ZARZIO 48MU/0.5ml 96MU / ml soluție injectabilă/perfuzabilă în seringă preumplută prospect medicament

Fiecare ml de soluţie conţine 60 milioane unităţi (MU) (echivalent cu 600 micrograme (μg)) de filgrastim*.

Fiecare seringă preumplută conţine 30 MU (echivalent cu 300 μg) de filgrastim în 0,5 ml.

Fiecare ml de soluţie conţine 96 milioane unităţi (MU) (echivalent cu 960 micrograme (μg)) de filgrastim*.

Fiecare seringă preumplută conţine 48 MU (echivalent cu 480 μg) de filgrastim în 0,5 ml.

* factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF), metionilat recombinant, produs pe E. coli prin tehnologie ADN recombinant.

Fiecare ml de soluţie conţine 50 mg sorbitol (E420).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută (injecţie sau perfuzie)

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.

- Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

- Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

- La pacienţi, copii sau adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 × 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastimului este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

- Tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 × 109/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni de management al neutropeniei sunt inadecvate.

Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are experienţă în tratamentul cu G-CSF şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie-oncologie cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată cu cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice randomizate, a fost utilizată o doză de 230 μg/m2/zi administrată subcutanat (între 4,0 şi 8,4 μg/kg/zi).

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemia limfoidă, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile.

Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, diluat în soluţie de glucoză 5%, administrată pe o durată de 30 de minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale.

Doza iniţială de filgrastim recomandată este de 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă osoasă.

Odată ce numărul minim de neutrofile a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim > 1,0 × 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi)

În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 × 109/l pentru încă 3 zile consecutiv Întreruperea tratamentului cu filgrastim

Dacă NAN scade la < 1,0 × 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus

NAN = număr absolut de neutrofile

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă administrată pe o durată de 30 de minute sau 24 de ore sau administrată prin perfuzie subcutanată continuă pe o durată de 24 de ore. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml de soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi), timp de 5-7 zile consecutiv. Timpul de leucafereză: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt, deseori, suficiente. În alte circumstanţe, pot fi necesare leucafereze suplimentare.

Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi), din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal.

Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 × 109/l la > 5,0 × 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză, este adesea, suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, utilizat în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie subcutanată continuă pe o durată de 24 de ore sau prin injecţie subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi), timp de 4-5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 × 106 celule CD34+ /kg greutate corporală primitor.

Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.

Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg/zi (12 μg/kg/zi), în doză unică sau în doze divizate.

Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg/zi (5 μg/kg/zi), în doză unică sau în doze divizate.

Filgrastim trebuie administrat zilnic prin injecţie subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 × 109/l. Când s­a obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După 1-2 săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1-2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 × 109/l şi 10 × 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 24 μg/kg/zi. Nu s­a stabilit siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 24 μg/kg/ zi la pacienţii cu NCS.

Neutropenie congenitală, idiopatică sau ciclică: Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.

Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg/zi (1 μg/kg/zi), cu creştere treptată până la maximum 0,4 MU/kg/zi (4 μg/kg/zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 × 109/l). În studiile clinice, > 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei într­o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi) pentru a obţine remisia neutropeniei.

Când s­a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU/zi (300 μg/zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 × 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU/zi (300 μg/zi), timp de 1-7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 × 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 × 109/l.

Pentru remiterea neutropeniei sau menţinerea unui număr normal de neutrofile: Filgrastim trebuie administrat prin injecţie subcutanată.

Studiile clinice cu filgrastim au inclus un număr mic de pacienţi vârstnici, însă nu s­au efectuat studii speciale la această grupă şi, în consecinţă, nu se pot efectua recomandări specifice privind dozele.

Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi.

Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Şaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii investigaţi în programul studiului cu NCS aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară pentru această grupă de vârstă, care a inclus cei mai mulţi pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în profilele de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s­a administrat tratament pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G­CSF), numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La pacienţii trataţi cu filgrastim s­au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice, care au apărut în cursul tratamentului iniţial sau ulterior. Întrerupeţi definitiv tratamentul cu Zarzio la pacienţii cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează Zarzio la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

După administrarea G‑CSF, s­au raportat reacţii adverse pulmonare, în special boală pulmonară interstiţială. Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

A fost raportată glomerulonefrita la pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim şi pegfilgrastim. În general, cazurile de glomerulonefrită s-au remis după reducerea dozei sau oprirea administrării filgrastimului şi pegfilgrastimului. Se recomandă monitorizarea sumarului de urină.

După administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare s­a raportat sindrom de permeabilitate capilară care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edeme și hemoconcentraţie și care poate pune viața în pericol în cazul întârzierii aplicării tratamentului corect.

Pacienţii care au dezvoltat simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizaţi îndeaproape și trebuie să li se administreze tratament simptomatic standard, care poate necesita utilizarea măsurilor de terapie intensivă (vezi pct. 4.8).

După administrarea de filgrastim, la donatori normali şi la pacienţi s­au raportat cazuri, în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion. S­a observat că scăderile dozelor de filgrastim încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice la pacienții cu neutropenie cronică severă și la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie.

G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro şi se pot observa efecte similare asupra unor celule nemieloide in vitro.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică nu au fost stabilite. Filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste condiţii. Se recomandă atenţie deosebită pentru a face diferența dintre diagnosticul transformării blastice din leucemia granulocitară cronică și diagnosticul leucemiei mieloide acute.

Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA) secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun [t(8;21), t(15;17) şi inv(16)] nu au fost stabilite.

La pacienții cărora li s­a administrat filgrastim s­a raportat trombocitopenie. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. În cazul pacienților cu neutropenie cronică severă care dezvoltă trombocitopenie (număr de trombocite < 100 × 109/l), trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau reducerea dozei de filgrastim.

La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s­a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg/zi (3 μg/kg/zi) s­au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 × 109/l. Nu s­au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză.

Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoza severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 × 109/l după atingerea numărului minim aşteptat, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. În cazul în care este utilizat pentru mobilizarea CPSP, administrarea de filgrastim trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă dacă numărul de leucocite creşte la > 70 × 109/l.

Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic, există un potenţial imunogenic. Rata de generare a anticorpilor faţă de filgrastim este, în general, scăzută. Aşa cum se aşteaptă pentru toate medicamentele biologice, se formează anticorpi de legare; cu toate acestea, până în prezent aceştia nu s­au asociat cu activitate neutralizantă.

La pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau cu anemie falciformă, au fost raportate crize de siclemie, în unele cazuri letale, asociate cu administrarea de filgrastim. Astfel, medicii trebuie să fie atenţi când prescriu filgrastim la pacienţii cu anemie falciformă în formă heterozigotă sau bolnavii cu anemie falciformă.

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste schemele de tratament stabilite.

Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapice, deoarece nu s­a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi informațiile de prescriere ale medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia cauzate de chimioterapia mielosupresivă. Din cauza posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S­a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei cauzate de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.

În studiul observațional derulat după punerea pe piață, sindromul mielodisplazic (SMD) și leucemia mieloidă acută (LMA) au fost asociate cu utilizarea pegfilgrastim, un medicament G-CSF alternativ, împreună cu chimioterapie și/sau radioterapie la pacienții cu cancer mamar sau pulmonar. Nu s-a observat o asociere similară între filgrastim și SMD/LMA. Cu toate acestea, pacienții cu cancer mamar sau pulmonar trebuie monitorizați pentru depistarea apariției semnelor și simptomelor de SMD/LMA.

Nu s­au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial.

Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându­şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienţii cărora li s­au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant s­au raportat tulburări vasculare, inclusiv boală veno­ocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s­a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost asociată cu anomalii tranzitorii la scanările sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Aortita a fost raportată la subiecți sănătoși și la pacienți diagnosticați cu cancer după administrarea G-

CSF. Printre simptomele prezentate se numără febră, durere abdominală, maleză, durere la nivelul spatelui și creștere a valorilor markerilor inflamatori (de exemplu proteina C reactivă și numărul de globule albe din sânge). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare CT și s-a vindecat după întreruperea administrării de G-CSF. Vezi și pct. 4.8.

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi grupe de pacienţi. Gradul devariaţie între pacienţi şi între determinările de laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Pacienţii cărora li s­a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a CPSP pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 × 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare.

Cu toate acestea, s­a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 × 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de aceasta par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici cu o refacere mai lentă.

Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau > 60 ani nu au fost evaluate.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s­a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 × 109/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s­a raportat un număr de trombocite < 50 × 109/l, atribuit procedurii de leucafereză.

Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 × 109/l înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 × 109/l.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s­a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CPSP alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice grefă contră gazdă (BGcG), comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă care dezvoltă leucemie sau la care există dovezi de evoluţie spre leucemie.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.

În studiile clinice, s­a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li s­a administrat filgrastim. Această observaţie s­a făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li s­au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Hematuria a apărut frecvent, iar proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza aceste evenimente trebuie efectuate analize periodice ale urinei.

Siguranţa şi eficacitatea la nou­născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.

Numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr­o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU/zi (300 μg/zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea anterioară administrării a NAN sau a valorii minime a NAN pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia cauzate de tratamentele mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei.

Nu s­au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia cauzată de infecţiile măduvei osoase sau de afecţiunile maligne.

Zarzio conţine sorbitol (E420). Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament decât dacă este imperios necesar.

Sugarii și copiii mici (cu vârsta sub 2 ani) nu pot fi încă diagnosticați cu intoleranță ereditară la fructoză. Medicamentele (conținând fructoză) administrate intravenos pot pune în pericol viața și trebuie contraindicate la această populație, cu excepția cazului în care este imperios necesar clinic și nu sunt disponibile alte alternative.

O anamneză detaliată privind simptomele de intoleranță ereditară la fructoză trebuie efectuată fiecărui pacient înainte de administrarea acestui medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost efectuată chimioterapia citotoxică mielosupresivă nu au fost pe deplin stabilite. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

Datele provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. S­a constatat o incidenţă crescută a pierderii embrionare la iepurii cu o expunere clinică mult mai mare şi în prezenţa toxicităţii materne (vezi pct. 5.3). Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide.

Zarzio nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă filgrastim/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou­născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Zarzio, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Filgrastim nu a afectat performanțele de reproducere sau fertilitatea la masculii și femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).

Filgrastim are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În urma administrării de filgrastim pot apărea amețeli (vezi pct. 4.8).

Cele mai grave efecte adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu filgrastim includ: reacție anafilactică, reacții adverse pulmonare grave (inclusiv pneumonie interstițială și SRDA), sindrom de permeabilitate capilară, splenomegalie/ruptură splenică severă, transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic la pacienții cu NCS, BGcG la pacienții care primesc transfer alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule progenitoare periferice și criză de siclemie la paciențiii cu anemie falciformă.

Cele mai frecvente efecte adverse raportate sunt pirexia, durerea musculo-scheletică (care include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo­scheletică, durere musculo­scheletică toracică, durere de ceafă), anemia, vărsăturile și greața.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu cancer, durerile musculo­scheletice au fost uşoare sau moderate la 10% dintre pacienţi şi severe la 3% dintre pacienţi.

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Reacţii adverse

MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi (≥ 1/10 000 şi organe (≥ 1/10) < 1/100) < 1/00)

Infecții și Sepsis infestări Bronșită

Infecție a tractului respirator superior

Infecție a tractului urinar

Tulburări Trombocitope- Splenome-galiea Leucocitozăa Ruptură splenicăa hematologice şi nie Valori scăzute ale Criză de anemie limfatice Anemiee hemoglobineie falciformă Hematopoieză extramedulară

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacție anafilactică sistemului Hipersensibilitate la imunitar medicamenta

Boala grefă contra gazdăb

Tulburări Scăderea apetitului Hiperuricemie Valori scăzute ale metabolice şi de alimentare Valori crescute ale glucozei din sânge nutriţie Valori crescute ale acidului uric sanguin Pseudogutăa lactat dehidroge- (Condrocalcinoză) nazei sanguine Tulburări ale volumului de lichide

Tulburări Insomnie psihice

Tulburări ale Cefaleea Amețeli sistemului Hipoestezie nervos Parestezie

Clasificarea Reacţii adverse

MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi (≥ 1/10 000 şi organe (≥ 1/10) < 1/100) < 1/00)

Tulburări Hipertensiune Boală Sindrom de vasculare arterială veno­ocluzivăd permeabilitate

Hipotensiune capilarăa arterială Aortită

Tulburări Hemoptizie Sindrom de detresă respiratorii, Dispnee respiratorie acutăa toracice şi Tusea Insuficienţă mediastinale Durere respiratoriea orofaringianăa,e Edem pulmonara

Epistaxis Hemoragie pulmonară

Boală pulmonară interstiţialăa

Infiltrate pulmonarea

Hipoxie

Tulburări Diareea,e Dureri la nivel gastro- Vărsăturia,e bucal intestinale Greaţăa Constipaţiee

Tulburări Hepatomega-lie Valori crescute ale hepatobiliare Valori crescute ale aspartatamino-fosfatazei alcaline transferazei

Valori crescute ale gamaglutamil-transferazei

Afecţiuni Alopeciea Erupţie cutanată Erupție cutanată Vasculită cutanatăa cutanate şi ale tranzitoriea maculopapulară Sindrom Sweet ţesutului Eritem tranzitorie (dermatoză acută subcutanat febrilă neutrofilică)

Tulburări Dureri Spasme musculare Osteoporoză Valori scăzute ale musculo- musculo- densității oaselor scheletice şi ale scheleticec Exacerbarea artritei ţesutului reumatoide conjunctiv

Tulburări Disurie Proteinurie Glomerulonefrită renale şi ale Hematurie Anomalii ale urinei căilor urinare

Tulburări Obosealăa Durere toracicăa Reacție la locul generale şi la Inflamaţie a Dureria injecției nivelul locului mucoaselora Asteniea de administrare Pirexie Stare generală de răue

Edem periferice

Clasificarea Reacţii adverse

MedDRA pe aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare sisteme şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) (≥ 1/00 şi (≥ 1/10 000 şi organe (≥ 1/10) < 1/100) < 1/00)

Leziuni, Reacție la intoxicații și transfuziee complicați legate de procedurile utilizate a Vezi punctul c (Descrierea reacțiilor adverse selectate) b Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi punctul c) c Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo­scheletică, durere musculo­scheletică toracică, durere de ceafă d Cazurile au fost observate după punerea pe piaţă, la pacienţi la care s­a efectuat transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP e Efecte adverse mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat filgrastim comparativ cu placebo și asociate cu sechelele afecțiunii maligne de bază sau cu chimioterapia citotoxică

În studiile clinice şi după punerea pe piaţă, s­au raportat reacţii de tipul hipersensibilităţii, inclusiv anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea i.v.. În unele cazuri, simptomele au reapărut cu întârziere, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

În studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în unele cazuri, s­au raportat reacţii adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate pulmonare, care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

În urma administrării de filgrastim au fost raportate cazuri de splenomegalie și ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale (vezi pct. 4.4).

În condiţiile de utilizare a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare, s­au raportat cazuri de sindrom de permeabilitate capilară. Acestea s­au observat la pacienţii cu boli maligne avansate, sepsis, care utilizau medicaţie chimioterapică multiplă sau în cursul aferezei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu filgrastim s­a raportat vasculită cutanată. Nu se cunoaște mecanismul declanșării vasculitei la pacienții cărora li se administrează filgrastim. În cursul tratamentului de lungă durată s­a raportat vasculită la 2% dintre pacienţii cu NCS.

La 41% dintre donatori s­a observat leucocitoză (LEU > 50 × 109/l), iar la 35% dintre donatori s­a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 × 109/l) după administrarea de filgrastim şi leucafereză (vezi pct. 4.4).

S­au raportat cazuri de sindrom Sweet (dermatoză febrilă acută neutrofilică) la pacienții tratați cu filgrastim.

La pacienţii cu cancer la care s­a administrat filgrastim s­a raportat pseudogută (condrocalcinoză).

Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţii cărora li s­a administrat G­CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii şi adolescenţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, indicând că nu există diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica filgrastimului. Singurul eveniment advers raportat în mod constant a fost durerea musculo­scheletică, neexistând diferenţe faţă de experienţa la pacienţii adulţi.

Datele pentru evaluarea aprofundată a utilizării filgrastimului la subiecţi copii şi adolescenţi sunt insuficiente.

Nu s­au observat diferenţe globale privind siguranţa sau eficacitatea la subiecţii cu vârsta peste 65 ani comparativ cu subiecţii adulţi mai tineri (cu vârsta > 18 ani) la care s­a administrat chimioterapie citotoxică, iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsurile înregistrate la pacienţii vârstnici şi pacienţii adulţi mai tineri. Datele pentru evaluarea utilizării filgrastimului la subiecţi geriatrici în alte indicaţii aprobate pentru filgrastim sunt insuficiente.

La pacienţii cu neutropenie cronică severă la care se administrează tratament cronic cu filgrastim s­au raportat cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s­au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim. După întreruperea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade în mod obişnuit cu 50% în decurs de 1­2 zile şi revine în limitele normale în 1­7 zile.

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02

Zarzio este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site­ul Agenţiei

Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Zarzio, care conţine r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcţii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s­a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de

CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s­a administrat G-CSF. Într­un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s­a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta­analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută,

BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT

În urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

Publicaţie Perioada BGcG acută, BGcG studiului N de gradul cronică MLT

II-IV

Meta­analiză 1,08 1,02 0,70 (2003) 1986-2001a 98 (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31)

Studiu retrospectiv european 1,33 1,29 1,73 (2004) 1992-2002b 1 789 (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32)

Studiu retrospectiv internaţional 1,11 1,10 1,26 (2006) 1995-2000b 2 110 (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) a Analiza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF b Analiza include pacienţi cărora li s­a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi, înainte de transplantul de

CPSP alogene

La donatorii sănătoşi, o doză de 1 MU/kg/zi (10 μg/kg/zi) administrată subcutanat, timp de 4 -5 zile consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 × 106 CD34+ celule/kg din greutatea corporală a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi, copii şi adulţi, cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzătoare medicamentelor antivirale şi/sau altor medicamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, prezintă o creştere a replicării HIV.

La fel ca orice alţi factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat in vitro proprietăţi stimulatoare asupra celulelor endoteliale umane.

Studii randomizate, în regim dublu­orb, cu doză unică şi doză repetată, încrucişate, la 204 voluntari sănătoşi au arătat că profilul farmacocinetic al Zarzio a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată şi intravenoasă.

O doză unică de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) administrată subcutanat a determinat concentraţii serice maxime după un tmax de 4,5 ± 0,9 ore (medie ± DS).

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg. În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s­au menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore. Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat.

Timpul mediu de înjumătăţire serică prin eliminare (t½) al filgrastimului după doze unice administrate pe cale subcutanată a variat de la 2,7 ore (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) la 5,7 ore (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) şi a fost prelungit după 7 zile de administrare la 8,5 ore până la, respectiv, 14 ore.

În urma administrării de filgrastim în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă, nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

Filgrastim a fost studiat în studii privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de până la 1 an, care au arătat modificări ce pot fi atribuite efectelor farmacologice aşteptate, care includ creşterea numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă în măduva osoasă, hematopoieză extramedulară şi splenomegalie. Toate aceste modificări au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Efectele filgrastimului asupra dezvoltării prenatale au fost studiate la şobolani şi iepuri. Administrarea intravenoasă (80 µg/kg/zi) a filgrastimului la iepuri în timpul perioadei de organogeneză a fost toxică la mamă şi au fost observate o creştere a ratei avorturilor spontane, a pierderilor post­implantare şi o scădere a numărului mediu de pui fătaţi vii şi a greutăţii fetale.

Pe baza datelor raportate pentru un alt medicament ce conţine filgrastim, asemănător cu produsul filgrastim de referinţă, au fost evidenţiate date comparabile şi, în plus, o creştere a malformaţiilor fetale la administrarea a 100 µg/kg/zi, o doză toxică pentru mamă care corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 50-90 de ori mai mare decât expunerile observate la pacienţii trataţi cu doza clinică de 5 µg/kg/zi. În acest studiu, doza la care nu s­a observat apariţia efectelor adverse de toxicitate embriofetală a fost de 10 µg/kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori mai mare decât expunerile observate la pacienţii trataţi cu doza clinică.

La şobolanii gestanţi nu a fost observată toxicitate maternă sau fetală la doze de până la 575 µg/kg/zi.

Puii de şobolan la care s­a administrat filgrastim în perioadele peri­natală şi de alăptare au manifestat o întârziere a diferenţierii externe şi o întârziere a creşterii (≥ 20 µg/kg/zi) şi o rată de supravieţuire uşor redusă (100 µg/kg/zi).

Nu au fost observate efecte ale filgrastimului asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele.

Acid glutamic

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea valorii pH)

Apă pentru preparate injectabile

Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care este diluat în soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.6).

3 ani.

După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2 °C-8 °C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 °C-8 °C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulatoriu, pacientul poate scoate medicamentul din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25 °C), o singură dată pentru maximum 8 zile.

La sfârşitul acestei perioade, produsul nu trebuie pus înapoi în frigider şi trebuie eliminat.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil) și apărătoare de protecţie, care conţine 0,5 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule.

Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea filgrastimului.

Zarzio nu conţine conservanţi. Având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de

Zarzio sunt numai de unică folosinţă.

Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s­a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10 6250 Kundl

Austria

EU/1/08/495/001

EU/1/08/495/002

EU/1/08/495/003

EU/1/08/495/004

EU/1/08/495/005

EU/1/08/495/006

EU/1/08/495/007

EU/1/08/495/008

Data primei autorizări: 06 februarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 noiembrie 2013

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.