ZIAGEN 20mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Ziagen 20 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jeder ml der Lösung zum Einnehmen enthält 20 mg Abacavir (als Sulfat).

Sorbitol (E420) 340 mg/ml

Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218) 1,5 mg/ml

Propyl(4-hydroxybenzoat) (E216) 0,18 mg/ml

Propylenglycol (E1520) 50 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen

Die Lösung zum Einnehmen ist eine farblose bis leicht gelblich opalisierende, wässrige Lösung, diemit der Zeit eine braune Farbe annehmen kann.

Ziagen ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mitdem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Wirksamkeitsnachweis von Ziagen basiert hauptsächlich auf Ergebnissen von Studien, die beinicht vorbehandelten erwachsenen Patienten in Form einer Kombinationstherapie mit zweimaltäglicher Verabreichung durchgeführt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder

HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten

Abacavir nicht anwenden.

Ziagen sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,verschrieben werden.

Ziagen kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Ziagen ist auch als Tablette erhältlich.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Die empfohlene Dosis von Ziagen beträgt 600 mg (30 ml) pro Tag. Diese kann entweder als zweimaltägliche Dosis von 300 mg (15 ml) oder als einmal tägliche Dosis von 600 mg (30 ml) eingenommenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder (mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg):

Kinder ab einem Alter von einem Jahr: Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg zweimal täglich oder16 mg/kg einmal täglich bis zu einer Tageshöchstdosis von insgesamt 600 mg (30 ml).

Kinder im Alter von drei Monaten bis zu einem Jahr: Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg/kg zweimaltäglich. Wenn ein zweimal tägliches Dosierschema nicht praktikabel ist, kann ein einmal tägliches

Dosierschema (16 mg/kg/Tag) in Betracht gezogen werden. Es sollte beachtet werden, dass die Datenfür das einmal tägliche Dosierschema bei dieser Patientengruppe sehr begrenzt sind (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die Erfahrung bei Kindern unter drei Monaten ist begrenzt(siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, deren Dosierung von einer zweimal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahmeumgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis einnehmen und dann ungefähr alle 24 Stundenmit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Dosis (wie oben beschrieben) fortfahren. Wennvon der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestelltwird, sollten die Patienten die empfohlene zweimal tägliche Dosis ungefähr 24 Stunden nach derletzten einmal täglichen Dosis einnehmen.

Eine Anpassung der Dosierung ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich. Eine

Anwendung von Ziagen bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) kann keine bestimmte Dosisempfehlung gegebenwerden. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen

Daten vor, daher wird die Anwendung von Abacavir nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendigerachtet wird. Falls Abacavir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung angewendet wird, isteine sorgfältige Überwachung erforderlich, einschließlich einer Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel,falls möglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor.

Überempfindlichkeit gegen Abacavir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)

Abacavir ist mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen,

HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Fieber und/oder Hautausschlag, verbundenmit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen, charakterisiert. Von denunter Abacavir beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren manche lebensbedrohlich undin seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden.

Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko fürdas Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir - mit geringerer Häufigkeit - auch bei Patientenberichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

* Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiertwerden.

* Eine Behandlung mit Ziagen sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-

Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-

Status, bei denen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines

Abacavir-haltigen Regimes (z. B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) eine

Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir gezeigt haben.

* Ziagen muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenneine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Ziagen-Behandlung nach

Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einerlebensbedrohlichen Reaktion führen.

* Wurde die Behandlung mit Ziagen wegen des Verdachts auf eine

Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt, dürfen Ziagen oder andere Abacavir-haltige

Arzneimittel (z. Β. Kivexa, Trizivir, Triumeq) nie wieder eingenommen werden.

* Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten

Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten

Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftretenverlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und eskann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen.

* Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesenwerden, die verbliebene Ziagen-Lösung zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von

Abacavir zu vermeiden.

Klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch

Erfahrungen nach der Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlichinnerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit biszum Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeitwährend der Therapie auftreten.

Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder

Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-

Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler

Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine

Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung(Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird.

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sichbei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen von

Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer

Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der

Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss beidiesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfegewährleistet ist.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem

Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.

Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, diein utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen

Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung istnicht sicher.

Dreifach-Nukleosid-Therapie

Bei Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100 000 Kopien/ml) ist die Wahl der Behandlung mit der

Dreifachkombination Abacavir, Lamivudin und Zidovudin besonders sorgfältig abzuwägen (siehe

Abschnitt 5.1).

Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und des Auftretens einer Resistenz ineinem frühen Stadium vor, wenn Abacavir mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Lamivudin in Formeiner einmal täglichen Gabe kombiniert wurde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziagen bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten

Lebererkrankungen wurde bisher nicht belegt. Ziagen wird bei Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Nierenerkrankungen

Ziagen sollte nicht an Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium verabreicht werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Ziagen Lösung zum Einnehmen enthält 340 mg/ml Sorbitol. Wenn Ziagen gemäß der

Dosierungsempfehlung eingenommen wird, enthält jede 15 ml-Dosis ca. 5 g Sorbitol. Dieses Produktist für Patienten mit einer angeborenen Fructoseintoleranz nicht geeignet. Patienten mit einerangeborenen Fructoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sorbitol kann eineschwach abführende Wirkung haben. Der Brennwert von Sorbitol beträgt 2,6 kcal/g.

Ziagen Lösung zum Einnehmen enthält außerdem Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat), die allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“

Ziagen Lösung zum Einnehmen enthält 50 mg/ml Propylenglycol. Bei Einnahme gemäß den

Dosierungsempfehlungen enthält jede 15 ml-Dosis ungefähr 750 mg Propylenglycol.

* Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann

Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.

* Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder

Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und wurde in der Milchnachgewiesen. Daher sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden

Patientinnen nach einer Nutzen-Risiko Bewertung im Einzelfall abgewogen werden.

* Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachungerforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschriebenwerden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes

Nierenversagen und Leberfunktionsstörung.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunktdes Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Patienten, die Ziagen oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhinopportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Dahersollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlungvon HIV-infizierten Patienten besitzen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavirinkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden.

Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und

Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Ziagen verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risikoalternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägunggezogen werden.

Das Potential für über Cytochrom P450 vermittelte Interaktionen von Abacavir mit anderen

Arzneimitteln ist gering. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir potenziell zu einer Hemmungvon Cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1) führen kann. Cytochrom P450 spielt bei der Metabolisierungvon Abacavir keine wesentliche Rolle, und Abacavir zeigt ein geringfügiges Potenzial, durch

Cytochrom P450 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu hemmen. Für Abacavir wurde zudem in vitrogezeigt, dass es die Metabolisierung, die über die Enzyme CYP 2C9 oder CYP 2D6 vermittelt wird, inklinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmt. Eine Induktion des hepatischen Metabolismuswurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von

Arzneimittelwechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern und anderen Arzneimitteln, dieüber die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut werden, gering. Klinische Studien habengezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Zidovudin und

Lamivudin gibt.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkungauf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig herabsetzen.

Ethanol: Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg des AUC-

Wertes von Abacavir um etwa 41 % führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikantangesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.

Methadon: In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimaltäglich 600 mg Abacavir und Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und zueiner einstündigen Verzögerung der tmax von Abacavir, während die AUC unverändert blieb. Die

Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Indieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Clearance von Methadon um 22 %. Eine

Induktion Arzneimittel-metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten,die mit Methadon und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, dieauf eine Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-

Einstellung erforderlich sein kann.

Retinoide: Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert.

Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.

Riociguat: Abacavir hemmt in vitro CYP 1A1. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis

Riociguat (0,5 mg) bei HIV Patienten, die die Kombination aus Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin(600 mg/50 mg/300 mg einmal täglich) erhielten, führte zu einer ungefähr dreimal höheren AUC(0-∞)von Riociguat im Vergleich zur historisch dokumentierten AUC(0-∞) von Riociguat bei gesunden

Patienten. Die Dosis von Riociguat muss gegebenenfalls reduziert werden. Ziehen Sie die

Fachinformation von Riociguat für Dosierungsempfehlungen zu Rate.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.

Tierexperimentelle Studien zeigten eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo und

Fetus bei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen (siehe Abschnitt 5.3). In Tiermodellen erwies sich

Abacavir als karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Daten für Menschen istnicht bekannt. Es wurde nachgewiesen, dass Abacavir und/oder seine Metaboliten beim Menschen die

Plazenta passiert.

Erfahrungen an schwangeren Frauen mit mehr als 800 Schwangerschaftsausgängen nach Expositionim ersten Trimester und mehr als 1 000 Schwangerschaftsausgängen nach Exposition im zweiten unddritten Trimester deuten nicht auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizitätvon Abacavir hin. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ist aufgrund dieser Datenunwahrscheinlich.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auchbeim Menschen in die Muttermilch über. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir vor, wennes Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte

Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Abacavir keine Wirkung auf die Fertilität hat (siehe

Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei vielen berichteten Nebenwirkungen ist nicht geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahmevon Ziagen oder einem anderen zur Behandlung der HIV-Infektion angewendeten Arzneimittel stehen,oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Viele der unten aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber, Lethargie,

Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Dahermüssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das

Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehrselten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischerepidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nichtausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immerabgesetzt werden.

Viele der unerwünschten Reaktionen führten nicht zu einem Abbruch der Behandlung. Zur Einteilungder Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000).

Häufig: Anorexie.

Sehr selten: Laktatazidose.

Häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Selten: Pankreatitis.

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome).

Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diesewurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Symptome,die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sindfett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (fürgewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch

Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Zu den weiteren typischen

Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie

Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.

Haut Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)

Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im

Mund

Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz

Sonstiges Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme,

Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Neurologisches Kopfschmerzen, Parästhesie

System/Psyche

Blutbild Lymphopenie

Leber/Pankreas Erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen

Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-

Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum

Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen

Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das

Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die

Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche

Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei

Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach

Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSRgezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auchüber das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele

Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien waren Veränderungen der Laborwerte im Zusammenhang mit der

Ziagen-Behandlung selten, wobei keine Unterschiede in den Inzidenzen zwischen den mit Ziagenbehandelten Patienten und den Kontrollgruppen beobachtet wurden.

Kinder und Jugendliche1206 HIV-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an derklinischen Prüfung ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Abacavir und Lamivudin entwedereinmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden beipädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten,keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg und Tagesdosen bis zu 1800 mg Abacaviran Patienten verabreicht. Im Vergleich zu den nach normaler Dosierung berichteten Nebenwirkungenwurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet. Die Effekte höherer Dosen sind nicht bekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Es ist nichtbekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code:

J05AF06.

Abacavir ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptase-Hemmer. Es ist ein wirksamer, selektiver

Inhibitor von HIV-1 und HIV-2. Abacavir wird intrazellulär zum aktiven Molekül Carbovir-5'-

Triphosphat (TP) metabolisiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die

Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum

Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von

Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir oder

Zidovudin, mit dem nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapinoder dem Protease-Hemmer (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Resistenz in vitro

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischengenotypischen Veränderungen in der die reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons

M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sichin vitro relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen für eine klinisch relevante

Erhöhung der ED50 gegenüber dem Wildtyp-Virus.

Resistenz in vivo (nicht vorbehandelte Patienten)

In den Zulassungsstudien zeigten Isolate von den meisten Patienten mit virologischem Versagen aufein Abacavir-haltiges Schema entweder keine NRTI-bedingten Veränderungen im Vergleich zur

Ausgangssituation (45 %) oder lediglich eine Selektion von M184V- oder M184I-Mutationen (45 %).

Die Gesamt-Selektionshäufigkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (54 %), dagegen wardie Selektion von L74V- (5 %), K65R- (1 %) und Y115F-Mutationen (1 %) weniger häufig. Es wurdegefunden, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin im Rahmen einer Kombinationstherapie mit

Abacavir die Selektionshäufigkeit von L74V- und K65R-Mutationen (mit Zidovudin 0/40, ohne

Zidovudin 15/192, 8 %) verringert.

Abacavir +

Therapie Abacavir + Abacavir +

Combivir1 Lamivudin + Lamivudin +

NNRTI PI (oder Total

PI/Ritonavir)

Patientenzahl 282 1094 909 2285

Zahlvirologischer 43 90 158 291

Versager

Zahl der

Genotypenunter der 40 (100 %) 51 (100 %)2 141 (100 %) 232 (100 %)

K65R 0 1 (2 %) 2 (1 %) 3 (1 %)

L74V 0 9 (18 %) 3 (2 %) 12 (5 %)

Y115F 0 2 (4 %) 0 2 (1 %)

M184V/I 34 (85 %) 22 (43 %) 70 (50 %) 126 (54 %)

TAMs3 3 (8 %) 2 (4 %) 4 (3 %) 9 (4 %)1 Combivir ist eine fixe Kombination aus Lamivudin und Zidovudin2 Beinhaltet drei nicht-virologische Versager und vier unbestätigte virologische Versager.3 Zahl der Patienten mit ≥ 1 Thymidin-Analogon-Mutation (TAM).

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. Ineiner Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Kombinationen, die

Abacavir ohne Zidovudin enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Abacavirund das Thymidinanalogon Zidovudin enthielten (22/86, 26 %).

Resistenz in vivo (vorbehandelte Patienten)

Eine klinisch signifikante Reduktion der Empfindlichkeit auf Abacavir wurde an klinischen Isolatenvon Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die mit anderen Nukleosidinhibitorenvorbehandelt und gegen diese resistent waren, gezeigt. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen

Studien mit 166 Patienten, in denen Abacavir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde,hatten 123 (74 %) eine M184V/I-, 50 (30 %) eine T215Y/F-, 45 (27 %) eine M41L-, 30 (18 %) eine

K70R- und 25 (15 %) eine D67N-Mutation. K65R-Mutationen traten nicht auf, L74V- und Y115F-

Mutationen nur gelegentlich (≤ 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des

Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV-1 RNA [vRNA], CD4+-Zellzahl, Zahl und

Dauer vorangegangener antiretroviraler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit

NRTI-Resistenz assoziierter Mutationen mit einem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p = 0,015)oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p ≤ 0,012) verbunden war. Darüber hinausbewirkt der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den

Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir.

Reverse- Woche 4

Transkriptase- (n = 166)

Mutationen Mediane

Veränderung Prozent mitzum Ausgangs- nzeitpunkt von vRNA < 400 Kopien/ml(log10 c/ml) vRNA

Keine 15 -0,96 40 %

M184V allein 75 -0,74 64 %

Eine beliebige

NRTI-Mutation 82 -0,72 65 %

Zwei beliebige

NRTI-assoziierte 22 -0,82 32 %

Mutationen

Drei beliebige

NRTI-assoziierte 19 -0,30 5 %

Mutationen

Vier oder mehr

NRTI-assoziierte 28 -0,07 11 %

Mutationen

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz

Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert neben einer M184V- noch mindestens eineweitere Abacavir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Eine phänotypische

Kreuzresistenz mit anderen NRTIs allein mit einer M184V- oder M184I-Mutation tritt nur begrenztauf. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegenderartige HIV-1-Varianten. Die Anwesenheit von M184V mit K65R führt zur Kreuzresistenzzwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin; auch führen M184V mit L74V zu einer

Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit

Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Eine sachgemäße

Anwendung von Abacavir kann durch die derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen (z. B.

Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) ist unwahrscheinlich.

Der Wirksamkeitsnachweis von Ziagen basiert hauptsächlich auf Ergebnissen von Studien, die beierwachsenen antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten mit 300 mg Ziagen zweimal täglich in

Kombination mit Zidovudin und Lamivudin durchgeführt wurden.

Zweimal tägliche (300 mg) Gabe:

* Nicht vorbehandelte Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin und Zidovudin behandeltwurden, betrug der Anteil jener Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400 Kopien/ml)ca. 70 % (Intent-to-Treat-Analyse nach 48 Wochen); dies war mit einem korrespondierenden Anstiegder CD4-Zellzahl verbunden.

In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, klinischen Studie bei Erwachsenenwurde die Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin mit der Kombination aus Indinavir,

Lamivudin und Zidovudin verglichen. Aufgrund des hohen Anteils vorzeitiger Abbrüche (42 % der

Patienten beendeten die randomisierte Behandlung bis Woche 48), kann keine definitive

Schlussfolgerung in Hinblick auf die Gleichwertigkeit der beiden Therapieregimes in Woche 48gezogen werden. Obwohl eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit im Abacavir- und Indinavir-Armin Hinblick auf den Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (≤ 400 Kopien/ml;

Intent-to-Treat-Analyse (ITT), 47 % gegenüber 49 %; As-Treated-Analyse (AT), 86 % gegenüber94 % in der Abacavir- bzw. Indinavir-Kombination) beobachtet wurde, favorisierten die Ergebnissedie Indinavir-Kombination insbesondere in der Untergruppe der Patienten mit einer hohen Viruslast(Ausgangswert mehr als 100 000 Kopien/ml; ITT 46 % versus 55 %; AT 84 % versus 93 % bei

Abacavir bzw. Indinavir).

In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie (CNA30024) erhielten654 HIV-infizierte, antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten randomisiert entweder Abacavir300 mg zweimal täglich oder Zidovudin 300 mg zweimal täglich, beide in Kombination mit

Lamivudin 150 mg zweimal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Dauer derdoppelblinden Behandlung betrug mindestens 48 Wochen. In der Intent-to-Treat-Population (ITT)zeigten 70 % der Patienten in der Abacavir-Gruppe ein virologisches Ansprechen mit einer Plasma-

HIV-1-RNA ≤ 50 Kopien/ml in der 48. Woche im Vergleich zu 69 % der Patienten in der Zidovudin-

Gruppe (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: 0,8, 95 % KI -6,3; 7,9). In der As-Treated-

Analyse (AT) war der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen auffälliger (88 % der

Patienten in der Abacavir-Gruppe im Vergleich zu 95 % der Patienten in der Zidovudin-Gruppe(Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -6,8, 95 % KI -11,8; -1,7)). Jedoch waren beide

Analysen mit der Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit zwischen beiden Behandlungsgruppenvereinbar.

ACTG5095 war eine randomisierte (1:1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 1147antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, in der 3 Behandlungsschemataverglichen wurden: Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Abacavir (ABC) und Efavirenz (EFV) vs.

ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Wochen zeigtesich die Dreifach-Therapie mit den drei Nukleosiden ZDV/3TC/ABC den beiden anderen Armen alsvirologisch unterlegen, und zwar unabhängig von der Ausgangsviruslast (< oder> 100 000 Kopien/ml); als virologische Versager (HIV-RNA > 200 Kopien/ml) wurden 26 % der

Patienten im ZDV/3TC/ABC-Arm, 16 % im ZDV/3TC/EFV-Arm und 13 % im Vierfach-

Kombinations-Arm eingestuft. Nach 48 Wochen betrug die Quote der Patienten mit einer HIV-RNAvon < 50 Kopien/ml 63 %, 80 % und 86 % in den Armen mit ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV und

ZDV/3TC/ABC/EFV. Das Gremium zur Überwachung der Sicherheitsdaten beendete zu diesem

Zeitpunkt den ZDV/3TC/ABC-Arm auf Basis des höheren Anteils an Patienten mit virologischem

Versagen. Die verbliebenen Arme wurden verblindet weitergeführt. Nach einer medianen

Verlaufsuntersuchung über 144 Wochen wurden 25 % der Patienten im ZDV/3TC/ABC/EFV-Armund 26 % im ZDV/3TC/EFV-Arm als virologische Versager eingestuft. Es gab keinen signifikanten

Unterschied in der Zeit bis zum ersten Auftreten eines virologischen Versagens (p = 0,73, Log-Rank-

Test) zwischen beiden Armen. In dieser Studie verbesserte die Zugabe von ABC zur ZDV/3TC/EFV-

Kombination die Wirksamkeit nicht signifikant.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV32 Wochen 26 % 16 % 13 %

Virologisches 144 Wochen - 26 % 25 %

Versagen (HIV-RNA> 200 Kopien/ml)

Virologischer Erfolg 63 % 80 % 86 %(nach 48 Wochen,

HIV-RNA< 50 Kopien/ml)

* Vorbehandelte Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten, die eine nicht ausreichend wirksame antiretrovirale Therapie erhielten,konnte die zusätzliche Gabe von Abacavir zu einer Kombinationstherapie einen mäßigen Nutzen zur

Reduzierung der Viruslast beitragen (mediane Änderung 0,44 log10 Kopien/ml nach 16 Wochen).

Bei Patienten, die stark mit NRTI vorbehandelt sind, ist die Wirksamkeit von Abacavir sehr gering.

Das Ausmaß des Nutzens als Teil einer neuen Kombinationstherapie wird von der Art und der Dauerder vorherigen Behandlung abhängen, die möglicherweise HIV-1-Varianten mit einer Kreuzresistenzgegenüber Abacavir selektiert hat.

Einmal tägliche (600 mg) Gabe:

* Nicht vorbehandelte Erwachsene

Die einmal tägliche Gabe von Abacavir wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblindekontrollierte Studie (CNA30021) an 770 HIV-infizierten nicht vorbehandelten Erwachsenen gestützt.

Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten - Centre for Disease Control and

Prevention (CDC)-Stadium A. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir 600 mg einmaltäglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Efavirenz und Lamivudin einmal täglich.

Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7;95 % KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer95%igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht größer als 8,4 % zu

Gunsten der zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eineumfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir einmal täglich gegenüber

Abacavir zweimal täglich zu ziehen.

Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast> 50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimaltäglicher Dosierung zu beobachten (10 % bzw. 8 %). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer

Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der

Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegender begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschließende Schlussfolgerung gezogen werden.

Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.

* Vorbehandelte Erwachsene

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagenrandomisiert entweder die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) einmal täglich oder

Abacavir 300 mg zweimal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich, in beiden Fällen in

Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger

Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurveabzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95 % KI -0,13; 0,38), die FDC-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der

Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (50 % vs. 47 %) und < 400 Kopien/ml (54 % vs.57 %) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mäßig vorbehandelte

Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslastzwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten über 48 Wochen 260 Patienten, deren Erkrankung virologischerstmals durch ein Behandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide zweimaltäglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert entweder das gleiche

Behandlungsschema weiter oder wurden auf die Abacavir/Lamivudin-Kombination (FDC) plus einem

Proteasehemmer oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die

Ergebnisse zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml(90 % bzw. 85 %, 95 % KI -2,7; 13,5), die FDC-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen(Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

* Zusätzliche Informationen:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziagen ist bei einer Reihe von verschiedenen komplexen

Arzneimittel-Kombinationen noch nicht völlig beurteilt (besonders in Kombination mit nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern).

Abacavir geht in den Liquor cerebrospinalis über (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde nachgewiesen, dass

Abacavir den HIV-1-RNA-Spiegel im Liquor cerebrospinalis senkt. Es wurden jedoch keine

Auswirkungen auf die neuropsychologische Leistung beobachtet, nachdem Abacavir an Patienten mit

AIDS-Demenz-Komplex verabreicht wurde.

Ein randomisierter Vergleich von Dosierschemata, unter anderem mit einmal täglicher bzw. zweimaltäglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, wurde innerhalb einer randomisierten,multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten durchgeführt. 1206pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Prüfung

ARROW (COL105677) teil und erhielten eine Dosierung nach Gewichtsbereich gemäß der

Dosierungsempfehlungen in den Behandlungsleitlinien der Weltgesundheitsorganisation('Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children“, 2006). Nach 36 Wochen untereinem Regime mit zweimal täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patientenrandomisiert, mindestens 96 Wochen lang entweder mit der zweimal täglichen Dosierung fortzufahrenoder auf eine einmal tägliche Dosierung von Abacavir und Lamivudin umzustellen. Klinische Datenzu Kindern unter einem Jahr gibt es aus dieser Studie nicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle untenzusammengefasst:

Virologisches Ansprechen basierend auf HIV-1-RNA im Plasma von weniger als 80 Kopien/mlzu Woche 48 und Woche 96 in der ARROW-Studie mit Randomisierung von einmal täglichversus zweimal täglich Abacavir + Lamivudin (Auswertung nach beobachteten Werten)

Zweimal täglich Einmal täglich

N (%) N (%)

Woche 0 (Nach ≥ 36 Wochen in Behandlung)

HIV-1-RNA im Plasma 250/331 (76) 237/335 (71)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -4,8 % (95 % KI -11,5 % bis +1,9 %), p = 0,16(einmal versus zweimaltäglich)

Woche 48

HIV-1-RNA im Plasma 242/331 (73) 236/330 (72)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -1,6 % (95 % KI -8,4 % bis +5,2 %), p = 0,65(einmal versus zweimaltäglich)

Woche 96

HIV-1-RNA im Plasma 234/326 (72) 230/331 (69)< 80 Kopien/ml

Risiko-Differenz -2,3 % (95 % KI -9,3 % bis +4,7 %), p = 0,52(einmal versus zweimaltäglich)

Für die Gruppe mit der einmal täglichen Dosierung von Abacavir + Lamivudin wurde gezeigt, dassdie Ergebnisse bezüglich der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12 % denen der

Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung nicht unterlegen waren. Dies gilt für den primären

Endpunkt von < 80 Kopien/ml zu Woche 48 sowie zu Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und für alleanderen getesteten Grenzwerte (< 200 Kopien/ml, < 400 Kopien/ml, < 1 000 Kopien/ml), die alle gutin diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenitätzwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten

Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheitunabhängig von der Analysemethode.

In einer separaten Studie zum Vergleich der unverblindeten NRTI-Kombinationen (mit und ohneverblindetem Nelfinavir) wies ein größerer Anteil der mit Abacavir und Lamivudin (71 %) oder

Abacavir und Zidovudin (60 %) behandelten Kinder nach 48 Wochen ≤ 400 HIV-1-RNA-Kopien/mlauf als bei denjenigen, die mit Lamivudin und Zidovudin (47 %) behandelt wurden [p = 0,09, ITT-

Analyse]. Gleichermaßen wies ein größerer Anteil der Kinder, die mit Abavacir-enthaltenden

Kombinationen behandelt wurden, nach 48 Wochen ≤ 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf (53 %, 42 %bzw. 28 %, p = 0,07).

In einer Pharmakokinetikstudie (PENTA 15) wechselten vier virologisch kontrollierte Patienten im

Alter von unter 12 Monaten von einer zweimal täglichen Einnahme einer Lösung zum Einnehmen mit

Abacavir plus Lamivudin auf ein einmal tägliches Regime. Zu Woche 48 wiesen drei Patienten einenicht nachweisbare Viruslast auf und ein Patient wies 900 HIV-RNA-Kopien/ml im Plasma auf. Beidiesen Patienten wurden keine Sicherheitsbedenken gesehen.

Nach oraler Verabreichung wird Abacavir schnell und gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeitvon oralem Abacavir bei Erwachsenen liegt bei ca. 83 %. Nach oraler Verabreichung beträgt diemittlere Dauer (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration von Abacavir ungefähr 1,5 Stunden fürdie Tablette und ungefähr 1 Stunde für die Lösung.

Es wurden keine Unterschiede zwischen der AUC für Tabletten und Lösung beobachtet. Imtherapeutischen Dosierungsbereich betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte(Variationskoeffizient) von Abacavir im Steady State nach einer Dosis von 300 mg zweimal täglichungefähr 3,00 µg/ml (30 %) bzw. 0,01 µg/ml (99 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient)über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden beträgt 6,02 µg·h/ml (29 %), entsprechend einer AUCvon ungefähr 12,0 µg·h/ml über den Tag. Der Cmax-Wert für die Lösung zum Einnehmen istgeringfügig höher als für die Tabletten. Nach einer Dosis von 600 mg Abacavir in Form von Tablettenbetrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28 %) und der mittlere AUC∞-

Wert (Variationskoeffizient) 11,95 µg·h/ml (21 %).

Nahrungsmittel verzögern die Resorption und erniedrigen Cmax, beeinflussen aber nicht die Gesamt-

Plasmakonzentration (AUC). Daher kann Ziagen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Nach intravenöser Verabreichung betrug das scheinbare Verteilungsvolumen ungefähr 0,8 l/kg, wasdarauf hinweist, dass Abacavir frei in die Körpergewebe penetriert.

Studien bei HIV-infizierten Patienten zeigten eine gute Penetration von Abacavir in den Liquorcerebrospinalis, wobei das Verhältnis Liquor cerebrospinalis zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 %lag. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9-fach höher als die IC50 von Abacavir von0,08 µg/ml oder 0,26 µmol, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglichverabreicht wurde.

In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentrationnur geringfügig bis mäßig (∼49 %) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe

Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der

Plasmaproteinbindung hin.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis inunveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschenführen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure unddes 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metabolitenwerden über den Urin ausgeschieden.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von

Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mitanschließender Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten

Abacavir-Dosis werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urinausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten,betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums dieintrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in dergleichen Studie. In einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten waren die intrazellulären

Carbovir-TP-Spiegel unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir einmal täglich höher (AUC24,ss+ 32 %; Cmax24,ss + 99 % und Ctrough + 18 %) im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavirzweimal täglich. Insgesamt stützen diese Daten die Anwendung von 600 mg Abacavir einmal täglichzur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Abacavir einmal täglich in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 - siehe Abschnitt 5.1 Klinische

Erfahrung).

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurdebei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine

Einzeldosis von 600 mg erhielten; der mediane AUC-Wert (Bereich) lag bei 24,1 (10,4 bis54,8) µg·h/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel (90 % KI) einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der

AUC und einen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir.

Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nichtmöglich, eine bestimmte Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung zu geben. Abacavir wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert in den Urinausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer

Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist eine

Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig. Aufgrund der begrenzten

Erfahrung sollte die Anwendung von Ziagen bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankungvermieden werden.

Entsprechend den Daten von klinischen Studien bei Kindern wird Abacavir schnell und gut aus einer

Lösung zum Einnehmen und aus Tabletten resorbiert. Es wurde gezeigt, dass gleiche Abacavir-

Plasmawerte erreicht werden, wenn die beiden Darreichungsformen in der gleichen Dosis angewendetwerden. Kinder, die Abacavir Lösung zum Einnehmen gemäß dem empfohlenen Dosierungsschemaerhielten, erreichten Abacavir-Plasmawerte ähnlich denen bei Erwachsenen. Kinder, die Abacavir

Tabletten gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema erhielten, erreichten höhere Abacavir-

Plasmawerte als Kinder, die eine Lösung zum Einnehmen erhielten, da mit Tabletten höhere mg/kg-

Dosen angewendet werden.

Es sind nur unzureichende Sicherheitsdaten verfügbar, um die Anwendung von Abacavir bei Kindernunter 3 Monaten empfehlen zu können. Die begrenzt zur Verfügung stehenden Daten deuten daraufhin, dass eine Dosis der Lösung zum Einnehmen von 2 mg/kg Körpergewicht bei Neugeborenen, diejünger als 30 Tage sind, zu ähnlichen oder höheren AUC-Werten führt wie eine Dosis der Lösung zum

Einnehmen von 8 mg/kg Körpergewicht bei älteren Kindern.

Die pharmakokinetischen Daten stammen aus drei pharmakokinetischen Studien (PENTA 13,

PENTA 15 und PK-Substudie der ARROW-Studie), an denen Kinder unter 12 Jahren teilnahmen. Die

Daten sind in der Tabelle unten dargestellt.

Zusammenfassung der Plasma-Abacavir-AUC(0-24) (µg·h/ml) im 'Steady State“ und statistische

Vergleiche der einmal und zweimal täglichen Einnahme jeweils innerhalb der Studien

Abacavir Abacavir Vergleich von

Studie Altersgruppe 16 mg/kg einmal 8 mg/kg zweimal einmal versustägliche tägliche zweimal täglich

Dosierung Dosierung Verhältnis der

Geometrischer Geometrischer Mittelwerte nach

Mittelwert Mittelwert der generalisierten(95 % Kl) (95 % Kl) Kleinste-

Quadrate-Methode(GLS)(90 % Kl)

ARROW PK 3 bis 12 Jahre 15,3 15,6 0,98

Substudie (N = 36) (13,3-17,5) (13,7-17,8) (0,89-1,08)

Teil 1

PENTA 13 2 bis 12 Jahre 13,4 9,91 1,35(N = 14) (11,8-15,2) (8,3-11,9) (1,19-1,54)

PENTA 15 3 bis 36 Monate 11,6 10,9 1,07(N = 18) (9,89-13,5) (8,9-13,2) (0,92-1,23)

In der Studie PENTA 15 betrug der geometrische Mittelwert der Plasma-Abacavir-AUC(0-24) (95 %

KI) bei den vier Patienten im Alter von unter 12 Monaten, die von einem zweimal täglichen auf eineinmal tägliches Dosierschema wechselten (siehe Abschnitt 5.1), 15,9 (8,86; 28,5) µg·h/ml für dieeinmal tägliche Dosierung und 12,7 (6,52; 24,6) µg·h/ml für die zweimal tägliche Dosierung.

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Abacavir wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro eine Aktivität im

Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten, im Maus-Lymphom-Test und in vivo im

Mikrokern-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanalogaüberein. Die Ergebnisse zeigen, dass Abacavir sowohl in vitro als auch in vivo in hohen

Konzentrationen ein niedriges Potenzial aufweist, chromosomale Schäden zu verursachen.

Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen

Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebeder Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Speziesauf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der

Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei

Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusenund Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7-fachen beim Menschen zu erwartendensystemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potenzial für den

Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für

Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In präklinischen Studien zur Toxizität zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstiegdes Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim

Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der

Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Verabreichung von Abacavir eineschwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7-bis 24-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundeswurde nicht bestimmt.

In Studien zur Reproduktion trat eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo und Fetusbei Ratten, jedoch nicht bei Kaninchen auf. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales

Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des

Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität könnenkeine Schlüsse in Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oderweibliche Fertilität hat.

Sorbitol-Lösung 70 % (E420)

Saccharin-Natrium

Natriumcitrat

Wasserfreie Citronensäure

Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218)

Propyl(4-hydroxybenzoat) (E216)

Propylenglycol (E1520)

Maltodextrin

Milchsäure

Triacetin

Künstliches Erdbeer- und Bananenaroma

Gereinigtes Wasser

Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH-Einstellung.

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nach Anbruch des Behältnisses: 2 Monate

Nicht über 25 °C lagern.

Ziagen Lösung zum Einnehmen wird in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die miteinem kindersicheren Verschluss versehen sind und 240 ml Lösung zum Einnehmen enthalten,geliefert.

Die Packung enthält außerdem einen Spritzen-Adapter aus Polyethylen und eine 10 ml Dosierspritze,die aus einem Polypropylen-Zylinder (mit ml-Graduierung) und einem Polyethylen-Kolben besteht.

Ein Kunststoffadapter und eine Dosierspritze zur Verabreichung der Lösung in den Mund werden zurexakten Dosierung mitgeliefert. Der Adapter wird auf den Flaschenhals aufgesetzt und die

Dosierspritze daran befestigt. Die Flasche wird umgedreht und das entsprechende Volumenentnommen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/99/112/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Juli 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.