ZERIT 200mg pulbere pentru soluție orală prospect medicament

Zerit 200 mg pulbere pentru soluţie orală

Fiecare flacon conţine 200 mg de stavudină.

Soluţia reconstituită conţine 1 mg de stavudină pe ml.

Fiecare flacon conţinepropilhidroxibenzoat (E216) 31,5 mg

Fiecare flacon conţine metilhidroxibenzoat (E218) 315 mg

Fiecare flacon conţine zahăr 10,15 g

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie orală.

Pulbere cu aspect grunjos, de culoare alb spre roz pal.

Zerit este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV adulţi şi copii (de la naştere) numai atunci când alte medicamente antiretrovirale nu pot fi utilizate. Durata tratamentului cu Zerit trebuie limitată la cea mai scurtă perioadă de timp posibilă (vezi pct. 4.2).

Terapia trebuie iniţiată de către un medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV (vezi şi pct. 4.4).

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu Zerit, durata acestuia trebuie limitată la cea mai scurtă perioadă de timp posibilă, urmată de o trecere la un tratament alternativ adecvat ori de câte ori este posibil. Pacienţii care continuă tratamentul cu Zerit trebuie evaluaţi frecvent şi trecuţi la un tratament alternativ adecvat ori de câte ori este posibil (vezi pct. 4.4).

Adulţi: doza orală recomandată este

Greutatea pacientului Dozajul Zerit< 60 kg 30 mg de două ori pe zi (la intervale de 12 ore) ≥ 60 kg 40 mg de două ori pe zi (la intervale de 12 ore)

Adolescenţi, copii şi sugari-doza orală recomandată este

Vârsta şi/sau Greutatea Dozajul Zerit pacientului

De la naştere*la 13 zile 0.5 mg/kg de două ori pe zi (la intervale de 12 ore

La cel puţin 14 zile si < 30 kg 1 mg/kg de două ori pe zi (la intervale de 12 ore)≥ 30 kg doza de la adult

*Reducerea posologiei la nou- născut de 0 la 13 zile se bazează pe studiul mediei datelor şi nu corespunde cu variaţiile individuale ale maturizării rinichiului.Nu sunt disponibile recomandări de doză pentru nou-nascuţii cu vârsta gestaţională < 37 săptămâni.

Prezentarea sub formă de pulbere a Zerit trebuie să se utilizeze la sugari cu vârsta sub 3 luni. Pacienţii adulţi care au probleme la înghiţirea capsulelor trebuie să-l întrebe pe medicul lor despre posibilitatea schimbării cu prezentarea sub formă de pulbere a acestui medicament.

Instrucţiuni de preparare a soluţiei orale, vezi pct 6.6.

Neuropatie periferică: dacă apar simptome de neuropatie periferică (caracterizată, de regulă, prin amorţeli persistente, furnicături sau dureri la nivelul picioarelor şi/sau mâinilor) (vezi pct. 4.4), dacă este necesar, pacienţilor trebuie să li se schimbe regimul terapeutic cu un regim terapeutic alternativ.

În cazurile rare în care această schimbare nu este adecvată, poate fi luată în considerare scăderea dozei de stavudină, timp în care simptomele de neuropatie periferică vor fi monitorizate atent şi se va menţine o supresie virologică satisfăcătoare.

În fiecare caz trebuie evaluat raportul dintre beneficiile posibile ale scăderii dozei şi riscuri - care pot fi rezultatul acestei măsuri terapeutice (concentraţii intracelulare mai mici).

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei iniţiale.

Insuficienţă renală: sunt recomandate următoarele doze

Dozajul Zerit (conform clearance-ului la creatinină)

Greutatea 26-50 ml/min ≤ 25 ml/min pacientului (incluzând dependenţa de dializă*) < 60 kg 15 mg de două ori pe zi 15 mg la intervale de 24 ore ≥ 60 kg 20 mg de două ori pe zi 20 mg la intervale de 24 ore

*La pacienţii hemodializaţi, Zerit trebuie administrat după terminarea şedinţei de hemodializă şi la aceeaşi oră în zilele fără hemodializă.

Deoarece excreţia urinară este o cale principală de eliminare a stavudinei şi la copii şi adolescenţi, clearance-ul stavudinei poate fi diminuat la copiii cu insuficienţă renală. La acest grup de pacienţi, cu toate că nu sunt date suficiente pentru a se recomanda ajustarea specifică a dozelor de Zerit, trebuie luată în considerare reducerea dozei şi/sau creşterea intervalului dintre administrări, proporţional cu reducerea dozei de la adulţi. Nu există recomandări privind doza la copii cu vârsta sub 3 luni cu insuficienţă renală.

Pentru o absorbţie optimă, Zerit trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar (adică cu cel puţin 1 oră înainte de mese) dar, dacă aceasta nu este posibil, poate fi administrat cu o masă uşoară.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi listați la pct.6.1.

Administrarea concomitentă cu didanozină, din cauza potențialului de evenimente grave și/sau care pun viața în pericol în special acidoză lactică, tulburări ale funcției hepatice, pancreatită și neuropatie periferică (vezi pct 4.4 și 4.5).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Terapia cu stavudină este asociată cu câteva reacţii adverse severe, cum sunt acidoza lactică, lipoatrofia şi polineuropatia, al căror mecanism de fond potenţial este toxicitatea mitocondrială. Date fiind aceste riscuri potenţiale, trebuie făcută o evaluare a raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă (vezi mai jos

Acidoza lactică, Lipoatrofie şi Neuropatia periferică şi pct. 4.8).

Acidoza lactică: în legătură cu utilizareastavudinei, a fost raportată acidoza lactică, asociată, de regulă, cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare nespecifică de rău, anorexie, scădere în greutate, simptome respiratorii (tahipnee şi/sau respiraţie profundă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune motorie). Acidoza lactică are o mortalitate foarte mare şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală sau paralizie motorie.

În general, acidoza lactică apare după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu stavudină trebuie întrerupt la apariţia hiperlactacidemiei simptomatice şi a acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorii serice a aminotransferazei.

În cazul administrării stavudinei oricărui pacient (îndeosebi femeie obeză) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni hepatice sau steatoză hepatică (incluzând anumite medicamente şi alcoolul etilic), trebuie luate măsuri de precauţie. Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitei C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirină pot prezenta risc deosebit.

Pacienţii cu risc crescut trebuie supravegheaţi îndeaproape (vezi şi pct. 4.6).

Bolile hepatice: au fost raportate hepatită sau insuficienţă hepatică, care au avut evoluţie letală în unele cazuri. La pacienţii cu tulburări hepatice preexistente semnificative nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea stavudinei. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul administrării concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită de tip B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre produs relevante pentru aceste medicamente.

În cursul terapiei antiretrovirale combinate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, incluzând hepatita cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. La aceşti pacienţi, dacă există dovezi ale agravării afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În cazul creşterii rapide a valorilor serice ale transaminazelor (ALT/AST, > 5 ori peste limita superioară a valorilor normale, LSVN), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zerit şi cu orice alte medicamente cu potenţial hepatotoxic.

Tratamentul cu stavudină a fost asociat cu dispariţia grăsimii subcutanate, evidenţiată în special la nivelul feţei, membrelor şi a feselor, având la bază toxicitatea mitocondrială.

În studii controlate, randomizate la pacienţi netrataţi anterior, lipoatrofia clinică a apărut la o proporţie mai mare de pacienţi trataţi cu stavudină comparativ cu alte nucleozide (tenofovir sau abacavir).

Investigaţiile prin absorbţiometrie duală cu raze X (DEXA) au demonstrat pierderea generalizată a ţesutului adipos la nivelul membrelor la pacienţii trataţi cu stavudină comparativ cu creşterea ţesutului adipos la acest nivel sau cu absenţa modificărilor la pacienţii trataţi cu alţi INRT (abacavir, tenofovir sau zidovudină). În cazul schemelor terapeutice care conţin stavudină, incidenţa şi severitatea lipoatrofiei se cumulează în timp. În studiile clinice, trecerea de la tratamentul cu stavudină la alte nucleozide (tenofovir sau abacavir) a determinat creşterea adipozităţii la nivelul membrelor cu îmbunătăţirea modestă sau absentă a lipoatrofiei clinice. Date fiind riscurile potenţiale ale administrării

Zerit, inclusiv lipoatrofie , trebuie făcută o evaluare a raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă. Pacienţii trataţi cu Zerit trebuie frecvent examinaţi şi întrebaţi cu privire la semnele de lipoatrofie. Când se descoperă acest lucru, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Zerit.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Neuropatia periferică: până la 20% dintre pacienţii trataţi cu Zerit vor prezenta neuropatie periferică, adesea declanşându-se după câteva luni de tratament. Pacienţii cu antecedente de neuropatie sau cu alţi factori de risc (de exemplu, consumul de alcool etilic, utilizarea de medicamente, cum este isoniazida) prezintă un risc special. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome (amorţeli persistente, furnicături sau dureri la nivelul picioarelor/mâinilor) şi, dacă sunt prezente, pacienţii trebuie trecuţi pe o schemă terapeutică alternativă (vezi mai jos pct. 4.2 şi Asocieri medicamentoase nerecomandate).

Pancreatita: la administrarea Zerit, pacienţii cu antecedente de pancreatită au prezentat o incidenţă a pancreatitei de aproximativ 5%, comparativ cu aproximativ 2% la pacienţii fără pancreatită în antecedente. Pacienţii cu risc mare de pancreatită sau cei trataţi cu medicamente cunoscute că sunt asociate cu apariţia pancreatitei, trebuie supravegheaţi atent pentru simptomele de pancreatită.

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina condiţii clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod specific, asemenea reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemple relevante sunt: retinită cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau locale şi pneumonii cu Pneumocystis carinii. Trebuie evaluate orice simptome inflamatorii şi, când este necesar, se va institui tratamentul adecvat. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Excipienți: soluţia orală reconstituită din pulbere, conţine 50 mg zahăr pe ml de soluţie reconstituită.

Pacienții cu diabet zaharat trebuie sa ia în considerare acest lucru. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau insuficiență a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament . Poate fi dăunător pentru dinți.

Acest produs conține metilparahidroxibenzoat ( E218) și propilparahidroxibenzoat ( E216), care pot cauza reacții alergice (posibil întârziate).

Asocieri medicamentoase nerecomandate: la pacienţii infectaţi cu HIV care au fost trataţi cu stavudină în asociere cu hidroxiuree şi didanozină au fost raportate pancreatită (letală şi non-letală) şi neuropatie periferică (în unele cazuri severă) (vezi pct.4.3). În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu medicamente antiretrovirale şi hidroxiuree au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate şi de insuficienţă hepatică cu evoluţie letală; evenimentele hepatice letale au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu stavudină, hidroxiuree şi didanozină. De aceea, hidroxiureea nu trebuie utilizată în tratamentul infecţiei cu HIV.

Vârstnici: Zerit nu a fost studiat în mod specific la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Sugari cu vârsta mai mică de 3 luni: datele de siguranţă sunt disponibile din studiile clinice în care s-a administrat tratament până la 6 săptămâni la 179 nou-născuţi şi sugari cu vârsta < 3 luni (vezi pct. 4.8).

Trebuie acordată o atenţie deosebită antecedentelor de tratament antiretroviral şi profilului de rezistenţă al tulpinii HIV a mamei.

Disfuncţiile mitocondriale ca urmare a expunerii in utero: analogii nucleozidici şi nucleotidici pot determina afectări mitocondriale de diverse grade, care sunt mai pronunţate în cazul stavudinei, didanozinei şi zidovudinei: Au fost raportate disfuncţii mitocondriale la sugarii HIV-negativ expuşi intrauterin şi/sau post-natal la analogi nucleozidici (vezi şi pct. 4.8); acestea au interesat predominant schemele de tratament conţinând zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburări hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburări metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie).

Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. Au fost raportate rar unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă astfel de tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste observaţii trebuie luate în considerare pentru orice copil expus intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care prezintă manifestări clinice severe de etiologie necunoscută, în special de natură neurologică. Aceste observaţii nu vor afecta recomandările naţionale curente care prevăd utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a virusului HIV.

Administrarea concomitentă de stavudină cu didanozină este contraindicată , dat fiind că ambele medicamente prezintă un risc crescut de toxicitate mitocondrială (vezi pct 4.3 și 4.4).

Deoarece stavudina este secretată activ la nivelul tubilor renali, sunt posibile interacţiuni cu alte medicamente secretate activ la acest nivel, de exemplu cu trimetoprim. Totuşi, nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice relevante clinic cu lamivudina.

Zidovudina şi stavudina sunt fosforilate de o enzimă celulară (timidin kinaza), care fosforilează în special zidovudina, scăzând astfel fosforilarea stavudinei la forma sa activă de trifosfat. De aceea, nu se recomandă utilizarea în asociere a zidovudinei cu stavudina.

Studiile in vitro au arătat că activarea stavudinei este inhibată de doxorubicină şi ribavirină, nu şi de alte medicamente utilizate în tratamentul infecţiei cu HIV, care sunt fosforilate similar (de exemplu: didanozină, zalcitabină, ganciclovir şi foscarnet); de aceea, administrarea concomitentă a stavudinei cu doxorubicina sau ribavirina trebuie făcută cu prudenţă. Nu a fost studiată influenţa stavudinei asupra cineticii fosforilării analogilor nucleozidici, alţii decât zidovudina.

Nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic ale nelfinavir cu stavudină singură sau cu stavudina în asociere cu didanozina.

Stavudina nu inhibă principalele izoenzime ale citocromului P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 şi CYP3A4; de aceea, este improbabil că se vor produce interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu medicamente metabolizate pe aceste căi.

Deoarece stavudina nu este legată de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca aceasta să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt legate de proteinele plasmatice.

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Zerit nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

La femeile gravide experienţa clinică este limitată, dar s-au raportat cazuri de anomalii congenitale şi de avort.

În studiul AI455-094, efectuat în Africa de Sud, au fost înrolate 362 de perechi mamă-copil, pentru a se studia profilaxia transmiterii de la mamă la copil. Femeile gravide netratate anterior au fost înrolate în studiu în săptămânile 34-36 de sarcină şi li s-a administrat tratament antiretroviral până la naştere.

Nou-născuţilor li s-a efectuat un tratament profilactic antiretroviral, acelaşi cu cel administrat mamelor, în primele 36 ore după naştere şi în continuare timp de 6 săptămâni. În braţele de tratament conţinând stavudină, nou-născuţii au fost trataţi timp de 6 săptămâni cu stavudină 1 mg/kg de două ori pe zi. Timpul de supraveghere a fost până la vârsta de 24 de săptămâni.

Perechile mamă-copil au fost randomizate pentru a fi tratate cu stavudină (N= 91), didanozină (N= 94), stavudină + didanozină (N= 88) sau zidovudină (N= 89).

Intervalele de confidenţă 95% pentru ratele transmisiei de la mamă la copil au fost: 5,4-19,3% (stavudină), 5,2-18,7% (didanozină); 1,3-11,2% (stavudină + didanozină) şi 1,9-12,6% pentru zidovudină.

Datele preliminarii de siguranţă din acest studiu (vezi şi pct. 4.8), au arătat o mortalitate infantilă crescută în grupul de tratament cu stavudină + didanozină (10%), comparativ cu grupurile tratate cu stavudină (2%), didanozină (3%) sau zidovudină (6%), cu o incidenţă mai mare a născuţilor morţi în grupul tratat cu stavudină + didanozină. În acest studiu nu s-au colectat date privind valoarea acidului lactic în ser.

Totuşi, la femeile gravide cărora li s-a administrat asocierea de didanozină cu stavudină, cu sau fără alt tratament antiretroviral, s-a raportat acidoză lactică , uneori cu evoluţie letală (vezi pct.4.3 și 4.4). La animale, reacţii toxice embrio-fetale au fost observate numai la valori ale expunerii foarte mari.

Studiile non-clinice au arătat că stavudina străbate bariera feto-placentară (vezi pct. 5.3). Până când vor fi disponibile informaţii suplimentare, Zerit trebuie utilizat în timpul sarcinii numai cu precauţii speciale; există insuficiente informaţii pentru a recomanda Zerit pentru profilaxia transmiterii HIV de la mamă la copil.

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea

HIV.

La om, datele disponibile privind excreţia stavudinei în laptele matern sunt insuficiente pentru evaluarea riscului pentru sugar. Studiile efectuate la şobolani femele în perioada alăptării au arătat că stavudina se excretă în laptele matern. Prin urmare, mamele trebuie învăţate să întrerupă alăptarea înaintea începerii tratamentului cu Zerit.

Nu s-au observat dovezi privind afectarea fertilităţii la şobolani la niveluri de expunere mari (de până la 216 ori decât cea observată la doza clinica recomandată).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Stavudina poate determina ameţeli şi/sau somnolenţă. Pacienţii trebuie avertizaţi că în cazul apariţiei acestor simptome trebuie să evite activităţi cu risc crescut precum conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

Terapia cu stavudină este asociată cu câteva reacţii adverse severe, cum sunt acidoză lactică, lipoatrofie şi polineuropatie, pentru care un mecanism de fond potenţial este toxicitatea mitocondrială.

Date fiind aceste riscuri potenţiale, trebuie efectuată evaluarea raportului risc-beneficiu pentru fiecare pacient şi trebuie luată în considerare cu atenţie o terapie antiretrovirală alternativă (vezi pct. 4.4 şi mai jos).

Cazuri de acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală, de regulă asociată cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică, au fost raportate la < 1% dintre pacienţii care utilizează stavudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Deficit motor a fost raportat rar la pacienţii cărora li s-a administrat terapie antiretrovirală combinată, incluzând Zerit. Majoritatea cazurilor au apărut în cadrul hiperlactatemiei simptomatice sau a acidozei lactice (vezi pct. 4.4). Evoluţia deficitului motor poate mima manifestările clinice ale sindromului

Guillain-Barré (incluzând insuficienţă respiratorie). Simptomele pot continua sau se pot agrava după întreruperea terapiei.

În legătură cu utilizarea stavudinei au fost raportate hepatită sau insuficienţă hepatică, care au avut evoluţie letală în unele cazuri (vezi pct. 4.4).

Lipoatrofia a fost raportată frecvent la pacienţi trataţi cu stavudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Neuropatia periferică a fost observată în studiile cu terapie combinată cu Zerit plus lamivudină şi efavirenz; frecvenţa simptomelor neurologice periferice a fost de 19% (6% moderate până la severe) cu o rată de întrerupere a tratamentul din cauza neuropatiei de 2%. Pacienţii au prezentat, de regulă, dispariţia simptomelor după reducerea dozelor sau întreruperea administrării stavudinei.

Pancreatita, în unele cazuri letală, a fost raportată la 2-3% dintre pacienţii înrolaţi în studiile clinice cu monoterapie (vezi pct. 4.4). Pancreatita a fost raportată la < 1% dintre pacienţi în studiile cu terapie combinată cu Zerit.

Rezumatul reacţiilor adverse

Reacţiile adverse de severitate moderată sau mai mare cu o relaţie cel puţin posibilă cu schema terapeutică (pe baza atribuirii investigatorului) raportate la 467 de pacienţi trataţi cu Zerit în asociere cu lamivudină şi efavirenz în două studii clinice randomizate şi un studiu de urmărire pe termen lung (urmărire: durata mediană de 56 de săptămâni într-un interval de până la 119 săptămâni) sunt enumerate mai jos. Sunt enumerate şi reacţiile adverse observate în perioada după punerea pe piaţă în asociere cu tratamentul antiretroviral care conţinea stavudină. Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi rare: anemie* limfatice: foarte rare: neutropenie*, trombocitopenie*

Tulburări endocrine: mai puţin frecvente: ginecomastie

Tulburări metabolice şi de frecvente: lipoatrofie**, hiperlactacidemie asimptomatică nutriţie: mai puţin frecvente: acidoză lactică (în unele cazuri implicând slăbiciune motorie), anorexie rare: hiperglicemie* foarte rare: diabet zaharat*

Tulburări psihice: frecvente: depresie mai puţin frecvente: anxietate, labilitate emoţională

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: simptome neurologice periferice, incluzând neuropatie periferică, parestezie şi nevrită periferică; ameţeli; vise anormale; cefalee, insomnie; tulburări de gândire; somnolenţă foarte rare: slăbiciune motorie* (cel mai frecvent raportată în contextul hiperlactacidemiei simptomatice sau a sindromului de acidoză lactică)

Tulburări gastro-intestinale: frecvente: diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie mai puţin frecvente: pancreatită, vărsături

Tulburări hepatobiliare: mai puţin frecvente: hepatită sau icter rare: steatoză hepatică* foarte rare: insuficienţă hepatică*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţii cutanate, prurit subcutanat: mai puţin frecvente: urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi mai puţin frecvente: artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv:

Tulburări generale şi la nivelul frecvente: fatigabilitate locului de administrare: mai puţin frecvente: astenie

* reacţii adverse observate după punerea pe piaţă în asociere cu tratament antiretroviral ce conţine stavudină

** Pentru mai multe detalii vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse.

Sindromul reactivării imune: la pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu stavudină determină dispariţia grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul feţei, membrelor şi feselor. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă, și de multe ori nu este reversibilă când tratamentul cu stavudină este întrerupt. Pacienţii cărora li se administrează Zerit trebuie examinaţi şi evaluaţi în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În cazul apariţiei acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Zerit (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză: au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Valorile anormale ale testelor de laborator, raportate în aceste două studii clinice şi într-un studiu de urmărire aflat în desfăşurare, au inclus creşteri ale valorilor ALT (> 5 x LSVN) la 3%, ale valorilor

AST (> 5 x LSVN) la 3%, a valorii lipazei (≥ 2,1 LSVN) la 3% dintre pacienţii din grupul de tratament cu Zerit. Neutropenia (< 750 celule/mm3) a fost raportată la 5%, trombocitopenia (număr de trombocite < 50000/mm3) la 2% şi valoare mică a hemoglobinei (< 8 g/dl) la < 1% dintre pacienţii trataţi cu Zerit.

Macrocitoza nu a fost evaluată în aceste studii, dar s-a dovedit că este asociată cu Zerit într-un studiu precoce (VCM > 112 fl observată la 30% dintre pacienţii trataţi cu Zerit).

Adolescenţi, copii şi sugari: la copiii, nou-născuţi până la adolescenţi, care au fost trataţi cu stavudină în studiile clinice, reacţiile adverse şi valorile anormale grave ale testelor de laborator raportate au fost, în general, similare în ceea ce priveşte tipul şi frecvenţa cu cele observate la adulţi. Cu toate acestea, neuropatia periferică semnificativă clinic este mai puţin frecventă. Aceste studii includ ACTG 240, în care 105 copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 6 ani au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi pe o perioadă mediană de 6,4 luni, un studiu clinic controlat în care 185 nou-născuţi au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi, fie în monoterapie, fie în asociere cu didanozină, de la naştere până la 6 săptămâni de viaţă şi un studiu clinic în care 8 nou-născuţi au fost trataţi cu Zerit 2 mg/kg şi zi în asociere cu didanozină şi nelfinavir de la naştere până la 4 săptămâni de viaţă.

În studiul AI455-094 (vezi şi pct. 4.6), perioada de urmărire de siguranţă a fost redusă la numai 6 luni, ceea ce poate fi insuficient pentru a colecta date pe termen lung privind evenimentele adverse neurologice şi toxicitatea mitocondrială. La 91 copii trataţi cu stavudină, valorile anormale ale testelor de laborator de grad 3-4 , relevante, au fost număr mic de neutrofile la 7%, valoare mică a hemoglobinei la 1%, creşteri ale valorii ALT la 1% şi fără valori anormale ale lipazei. Nu s-au colectat date privind valoarea serică a acidului lactic. Între grupurile de tratament nu s-au observat diferenţe importante în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse. Cu toate acestea, s-a observat mortalitate infantilă crescută în grupul de tratament conţinând stavudină + didanozină (10%), comparativ cu grupurile de tratament conţinând stavudină (2%), didanozină (3%) sau zidovudină (6%), cu o incidenţă mai mare a născuţilor morţi în grupul conţinând stavudină + didanozină.

Disfuncţia mitocondrială: analizarea bazei de date privind siguranţa după punerea pe piaţă a arătat că reacţiile adverse indicatoare pentru disfuncţie mitocondrială au fost raportate la nou-născuţi şi sugari expuşi la unul sau mai mulţi analogi nucleozidici (vezi şi pct. 4.4). Statusul infecţiei cu HIV la nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 3 luni a fost negativ, la sugari cu vârsta mai mare tinzând să fie pozitiv.

Profilul evenimentelor adverse la nou-născuţi şi sugari cu vârsta ≤ 3 luni a evidenţiat creşteri ale valorilor acidului lactic, neutropenie, anemie, trombocitopenie, creşterea valorii serice a transaminazelor hepatice şi creşterea valorii lipidelor, inclusiv hipertrigliceridemie. La sugari cu vârsta mai mare, numărul raportărilor a fost prea mic pentru a se identifica tipul evenimentelor adverse.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experienţa la adulţii trataţi cu doze de până la 12 ori mai mari decât doza zilnică recomandată nu a evidenţiat toxicitate acută. Complicaţiile supradozajului cronic ar putea include neuropatie periferică şi disfuncţie hepatică. Valoarea medie a clearance-ului prin hemodializă al stavudinei este 120 ml/min.

Nu se cunoaşte contribuţia acestuia la eliminarea totală în caz de supradozaj. Nu se ştie dacă stavudina este eliminată prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC : J05A F04

Stavudina, analog al timidinei, este fosforilată de kinazele celulare la stavudină trifosfat care inhibă reverstranscriptaza HIV prin competiţie cu substratul natural, timidina trifosfat. De asemenea, inhibă sinteza ADN-ului viral prin blocarea terminării lanţului ADN datorită lipsei grupării 3’-hidroxi necesare pentru elongarea ADN-ului. De asemenea, polimeraza γ ADN celulară este inhibată de către stavudina trifosfat, în timp ce polimerazele celulare α şi β sunt inhibate la concentraţii de 4000, respectiv de 40 de ori mai mari decât cele necesare pentru a inhiba reverstranscriptaza HIV.

Tratamentul cu stavudină poate selecta şi/sau menţine mutaţii ale analogului de timidină (MAT) asociate cu rezistenţa la zidovudină. Scăderea susceptibilităţii in vitro necesită două sau mai multe

MAT (în general M41L şi T215Y) înainte ca susceptibilitatea stavudinei să fie scăzută (>1,5 ori).

Aceste MAT se observă la o frecvenţă similară în tratamentul virusologic cu stavudină şi zidovudină.

Relevanţa clinică a acestor observaţii sugerează că stavudina trebuie, în general, evitată în prezenţa

MAT, în special M41L şi T215Y.

Acţiunea stavudinei este, de asemenea, afectată de rezistenţa la mai multe medicamente asociată mutaţiilor, cum este Q151M. În plus, K65R a fost raportată la pacienţii cărora li se administrează stavudină/didanozină sau stavudină/lamivudină, dar nu şi la pacienţii cărora li se administrează stavudină în monoterapie. V75T este selectată in vitro de stavudină şi reduce susceptibilitatea stavudinei de 2 ori. Acest lucru apare la aproximativ 1% dintre pacienţii cărora li se administrează stavudină.

Zerit a fost studiat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, de exemplu: didanozină, lamivudină, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz şi nelfinavir.

Studiul AI455-099 cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi), a fost efectuat la 391 pacienţi netrataţi anterior, cu valoarea mediană a numărului celulelor

CD4 de 272 celule/mm3 (interval: 61 - 1215 celule/mm3) şi valoarea mediană plasmatică a ARN

HIV-1 de 4,80 log10 multiplicări/ml (interval: 2,6 - 5,9 log 10 multiplicări/ml) în momentul iniţial.

Pacienţii au fost în special bărbaţi (70%) şi de altă rasă decât cea albă (58%), cu o valoare mediană a vârstei de 33 ani (interval: 18 - 68 ani).

Studiul AI455-096 cu durata de 48 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu Zerit (40 mg de două ori pe zi) în asociere cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) plus efavirenz (600 mg o dată pe zi), a fost efectuat la 76 pacienţi netrataţi anterior, cu valoarea mediană a numărului celulelor

CD4 de 261 celule/mm3 (interval 63 - 962 celule/mm3) şi valoarea mediană plasmatică a ARN

HIV-1 de 4,63 log10 multiplicări/ml (interval 3,0 - 5,9 log10 multiplicări/ml) în momentul iniţial.

Pacienţii au fost în special bărbaţi (76%) şi de rasă albă (66%), cu o valoare mediană a vârstei de 34 ani (interval: 22 - 67 ani).

Rezultatele studiilor AI455-099 şi AI455-096 sunt prezentate în Tabelul 1. Ambele studii au fost destinate pentru compararea celor două formulări de Zerit, una dintre ele a fost formularea comercializată, aşa cum este în prezent aprobată în etichetarea medicamentului. Sunt prezentate numai datele de la formularea comercializată.

Tabelul 1: Rezultatele de eficacitate în săptamâna 48 (Studiile AI455-099 şi AI455-096)

AI455-099 AI455-096

Zerit + lamivudină + Zerit + lamivudină + efavirenz efavirenz

Parametru n=391 n=76

ARN HIV < 400 copii/ml, răspunsul la tratament, %

Toţi pacienţii 73 66

ARN HIV < 50 copii/ml, răspunsul la tratament, %

Toţi pacienţii 55 38

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -2,83 (n=321a) -2,64 (n=58)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 182 (n=314) 195 (n=55)a Număr de pacienţi evaluaţi.

Utilizarea stavudinei la adolescenţi, copii şi sugari, este susţinută de date de farmacocinetică şi de siguranţă la copii şi adolescenţi (vezi şi pct. 4.8 și pct. 5.2).

Biodisponibilitatea absolută este de 86±18%. După administrarea orală de doze repetate de 0,5-0,67 mg/kg, s-a obţinut o valoare Cmax de 810±175 ng/ml. Cmax şi ASC au crescut proporţional cu doza în intervalul de doze, 0,0625-0,75 mg/kg pe cale intravenoasă şi 0,033-4,0 mg/kg pe cale orală.

La opt pacienţi cărora li s-au administrat 40 mg de două ori pe zi în condiţii de repaus alimentar, la starea de echilibru ASC0-12ore a fost de 1284±227 ng⋅oră/ml (18%) (media ± DS [VC %]), Cmax a fost de 536±146 ng/ml (27%) şi Cmin a fost de 9±8 ng/ml (89%). Un studiu efectuat la pacienţi asimptomatici a demonstrat că expunerea sistemică este similară, în timp ce Cmax este mai mic, iar Tmaxeste prelungit atunci când stavudina este administrată cu un prânz standard, bogat în lipide, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor observaţii.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de 46±21 l. Nu s-a putut detecta stavudină în lichidul cefalorahidian, până nu au trecut cel puţin 2 ore de la administrarea orală. La patru ore după administrare, raportul în LCR/plasmă a fost de 0,39±0,06. În condiţiile administrării de doze repetate, la intervale de 6, 8 sau 12 ore, nu s-a observat acumulare semnificativă a stavudinei.

Legarea stavudinei de proteinele plasmatice a fost neglijabilă pentru un interval al concentraţiilor plasmatice cuprins între 0,01 şi 11,4 μg/ml. Stavudina este distribuită egal în eritrocite şi plasmă.

Stavudina nemodificată a fost componenta principală legată de medicament din radioactivitatea plasmatică totală ciculantă după o doză orală de 80 mg stavudină marcată radioactiv cu 14C la pacienţii sănătoşi. ASC(inf) pentru stavudină a fost de 61% din ASC(inf) a radioactivităţii circulante totale.

Metaboliţii includ forma oxidată a stavudinei, glucuronoconjugaţii stavudinei şi metaboliţii lor oxidaţi şi un conjugat N-acetilcisteină al ribozei după scindarea glicozidică, sugerând faptul că timina este, de asemenea, un metabolit al stavudinei.

După o doză orală de 80 mg stavudină marcată radioactiv cu 14C la pacienţii sănătoşi, aproximativ 95% şi 3% din radioactivitatea totală a fost recuperată din urină, respectiv din fecale. Aproximativ 70% din doza de stavudină administrată oral a fost excretată ca medicament nemodificat în urină.

Valoarea medie a clearance-ului renal al compusului netransformat este de aproximativ 272 ml/min, reprezentând aproximativ 67% din clearance-ul oral aparent, ceea ce indică secreţie tubulară activă în plus faţă de filtrarea glomerulară.

La pacienţii infectaţi cu HIV, clearance-ul total al stavudinei este de 594±164 ml/min, iar clearance-ul renal este de 237±98 ml/min. Clearance-ul total al stavudinei pare a fi mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV, în timp ce clearance-ul renal este similar între subiecţii sănătoşi şi pacienţii infectaţi cu HIV.

Mecanismul şi semnificaţia clinică a acestei diferenţe nu este cunoscută. După administrare intravenoasă, 42% (interval: 13% până la 87%) din doză este excretată nemodificată în urină. Valorile corespunzătoare după administrarea orală de doze unice şi după administrări de doze repetate sunt 35% (interval: 8% până la 72%), respectiv 40% (interval: 12% până la 82%). Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a stavudinei este de 1,3 până la 2,3 ore după administrarea de doze unice sau de doze repetate, şi este independentă de doză. In vitro, trifosfatul de stavudină are un timp de înjumătăţire intracelular de 3,5 ore în celulele T MEC (o linie de celule limfoblastice-T umane) şi în celulele mononucleare din sângele periferic, ceea ce susţine administrarea a două doze zilnice.

Farmacocinetica stavudinei a fost independentă de timp, deoarece raportul dintre ASC(ss) la starea de echilibru şi ASC(0-t) după prima doză a fost aproximativ egal cu 1. După administrare orală, variaţiile intra- şi interindividuale ale caracteristicilor farmacocinetice ale stavudinei sunt mici, de aproximativ 15%, respectiv de 25%.

Insuficienţă renală: clearance-ul stavudinei scade la reducerea clearance-ului creatininei; prin urmare, se recomandă ca doza de Zerit să fie ajustată la pacienţii cu funcţie renală redusă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică, parametrii farmacocinetici ai stavudinei au fost similari cu cei de la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Adolescenţi, copii şi sugari: expunerea totală la stavudină a fost comparabilă la adolescenţi, copii şi sugari cu vârsta ≥ 14 zile care au fost trataţi cu doza de 2 mg/kg şi zi şi la adulţi care au fost trataţi cu 1 mg/kg şi zi. Clearance-ul oral aparent a fost de aproximativ 14 ml/min/kg la copii cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni şi 15 ani, de 12 ml/min/kg la nou-născuţi cu vârsta cuprinsă între 14 şi 28 zile, şi de 5 ml/min/kg la nou-născuţi în prima zi de viaţă. După două până la trei ore de la administrarea dozei, raportul în LCR/plasmă al stavudinei a fost cuprins între 16% şi 125% (medie de 59%±35%).

Datele obţinute la animale au dovedit toxicitate embrio-fetală la valori ale expunerii foarte mari. Un studiu ex vivo utilizând un model de placentă umană la termen a demonstrat că stavudina ajunge în circulaţia fetală prin simplă difuziune. Un studiu la şobolan a arătat, de asemenea, transferul placentar al stavudinei, concentraţiile în ţesutul fetal fiind de aproximativ 50% din concentraţia plasmatică la mamă.

În testele in vitro pe limfocite umane cu activitate trifosforilantă (la care nu s-a stabilit valoarea fără efect), pe fibroblaştii de şoarece şi într-un test in vivo pentru aberaţii cromozomiale, stavudina a fost genotoxică. Efecte similare s-au observat la alţi analogi nucleozidici.

La valori de expunere foarte mari, stavudina a fost carcinogenă la şoarece (tumori hepatice) şi şobolan (tumori hepatice: colangiocelulare, hepatocelulare, hepatocolangiocelulare mixte şi/sau vasculare şi carcinoame de vezică urinară). Nu s-a observat carcinogenitate la doze de 400 mg/kg şi zi, la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi, la şobolan, corespunzătoare la expuneri de aproximativ 39, respectiv de 168 de ori expunerea umană aşteptată, sugerând un potenţial carcinogen nesemnificativ al stavudinei în terapia clinică.

Aromă de cireşe

Metilparahidroxibenzoat (E218)

Propilparahidroxibenzoat (E216)

Silicon dioxid

Simeticonă

Carmeloză sodică

Acid sorbic

Emulgator stearat

Nu este cazul.

2 ani.

După reconstituire, soluţia orală preparată se păstrează la frigider (2° C - 8° C) timp de 30 de zile.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original.

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate excesivă.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu capac prevăzut cu dispozitiv de protecţie pentru copii, semn inscripţionat (200 ml soluţie reconstituită) şi măsură dozatoare.

Instructiuni de preparare

Zerit trebuie reconstituit cu apă până la un volum administrabil de 200 ml soluţie (stavudină în concentraţie de 1 mg/ ml).

Pentru a reconstitui Zerit, se adaugă 202 ml de apă în flaconul original (pacientul trebuie să fie instruit să adauge apă până la marginea de sus a etichetei flaconului, indicată de marcajele săgeată). Se închide capacul.

Trebuie să se agite bine flaconul, până la dizolvarea completă a pulberii. Soluţia rezultată este opalescentă, incoloră până la slab colorată în roz.

Administrarea soluţiei trebuie făcută cu măsura dozatoare din cutie sau pentru doze sub 10 ml, administrarea se face cu o seringă. Pacientul trebuie să fie instruit să agite flaconul înainte de a măsura fiecare doză.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15

D15 T867

Irlanda

EU/1/96/009/009

Data primei autorizări: 08 Mai 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 aprilie 2011

{luna anul}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.