţi Mărirea în volum a

Scăderea sânilor libidoului la Galactoree la femei bărbaţi şi femei Ginecomastie/mărirea în volum a sânilor la bărbaţi

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Astenie

Edeme

Febră10

Concentraţii Creşterea valorilor Creşterea valorilor plasmatice fosfatazei bilirubinei totale crescute ale alcaline10 prolactinei8 Creşterea valorilor creatinfosfokinazei11

Creşterea Gamma glutamiltransferazei10

Creşterea acidului uric10 1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi, respectiv, 12,3%).

2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale ale lipidelor.

3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită (≥ 5,17 mmol/l - < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 - > 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, acatiziei şi distoniei comparativ cu pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.

8În studii clinice cu durata de până la 12 săptămâni, concentraţiile plasmatice ale prolactinei au depăşit limita superioară a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacienţii trataţi cu olanzapină şi care aveau valori iniţiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienţi, creşterile au fost în general uşoare şi au rămas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat în studiile clinice în Baza de Date Integrată de Olanzapină.

10Conform evaluării vaşorilor măsurate în studiile clinice din Baza de Date Integrată de Olanzapină.

11Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa determinată utilizând Baza de Date Integrată de Olanzapină.

12Eveniment advers identificat într-o raportare spontană, de după punerea pe piaţă, cu frecvenţa estimată la limita superioară a intervalului de încredere de 95% utilizând Baza de Date Integrată de

Olanzapină.

13Eveniment advers listat și observat după administrare de olanzapină forma orală sau IM cu acțiune prelungită, ce poate, de asemenea, să apară după administrarea olanzapinei în forma IM cu acțiune rapidă.

Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau al trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.

În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct. 4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.

În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la 17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială. Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţierii tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.

Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială, aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.

Nu există un antidot specific pentru olanzapină.

Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică, incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.

A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:

N05AH03.

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu olanzapină au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un răspuns crescut într-un test 'anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică Tomografie Computerizată cu Emisie de Fotoni

SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei care au răspuns la clozapină.

În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate cu olanzapină administrată oral la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.

Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie, tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina administrată oral a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor episoadelor maniacale sau depresive.

Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.

Într-un studiu de farmacocinetică la voluntari sănătoşi, doza de 5 mg ZYPREXA pulbere pentru soluţie injectabilă a produs o concentraţie plasmatică maximă (Cmax) de aproximativ 5 ori mai mare decât aceea realizată după administrarea orală de olanzapină în aceeaşi doză. După administrarea intramusculară, Cmax se realizează mai repede decât după administrarea orală (după 15 până la 45 minute, în comparaţie cu 5 până la 8 ore). Ca şi în cazul utilizării orale, Cmax şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp după administrarea intramusculară sunt direct proporţionale cu doza administrată. Pentru aceleaşi doze de olanzapină administrate intramuscular sau oral, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, timpul de înjumătăţire plasmatică, clearance-ul şi volumul aparent de distribuţie sunt similare. Profilurile metabolice după administrarea intramusculară şi cea orală sunt similare.

La subiecţii nefumători, în comparaţie cu cei fumători (barbaţi şi femei) cărora li s-a administrat olanzapină intramuscular, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (38,6 comparativ cu 30,4 ore) iar clearance-ul a fost mai mic (18,6 comparativ cu 27,7 l/oră).

Mai jos sunt descrise date farmacocinetice suplimentare privind administrarea orală a olanzapinei.

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de albumină şi de α1-glicoproteina acidă.

Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-

CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-dimetil şi 2-hidroximetil care, în studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina.

Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată.

La voluntari sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olanzapinei a variat în funcţie de vârstă şi sex.

La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta > 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu 25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57% din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.

Insuficiența hepatică

Un studiu restrâns effectuat la 6 subiecți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs

Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de olanzapină administrată oral (2,5 - 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %) decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %).

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor farmacocinetici între cele trei populaţii.

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg/zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

Lactoză monohidrat

Acid tartric, E334

Acid clorhidric.

Hidroxid de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă cu diazepam injectabil, deoarece amestecarea celor două medicamente determină precipitarea lor.

Lorazepamul injectabil nu trebuie utilizat pentru reconstituirea olanzapinei injectabile deoarece această combinaţie determină întârzierea timpului de reconstituire.

Olanzapina injectabilă nu trebuie amestecată în seringă cu haloperidol injectabil deoarece s-a demonstrat că pH-ul amestecului determină degradarea în timp a olanzapinei.

Pulberea: 3 ani.

Soluţia (după reconstituire): 1 oră. A nu se congela.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru pentru a fi protejat de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă tip I de 5 ml.

O cutie de carton conţine 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

ZYPREXA se reconstituie numai cu apă pentru preparate injectabile, folosind tehnicile standard de asepsie pentru reconstituirea medicamentelor cu administrare parenterală. Pentru reconstituire nu trebuie folosite alte soluţii (vezi pct. 6.2).

1. Se extrag 2,1 ml apă pentru preparate injectabile într-o seringă sterilă. Se injectează într-un flacon de ZYPREXA.

2. Se roteşte flaconul până când conţinutul s-a dizolvat complet, rezultând o soluţie de culoare galbenă. Flaconul conţine 11,0 mg olanzapină, sub formă de soluţie cu concentraţia de 5 mg/ml (1 mg olanzapină rămâne în flacon şi seringă, permiţând astfel administrarea a 10 mg olanzapină).

3. Următorul tabel specifică volumele injectabile care conţin diferite doze de olanzapină:

Doza (mg) Volumul injecţiei (ml) 10 2,0 7,5 1,5 5 1,0 2,5 0,5 4. Soluţia se administrează intramuscular. A nu se administra intravenos sau subcutanat.

5. Se aruncă seringa şi orice cantitate de soluţie nefolosită în conformitate cu procedurile clinice adecvate.

6. Soluţia se foloseşte imediat, în decurs de o oră de la reconstituire.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie examinate vizual înainte de administrare, pentru evidenţierea particulelor.

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Germania.

EU/1/96/022/016 - ZYPREXA - Pulbere pentru soluţie injectabilă. 1 flacon.

EU/1/96/022/017 - ZYPREXA - Pulbere pentru soluţie injectabilă. 10 flacoane.

Data primei autorizări: 27 Septembrie 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 Septembrie 2006

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.