ZERIT 200mg pulver zur herstellung einer lösung zum einnehmen merkblatt medikamente

Zerit 200 mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Jede Flasche enthält 200 mg Stavudin.

Die zubereitete Lösung enthält 1 mg Stavudin pro ml.

Jede Flasche enthält 31,5 mg Propylhydroxybenzoat (E216).

Jede Flasche enthält 315 mg Methylhydroxybenzoat (E218).

Jede Flasche enthält 10,15 g Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Cremefarbenes bis schwach pinkfarbenes, feinkörniges Pulver.

Zerit ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-infizierten erwachsenen Patienten und Kindern (ab der Geburt) nur dann indiziert, wenn andereantiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung mit Zeritsollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist, initiiertwerden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Für Patienten, die eine Behandlung mit Zerit beginnen, sollte die Behandlungsdauer auf den kürzestmöglichen Zeitraum begrenzt werden, danach sollte nach Möglichkeit die Umstellung auf einegeeignete Therapiealternative erfolgen. Patienten, die die Behandlung mit Zerit fortsetzen, solltenhäufig untersucht werden und wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestelltwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis ist

Körpergewicht Zerit-Dosis< 60 kg 30 mg 2-mal täglich (alle 12 Stunden)≥ 60 kg 40 mg 2-mal täglich (alle 12 Stunden)

Jugendliche, Kinder und Säuglinge älter als 3 Monate: Die empfohlene orale Dosis ist

Alter und/oder Körpergewicht Zerit-Dosis

Ab Geburt* bis 13 Tage alt 0,5 mg/kg 2-mal täglich (alle 12 Stunden)

Mindestens 14 Tage alt und < 30 kg 1 mg/kg 2-mal täglich (alle 12 Stunden)≥ 30 kg Erwachsenendosis

* Die verringerte Dosierung bei Neugeborenen von 0 bis 13 Tagen basiert auf den

Durchschnittsstudiendaten und muss nicht der individuellen Schwankung der Nierenreifungentsprechen. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Neugeborene mit einem

Schwangerschaftsalter < 37 Wochen.

Bei Säuglingen unter 3 Monaten sollte die Pulver-Darreichungsform von Zerit angewendet werden.

Erwachsene Patienten, die mit dem Schlucken von Kapseln Probleme haben, sollten ihren Arzt nachder Möglichkeit fragen, zur Pulverformulierung dieses Arzneimittels zu wechseln.

Zubereitungsanleitung siehe unter Abschnitt 6.6

Periphere Neuropathie: Wenn Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten (diese äußert sichüblicherweise in anhaltendem Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Füßen und/oder Händen)(siehe Abschnitt 4.4), sollten die Patienten gegebenenfalls ein alternatives Therapieregime erhalten. Inden selten auftretenden Fällen, in denen dies nicht angezeigt ist, kann eine Reduktion der

Stavudindosis erwogen werden, wobei die Symptome einer peripheren Neuropathie genau überwachtwerden müssen und eine ausreichende virologische Suppression beibehalten werden muss.

Der mögliche Nutzen einer Dosisreduktion sollte in jedem Einzelfall gegenüber den Risikenabgeschätzt werden, die aus dieser Maßnahme entstehen können (verringerte intrazelluläre

Konzentrationen).

Ältere Menschen: Zerit wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht.

Eingeschränkte Leberfunktion: Keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Folgende Dosierungen werden empfohlen

Zerit-Dosis (abhängig von der Kreatininclearance)

Körpergewicht 26-50 ml/min ≤ 25 ml/min(auch bei dialysepflichtigen Patienten*)< 60 kg 15 mg 2-mal täglich 15 mg alle 24 Stunden≥ 60 kg 20 mg 2-mal täglich 20 mg alle 24 Stunden

* Bei dialysepflichtigen Patienten sollte die Einnahme von Zerit nach Abschluss der

Hämodialyse und an den dialysefreien Tagen zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Da auch bei Kindern die Ausscheidung über den Urin einen wesentlichen Eliminierungsweg von

Stavudin darstellt, könnte die Stavudin-Clearance bei Kindern mit Nierenfunktionsstörung verändertsein. Obwohl die Daten zur Empfehlung einer speziellen Dosisanpassung von Zerit für diese

Patientengruppe nicht ausreichen, sollte eine Reduktion der Dosis und/oder eine Verlängerung des

Dosierungsintervalls erwogen werden, die proportional zu den Dosisreduktionen bei Erwachsenen seinsollten. Es gibt keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit Nierenfunktionsstörung, die unter 3

Monate alt sind.

Zerit sollte nüchtern (d.h. mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten) eingenommen werden, um eineoptimale Resorption zu gewährleisten. Wenn dies nicht möglich ist, kann es auch zusammen mit einerleichten Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Didanosin aufgrund möglicher schwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Nebenwirkungen, insbesondere Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen,

Pankreatitis und periphere Neuropathie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapiedas Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossenwerden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtliniengetroffen werden.

Eine Behandlung mit Stavudin wird mit einigen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie

Laktatazidose, Lipoatrophie und Polyneuropathie in Verbindung gebracht, bei denen mitochondriale

Toxizität als ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus angesehen wird. Aufgrund dieserpotenziellen Risiken sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen und eineantiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe nachfolgend unter

Laktatazidose, Lipoatrophie und Periphere Neuropathie und Abschnitt 4.8).

Laktatazidose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Stavudin wurde über Laktatazidosenberichtet, die normalerweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren. Frühsymptome(symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechenund Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische

Symptome (schnelles und/oder tiefes Atmen) oder neurologische Symptome (einschließlichmotorische Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit Pankreatitis,

Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein.

Laktatazidose trat im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Stavudin sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer

Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegelnabgebrochen werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Stavudin an Patienten (insbesondereübergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine

Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol)verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-

Interferon und Ribavirin behandelt werden, können besonders gefährdet sein.

Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Lebererkrankungen: Das Auftreten von Hepatitis oder Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem

Ausgang, wurde berichtet. Sicherheit und Wirksamkeit von Stavudin wurde bei Patienten mitbestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C,die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko fürschwere und möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Im Falle einer antiviralen

Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitiszeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Therapie erwogen werden.

Bei raschem Ansteigen der Transaminasewerte (ALT/AST, über das 5-fache der oberen Normwerte,

ULN) sollte ein Absetzen von Zerit und aller potenziell hepatotoxischen Arzneimittel in Erwägunggezogen werden.

Lipoatrophie: Es wurde gezeigt, dass Stavudin aufgrund von mitochondrialer Toxizität einen Verlustvon subkutanem Fettgewebe verursacht, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten undam Gesäß zeigt.

Kontrollierte randomisierte Studien mit therapienaiven Patienten zeigten, dass Patienten, die mit

Stavudin behandelt wurden, zu einem höheren Prozentsatz klinische Lipoatrophie entwickelten alsunter anderen Nukleosiden (Tenofovir oder Abacavir). Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA)

Untersuchungen zeigten einen Fettverlust an den Extremitäten bei Stavudin-behandelten Patientengegenüber einer Zunahme oder keiner Änderung des Fettgewebes an den Extremitäten bei Patienten,die mit anderen NRTIs (Abacavir, Tenofovir oder Zidovudin) behandelt wurden. Sowohl die

Häufigkeit des Auftretens als auch der Schweregrad der Lipoatrophie nehmen mit der Zeit bei

Stavudin-haltigen Regimen zu. In klinischen Studien, in denen innerhalb des Therapieregimes von

Stavudin auf ein anderes Nukleosid (Tenofovir oder Abacavir) umgestellt wurde, wurde zwar eine

Zunahme des Extremitätenfettes festgestellt. Klinisch kam es jedoch allenfalls zu einer moderaten odergar keiner Verbesserung der Lipoatrophie. Wegen der Risiken beim Einsatz von Zerit einschließlichdes möglichen Entstehens einer Lipoatrophie sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Analyseerfolgen und eine antiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden. Patientendie Zerit erhalten, sollten häufig auf Anzeichen einer entstehenden Lipoatrophie untersucht undbefragt werden. Zeigt sich eine solche Entwicklung, sollte die Beendigung der Zerit-Behandlung in

Betracht gezogen werden.

Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine

Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese

Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstilzusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen,während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einerbestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf dieanerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nachklinischem Ermessen erfolgen.

Periphere Neuropathie: Bis zu 20% der mit Zerit behandelten Patienten entwickeln eine periphere

Neuropathie, die häufig einige Monate nach Behandlungsbeginn auftritt. Bei Patienten mit peripherer

Neuropathie in der Vorgeschichte oder mit anderen Risikofaktoren (z.B. Alkohol, Arzneimittel wie

Isoniazid) besteht ein besonderes Risiko. Die Patienten sollten auf Symptome (anhaltendes

Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Füßen und/oder Händen) überwacht und beim Auftretenderselben auf ein alternatives Therapieregime umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.2 und weiter unten

Kombinationen, die nicht empfohlen werden).

Pankreatitis: Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte war die Inzidenz (einer Pankreatitis)unter Zerit durchschnittlich 5%, im Vergleich zu durchschnittlich 2% bei Patienten ohne eine solche

Anamnese. Deshalb sollten Patienten mit hohem Risiko für eine Pankreatitis und diejenigen, die

Produkte erhalten, für die ein Zusammenhang mit dem Auftreten von Pankreatitis bekannt ist,sorgfältig auf diesbezügliche Symptome überwacht werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zuschweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweisewurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ARTbeobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisiertemykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zubewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Sonstige Bestandteile: Die zubereitete Lösung des Pulvers zum Einnehmen enthält 50 mg Sucrosepro ml. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Patienten mit seltenenerblichen Unverträglichkeiten wie Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder

Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Kann den Zähnenschaden.

Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat (E218) und Propylhydroxybenzoat (E216), welcheallergische Reaktionen hervorrufen können (möglicherweise verzögert).

Kombinationen, die nicht empfohlen werden: Bei Patienten mit HIV-Infektion, die Stavudinzusammen mit Hydroxycarbamid und Didanosin erhalten haben, wurde über Pankreatitis (auch mittödlichem Ausgang) und periphere Neuropathie (mit einigen schweren Fällen) berichtet (siehe

Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit HIV-Infektion, die gleichzeitig mit antiretroviralen Arzneimittelnund Hydroxycarbamid behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität und Leberversagen mittödlichem Ausgang im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung berichtet. Tödliche

Nebenwirkungen an der Leber wurden am häufigsten bei den Patienten berichtet, die Stavudin,

Hydroxycarbamid und Didanosin erhielten. Daher sollte Hydroxycarbamid bei der Behandlung einer

HIV-Infektion nicht eingesetzt werden.

Ältere Menschen: Zerit ist bei Patienten über 65 Jahre nicht speziell untersucht worden.

Säuglinge unter 3 Monaten: Daten zur Sicherheit sind aus klinischen Studien mit 179 Neugeborenenund Säuglingen < 3 Monate mit bis zu 6 Wochen Therapie verfügbar (siehe Abschnitt 4.8).

Die bisherige antiretrovirale Therapie sowie das Resistenzprofil des HIV-Stammes der Mutter solltenbesonders berücksichtigt werden.

Fehlfunktion der Mitochondrien nach Exposition in-utero: Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga könnendie Funktion der Mitochondrien in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen; bei Stavudin,

Didanosin und Zidovudin ist dies am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in-utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe auch Abschnitt 4.8); dies betraf überwiegend Behandlungenmit Regimen, die Zidovudin enthielten. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Reaktionenwaren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurdenselten berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeitnicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in-utero gegenüber Nukleosid- bzw.

Nukleotidanaloga exponiert war, in Betracht gezogen werden, wenn es mit schwerwiegendenklinischen Befunden unbekannter Ätiologie vorstellig wird, insbesondere bei neurologischen

Befunden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur

Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen

HIV-Transmission.

Die Kombination von Stavudin mit Didanosin ist kontraindiziert, da beide Arzneimittel ein hohes

Risiko für mitochondriale Toxizität aufweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Da Stavudin aktiv über die Nierentubuli ausgeschieden wird, sind Wechselwirkungen mit anderenaktiv ausgeschiedenen Arzneistoffen, z.B. mit Trimethoprim, möglich. Mit Lamivudin wurdehingegen keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.

Zidovudin und Stavudin werden durch das zelluläre Enzym (Thymidinkinase) phosphoryliert, dasbevorzugt Zidovudin phosphoryliert und dadurch die Phosphorylierung von Stavudin zu seiner aktiven

Triphosphatform hemmt. Daher wird eine Kombination von Zidovudin mit Stavudin nicht empfohlen.

In-vitro-Studien zeigen, dass die Aktivierung von Stavudin durch Doxorubicin und Ribavirin gehemmtwird, aber nicht durch andere Arzneimittel, welche bei HIV-Infektionen eingesetzt werden undebenfalls phosphoryliert werden wie Didanosin, Zalcitabin, Ganciclovir und Foscarnet, daher sollteeine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Doxorubicin oder mit Ribavirin mit Vorsichterfolgen. Der Einfluss von Stavudin auf die Phosphorylierungskinetik anderer Nukleosidanaloga als

Zidovudin wurde nicht untersucht.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen von Stavudin oder Stavudin plus Didanosin mit Nelfinavirwurden nicht beobachtet.

Stavudin hemmt nicht die bedeutenden Cytochrom-P450-Isoformen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 und CYP3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante

Arzneimittelwechselwirkungen mit Arzneimitteln auftreten, die über diese Abbauwege metabolisiertwerden.

Da Stavudin nicht Protein-gebunden ist, ist nicht zu erwarten, dass es die Pharmakokinetik von

Protein-gebundenen Arzneimitteln beeinträchtigt.

Spezifische Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Solange nicht unbedingt erforderlich, sollte Zerit nicht während der Schwangerschaft angewendetwerden.

Die klinischen Erfahrungen bei schwangeren Frauen sind begrenzt, jedoch wurden kongenitale

Anomalien und Aborte berichtet.

In der Studie AI455-094, durchgeführt in Südafrika, nahmen 362 Mutter-Säuglings-Paare an einer

Studie zur Prävention der Mutter-zu-Kind-Übertragung teil. Therapie-naive, schwangere Frauenwurden zur Schwangerschaftswoche 34-36 in die Studie aufgenommen und erhielten bis zur Geburteine antiretrovirale Therapie. Dieselben Medikamente, die die Mutter erhalten hatte, wurden dem

Neugeborenen innerhalb von 36 Stunden nach der Geburt als antiretrovirale Prophylaxe gegeben undüber 6 Wochen fortgeführt. In den Therapiearmen mit Stavudin wurden die Neugeborenen 6 Wochenlang mit Stavudin 1 mg/kg zweimal täglich behandelt. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum

Alter von 24 Wochen an.

Nach Randomisierung erhielten die Mutter-Kind-Paare entweder Stavudin (n= 91), Didanosin (n= 94),

Stavudin und Didanosin (n= 88) oder Zidovudin (n= 89).

Die 95% Konfidenzintervalle für die Mutter-zu-Kind-Übertragungsraten lagen bei 5,4-19,3%(Stavudin), 5,2-18,7% (Didanosin), 1,3-11,2% (Stavudin plus Didanosin) und bei 1,9-12,6% für

Zidovudin.

Vorläufige Sicherheitsdaten aus dieser Studie (siehe auch Abschnitt 4.8) zeigten eine erhöhte

Kindersterblichkeit in der Behandlungsgruppe mit Stavudin plus Didanosin (10%) gegenüber den

Gruppen mit Stavudin (2%), Didanosin (3%) oder Zidovudin (6%), mit einer höheren Inzidenz von

Totgeburten in der Stavudin-plus-Didanosin-Gruppe. Daten zur Milchsäure im Serum wurden indieser Studie nicht erhoben.

Über Laktatazidose, die in einigen Fällen tödlich verlief, wurde jedoch bei schwangeren Frauenberichtet, die eine Kombination aus Didanosin und Stavudin mit oder ohne weitere antiretrovirale

Behandlung erhielten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Embryo- und Fetotoxizitäten wurden bei Tierennur nach hoher Exposition beobachtet. Präklinische Studien zeigten die Plazentagängigkeit von

Stavudin (siehe Abschnitt 5.3). Bis zum Vorliegen zusätzlicher Daten sollte Zerit während der

Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung verabreicht werden. Die Informationslage istunzureichend, um Zerit zur Prävention der Mutter-zu-Kind-Übertragung von HIV zu empfehlen.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen auf keinen Fall stillen sollten, um die Übertragung von

HIV zu vermeiden.

Die verfügbaren Daten über die Stavudin-Ausscheidung in die Muttermilch beim Menschen reichennicht aus, um das Risiko für den Säugling abzuschätzen. Studien an laktierenden Ratten zeigten, dass

Stavudin in die Milch ausgeschieden wird. Deshalb sollten Mütter angewiesen werden abzustillen,bevor sie eine Zerit-Therapie beginnen.

In Studien an Ratten, die mit hohen Dosierungen exponiert wurden (bis zu 216-fach höher als dieempfohlene klinische Dosis), wurden keine schädlichen Effekte auf die Fertilität beobachtet.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Stavudin kann Schwindel und/oder Schläfrigkeit verursachen.

Patienten sollten angewiesen werden, dass sie, wenn sie derartige Symptome bei sich bemerken,potenziell gefährliche Handlungen, wie das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von

Maschinen, vermeiden sollten.

Zusammenfassung Sicherheitsprofil

Eine Behandlung mit Stavudin wird mit einigen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie

Laktatazidose, Lipoatrophie und Polyneuropathie in Verbindung gebracht, bei denen mitochondriale

Toxizität als ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus angesehen wird. Aufgrund dieserpotenziellen Risiken sollte für jeden Patienten eine Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen und eineantiretrovirale Therapiealternative sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 undnachstehend).

Fälle von Laktatazidose, manchmal mit letalem Verlauf, gewöhnlich assoziiert mit schwerer

Hepatomegalie und Hepatosteatose wurden bei < 1% der Patienten berichtet, die Stavudin in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Zerit erhielten, wurde in seltenen

Fällen eine motorische Schwäche beschrieben. Die meisten dieser Fälle traten im Zusammenhang mitsymptomatischer Hyperlaktatämie oder Laktatazidose-Syndrom auf (siehe Abschnitt 4.4). Die

Entwicklung der motorischen Schwäche kann das klinische Erscheinungsbild eines Guillain-Barré-

Syndroms imitieren (einschließlich respiratorischer Insuffizienz). Die Symptome können nach

Absetzen der Therapie andauern oder sich weiter verschlechtern.

Hepatitis oder Leberversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf, wurden bei der Anwendung von

Stavudin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Lipoatrophie wurde bei Patienten, die Stavudin zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnerhielten, häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Periphere Neuropathie trat in Kombinationsstudien von Zerit mit Lamivudin plus Efavirenz auf. Die

Häufigkeit peripherer neurologischer Symptome betrug 19% (6% für mäßige bis schwere Symptome),bei 2% wurde die Therapie aufgrund von Neuropathie abgebrochen. Nach einer Dosisreduzierung oder

Therapieunterbrechung klangen die Symptome bei den Patienten im Allgemeinen ab.

Pankreatitis, gelegentlich mit tödlichem Ausgang, wurde bei 2-3% der Patienten in klinischen

Monotherapie-Studien beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Pankreatitis wurde bei < 1% der Patienten in

Studien zur Kombinationstherapie mit Zerit berichtet.

In zwei randomisierten klinischen Studien und einer laufenden Langzeit-Studie (Gesamt-Follow-up:median 56 Wochen, bis zu 119 Wochen) wurden 467 Patienten mit Zerit in Kombination mit

Lamivudin und Efavirenz behandelt. Mittelgradige oder schwerere unerwünschte Wirkungen, die nach

Einschätzung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der Studientherapiestehen, sind im Folgenden aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse, die nach der Markteinführung in

Verbindung mit Stavudin-haltigen Therapieregimen beobachtet wurden, sind auch aufgeführt. Die

Häufigkeiten der anschließend genannten unerwünschten Wirkungen ist unter Berücksichtigung derfolgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des selten: Anämie*

Lymphsystems: sehr selten: Neutropenie*, Thrombozytopenie*

Endokrine Erkrankungen: gelegentlich: Gynäkomastie

Stoffwechsel- und häufig: Lipoatrophie**, asymptomatische Hyperlaktatämie

Ernährungsstörungen: gelegentlich: Laktatazidose (in einigen Fällen verbunden mitmotorischer Schwäche), Anorexieselten: Hyperglykämie*sehr selten: Diabetes mellitus*

Psychiatrische Erkrankungen: häufig: Depressionengelegentlich: Angst, emotionale Labilität

Erkrankungen des häufig: periphere neurologische Symptome einschließlich

Nervensystems: peripherer Neuropathie, Parästhesie und peripherer Neuritis,

Schwindel, anormale Träume, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit,anormales Denken, Somnolenzsehr selten: motorische Schwäche* (meistens berichtet in

Zusammenhang mit symptomatischer Hyperlaktatämie oder

Laktatazidose-Syndrom)

Erkrankungen des häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie

Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Pankreatitis, Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen: gelegentlich: Hepatitis oder Gelbsuchtselten: Hepatosteatose* (Fettleber)sehr selten: Leberversagen*

Erkrankungen der Haut und des häufig: Ausschlag, Juckreiz

Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Urtikaria

Skelettmuskulatur-, gelegentlich: Arthralgie und Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen:

Allgemeine Erkrankungen und häufig: Erschöpfung

Beschwerden am gelegentlich: Asthenie

Verabreichungsort:

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Stavudin enthaltendenantiretroviralen Behandlungen beobachtet wurden

** Weitere Details siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch

Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor;allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monatenach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Lipoatrophie: Es wurde gezeigt, dass Stavudin einen Verlust von subkutanem Fettgewebe verursacht,der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und am Gesäß zeigt. Die Inzidenz und der

Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen und die

Lipoatrophie ist oft nicht reversibel, wenn die Behandlung mit Stavudin beendet wird. Patienten, die

Zerit anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt und untersucht werden.

Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Zerit nicht fortgesetzt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme undein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Abweichungen bei Laborwerten: Abweichungen bei Laborwerten, die in den oben genannten zwei

Studien und in einer laufenden Follow-up-Studie beobachtet wurden, umfassten Erhöhungen der ALT(> 5-facher oberer Normwert) bei 3%, der AST (> 5-facher oberer Normwert) bei 3%, der Lipase(≥ 2,1-facher oberer Normwert) bei 3% der Patienten in der Zerit-Gruppe. Neutropenie (< 750

Zellen/mm3) wurde bei 5% beobachtet, Thrombozytopenie (Thrombozyten < 50.000/mm3) bei 2%,und ein niedriger Hämoglobinwert < 8 g/dl bei < 1% der Patienten, die Zerit erhielten.

Makrozytose wurde in diesen Studien nicht untersucht, stand aber in Zusammenhang mit Zerit in einerfrüheren Studie (MCV > 112fl trat bei 30% der Patienten auf, die mit Zerit behandelt wurden).

Jugendliche, Kinder und Säuglinge: Bei Kindern im Altersbereich vom Neugeborenen bis zum Endeder Pubertät, die Stavudin in klinischen Studien erhielten, waren Nebenwirkungen und große

Abweichungen der Laborwerte nach Art und Häufigkeit im Allgemeinen den bei Erwachsenenbeobachteten ähnlich. Klinisch signifikante periphere Neuropathie ist hingegen weniger häufig. Diese

Studien schlossen die ACTG 240 ein, in der 105 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis zu6 Jahren Zerit 2 mg/kg/Tag über 6,4 Monate im Median erhielten; eine kontrollierte klinische Studie,in der 185 Neugeborene Zerit 2 mg/kg/Tag von Geburt an bis zum Alter von 6 Wochen erhielten,entweder allein oder in Kombination mit Didanosin; sowie eine klinische Studie, in der 8 Neugeborenevon Geburt an bis zum Alter von 4 Wochen Zerit 2 mg/kg/Tag in Kombination mit Didanosin und

Nelfinavir erhielten.

In der Studie AI455-094 (siehe auch Abschnitt 4.6) war die Nachbeobachtungsperiode bezüglich der

Sicherheit auf nur 6 Monate begrenzt, was unzureichend sein könnte um Langzeitdaten zuneurologischen Nebenwirkungen und Mitochondrialtoxizität zu erfassen. Relevante

Laborwertabweichungen 3.- 4. Grades bei den 91 mit Stavudin behandelten Säuglingen waren:erniedrigte Neutrophile bei 7%, erniedrigtes Hämoglobin bei 1%, ALT-Anstieg bei 1% und keine

Lipase-Abweichungen. Daten zur Milchsäure im Serum wurden nicht erhoben. Zwischen den

Behandlungsgruppen wurden bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelreaktionenkeine nennenswerten Unterschiede gefunden. Es gab jedoch eine erhöhte Säuglingssterblichkeit in der

Behandlungsgruppe mit Stavudin und Didanosin (10%) gegenüber den Gruppen mit Stavudin (2%),

Didanosin (3%) oder Zidovudin (6%), mit einer höheren Inzidenz von Totgeburten in der Stavudin-und Didanosin-Gruppe.

Fehlfunktion der Mitochondrien: eine Überprüfung der Postmarketing-Sicherheits-Datenbank zeigt,dass Nebenwirkungen, die auf eine Fehlfunktion der Mitochondrien hinweisen, bei Neugeborenen und

Säuglingen berichtet wurden, die ein oder mehrere Nukleosidanaloga eingenommen haben (siehe auch

Abschnitt 4.4). Der HIV-Status für Neugeborene und Säuglinge im Alter von ≤ 3 Monaten warnegativ, bei älteren Säuglingen tendierte er dazu, positiv zu sein. Das Profil der unerwünschten

Wirkungen für Neugeborene und Säuglinge im Alter von ≤ 3 Monaten zeigte Erhöhungen der

Milchsäurespiegel, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Anstieg der Transaminase und erhöhte

Lipidwerte, einschließlich Hypertriglyceridämie. Die Anzahl der Berichte bei älteren Säuglingen warzu gering, um ein Muster erkennen zu können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Erwachsenen, die bis zum 12-fachen der empfohlenen Tagesdosis erhielten, zeigten sichunmittelbar keine schweren Unverträglichkeiten. Mögliche Komplikationen einer chronischen

Überdosierung sind periphere Neuropathie und Leberdysfunktion. Die mittlere Clearance von

Stavudin nach Hämodialyse beträgt 120 ml/min. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß dies zur

Gesamtelimination im Falle einer Überdosierung beiträgt. Es ist nicht bekannt, ob Stavudin durch

Peritonealdialyse entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nukleosid- undnukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF04

Stavudin, ein Thymidinanalogon, wird durch zelluläre Kinasen zu Stavudintriphosphat phosphoryliert,welches als kompetitiver Hemmstoff des natürlichen Substrats Thymidintriphosphat die HIV-Reverse-

Transkriptase inhibiert. Es hemmt außerdem die virale DNA-Synthese, indem es zu einem DNA-

Kettenabbruch führt, da ihm die 3’-Hydroxyl-Gruppe fehlt, die zur DNA-Verlängerung notwendig ist.

Die zelluläre DNA-Polymerase-γ wird ebenfalls durch Stavudin-Triphosphat gehemmt, wogegen diezellulären Polymerasen-α und -β erst bei 4.000-fach beziehungsweise 40-fach höheren

Konzentrationen gehemmt werden als zur Hemmung der HIV-Reverse-Transkriptase notwendig sind.

Die Behandlung mit Stavudin kann Thymidinanaloga-Mutationen (TAMs) selektieren und/oderaufrechterhalten, die mit einer Resistenz gegenüber Zidovudin behaftet sind. Die Herabsetzung der

Suszeptibilität in vitro ist gering und es erfordert zwei oder mehr TAMs (gewöhnlich M41L und

T215Y) bevor sich die Stavudin-Suszeptibilität verringert (> 1,5-fach).

Diese TAMs treten mit ähnlicher Häufigkeit bei virologischer Therapie mit Stavudin und Zidovudinauf. Die klinische Bedeutung dieser Befunde legt nahe, dass beim Vorhandensein von TAMs,insbesondere bei M41L und T215Y, Stavudin vermieden werden sollte.

Die Aktivität von Stavudin ist auch von multiplen Arzneimittelresistenz-assoziierten Mutationen wie

Q151M betroffen. Bei Patienten, die Stavudin/Didanosin oder Stavudin/Lamivudin erhielten, wurdezusätzlich auch K65R berichtet, jedoch nicht bei Patienten, die eine Stavudin-Monotherapie erhielten.

V75T wird in vitro durch Stavudin selektiert und reduziert die Suszeptibilität auf Stavudin um das 2-fache. Sie tritt bei ~1% der Patienten auf, die Stavudin erhalten.

Zerit wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen untersucht,z.B. Didanosin, Lamivudin, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Efavirenz und Nelfinavir.

Antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten

Studie AI455-099 war eine randomisierte, doppelblinde Studie über 48 Wochen zu Zerit (40 mgzweimal täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) plus Efavirenz (600 mgeinmal täglich) bei 391 nicht vorbehandelten Patienten mit einer mittleren CD4-Zellzahl von272 Zellen/mm3 (Bereich: 61 bis 1.215 Zellen/mm3) und einem mittleren HIV-1-RNA-Plasmaspiegelvon 4,80 log10 Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patientenwaren überwiegend männlich (70%) und nicht weiß (58%) mit einem Durchschnittsalter (median) von33 Jahren (Bereich: 18 bis 68 Jahre).

Studie AI455-096 war eine randomisierte, doppelblinde Studie über 48 Wochen zu Zerit (40 mgzweimal täglich) in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) plus Efavirenz (600 mgeinmal täglich) bei 76 nicht vorbehandelten Patienten mit einer mittleren CD4-Zellzahl von261 Zellen/mm3 (Bereich: 63 bis 962 Zellen/mm3) und einem mittleren HIV-1-RNA-Plasmaspiegelvon 4,63 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,0 bis 5,9 log10 Kopien/ml) als Ausgangswert. Die Patientenwaren überwiegend männlich (76%) und weiß (66%) mit einem Durchschnittsalter (median) von 34

Jahren (Bereich: 22 bis 67 Jahre).

Die Ergebnisse von AI455-099 und AI455-096 sind in Tabelle 1 dargestellt. Jede der beiden Studienwurde dafür konzipiert, zwei Formulierungen von Zerit miteinander zu vergleichen. Eine davon wardie auf dem Markt befindliche Formulierung, welche gemäß der derzeit genehmigten

Produktbeschreibung dosiert wurde. Es werden nur die Daten der auf dem Markt befindlichen

Formulierung aufgeführt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 (Studien AI455-099 und AI455-096)

AI455-099 AI455-096

Zerit + Lamivudin + Zerit + Lamivudin +

Efavirenz Efavirenz

Parameter n=391 n=76

HIV-RNA < 400 Kopien/ml, Ansprechen auf Behandlung, %alle Patienten 73 66

HIV-RNA < 50 Kopien/ml, Ansprechen auf Behandlung, %alle Patienten 55 38

HIV-RNA, mittlere Änderung vom Ausgangswert, log10 Kopien/mlalle Patienten -2,83 (n=321a) -2,64 (n=58)

CD4-Zellzahl, mittlere Änderung vom Ausgangswert, Zellen/mm3alle Patienten 182 (n=314) 195 (n=55)a Anzahl der auswertbaren Patienten

Die Anwendung von Stavudin bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen wird durch

Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten von pädiatrischen Patienten untermauert (siehe Abschnitte 4.8und 5.2).

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 86±18%. Nach wiederholter oraler Verabreichung einer Dosisvon 0,5-0,67 mg/kg wurde ein Cmax-Wert von 810±175 ng/ml erreicht. In den Dosisbereichen vonintravenös 0,0625-0,75 mg/kg und oral von 0,033-4,0 mg/kg stiegen Cmax und AUC proportional zur

Dosierung an. Bei acht Patienten, denen 40 mg zweimal täglich nüchtern verabreicht wurden, betrugdie Steady-State-AUC0-12h 1.284 ± 227 ng⋅h/ml (18%) (Mittelwert ± SD [% CV]), die Cmax betrug 536± 146 ng/ml (27%), die Cmin betrug 9 ± 8 ng/ml (89%). Eine Studie an asymptomatischen Patientenzeigte, dass - im Vergleich zur Nüchterngabe - die Verfügbarkeit der Substanz ähnlich ist, wenn

Stavudin zusammen mit einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fettanteil verabreicht wird. Dabeiwird jedoch die Cmax gesenkt und Tmax verlängert. Die klinische Signifikanz ist nicht bekannt.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State liegt bei 46±21 l. Stavudin konntefrühestens 2 Stunden nach oraler Verabreichung in der Cerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden.

Vier Stunden nach der Verabreichung betrug das CSF/Plasma-Verhältnis 0,39±0,06. Nachwiederholter Verabreichung alle 6, 8 oder 12 Stunden wurde keine signifikante Kumulierung von

Stavudin beobachtet.

Die Bindung von Stavudin an Serumproteine war über einen Konzentrationsbereich von 0,01 bis11,4 µg/ml unerheblich. Stavudin verteilt sich gleichmäßig zwischen roten Blutkörperchen und

Plasma.

Metabolismus

Nach oraler Gabe einer 80 mg-Dosis von 14C-Stavudin an gesunde Probanden war diearzneimittelspezifische Hauptkomponente der im Kreislauf befindlichen Gesamtplasmaradioaktivitätunverändertes Stavudin. Die AUC(inf) für Stavudin betrug 61% der AUC(inf) der gesamten im

Kreislauf befindlichen Radioaktivität. Die Metaboliten umfassten oxidiertes Stavudin, glucuronidierte

Stavudin-Konjugate und oxidierte Metaboliten und ein N-Acetylcystein-Konjugat der Ribose nachglycosidischer Spaltung, was darauf hindeutet, dass Thymin auch ein Metabolit von Stavudin ist.

Nach oraler Gabe einer 80 mg-Dosis von 14C-Stavudin an gesunde Probanden, wurden etwa 95% und3% der Gesamtradioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes wiedergefunden. Ungefähr 70% der oralangewendeten Stavudindosis wurde unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere renale

Clearance der Ausgangskomponente ist etwa 272 ml/min, was für etwa 67% der apparenten oralen

Clearance steht und auf aktive tubuläre Sekretion zusätzlich zur glomerulären Filtration schließenlässt.

Bei HIV-infizierten Patienten ist die Gesamtclearance von Stavudin 594±164 ml/min und die renale

Clearance ist 237±98 ml/min. Die Gesamtclearance von Stavudin scheint bei HIV-infizierten Patientenhöher zu sein, während die renale Clearance bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patientenähnlich ist. Der Mechanismus und die klinische Signifikanz dieses Unterschieds sind nicht bekannt.

Nach intravenöser Anwendung werden 42% (Bereich: 13% bis 87%) der Dosis unverändert mit dem

Urin ausgeschieden. Die entsprechenden Werte nach oraler Einzel- und Mehrfachgabe sind 35%(Bereich: 8% bis 72%) bzw. 40% (Bereich: 12% bis 82%). Die mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit von Stavudin nach Einzel- oder Mehrfachgabe beträgt 1,3 bis 2,3 Stundenund ist dosisunabhängig. In vitro hat Stavudintriphosphat in CEM T-Zellen (eine humane T-lymphoblastische Zelllinie) und in mononukleären Zellen des peripheren Blutes eine intrazelluläre

Halbwertszeit von 3,5 Stunden, was die Dosierung von zweimal täglich unterstützt.

Die Pharmakokinetik von Stavudin war zeitunabhängig, da das Verhältnis von AUC(ss) im Steady-

State zu AUC(0-t) nach der ersten Verabreichung ungefähr 1 betrug. Intra- und interindividuelle

Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften von Stavudin sind gering, sie liegen beietwa 15% und 25% nach oraler Verabreichung.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Stavudin-Clearance sinkt in dem Ausmaß, in dem die Kreatinin-

Clearance sinkt. Daher wird empfohlen, die Dosis von Zerit bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion entsprechend anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Stavudin war bei Patienten mit normaleroder eingeschränkter Leberfunktion ähnlich.

Jugendliche, Kinder und Säuglinge: Die Gesamtexposition gegenüber Stavudin bei Jugendlichen,

Kindern und Säuglingen ≥ 14 Tage, die eine Dosis von 2 mg/kg/Tag, und Erwachsenen, die eine Dosisvon 1 mg/kg/Tag erhalten, ist vergleichbar. Die apparente orale Clearance betrug bei Kindern im Altervon 5 Wochen bis zu 15 Jahren etwa 14 ml/min/kg, bei Säuglingen im Alter von 14 bis 28 Tagen12 ml/min/kg und bei Säuglingen am Tag der Geburt 5 ml/min/kg. 2 bis 3 Stunden nach

Dosiseinnahme betrug die Verteilung von Stavudin in CSF im Verhältnis zu Plasma zwischen 16%und 125% (im Durchschnitt 59%±35%).

Daten aus Tierversuchen zeigten Embryo- bzw. Fetotoxizität bei sehr hohen Expositionsraten. Aneinem Ex-vivo-Modell mit reifer humaner Plazenta konnte gezeigt werden, dass Stavudin durcheinfache Diffusion in den fötalen Kreislauf gelangt. Auch eine Studie an Ratten zeigte, dass Stavudindie Plazentaschranke durchdringt, wobei die Konzentration im Fötalgewebe ca. 50% der maternalen

Plasmakonzentration betrug.

Stavudin war bei In-vitro-Untersuchungen an humanen Lymphozyten, die über triphosphorylierende

Aktivität verfügten (und für die kein 'No-effect-level' festgestellt werden konnte), in

Mausfibroblasten und in einem In-vivo-Chromosomenaberrationstest genotoxisch. Ähnliche Effektesind bei anderen Nukleosidanaloga beobachtet worden.

Stavudin war bei sehr hohen Expositionsraten karzinogen an Mäusen (Lebertumoren) und Ratten(Lebertumoren: cholangiozellulär, hepatozellulär, gemischt hepatocholangiozellulär, und/odervaskulär; und Harnblasenkarzinome). Keine Kanzerogenität wurde bei Dosen von 400 mg/kg/Tag an

Mäusen und 600 mg/kg/Tag an Ratten festgestellt, was in etwa dem 39- bzw. 168-fachen dererwarteten Exposition am Menschen entspricht. Dies spricht für ein eher unbedeutendes karzinogenes

Risiko von Stavudin in der klinischen Anwendung.

Kirschgeschmack

Methylhydroxybenzoat (E 218)

Propylhydroxybenzoat (E 216)

Siliciumdioxid

Simeticon

Carmellose-Natrium

Sorbinsäure

Stearatemulgatoren

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach Rekonstitution ist die gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen 30 Tage lang im Kühlschrank(2°C-8°C) zu lagern.

Das trockene Pulver nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor zu viel Feuchtigkeit zu schützen.

Anweisungen zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Schraubverschluss (200 ml Lösung nach Zubereitung) mit

Füllmarke und Messbecher.

Zubereitungsanleitung

Zerit muss mit Wasser auf 200 ml entnehmbares Volumen (Stavudinkonzentration 1 mg/ml) aufgefülltwerden:

Um Zerit zu rekonstituieren, gibt man 202 ml Wasser in die Originalflasche (falls der Patient die

Lösung selbst zubereitet, sollte er angewiesen werden, die Flasche bis zur mit Pfeilengekennzeichneten oberen Kante des Flaschenetiketts aufzufüllen). Dann setzt man die Kappe auf.

Die Flasche wird gut geschüttelt bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Die Lösung erscheint alseine farblose bis leicht pinkfarbene, trübe Lösung.

Die Lösung wird mit dem beigepackten Messbecher verabreicht oder, für Dosen kleiner als 10 ml, mit

Hilfe einer Spritze. Der Patient sollte angewiesen werden, die Flasche vor jedem Gebrauch gut zuschütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15

D15 T867

Irland

EU/1/96/009/009

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 08. Mai 1996

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20. April 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.