ZYPREXA 10mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ZYPREXA 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Olanzapin. Nach Zubereitung enthält jeder ml der Lösung 5 mg

Olanzapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Lactose-

Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Gelbes lyophilisiertes Pulver.

ZYPREXA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist angezeigt zur schnellen Beherrschungvon Agitiertheit und gestörtem Verhalten bei Patienten mit Schizophrenie oder manischen Episoden,wenn eine orale Therapie nicht geeignet ist. Die Behandlung mit ZYPREXA Pulver zur Herstellungeiner Injektionslösung sollte sobald als möglich beendet und mit der oralen Anwendung von

Olanzapin begonnen werden.

Zur intramuskulären Anwendung. Nicht intravenös oder subkutan anwenden. ZYPREXA Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung ist nur für eine kurzzeitige Anwendung bestimmt, für nicht längerals an drei aufeinanderfolgenden Tagen.

Die Höchstdosis für Olanzapin (einschließlich aller Olanzapin Darreichungsformen) beträgt 20 mg.

Die empfohlene Initialdosis für eine Olanzapin Injektion beträgt 10 mg, als Einzeldosis intramuskulärinjiziert. Entsprechend dem individuellen klinischen Zustand kann eine niedrigere Dosis (5 mg oder7,5 mg) gegeben werden, wobei auch Arzneimittel berücksichtigt werden sollten, die bereits entwederzur Aufrechterhaltung der Besserung oder zur Akutbehandlung gegeben wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine zweite Injektion (5-10 mg) kann abhängig vom individuellen klinischen Zustand 2 Stunden nachder ersten Injektion, gegeben werden. Innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden dürfen nicht mehr als3 Injektionen gegeben werden und die tägliche Höchstdosis von 20 mg Olanzapin (einschließlich aller

Darreichungsformen) darf nicht überschritten werden.

ZYPREXA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung sollte entsprechend der Empfehlung im

Abschnitt 6.6 zubereitet werden.

Weitere Information zur Fortsetzung der Behandlung mit oralem Olanzapin (5 bis 20 mg täglich) siehe

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu ZYPREXA Filmtabletten oder ZYPREXA

VELOTAB Schmelztabletten.

Ältere Bei älteren Patienten (> 60 Jahre) wird eine Anfangsdosis von 2,5 - 5 mg empfohlen. Abhängigvom klinischen Zustand des Patienten (siehe Abschnitt 4.4) kann 2 Stunden nach der ersten Injektioneine zweite Injektion 2,5 - 5 mg, gegeben werden. Innerhalb von 24 Stunden dürfen nicht mehr als 3

Injektionen gegeben werden und die tägliche Höchstdosis von 20 mg Olanzapin (einschließlich aller

Darreichungsformen) darf nicht überschritten werden.

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg) in Betracht gezogen werden. In Fällenvon mittelgradiger Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh Klasse A oder B) sollte die Anfangsdosis5 mg betragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.

Raucher

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise bei Nichtrauchern im Vergleich zu

Rauchern nicht verändert werden. Die Olanzapin-Metabolisierung kann durch Rauchen beschleunigtwerden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen und eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis könnte,wenn nötig, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Metabolismus verlangsamen kann (weibliches Geschlecht,höheres Alter, Nichtraucher), muss überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zubeginnen. Eine Dosiserhöhung muss, falls erforderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführtwerden.

(Siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern. ZYPREXA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wirdnicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Datenzur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile. Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.

Die Wirksamkeit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Agitiertheit und gestörtem Verhaltenaufgrund von anderen Erkrankungen als einer Schizophrenie oder manischen Episoden nichtnachgewiesen.

Instabile internistische Zustände

IM Olanzapin darf bei Patienten mit instabilen Zuständen, wie akutem Myokardinfarkt, instabiler

Angina pectoris, schwerer Hypotonie und/oder Bradykardie, Sick Sinus Syndrom oder im Anschlussan eine Herzoperation nicht gegeben werden. Wenn die Vorgeschichte des Patienten in Bezug aufdiese instabilen Zustände nicht herausgefunden werden kann, müssen Nutzen und Risiken von IM

Olanzapin im Vergleich zu alternativen Behandlungen erwogen werden.

Gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und anderen Arzneimitteln

Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, dieeinen ähnlichen Einfluss auf die Hämodynamik haben wie intramuskuläres Olanzapin einschließlichanderer Antipsychotika (oral und/oder intramuskulär) und Benzodiazepine (siehe Abschnitt 4.5). Sehrselten (< 0,01 %) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit IM Olanzapinund Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression und Todesfällen berichtet, insbesondere bei Patienten,die Benzodiazepine und/oder andere Antipsychotika erhielten. (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Injektion von intramuskulärem Olanzapin und einem parenteralen Benzodiazepinwird nicht empfohlen aufgrund der Möglichkeit für eine übermäßige Sedierung, kardiorespiratorische

Depression und in sehr seltenen Fällen Tod (siehe Abschnitte 4.5 und 6.2). Wenn eine Behandlung des

Patienten mit einem parenteralen Benzodiazepin für notwendig erachtet wird, sollte dieses nicht früherals eine Stunde nach der IM Olanzapin Injektion gegeben werden.

Wenn der Patient ein parenterales Benzodiazepin erhalten hat, darf die Gabe von IM Olanzapin nurnach sorgfältiger Begutachtung des klinischen Zustands in Betracht gezogen werden und der Patientmuss sorgfältig hinsichtlich übermäßiger Sedierung und kardialer oder Atemdepression überwachtwerden.

Es ist äußerst wichtig, dass Patienten, die Olanzapin intramuskulär erhalten, engmaschig überwachtwerden hinsichtlich Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie, Bradyarrhythmie und/oder

Hypoventilation, insbesondere während der ersten 4 Stunden nach der Injektion. Wenn es klinischangezeigt ist, muss die engmaschige Überwachung danach fortgesetzt werden. Blutdruck, Puls,

Atemfrequenz und Bewusstseinslage müssen regelmäßig überwacht werden und wenn notwendig,muss eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Wenn Patienten nach der Injektion schwindlig oder benommen sind, müssen sie solange liegenbleiben, bis durch Untersuchungen eine Hypotonie, einschließlich einer orthostatischen Hypotonie,eine Bradyarrhythmie und/oder eine Hypoventilation ausgeschlossen wurden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- oder

Arzneimittelvergiftung (sowohl durch verschriebene als auch durch illegale Arzneimittel) nichtuntersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Demenz-assoziierte Psychosen und/oder Verhaltensstörungen

Olanzapin wird für die Anwendung bei Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen und/oder

Verhaltensstörungen nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären

Zwischenfalls erhöht sind. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6 - 12 Wochen) bei älteren

Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer

Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten

Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5 % bzw. 1,5 %). Diehöhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis4,4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit indieser Patientengruppe können Alter > 65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und

Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder diegleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die

Inzidenz für Todesfälle unabhängig von diesen Risikofaktoren höher als bei mit Placebo behandelten

Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B.

Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschließlich solcher mit tödlichem Verlauf,berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufigerauf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3 % bzw. 0,4 %). Bei allen mit Olanzapin oder

Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestandenbereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im

Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter > 75 Jahre und eine Demenzvaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Die Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen

Studien nicht belegt.

Parkinsonsche Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger

Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. Inklinischen Prüfungen wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der

Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet. (siehe Abschnitt 4.8). Olanzapin war dabei in der

Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen warvorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis eines

Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopaminagonist) stabil ist und die Patienten während der gesamten

Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Antiparkinson-Arzneimittel behandelt werden. Die

Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des

Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Antipsychotikazusammenhängt. Seltene als MNS berichtete Fälle wurden auch im Zusammenhang mit Olanzapinerhalten. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur,

Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oderunklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS, müssen alle

Antipsychotika einschließlich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie und Diabetes

Eine Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wurdengelegentlich berichtet, mitunter begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler

Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichtsberichtet, was ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in

Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist ratsam, z.B. eine

Bestimmung der Blutglukose zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-

Behandlung und anschließend in jährlichen Abständen. Patienten, die mit antipsychotischen

Arzneimitteln einschließlich ZYPREXA behandelt werden, sollten hinsichtlich Symptome einer

Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patientenmit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes sollten regelmäßigbezüglich einer Verschlechterung der Glukoseeinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollteregelmäßig kontrolliert werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der

Olanzapin-Behandlung und anschließend in vierteljährlichen Abständen.

Lipidveränderungen

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patientenunerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungensind zu behandeln, wie es klinisch erforderlich ist, insbesondere bei Patienten mit einer

Lipidstoffwechselstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer solchen.

Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich ZYPREXA behandelt werden,sollten in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotikaregelmäßig hinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 12 Wochennach Beginn der Olanzapin-Behandlung und anschließend alle 5 Jahre.

Anticholinerge Wirkung

Obwohl Olanzapin in vitro eine anticholinerge Wirkung zeigte, wurde während der klinischen Prüfungmit oraler Anwendung eine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet.

Da aber die klinische Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen begrenzt ist, wird bei der

Verordnung für Patienten mit Prostatahypertrophie oder paralytischem Ileus und damitzusammenhängenden Zuständen zur Vorsicht geraten.

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT)wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT-und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patientenmit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehen,und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher

Vorsicht angebracht und Nachuntersuchungen sind durchzuführen. In Fällen, in denen eine Hepatitis(einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform)diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwertenjeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine

Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter

Knochenmarksdepression/toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepressionbedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mithypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung.

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenieberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (≥ 0,01% und < 0,1 %) akute Symptomewie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

QT-Intervall

In klinischen Prüfungen wurden bei mit oralem Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich (0,1 % -1 %) klinisch relevante QT-Verlängerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall[QTcF] ≥ 500 Millisekunden [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem

Ausgangswert QTcF < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten

Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen. In klinischen Prüfungen mit ZYPREXA Pulverzur Herstellung einer Injektionslösung war Olanzapin nicht mit einer bleibenden Verlängerung derabsoluten QT-Strecke oder der QTc-Strecke assoziiert. Es ist jedoch Vorsicht geboten, wenn

Olanzapin zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, von denen bekannt ist, dass sie die

QTc-Strecke verlängern, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborener

Verlängerung der QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Kalium- oder

Magnesiummangel im Blut.

Thromboembolien

Gelegentlich (≥ 0.1 % und < 1 %) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin

Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhangzwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen.

Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolienentwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE wie z. B. Immobilisation festzustellen undentsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme vonanderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin invitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten oder indirekten

Dopamin-Agonisten abschwächen.

Olanzapin muss bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelleverändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auftreten von Krampfanfällen wurdegelegentlich bei mit Olanzapin behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden

Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In vergleichenden Studien mit oraler Anwendung von einer Dauer bis zu einem Jahr war die

Behandlung mit Olanzapin mit einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesienassoziiert. Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu.

Wenn bei einem mit Olanzapin behandelten Patienten Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, solltedaher überlegt werden, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptomekönnen sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfüngen mit oralem Olanzapin bei älteren Patienten orthostatische

Hypotonie beobachtet. Es wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmäßigen

Abständen zu messen.

Plötzlicher Herztod

In Berichten nach Markteinführung wurde das Ereignis eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit

Olanzapin berichtet. In einer retrospektiven beobachtenden Kohortenstudie hatten Patienten, die mit

Olanzapin behandelt wurden, ein ungefähr zweifach erhöhtes Risiko eines vermuteten plötzlichenkardialen Todes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten. In der Studie wardas Risiko von Olanzapin vergleichbar einer gepoolten Analyse von atypischen Antipsychotika.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

IM Olanzapin wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittelvergiftung nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Alkohol konsumieren bzw. Arzneimittel erhalten, die eine

Hypotonie, Bradykardie, Atemdepression oder Depression des Zentralnervensystems induzierenkönnen (siehe Abschnitt 4.4).

Mögliche Interaktion nach intramuskulärer Injektion

In einer Studie mit einer einzelnen intramuskulären Dosis von 5 mg Olanzapin, die 1 Stunde vor 2 mg

Lorazepam intramuskulär (metabolisiert durch Glukoronidierung) gegeben wurde, war die

Pharmakokinetik beider Substanzen unverändert. Die Kombination verstärkte jedoch die mit beiden

Arzneimitteln allein beobachtete Schläfrigkeit. Die gleichzeitige Injektion von Olanzapin und einemparenteralen Benzodiazepin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.2).

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses

Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2

Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurchkann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen. Beobachtet wurde nur eine leichte bismäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahrscheinlich gering,es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der

Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hemmung von CYP 1A2

Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des

Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin Cmax nach

Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54 % und bei männlichen Rauchern 77 %. Diedurchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Bei Patienten, die

Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere

Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosismuss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnenwird.

Verminderte Bioverfügbarkeit

Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von Olanzapin um 50-60 % und sollte mindestens zwei

Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.

Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder

Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen. (siehe

Abschnitt 6.2).

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin invitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durchin vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffegefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg),

Warfarin (CYP2C9), Theophylin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Die therapeutische Überwachung der Valproat-Blutspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat Dosisangepasst werden muss, nachdem mit der gleichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.

Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten mit

Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

QTc-Intervall

Vorsicht ist angebracht, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sindoder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei

Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dermögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika(einschließlich Olanzapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlichextrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nachder Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten

Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

In einer Studie mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden.

Die durchschnittlich vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8% der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nichtzu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität bekannt (siehe Abschnitt 5.3 zu den präklinischen

Daten).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann,muss der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Autofahren.

Eine häufige (1 - 10 %) unerwünschte Wirkung im Zusammenhang mit der Anwendung vonintramuskulärem Olanzapin in klinischen Prüfungen war Schläfrigkeit.

Nach der Markteinführung wurden sehr selten im zeitlichen Zusammenhang mit einer IM Olanzapin

Behandlung Fälle von Atemdepression, Hypotonie oder Bradykardie oder Todesfälle berichtet, imallgemeinen bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine und/oder andere Antipsychotika erhieltenoder die mit höheren als den empfohlenen Olanzapin Dosen behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Die folgende Tabelle basiert auf den unerwünschten Wirkungen und Laboruntersuchungen währendder klinischen Prüfungen mit ZYPREXA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Bradykardie mit oder ohne Hypotonie oder Synkope

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): Sinus Pause

Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Orthostatische Hypotonie, Hypotonie

Respiratorische Funktionstörungen

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): Hypoventilation

Häufig (≥ 1/100, < 1/10): Unbehagen an der Injektionsstelle

Die weiter unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden nach der oralen Anwendung undnach intramuskulärer Injektion mit verlängerter Freisetzung von Olanzapin beobachtet, können aberauch nach der Gabe von ZYPREXA Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung auftreten.

Die am häufigsten (≥ 1 % der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme,

Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4),

Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie(siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehendeasymptomatische Erhöhungen von Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Ausschlag, Asthenie,

Ermüdung, Fieber, Arthralgie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte, hohe Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)-Werte, hohe Harnsäure-Werte, hohe Kreatinphosphokinase (CK)-Werteund Ödeme.

Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf,beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeitensind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Eosinophilie Thrombozyto-

Leukopenie10 penie11

Neutropenie10

Erkrankungen des Immunsytems

Überempfind-lichkeit11

Gewichtszunahme1 Erhöhte Entwicklung oder Hypothermie12

Cholesterinspie- Verschlechterunggel2,3 eines Diabetes

Erhöhte gelegentlich

Glukosespiegel4 begleitet von

Erhöhte Ketoacidose oder

Triglyceridspie- Koma,gel2,5 einschließlich

Glukosurie einiger letaler

Zunahme des Fälle (siehe

Appetits Abschnitt 4.4)11

Schläfrigkeit Schwindel Krampfanfälle, Malignes

Akathisie6 wobei in den neuroleptische

Parkinsonismus6 meisten dieser s Syndrom

Dyskinesie6 Fälle (siehe

Krampfanfälle Abschnittin der Anamnese 4.4)oder Absetzsymp-tome7, 12

Risikofaktorenfür

Krampfanfälleberichtetwurden.11

Dystonie(einschließlich

Blickkrämpfe)11

Tardive

Dyskinesie11

Amnesie9

Dysarthrie

Stottern11, 13

Restless Legs

Syndrom11

Bradykardie Ventrikuläre

QTc- Tachykardie/F

Verlängerung ibrillation,(siehe Abschnitt plötzlicher4.4) Tod (siehe

Abschnitt4.4)11

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Orthostatische Thromboembo-

Hypotonie10 lien(einschließlich

Lungenembolienund tiefer

Venenthrombose)(siehe Abschnitt4.4)

Atem-, Thorax- und mediastinale Erkrankungen

Nasenbluten9

Leichte, Geblähtes Pankreatitis11vorübergehende Abdomen9anticholinerge Hypersalivation11

Effekteeinschließlich

Verstopfung und

Mundtrocken-heit

Leber- und Gallenerkrankungenvorübergehende, Hepatitisasymptoma- (einschließlichtische einer

Erhöhungen von hepatozellulär

Lebertrans- en oderaminasen (ALT, cholestatische

AST), besonders n Leberschädi-zu Beginn der gung oder

Behandlung einer(siehe Abschnitt Mischform)114.4)

Ausschlag Lichtüberem- 7pfindlichkeits-reaktionen

Alopezie

Arzneimittel-induzierter

Hautausschlagmit Eosinophilieund systemischen

Symptomen(DRESS)

Arthralgie9 Rhabdomyolyse11

Harninkontinenz,

Harnverhalt

Schwierigkeitenbeim

Wasserlassen11

Arzneimittelent-

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntzugssyndrom des

Neugeborenen(siehe Abschnitt4.6)

Erektile Amenorrhoe Priapismus12

Dysfunktion bei Brustver-

Männern größerungenerniedrigte Galaktorrhoe bei

Libido bei Frauen

Männern und Gynäkomas-

Frauen tie/Brustver-größerungen bei

Männern

Asthenie

Müdigkeit

Ödeme

Fieber10

Untersuchungen

Erhöhte Erhöhte Erhöhtes

Plasmaprolaktin- alkalische Gesamtbilirubinspiegel8 Phosphatase-

Werte10

Hohe

Kreatinphospho-kinase(CK)-

Werte11

Hohe Gamma-

Glutamyltrans-ferase(GGT)-

Werte10

Hohe

Harnsäure-

Werte101 Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme wurde durchgängig bei allen Kategorien der Ausgangs-

Body-Mass-Indices (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 47 Tage) war eine

Gewichtszunahme ≥ 7 % des Ausgangskörpergewichtes sehr häufig (22,2 % der Patienten), ≥ 15 %häufig (4,2 %) und ≥ 25 % gelegentlich (0,8 %). Eine Gewichtszunahme ≥ 7 %, ≥ 15 % und ≥ 25 %des Ausgangskörpergewichtes war bei Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %,31,7 % und 12,3 %).

2 Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipid-Werte (Gesamtcholesterin, LDL, Cholesterin und

Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipidstörung bei Beginn der Therapie.

3 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,17 mmol/l), die über die Normwerteanstiegen (≥ 6,2 mmol/l).

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) zuhohen Werten (≥ 6,2 mmol/l) waren sehr häufig.

4 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,56 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 7mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Glukose-Werte (≥ 5,56 mmol/l-< 7 mmol/l) zuhohen Werten (≥ 7 mmol/l) waren sehr häufig.

5 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,69 mmol/l), die über die Normwerte (≥2,26 mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l)zu hohen Werten (≥ 2,26 mmol/l) waren sehr häufig.

6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapinbehandelten Patienten numerisch größer, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich im Vergleichzu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus,

Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keinegenauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen inder Anamnese vorliegen, kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger

Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

7 Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit,

Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

8 In klinischen Studien bis zu einer Dauer von 12 Wochen waren die Plasmaprolaktinkonzentrationenbei normalem Ausgangsprolaktinwert bei mehr als 30 % der mit Olanzapin behandelten Patienten überden oberen Normbereich erhöht. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Werte im Allgemeinenleicht erhöht und die Erhöhung blieb unterhalb des zweifachen oberen Normbereichs.

9 Aus klinischen Studien aufgezeigte Nebenwirkung in der Olanzapindatenbank.

10 Beurteilt anhand von Messwerten aus klinischen Studien in der Olanzapin-Gesamtdatenbank.

11 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung aufgezeigt wurde. Häufigkeitwurde unter Nutzung der Olanzapin-Gesamtdatenbank ermittelt.

12 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung mit einer Häufigkeit einergeschätzten Obergrenze von 95% des Konfidenzintervalls in der Olanzapin-Gesamtdatenbankaufgezeigt wurde.

13 Aufgelistete und beobachtete unerwünschte Effekte nach Verabreichung von oralem und LAIM

Olanzapin, die möglicherweise auch nach einer Verabreichung von RAIM Olanzapin auftretenkönnen.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender

Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder

Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9-12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 6

Monaten das Ausmaß der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im

Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissenverbunden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie,erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und Harninkontinenz wurdenhäufig beobachtet.

In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten

Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger alsunter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen

Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1 %. Möglicherweisehaben hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und

Lithium oder Valproat kam es häufiger (> 10 %) zu Zittern, Mundtrockenheit, größerem Appetit und

Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden häufig (1 % - 10 %) berichtet. Während einer

Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4 % der

Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur

Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer

Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit > 10 %) gehören Tachykardie,

Agitation/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und

Bewusstseinsverminderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle,

Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder

Hypotonie, Herzarrhythmien (< 2 % der Fälle von Überdosierung) und Herz-Atemstillstand. Einletaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von nicht mehr als 450 mg, ein Überleben jedochauch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oralem Olanzapin berichtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin.

Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung derlebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und

Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion. Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin, oderandere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine Hypotonieverschlimmern kann. Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu er-kennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetztwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika; Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine,

ATC Code: N05A H03.

Olanzapin ist ein neuroleptischer, antimanischer und stimmungsstabilisierender Wirkstoff, der miteiner größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.

In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten (Ki; < 100 nMol) auf

Serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 Dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinerge Muskarinrezeptoren (M1 -

M5); α1 adrenerge und Histamin H1-Rezeptoren. In Tierverhaltensstudien mit Olanzapin zeigten sichserotonerge, dopaminerge, und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit den Rezeptor-

Bindungs-Profilen konsistent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT2als zu Dopamin D2- Rezeptoren und eine größere 5HT2- als D2-Aktivität in in vivo Modellen.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die Reizübertragung vonmesolimbischen (A10) dopaminergen Neuronen verringert, während es wenig Einfluss auf diestriatalen (A9) Leitungen der motorischen Funktionen nimmt. Olanzapin verringerte die Ansprechratein einem konditionierten Vermeidungstest, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivitäthinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie hervorriefen, eine Wirkung,die auf motorische Nebenwirkungen hinweist. Im Gegensatz zu einigen anderen antipsychotischen

Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung ”anxiolytischer“ Effekte.

Bei einer Untersuchung mit einer oralen Einzeldosis (10 mg) mittels Positron Emissions Tomographie(PET) an gesunden Probanden führte Olanzapin zu einer höheren 5HT2A- als Dopamin D2-Rezeptor-

Besetzung. Zusätzlich zeigte sich bei schizophrenen Patienten in einer Single-Photon-Emissions-

Computertomographie-Studie (SPECT), dass Patienten, die auf Olanzapin ansprachen, eine niedrigerestriatale D2- Besetzung aufwiesen als Patienten, die auf einige andere Antipsychotika und Risperidonansprachen. Diese war jedoch vergleichbar mit der bei Patienten, die auf Clozapin ansprachen.

In zwei von zwei placebokontrollierten Studien und zwei von drei Studien mit wirksamer

Vergleichssubstanz mit oralem Olanzapin bei insgesamt über 2900 schizophrenen Patienten, diesowohl positive als auch negative Symptome aufwiesen, war Olanzapin mit einer statistischsignifikant größeren Besserung der negativen sowie auch der positiven Symptome verbunden.

In einer multinationalen, vergleichenden Doppelblindstudie bei Schizophrenie, schizoaffektiven undverwandten Störungen an 1481 Patienten mit depressiven Begleitsymptomen unterschiedlichen

Schweregrades (Ausgangswert durchschnittlich 16,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala)erwies sich oral verabreichtes Olanzapin (-6,0) in einer prospektiven Analyse der Depressionsscore-

Änderung vom Ausgangspunkt zum Endpunkt (sekundäre Fragestellung) gegenüber Haloperidol (-3,1)als signifikant überlegen (p=0,001).

Olanzapin war bei Patienten mit manischen oder gemischten Episoden bipolarer Erkrankungen nachoraler Gabe wirksamer als Placebo und Valproat seminatrium (Divalproex) bzgl. Besserung dermanischen Symptome über einen Zeitraum von 3 Wochen. Olanzapin zeigte nach oraler Gabe eine mit

Haloperidol vergleichbare Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einersymptomatischen Remission der Manie und Depression nach 6 und 12 Wochen. In einer Studie mitder Kombinationstherapie, in der Patienten mindestens zwei Wochen mit Lithium oder Valproatbehandelt wurden, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg Olanzapin (gleichzeitig mit Lithium oder

Valproat) zu einer größeren Reduktion der manischen Symptome als die Monotherapie mit Lithiumoder Valproat nach 6 Wochen.

In einer 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, beidenen es unter Olanzapin zu einer Remission kam, randomisiert entweder Olanzapin oder Placebozugeordnet. Olanzapin war hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs Placebostatistisch signifikant überlegen. Olanzapin zeigte auch hinsichtlich des Wiederauftretens einer Manieoder einer Depression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.

In einer zweiten 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen

Episoden, bei denen es unter einer Kombination von Olanzapin und Lithium zu einer Remission kam,randomisiert einer Gruppe zugeordnet, die entweder nur Olanzapin oder nur Lithium bekam.

Hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs war Olanzapin Lithium statistisch nichtunterlegen (Olanzapin 30,0 %, Lithium 38,3 %; p=0,055).

In einer 18-monatigen Kombinationsstudie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischenoder gemischten Episoden zunächst mit Olanzapin und einem Stimmungsstabilisator (Lithium oder

Valproat) stabilisiert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin und Lithium oder Valproat warhinsichtlich der Verzögerung eines bipolaren Rezidivs- definiert entsprechend syndromalerdiagnostischer Kriterien- der alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat nicht statistischsignifikant überlegen.

In einer Pharmakokinetikstudie mit gesunden Probanden ergab eine 5 mg Dosis von ZYPREXA

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung eine maximale Plasmakonzentration (Cmax), die etwa 5mal so hoch war wie nach der Gabe einer gleich großen oralen Dosis. Die Cmax tritt nachintramuskulärer Anwendung früher auf als nach oraler Anwendung (15 - 45 Minuten gegenüber 5 - 8

Stunden). Wie bei oraler Gabe sind Cmax und Fläche unter der Kurve nach intramuskulärer Anwendungdirekt proportional zur verabreichten Dosis. Für die gleiche Olanzapin-Dosis, intramuskulär und oralangewendet, sind die damit zusammenhängenden Flächen unter der Kurve, Halbwertzeiten, Clearanceund die Verteilungsvolumina sehr ähnlich. Die Metabolisierung nach intramuskulärer und oraler

Anwendung ist ähnlich.

Im Vergleich von Nichtrauchern zu Rauchern (Männer und Frauen) war nach intramuskulärer Gabevon Olanzapin die mittlere Eliminationshalbwertszeit verlängert (38,6 vs. 30,4 Std) und die Clearanceverringert (18,6 vs. 27,7 l/Std).

Im folgenden werden zusätzliche pharmakokinetische Daten nach der oralen Verabreichung von

Olanzapin beschrieben.

Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93 % über einen Konzentrationsbereich vonetwa 7 bis etwa 1.000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und α1 - saures Glykoproteingebunden.

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit istdas 10-N-Glukuronid, das die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und

P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung von N-Desmethyl und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beidein Tierversuchsmodellen signifikant weniger in vivo pharmakologische Wirkung als Olanzapinaufwiesen. Die pharmakologische Hauptwirkung wird unverändertem Olanzapin zugeschrieben.

Nach oraler Gabe variierte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin beigesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.

Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter), denen Olanzapin oral gegeben wurde, war diemittlere Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 vs. 33,8

Stunden), die Clearance war verringert (17,5 vs. 18,2 l/Std). Die pharmakokinetische Variabilität lagbei älteren Personen im gleichen Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Patienten, die älterals 65 Jahre waren und Dosen zwischen 5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unterschied im

Nebenwirkungsprofil festgestellt.

Bei weiblichen Personen, verglichen mit männlichen Personen, war nach oraler Gabe von Olanzapindie mittlere Eliminationshalbwertszeit leicht verlängert (36,7 vs. 32,3 Std), die Clearance warverringert (18,9 vs. 27,3 l/Std). Olanzapin (5 - 20 mg) zeigte jedoch ein vergleichbares

Sicherheitsprofil bei weiblichen (n=467) und männlichen (n=869) Patienten.

Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 10ml/min) und gesunden Probanden, denen Olanzapin oral gegeben wurde, gab es keinen signifikanten

Unterschied der mittleren Eliminationshalbwertszeit (37,7 vs. 32,4 Std) oder der Clearance (21,2 vs.25,0 l/Std.). Eine Massenbilanzierungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem

Olanzapin im Urin ausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.

Eine kleine Studie zur Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion mit 6 Patienten mit klinischsignifikanter (Child-Pugh-Score A (n = 5) und B (n = 1)) Leberzirrhose zeigte einen geringen Effektauf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Olanzapin (2,5 - 7,5 mg Einzeldosis): Patienten mitleichter bis moderater Leberfunktionsstörung hatten eine leicht erhöhte systemische Clearance undeine kürzere Eliminationshalbwertszeit verglichen mit den Patienten ohne Leberfunktionsstörung(n = 3). Es waren mehr Raucher unter den Patienten mit Leberzirrhose (4 von 6; 67 %) als unter den

Patienten ohne Leberfunktionsstörung (0 von 3; 0 %).

Rauchen

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen verglichen mit jüngeren Personen, bei

Frauen verglichen mit Männern, und bei Nichtrauchern verglichen mit Rauchern, geringer. Der

Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance ist jedoch gering,verglichen mit der gesamten Schwankungsbreite zwischen einzelnen Personen.

In einer Untersuchung an Kaukasiern, Japanern und Chinesen zeigte sich kein Unterschied bezüglichder pharmakokinetischen Parameter in diesen 3 Populationen.

Akute Toxizität nach Einmalgabe

Die in den Toxizitätsstudien nach oraler Gabe beobachteten Symptome entsprachen denen für potenteantipsychotische Substanzen: Hypoaktivität, Koma, Tremor, klonische Krämpfe, Speichelfluss undverringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mittlere letale Dosis lag bei ca. 210 mg/kg

Körpergewicht (Maus) bzw. 175 mg/kg Körpergewicht (Ratte). Hunde vertrugen orale Einzeldosenvon bis zu 100 mg/kg Körpergewicht.Todesfälle traten nicht auf. Klinische Symptome waren

Sedierung, Ataxie, Tremor, Tachykardie, erschwerte Atmung, Miosis und Anorexie. Bei Affen führtenorale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht zu Erschöpfungszuständen und bei höheren

Dosen zu Dämmerzuständen.

Chronische Toxizität

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren dievorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und peripherehämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz.

Bei hohen Dosen waren Wachstumsparameter verringert. Bei Ratten wurden als Folge erhöhter

Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien und des Uterus sowie morphologische

Veränderungen des vaginalen Epithels und der Brustdrüsen beobachtet. Diese Veränderungen warenreversibel.

Hämatologische Toxizität

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschließlichdosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer

Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine

Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag(die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12 bis 15-fach größer als nach einer 12 mg Dosis beim

Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder

Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oderproliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Olanzapin hatte keine teratogenen Wirkungen. Die Sedierung beeinflusste das Paarungsverhaltenmännlicher Ratten. Östrogenzyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg Körpergewicht (das 3-fache der

Höchstdosis für den Menschen) und Reproduktionsparameter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg

Körpergewicht (das 9-fache der Höchstdosis für den Menschen) erhielten, beeinflusst. Die

Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale

Entwicklung und vorübergehende Beeinträchtigung der Aktivität.

Olanzapin wirkte in einer Reihe von Standarduntersuchungen, die bakterielle Mutationstests und invitro und in vivo Tests an Säugetierzellen einschlossen, nicht mutagen oder clastogen.

Basierend auf oralen Studien bei Ratten und Mäusen wurde geschlossen, dass Olanzapin nichtkanzerogen ist.

Lactose-Monohydrat

Weinsäure, E334

Salzsäure

Natriumhydroxid

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den in Abschnitt6.6 aufgeführten.

Olanzapin zur Injektion darf nicht in einer Spritze mit Diazepam zur Injektion kombiniert werden, daes zu Ausfällungen kommt, wenn diese Substanzen gemischt werden.

Lorazepam zur Injektion darf nicht zur Zubereitung von Olanzapin zur Injektion verwendet werden, dadiese Kombination zu einer längeren Auflösungszeit führt.

Olanzapin zur Injektion darf nicht in einer Spritze mit Haloperidol zur Injektion gemischt werden, dader niedrigere pH-Wert dieser Mischung mit der Zeit zu einer Zersetzung von Olanzapin führt.

Pulver: 3 Jahre

Lösung (nach Zubereitung): 1 Stunde. Nicht einfrieren.

Nicht über 25º C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für die Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Typ I, 5 ml Glas-Durchstechflasche. Eine Faltschachtel enthält 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bereiten Sie ZYPREXA mit Wasser für Injektioszwecke mittels aseptischer Standardtechniken für die

Zubereitung parenteraler Produkte zu. Es dürfen keine anderen Lösungsmittel zum Auflösenverwendet werden. (Siehe Abschnitt 6.2).

1. Ziehen Sie 2,1 ml Wasser für Injektionszwecke in einer sterilen Spritze auf. Injizieren Sie sie indie ZYPREXA Durchstechflasche.

2. Drehen Sie die Flasche solange, bis der Inhalt vollständig gelöst ist und eine gelb gefärbte Lösungvorliegt. Die Flasche enthält 11,0 mg Olanzapin als Lösung zu 5 mg/ml (1 mg Olanzapin bleibt inder Flasche zurück, so dass 10 mg Olanzapin angewendet werden können).

3. Die folgende Tabelle gibt das zu injizierende Volumen für die Gabe verschiedener Dosen

Olanzapin an.

Dosis (mg) zu injizierendes Volumen (ml)10 2,07,5 1,55 1,02,5 0,54. Injizieren Sie die Lösung intramuskulär. Nicht intravenös oder subkutan injizieren.

5. Entsorgen Sie die Spritze und nicht verwendete Lösung entsprechend geeigneter klinischer Praxis.

6. Verwenden Sie die Lösung innerhalb 1 Stunde nach Zubereitung.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen.

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Deutschland

EU/1/96/022/016- ZYPREXA- Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Durchstechflasche

EU/1/96/022/017- ZYPREXA- Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 10 Durchstechflaschen

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. September 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. September 2006

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.