ZIAGEN 20mg / ml soluție orală prospect medicament

Ziagen 20 mg/ml soluţie orală

Fiecare ml de soluţie orală conţine abacavir 20 mg/ml (sub formă de sulfat).

Sorbitol (E420) 340 mg/ml

Metilparahidroxibenzoat (E218) 1,5 mg/ml

Propilparahidroxibenzoat (E216) 0,18 mg/ml

Propilenglicol (E1520) 50 mg/ml

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie orală

Soluţia orală este o soluţie apoasă limpede până la uşor opalescentă, incoloră sau de culoare gălbuie, care poate deveni de culoare brună în timp.

Ziagen este indicat în terapia antiretrovirală asociată pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Demonstrarea beneficiului administrării Ziagen se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate cu regimul de administrare de două ori pe zi, la pacienţi netrataţi anterior, în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-

B*5701 la toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.

Ziagen trebuie prescris de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu virusul

HIV.

Ziagen poate fi luat cu sau fără alimente.

Ziagen este, de asemenea, disponibil sub formă de comprimate.

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):

Doza recomandată de Ziagen este de 600 mg pe zi (30 ml). Aceasta poate fi administrată sub forma unei doze de 300 mg (15 ml) de două ori pe zi sau a unei doze de 600 mg (30 ml) o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):

Copii cu vârsta de 1 an: Doza recomandată este de 8 mg/kg de două ori pe zi sau 16 mg/kg o dată pe zi, până la o doză maximă de 600 mg (30 ml) pe zi.

Copii cu vârsta de la trei luni la 1 an: Doza recomandată este de 8 mg/kg de două ori pe zi. Dacă schema de administrare de două ori pe zi nu este fezabilă, trebuie luată în considerare schema de administrare de o dată pe zi (16 mg/kg/zi). Trebuie luat în considerare că datele pentru schema de administrare de o dată pe zi la această populaţie sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Copii cu vârsta sub trei luni: experienţa utilizării la copii cu vârsta sub trei luni este limitată (vezi pct. 5.2).

Pacienţii care trec de la schema de administrare de două ori pe zi la schema de administrare de o dată pe zi, trebuie să ia doza recomandată o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare schemei de administrare de două ori pe zi, şi apoi să continue cu administrarea dozei recomandate o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de administrare de două ori pe zi, pacienţii trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de o dată pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozelor de Ziagen la pacienţii cu disfuncţie renală. Cu toate acestea, nu este recomandată administrarea Ziagen la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu se poate face o recomandare fermă de dozaj pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6). În cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă nu sunt disponibile date clinice, prin urmare utilizarea abacavirului nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. Dacă abacavir este administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară, atunci este necesară o monitorizare atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârstă peste 65 de ani.

Hipersensibilitate la abacavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 și 4.8.

Reacţii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8):

Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin manifestări ca febră și/sau erupții cutanate cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.

Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei HLA-

B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută la pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.

Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:

* Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.

* Tratamentul cu Ziagen nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq).

* Tratamentul cu Ziagen trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA-B*5701, dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Ziagen după declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.

* După oprirea tratamentului cu Ziagen ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Ziagen sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.

* Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS datorate abacavir, poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în pericol, și deces.

* Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie sfătuiți să arunce soluţia orală neutilizată de Ziagen.

* Descrierea clinică a RHS la abacavir

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul expunerii de după punerea pe piață. De regulă, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră şi/sau erupţie cutanată. Alte semne și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.

Simptomele asociate cu RHS se agravează odată cu continuarea terapiei şi pot pune viaţa în pericol. De obicei, aceste simptome dispar după întreruperea administrării abacavir.

Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

S-au raportat cazuri de pancreatită, dar relaţia de cauzalitate între acestea şi tratamentul cu abacavir este incertă.

În cazul pacienţilor cu viremie mare (>100000 copii/ml), alegerea triplei terapii cu abacavir, lamivudină şi zidovudină necesită o atenţie specială (vezi pct. 5.1).

Când s-au asociat abacavir, disproxil-fumarat de tenofovir şi lamivudină în cadrul unui regim de administrare o dată pe zi, s-au raportat cazuri de creştere a frecvenţei eşecului virusologic şi de apariţie a rezistenţei în stadii timpurii.

Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării Ziagen la pacienţii cu afecţiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Ziagen nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, au o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a afecţiunilor hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii tratamentului concomitent cu terapie antivirală pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile referitoare la aceste medicamente.

Ziagen nu trebuie administrat pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Ziagen soluţie orală conţine sorbitol 340 mg/ml. Când se administrează conform recomandărilor de dozaj, fiecare doză de 15 ml conţine aproximativ 5 g sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sorbitolul poate avea un efect laxativ uşor. Conţinutul caloric este de 2,6 kcal/g sorbitol.

Ziagen soluţie orală conţine, de asemenea, parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care pot provoca reacţii alergice (eventual întârziate).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”.

Ziagen soluţie orală conţine propilenglicol 50 mg/ml. Când este utilizat conform recomandărilor de doze, fiecare doză de 15 ml conține aproximativ 750 mg propilenglicol.

* Administrarea concomitentă cu orice substrat pentru alcool dehidrogenază, cum ar fi etanolul, poate induce efecte adverse la copiii cu vârsta sub 5 ani.

* Deși nu s-a demonstrat că propilenglicolul provoacă toxicitate asupra funcției de reproducere sau de dezvoltare la animale sau la oameni, acesta poate ajunge la făt și a fost găsit în lapte. În consecință, administrarea de propilenglicol la pacientele gravide sau care alăptează trebuie luată în considerare de la caz la caz.

* Monitorizarea medicală este necesară la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, deoarece au fost raportate diferite evenimente adverse atribuite propilenglicolului, cum ar fi disfuncție renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută și disfuncție hepatică.

În cazul pacienţilor infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti care determină afecţiuni clinice severe sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni după începerea TARA. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar. Boli autoimmune (precum boala

Graves şi hepatita autoimună) au fost, de asemenea, semnalate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil şi aceste reacţii pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie TARA. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Pacienţii cărora li se administrează Ziagen sau orice alt tratament antiretroviral pot totuşi să facă infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână sub observaţia clinică atentă a unor medici experimentaţi în tratamentul acestor boli asociate infecţiei cu HIV.

Cu toate că datele obţinute din studii clinice şi observaţionale cu abacavir prezintă rezultate inconsecvente, mai multe studii sugerează un risc crescut de evenimente cardiovasculare (în special infarct miocardic) la pacienții tratați cu abacavir. Prin urmare, atunci când se prescrie Ziagen, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu, fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

În plus, atunci când se tratează pacienții cu risc cardiovascular crescut, trebuie luate în considerare opțiunile de tratament alternative față de terapia cu abacavir.

Probabilitatea de apariţie a interacţiunilor între abacavir şi alte medicamente, care implică citocromul

P450, este mică. Studiile in vitro au arătat că abacavirul are potențialul de a inhiba citocromul P450 1A1 (izoenzima CYP1A1). Citocromul P450 nu are un rol important în metabolizarea abacavirului, iar abacavirul prezintă un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP 3A4. De asemenea, s-a demonstrat in vitro că izoenzimele CYP2C9 sau CYP2D6 nu sunt inhibate de abacavir în concentraţii plasmatice relevante clinic. În studiile clinice nu s-a observat inducţia metabolizării hepatice. De aceea, există o probabilitate mică de interacţiune cu antiretroviralele IP şi alte medicamente metabolizate de principalele enzime ale citocromului P450. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacţiuni semnificative clinic între abacavir, zidovudină şi lamivudină.

Inductorii enzimatici puternici, cum ar fi rifampicina, fenobarbitalul şi fenitoina, pot să determine scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a abacavirului prin acţiunea lor asupra UDP - glucuroniltransferazei.

Etanol: metabolizarea abacavirului este modificată de consumul de alcool etilic, determinând o creştere de aproximativ 41% a ASC a abacavir. Aceste observaţii nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavir nu are niciun efect asupra metabolizării etanolului.

Metadonă: în cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea în asociere a 600 mg abacavir de două ori pe zi şi metadonă a determinat o reducere de 35% a Cmax a abacavirului şi o prelungire de o oră a

Tmax, însă ASC a rămas nemodificată. Modificările apărute în farmacocinetica abacavirului nu sunt considerate relevante clinic. În acest studiu, abacavirul a determinat creşterea valorii medii a clearance-ului sistemic al metadonei cu 22%. De aceea, inducţia enzimelor necesare metabolizării medicamentelor nu poate fi exclusă. Pacienţii trataţi cu metadonă şi abacavir trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor sindromului de întrerupere care indică subdozaj, deoarece poate fi necesară uneori recalcularea dozelor de metadonă.

Retinoizi: retinoizii sunt metabolizaţi pe calea alcool-dehidrogenazei. Interacţiunea lor cu abacavir este posibilă, dar nu a fost studiată.

Riociguat: In vitro, abacavirul inhibă izoenzima CYP1A1. Administrarea concomitentă a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat combinația de abacavir/dolutegravir/lamivudină (600 mg/50 mg/300 mg o dată pe zi) a dus la o creștere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de riociguat. Citiți informațiile despre prescrierea riociguat pentru recomandările în ceea ce privește dozarea.

Ca o regulă generală, atunci când se decide folosirea unui medicament antiretroviral pentru tratarea infecţiei HIV la femeile însărcinate şi în consecinţă reducerea riscului transmiterii verticale la nou născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute din studiile la animale cât şi experienţa clinică cu femeile însărcinate.

Studiile efectuate la animale au arătat la şobolani, efecte toxice asupra dezvoltării embrionare şi fetale, dar nu şi la iepuri (vezi pct. 5.3). S-a dovedit faptul că abacavirul este carcinogenic în modelele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică la oameni a acestor date este necunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavir şi/sau al metaboliţilor săi.

Rezultatele obţinute de la mai mult de 800 de expuneri ale femeilor însărcinate în primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal al abacavirului. Riscul malformativ la oameni este puţin probabil, bazat pe datele menţionate.

S-a demonstrat că in vivo şi in vitro, analogii nucleozidici şi nucleotidici pot determina un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportări de disfuncţii mitocondriale la copii mici HIV-negativi care au fost expuşi în uter sau post natal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavir la copii cu vârsta sub 3 luni. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pentru multe reacţii adverse raportate, nu s-a stabilit dacă sunt determinate de Ziagen, de diversele medicamente utilizate în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV sau dacă sunt rezultatul procesului patologic.

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree, febră, letargie, erupţie cutanată) la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care se prezintă cu oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi atent pentru depistarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar, când hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi infirmată, s-au raportat cazuri de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. În astfel de cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.

Multe dintre aceste reacţii adverse nu au impus limitarea tratamentului. Pentru clasificarea lor s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Frecvente: anorexie

Foarte rare: acidoză lactică

Frecvente: cefalee

Frecvente: greaţă, vărsături, diaree

Rare: pancreatită

Frecvente: erupţie cutanată (fără simptomatologie sistemică)

Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate

Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.

Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/sau erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastro-intestinale, respiratorii sau constituționale, cum ar fi letargia și starea generală de rău.

Cutanat Erupții cutanate (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian)

Tract gastro-intestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult, insuficiență respiratorie

Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită, insuficiență hepatică

Musculo - scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a creatinfosfokinazei

Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală

Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol, putând fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea, întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei combinate antiretrovirale (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiei cu agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti. Boli autoimmune (precum boala Graves şi hepatita autoimună) au fost de asemenea, semnalate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARA). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice controlate, modificările rezultatelor testelor de laborator asociate tratamentului cu

Ziagen au fost mai puţin frecvente, neînregistrându-se diferenţe între incidenţa observată la pacienţii trataţi cu Ziagen şi cea observată în cadrul braţelor de control.

Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani, care au fost înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la copiii și adolescenții care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Pacienţilor înrolaţi în studii clinice, li s-au administrat doze unice de până la 1200 mg şi doze zilnice de până la 1800 mg de Ziagen. Nu s-au raportat reacţii adverse suplimentare faţă de cele raportate în cazul dozelor uzuale. Nu se cunosc efectele determinate de doze mai mari. Dacă se produce un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de susţinere a funcţiei vitale. Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC:

J05AF06

Abacavirul este un INRT. Este un inhibitor potent selectiv al HIV-1 şi HIV-2. Abacavirul este metabolizat intracelular pentru a se obţine fracţiunea activă, 5′ - trifosfat (TF) carbovir. Studiile in vitro au demonstrat că mecanismul său de acţiune asupra HIV este reprezentat de blocarea enzimei revers-transcriptază a HIV, eveniment care are ca efect încetarea sintezei catenei ADN şi întreruperea ciclului de replicare virală. Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanozină, emtricitabină, lamivudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.

In vitro s-au selectat izolate ale HIV-1 rezistente la abacavir, care se caracterizează prin modificări genotipic specifice la nivelul regiunii codonilor reverstranscriptazei (RT) (codonii M184V, K65R,

L74V şi Y115F). In vitro, rezistenţa virală la abacavir se dezvoltă relativ lent, necesitând multiple mutaţii pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 comparativ cu cea observată la virusurile sălbatice.

Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu un regim conţinând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de selectare a

M184V sau a M184I a fost mare (54%) şi mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%), K65R (1%) şi a Y115F (1%). Includerea zidovudinei în regimul de tratament a demonstrat reducerea frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).

Abacavir + Abacavir + Abacavir +

Tratament Combivir1 lamivudină + lamivudină + Total

NNRTI IP (sau

IP/ritonavir)

Număr de subiecţi 282 1094 909 2285

Număr de eşecuri 43 90 158 291 virusologice

Număr de genotipuri în 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%) tratament

K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)

Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)

M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)

TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%) 1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină 2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate. 3. Numărul de subiecţi cu ≥ 1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).

MAT pot fi selectate când analogii de timidină au fost asociaţi cu abacavir. Într-o meta- analiză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar au fost selectate în regimurile conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la, alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavir a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut

T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D64N. K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤ 3 %). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p = 0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p ≤ 0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu A62V, V75I, F77L şi

F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.

Săptămâna 4

Mutaţii ale (n = 166) revers Valoarea transcriptazei la mediană a momentul n modificării Procentul pacienţilor cu iniţial ARNv < 400 copii/ml ARN (log10c/ml)

Nici una 15 -0,96 40%

Numai M184V 75 -0,74 64%

O singură mutaţie asociată cu 82 -0,72 65%

INRT

Oricare două mutaţii associate cu 22 -0,82 32%

INRT

Oricare trei mutaţii associate cu 19 -0,30 5%

INRT

Patru sau mai multe mutaţii asociate cu 28 -0,07 11%

INRT

Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi

INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa

M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină, iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină.

Abacavirul poate fi utilizat adecvat luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.

Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir şi antiretrovirale din alte clase (de exemplu: IP sau INNRT).

Demonstrarea beneficiului administrării Ziagen se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate la pacienţi adulţi netrataţi urmat anterior şi în cadrul cărora s-a utilizat un regim de administrare a Ziagen 300 mg de două ori pe zi în asociere cu zidovudină şi lamivudină.

Administrare (a 300 mg) de două ori pe zi:

* Adulţi netrataţi anterior

La adulţii trataţi cu abacavir în asociere cu lamivudină şi zidovudină, proporţia pacienţilor cu viremie nedetectabilă (< 400 de copii/ml) a fost de aproximativ 70% (analiza în intenţie de tratament la 48 de săptămâni) cu o creştere corespunzătoare a numărului celulelor CD4.

Un studiu clinic efectuat la adulţi, randomizat, dublu - orb, controlat placebo a comparat asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu cea alcătuită din indinavir, lamivudină şi zidovudină. Din cauza proporţiei mari a întreruperilor premature (42% din pacienţi au întrerupt tratamentul randomizat până în săptămâna 48), nu s-au putut stabili concluzii definitive privind echivalenţa celor două scheme de tratament după 48 de săptămâni. Deşi în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu viremie nedetectabilă s-a observat un efect antiviral similar pentru regimurile de tratament care conţin abacavir şi cele care conţin indinavir (≤ 400 copii/ml; analiza în intenţie de tratament (AIT), 47% comparativ cu 49%; analiza în tratamentul aplicat (ATA), 86% comparativ cu 94%, pentru regimul de tratament cu abacavir şi, respectiv, cel cu indinavir), rezultatele finale au fost în favoarea regimului de tratament cu indinavir, în special în cazul grupului de pacienţi cu viremie mare (> 100000 copii/ml iniţial; AIT, 46% comparativ cu 55%; ATA, 84% comparativ cu 93%, pentru abacavir şi, respectiv, indinavir).

În cadrul unui studiu multicentric, dublu orb, controlat (CNA30024), 654 de pacienţi infectaţi cu HIV, netrataţi anterior cu antiretroviral, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 300 mg abacavir de două pe zi, fie 300 mg zidovudină de două ori pe zi, ambele în asociere cu 150 mg lamivudină de două ori pe zi şi 600 mg efavirenz o dată pe zi. Durata tratamentului dublu orb a fost de cel puţin 48 de săptămâni. În cadrul grupului de intenţie de tratament (AIT), 70% din pacienţii cărora li s-a administrat abacavir, comparativ cu 69% din pacienţii cărora li s-a administrat zidovudină, au obţinut în săptămâna 48 un răspuns virusologic al concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 ≤ 50 copii/ml (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice: 0,8, IÎ 95% -6,3, 7,9). În cadrul analizei în tratamentul aplicat, diferenţele între cele două braţe de tratament au fost mai evidente (88% din pacienţi grupului căruia i s-a administrat abacavir, comparativ cu 95% din pacienţi în cel care a primit zidovudină (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice: -6,8, IÎ 95% -11,8; -1,7). Cu toate acestea, ambele analize au stabilit non-inferioritatea între cele două braţe de tratament.

ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi 1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei regimuri de tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus

ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni, terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu celelalte două braţe de tratament indiferent de încarcătura virală iniţială (sau 100000 copii/ml) cu 26% dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16% din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13% din braţul cu terapie cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV > 200 copii/ml). În săptămâna 48, procentele de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml au fost: 63%, 80% şi 86% pentru braţele de tratament cu

ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV şi respectiv ZDV/3TC/ABC/EFV. În acest moment, Comisia de monitorizare a datelor privind siguranţa (Data Safety Monitoring Board) a luat decizia de stopare a braţului de tratament cu ZDV/3TC/ABC bazându-se pe proporţia mare de pacienţi cu eşec virusologic.

Pacienţii aflaţi în celelalte braţe de tratament au continuat studiul în regimul dublu orb. După o perioadă de urmărire cu mediana de 144 de săptămâni, 25% din subiecţii aflaţi în braţul de tratament

ZDV/3TC/ABC/EFV şi 26% din cei aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/EFV au fost raportaţi ca având eşec virusologic. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între timpul scurs până la apariţia eşecului virusologic (p = 0,73, log-rank test) între cele două braţe de tratament. În acest studiu, adăugarea de abacavir la regimul ZDV/3TC/EFV nu a îmbunătăţit semnificativ eficienţa.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Eşec virusologic 32 săptămâni 26% 16% 13% (ARN HIV > 200 copii/ml) 144 - 26% 25% săptămâni

Succes 63% 80% 86% virusologic (48 săptămâni ARN

HIV < 50 copii/ml)

* Adulţi trataţi anterior

În cazul adulţilor care urmaseră o terapie antiretrovirală moderată, asocierea abacavirului în tratamentul antiretroviral asociat a determinat rezultate modeste în ceea ce priveşte scăderea viremiei (variaţie mediană 0,44 log10 copii/ml în săptămâna 16).

În cazul pacienţilor trataţi intensiv cu INRT, eficacitatea abacavirului este foarte scăzută. Nivelul beneficiului avut ca parte a regimului de tratament asociat va depinde de natura şi durata terapiei anterioare, în care s-ar fi putut selecta variante HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir.

Administrare (a 600 mg) o dată pe zi:

* Adulţi netrataţi anterior

Regimul de administrare o dată pe zi este susţinut de un studiu, multicentric, dublu orb, controlat, cu o durată de 48 de săptămâni (CNA30021), care a inclus 770 adulţi infectaţi cu infecţie HIV, netrataţi anterior. Aceştia erau în special pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică - Centrul de Prevenire şi

Control al bolilor transmisibile (CDC) stadiu A. Ei au fost randomizaţi pentru a li se administra 600 mg abacavir o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu efavirenz şi lamivudină administrate o dată pe zi. Pentru ambele scheme de tratament s-a obţinut un succes clinic similar (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice -1,7, IÎ 95% -8,4, 4,9). Pe baza acestor rezultate poate fi concluzionat cu un interval de încredere de 95% că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului de tratament cu două administrări pe zi. Această posibilă diferenţă este suficient de mică pentru a stabili ca o concluzie finală faptul că schema de tratament ce conţine abacavir administrat o dată pe zi nu este inferioară celei cu două administrări zilnice.

Atât în grupurile de studiu în cadrul cărora s-a efectuat o administrare zilnică, cât şi în cele în cadrul cărora s-au efectuat două administrări pe zi a existat o incidenţă mică, similară în ansamblu (10% şi respectiv 8%) a eşecului virusologic (viremie > 50 copii/ml). În eşantionul redus pentru analiza genotipică, a existat tendinţa generală a unei frecvenţe mai mari a mutaţiilor asociate utilizării INRT în regimul de administrare o dată pe zi, comparativ cu cel cu două administrări de abacavir pe zi. Din cauza numărului mic de informaţii obţinute în urma acestui studiu, nu au putut fi stabilite concluzii definitive. Datele privind utilizarea pe termen lung (peste 48 de săptămâni) a abacavir în cadrul regimului de administrare de o dată pe zi sunt, în prezent, insuficiente.

* Adulţi trataţi anterior

În cadrul studiului CAL30001, 182 de pacienţi trataţi anterior şi cu eşec virusologic au fost randomizaţi şi li s-a administrat tratament fie cu o asociere în doză fixă (ADF) de abacavir/ lamivudină administrată o dată pe zi, fie cu 300 mg abacavir de două ori pe zi, plus 300 mg lamivudină o dată pe zi, ambele în asociere cu tenofovir şi un IP sau un INNRT, pe o durată de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul că există non-inferioritate între grupul ADF şi cel căruia i s-a administrat abacavir de două ori pe zi, pe baza reducerilor similare ale concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1, după cum s-a determinat prin măsurarea ariei medii de sub curbă minus valoarea iniţială (AMSCMVI, -1,65 log10 copii/ml comparativ cu -1,83 log10 copii/ml, respectiv, IÎ 95% -0,13, 0,38). Proporţiile pacienţilor cu

ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% comparativ cu 47%) şi < 400 copii/ml (54% comparativ cu 57%) au fost, de asemenea, similare în fiecare grup (grup AIT). Cu toate acestea, deoarece în acest studiu au fost incluşi numai pacienţi trataţi anterior cu o terapie antiretrovirală moderată, existând o inegalitate a viremiei iniţiale între grupurile de studiu, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie.

În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu răspuns virusologic obţinut în urma unui regim terapeutic de primă linie, alcătuit din 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină (ambele administrate de două ori pe zi) şi un IP sau un INNRT, au fost randomizaţi să continue aceast regim de tratament sau să-l înlocuiască cu abacavir/lamivudină ADF plus IP sau INNRT, timp de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul că grupul ADF a obţinut un răspuns virusologic similar (echivalent) cu cel obţinut de grupul în care s-a administrat abacavir plus lamivudină, pe baza proporţiilor subiecţilor cu o concentraţie plasmatică a

ARN HIV-1 < 50 de copii/ml (90% şi, respectiv, 85%, IÎ 95% -2,7, 13,5).

Nu s-a evaluat încă pe deplin profilul de siguranţă şi eficacitate a utilizării Ziagen în diferite regimuri de tratament ce includ asocieri medicamentoase (în special în combinaţie cu INNRT).

Abacavirul trece în lichidul cefalorahidian (LCR) (vezi pct. 5.2) şi s-a demonstrat că determină scăderea concentraţiei ARN HIV-1 la acest nivel. Cu toate acestea, nu s-a observat vreun efect asupra performanţelor neuropsihice când a fost administrat pacienţilor cu complexul demenţei din cadrul

SIDA.

În cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi, infectaţi HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament între administrarea de abacavir şi lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul

ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani care au primit doze conform recomandărilor dozare - greutate din ghidurile de tratament recomandate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptamâni de tratament cu schema de tratament incluzând abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie să continue cu administrarea dozei de abacavir şi lamivudină de două ori pe zi, fie pentru a trece la administrarea dozei o dată pe zi timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse în tabelul de mai jos:

Răspunsul virologic bazat pe nivelul plasmatic HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la săptămâna 48 şi la săptămâna 96 în regim de administrare de o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pr zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observaţională) De două ori pe zi O dată pe zi

N (%) N (%)

Săptămâna 0 (După ≥ 36 săptămâni de tratament)

Nivel plasmatic HIV-50/331 (76) 237/335 (71)

ARN < 80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată -4,8% (IÎ 95% -11,5% până la +1,9%), p = 0,16

- de două ori pe zi)

Săptămâna 48

Nivel plasmatic HIV-42/331 (73) 236/330 (72)

ARN < 80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată -1,6% (IÎ 95% -8,4% până la +5,2%), p = 0,65

- de două ori pe zi)

Săptămâna 96

Nivel plasmatic HIV-34/326 (72) 230/331 (69)

ARN < 80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată -2,3% (IÎ 95% -9,3% până la +4.7%), p = 0,52

- de două ori pe zi)

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi şi cel căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină de două ori pe zi, pentru criteriul principal final de evaluare a eficacităţii încărcătură virală < 80 c/ml la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96 (criteriu secundar), precum şi pentru toate celelalte praguri testate (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), toate încadrându-se în aceasta marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitatea administrării o dată pe zi comparativ administrarea de două ori pe zi nu au demonstrat diferenţe semnificative în funcţie de sex, vârstă sau încărcătura virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

În cadrul unui studiu separat, deschis, efectuat pentru a compara diferite asocieri de INRT (cu sau fără administrare în regim orb a nelfinavirului) la copii, o proporţie mai mare dintre cei trataţi cu abacavir şi lamivudină (71%) sau abacavir şi zidovudină (60%) a prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 ≤ 400 copii/ml, comparativ cu cei trataţi cu lamivudină şi zidovudină (47%) [p = 0,09, analiza privind intenţia de tratament]. În mod similar, proporţii mai mari de copii trataţi cu asocieri medicamentoase care conţin abacavir au prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică a

ARN HIV-1 ≤ 50 copii/ml (53%, 42% şi, respectiv, 28%, p = 0,07).

În cadrul unui studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni, controlaţi virologic, care primeau abacavir şi lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. La săptămâna 48, trei subiecţi au avut încărcătura virală nedetectabilă şi unul a avut ARN - HIV de 900 copii/ml. Nu au fost observate probleme de siguranţă la aceşti subiecţi.

Abacavir este rapid şi bine absorbit după administrarea orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavir administrat oral este de aproximativ 83%. După administrarea orală, timpul mediu (Tmax) pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime a abacavirului este de aproximativ 1,5 ore pentru forma farmaceutică de comprimat şi de aproximativ 1 oră pentru forma farmaceutică de soluţie.

Nu există diferenţe între ASC observată în cazul utilizării comprimatelor şi cea observată în cazul utilizării soluţiei. La doze terapeutice de 300 mg de două ori pe zi, Cmax şi Cmin medie (coeficient de variaţie) la starea de echilibru ale abacavirului sunt de aproximativ 3 µg/ml (30%) şi 0,01µg/ml (99%), respectiv. Pentru un interval de administrare de 12 ore, ASC medie (CV) a fost 6,02 µg*oră/ml (29%), echivalentă cu ASC zilnică de aproximativ 12,0 µg*oră/ml. Valoarea Cmax pentru soluţia orală este uşor mai mare decât cea pentru comprimate. După administrarea unei doze de 600 mg abacavir comprimate, Cmax medie (CV) a abacavirului a fost aproximativ 4,26 µg/ml (28%) şi ASC∞ medie (CV) a fost 11,95 µg*oră/ml (21%).

Alimentele au întârziat absorbţia şi au scăzut Cmax, însă nu au afectat concentraţiile plasmatice totale (ASC). De aceea, Ziagen poate fi administrat cu sau fără alimente.

După administrarea intravenoasă, volumul aparent de distribuţie a fost de aproximativ 0,8 l/kg, indicând faptul că abacavir pătrunde liber în ţesuturi.

Studiile efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV au demonstrat o bună distribuţie a abacavir în lichidul cefalorahidian (LCR), cu un raport între ASC din LCR şi cea plasmatică cuprins între 30 şi 44%.

Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavir de 0,08 µg/ml sau 0,26 µM când abacavir se administrează în doză de 600 mg de două ori pe zi.

Studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice demonstrează faptul că, la concentraţii terapeutice, abacavir se leagă doar într-o proporţie mică spre moderată (~ 49%) de proteinele plasmatice umane. Aceasta indică o probabilitate redusă de interacţiune cu alte medicamente prin competiţie pentru locurile de legare de proteinele plasmatice.

Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza administrată fiind excretată pe care renală, sub formă nemodificată. La om, principalele căi de metabolism sunt cele prin intermediul alcooldehidrogenazei şi al glucuronidării, pentru a produce acid 5′ - carboxilic şi 5′ - glucuronid, formă sub care se elimină aproximativ 66% din doza administrată. Produşii de metabolizare sunt excretaţi în urină.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. După administrări orale a doze multiple de 300 mg abacavir de două ori pe zi, nu se înregistrează o acumulare semnificativă a medicamentului. Eliminarea abacavir se realizează prin metabolizare hepatică şi excreţie ulterioară a produşilor de metabolizare, îndeosebi în urină. Metaboliţii şi forma nemodificată a abacavirului care se găsesc în urină reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină în materiile fecale.

În cadrul unui studiu ce a inclus 20 de pacienţi cu infecţie HIV cărora li s-a administrat 300 mg abacavir de două ori pe zi, având administrată doar o singură doză de 300 mg înainte de încheierea perioadei de studiu de 24 de ore, media geometrică a timpului de înjumătăţire intracelular terminal al carbovirului-TP a fost, la starea de echilibru, de 20,6 ore, în comparaţie cu media geometrică a timpului de înjumătăţire plasmatică a abacavirului, care a fost de 2,6 ore în acest studiu. În cadrul unui studiu încrucişat care a inclus 27 de pacienţi cu infecţie HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a fost mai mare în cazul schemei de tratament cu 600 mg de abacavir administrat o dată pe zi (ASC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % şi Cmin + 18 %), comparativ cu schema de tratament cu 300 mg abacavir, administrat de două ori pe zi. Aceste date susţin administrarea abacavir 600 mg o dată pe zi pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa administrării abacavir o dată pe zi a fost demonstrată în cadrul unui studiu clinic pivot (CNA30021 - vezi pct. 5.1 'Experienţă clinică”).

Abacavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6), cărora li s-a administrat o doză unică de 600 mg: valoarea mediană (intervalul) a ASC a fost de 24,1 (între 10,4 şi 54,8) ug.h/ml.

Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie (IÎ 90%) de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu se poate face o recomandare fermă pentru ajustarea dozei, având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Nu se recomandă administrarea abacavir la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

Abacavir este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza de abacavir fiind excretată în urină sub formă nemodificată. Farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal este similară celei observate la pacienţii cu funcţie renală normală. De aceea, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza experienţei limitate, administrarea Ziagen trebuie evitată în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal.

Conform studiilor clinice efectuate la copii, abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea soluţiei orale şi a comprimatelor administrate la copii. Expunerea abacavirului în plasmă s-a dovedit a fi aceeaşi pentru ambele forme când se administrează aceeaşi doză. Copii care au primit abacavir soluţie orală conform schemei de administrare recomandată au atins concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi. Copiii cărora li s-au administrat comprimate orale de abacavir conform schemei de dozare recomandată obţin un nivel al abacavirului plasmatic mai mare decât la copiii care au primit soluţie orală, deoarece dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în cazul soluţiei.

Nu există date suficiente pentru a se recomanda utilizarea Ziagen la copiii cu vârstă mai mică de trei luni. Datele limitate disponibile indică faptul că o doză de soluţie orală de 2 mg/kg administrată nou-născuţilor cu vârstă sub 30 de zile asigură ASC similare sau mai mari decât cele obţinute prin administrarea dozei de 8 mg/kg soluţie orală la copiii mai mari.

Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 şi substudiul ARROW PK) în care au fost înrolaţi copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Rezumatul nivelului plasmatic al abacavirului ASC (0-24) (µg.h/ml) la echilibru şi statistici comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în cadrul studiilor Abacavir Abacavir Comparaţie O

Studiu Grupul de 16 mg/kg 8 mg/kg doză vs două vârstă administrare o administrare de doze pe zi dată pe zi două ori pe zi Rata medie GLS

Media Media (IÎ 90%) geometrică geometrică (IÎ 95%) (IÎ 95%)

ARROW PK 3 - 12 ani (N=36) 15,3 15,6 0,98

Substudiu (13,3-17,5) (13,7-17,8) (0,89, 1,08)

Partea 1

PENTA 13 2 - 12 ani 13,4 9,9,35 (N=14) (11,8-15,2) (8,3-11,9) (1,19-1,54)

PENTA 15 3 - 36 luni 11,6 10,9 1,07 (N=18) (9,89-13,5) (8,9-13,2) (0,92-1,23)

În cadrul studiului PENTA 15, la cei patru subiecţi cu vârsta sub 12 luni care trec de la schema de tratament de două ori pe zi la schema de tratament de o dată pe zi (vezi pct. 5.1) media geometrică plasmatică a abacavirului ASC (0-24) (IÎ 95%) este de 15,9 (8,86, 28,5) µg.h/ml în administrare o dată pe zi şi 12,7 (6,52, 24,6) µg.h/ml în administrare de două ori pe zi.

Nu s-a studiat farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

În testele bacteriene, nu s-a demonstrat că abacavirul determină un efect mutagen, dar in vitro s-a dovedit activ în testul aberaţiilor cromozomiale la limfocite, testul limfomului la şoarece, iar in vivo, în testul micronucleilor. Aceste observaţii sunt în concordanţă cu activitatea cunoscută a altor analogi nucleozidici. Rezultatele indică faptul că la concentraţiile mari utilizate în cadrul testelor, abacavir are un potenţial scăzut de generare a defectelor cromozomiale, atât in vitro, cât şi in vivo.

Studiile de carcinogenitate, care s-a administrat oral abacavir la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. La ambele specii, tumorile maligne s-au dezvoltat la nivelul glandului prepuţial al masculilor şi glandului clitoridian al femelelor, iar la şobolani la nivelul glandei tiroide a masculilor şi la nivel hepatic, al vezicii urinare, al ganglionilor limfatici şi subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut în urma administrării dozelor maxime de abacavir, de 330 mg/kg şi zi la şoareci şi 600 mg/kg şi zi la şobolani. Excepţia a fost reprezentată de tumorile glandului prepuţial, care au apărut la şoareci în urma administrării dozei de 110 mg/kg. Expunerea sistemică a şoarecilor şi şobolanilor care nu a determinat efectele a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om în timpul tratamentului. Deşi potenţialul carcinogen la oameni este necunoscut, aceste date sugerează faptul că posibilul beneficiu clinic depăşeşte riscul carcinogenetic la om.

În cursul studiilor toxicologice non-clinice, s-a observat că tratamentul cu abacavir determină creşterea greutăţii ficatului la şobolani şi maimuţe. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Nu există dovezi obţinute în urma studiilor clinice care să ateste faptul că abacavir este hepatotoxic. În plus, nu s-a observat la oameni autoinducţia metabolizării abacavirului sau inducţia metabolizării hepatice a altor medicamente.

În urma administrării abacavir timp de doi ani, s-a observat o uşoară degenerare a miocardului la şoareci şi şobolani. Expunerile sistemice au fost de 7 până la 24 de ori mai mari decât expunerile sistemice preconizate la om. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost încă determinată.

În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a observat embrio- şi fetotoxicitate la şobolani, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus diminuarea greutăţii fetale, edeme ale fătului, creşterea numărului de anomalii/malformaţii scheletice, moarte intrauterină precoce şi pui născuţi morţi. Datorită acestei toxicităţi embrio-fetale, nu s-au putut stabilite concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului.

Un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, a evidenţiat faptul că abacavirul nu are niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolan.

Sorbitol 70% (E 420)

Zaharină sodică

Citrat de sodiu

Acid citric anhidru

Parahidroxibenzoat de metil (E 218)

Parahidroxibenzoat de propil (E 216)

Propilenglicol (E 1520)

Maltodextrină

Acid lactic

Triacetat de gliceril

Arome sintetice de căpşuni şi banană

Apă purificată

Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric pentru ajustarea pH-ului.

Nu este cazul.

2 ani

După prima deschidere a flaconului: 2 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Ziagen soluţie orală este disponibil în flacoane de polietilenă de înaltă densitate, prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii, care conţin 240 ml soluţie orală.

Cutia conţine, de asemenea, un adaptor de seringă din polietilenă și o seringă dozatoare pentru administrare orală, de 10 ml, compusă dintr-un cilindru de polietilenă (cu gradaţii în ml) și un piston de polietilenă.

Adaptorul din plastic şi seringa pentru administrare orală sunt puse la dispoziţie pentru măsurarea exactă a dozei prescrise de soluţie orală. Adaptorul se ataşează la nivelul gâtului sticlei, iar seringa se ataşează la acesta. Se întoarce sticla şi se extrage volumul adecvat.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/99/112/002

Data primei autorizări: 8 iulie 1999

Data ultimei reînnoiri: 21 martie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu