ZARZIO 48MU/0.5ml 96MU / ml injektions-/infusionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Jeder ml Lösung enthält 60 Millionen Einheiten (Mio.E.) (entsprechend 600 Mikrogramm [µg])

Filgrastim*.

Jede Fertigspritze enthält 30 Mio.E. (entsprechend 300 µg) Filgrastim in 0,5 ml.

Jeder ml Lösung enthält 96 Millionen Einheiten (Mio.E.) (entsprechend 960 Mikrogramm [µg])

Filgrastim*.

Jede Fertigspritze enthält 48 Mio.E. (entsprechend 480 µg) Filgrastim in 0,5 ml.

* mittels rekombinanter DNA-Technologie aus E. coli hergestellter rekombinanter methionylierterhumaner Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (G-CSF).

Jeder ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung oder Infusionslösung in einer Fertigspritze (zur Injektion oder Infusion)

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

- Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeitneutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außer chronischmyeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden, und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei

Patienten, die eine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantationerhalten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim sind bei Erwachsenen und bei Kindern, die einezytotoxische Chemotherapie erhalten, vergleichbar.

- Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPCs).

- Bei Patienten, Kinder oder Erwachsene, mit schwerer kongenitaler, zyklischer oderidiopathischer Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten (ANC) von≤ 0,5 × 109/l sowie einer Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden

Infektionen, ist die Langzeitbehandlung mit Filgrastim angezeigt, um die Anzahl vonneutrophilen Granulozyten zu erhöhen und die Häufigkeit und Dauer von infektionsbedingten

Symptomen zu vermindern.

- Behandlung von andauernder Neutropenie (ANC ≤ 1,0 × 109/l) bei Patienten mitfortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen, fallsandere Maßnahmen zur Behandlung der Neutropenie unzureichend sind.

Eine Therapie mit Filgrastim sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrumdurchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit G-CSF und in der

Hämatologie besitzt und über entsprechende diagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierungund die Apherese-Prozesse sollten in Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrumerfolgen, das über angemessene Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende

Kontrolle der Zellzahl hämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio.E./kg/Tag (5 µg/kg/Tag). Die erste Dosis

Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.

In randomisierten klinischen Prüfungen wurde eine subkutane Dosis von 230 µg/m2/Tag(4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag) verwendet.

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereich erreicht hat.

Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämie kannmit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriterien gerechnet werden.

Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämie kann die

Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von Art, Dosierung und

Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der

Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 - 2 Tage nach Beginn der Filgrastim-Behandlungbeobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim jedoch nicht abgesetztwerden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Nadir überwunden ist und die Anzahl derneutrophilen Granulozyten wieder im Normalbereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruch der Behandlungmit Filgrastim, d. h. noch vor Erreichen des Nadirs, wird nicht empfohlen.

Filgrastim kann als tägliche subkutane Injektion oder verdünnt in 5%iger Glucoselösung als täglicheintravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6). Inden meisten Fällen ist die subkutane Anwendung vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen von

Filgrastim angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser

Dosierung. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die Mehrfachdosierung ist jedoch nichtgeklärt. Die Art der Anwendung sollte entsprechend der individuellen klinischen Umstände gewähltwerden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg/Tag). Die erste

Behandlung mit Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie undfrühestens 24 Stunden nach der Knochenmarktransplantation erfolgen.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die

Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim Dosisanpassung> 1,0 × 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Reduktion

Tagen auf 0,5 Mio.E./kg/Tag (5 µg/kg/Tag)

Danach, falls die ANC weitere 3 Tage> 1,0 × 109/l bleibt Filgrastim absetzen

Falls die ANC im Verlauf der Behandlung wieder auf < 1,0 × 109/l abfällt, sollte die

Filgrastim-Dosis wieder entsprechend der oben angegebenen Schritte erhöht werden.

ANC = Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten (absolute neutrophil count)

Filgrastim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane

Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht werden. Filgrastim sollte in 20 ml 5%iger Glucoselösungverdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Mobilisierung von PBPCs bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen

Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer PBPCs unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der PBPCsbeträgt 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg/Tag) an 5 - 7 aufeinanderfolgenden Tagen. Terminierung der

Leukapherese: Meist sind 1 oder 2 Leukapheresen an den Tagen 5 und 6 ausreichend. Unter

Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein. Die Behandlung mit

Filgrastim sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der PBPCs nach vorangegangenermyelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio.E./kg/Tag (5 µg/kg/Tag) vom ersten Tag nach

Abschluss der Chemotherapie und wird so lange fortgesetzt, bis der zu erwartende Nadirdurchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilen wieder im normalen Bereich liegt. Leukapheresensollten während der Phase vorgenommen werden, in der die ANC von < 0,5 × 109/l auf > 5,0 × 109/lansteigt. Bei Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne

Leukapherese oft ausreichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher Leukapheresenempfohlen.

Filgrastim zur Mobilisierung von PBPCs als Monotherapie:

Filgrastim kann als subkutane Dauerinfusion über 24 Stunden oder als subkutane Injektion verabreichtwerden. Für Infusionen sollte Filgrastim in 20 ml 5%iger Glucoselösung verdünnt werden (siehe

Abschnitt 6.6).

Filgrastim zur Mobilisierung von PBPCs nach myelosuppressiver Chemotherapie:

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Zur Mobilisierung von PBPCs bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosisvon 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg/Tag) für 4 - 5 aufeinanderfolgende Tage angewendet werden.

Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen und, falls notwendig, an Tag 6 fortgeführt werden,um 4 × 106 CD34+-Zellen/kg Körpergewicht des Empfängers zu gewinnen.

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio.E./kg/Tag (12 µg/kg/Tag) als Einzeldosis oderaufgeteilt in mehrere Dosen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio.E./kg/Tag (5 µg/kg/Tag) als Einzeldosis oder aufgeteiltin mehrere Dosen.

Filgrastim sollte täglich als subkutane Injektion so lange angewendet werden, bis die Zahl derneutrophilen Granulozyten einen Wert von mehr als 1,5 × 109/l erreicht hat und auf diesem Niveaugehalten werden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl sollte die erforderliche minimale

Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eineadäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach 1 - 2-wöchiger Behandlung kann die

Anfangsdosis je nach Ansprechen des Patienten verdoppelt oder halbiert werden. Anschließend kanndie Dosis alle 1 - 2 Wochen individuell angepasst werden, um die durchschnittliche Anzahl derneutrophilen Granulozyten zwischen 1,5 × 109/l und 10 × 109/l zu halten. Bei Patienten mit schweren

Infektionen kann eine schnellere Dosisanpassung erwogen werden. In klinischen Prüfungensprachen 97 % der Patienten auf Dosen ≤ 24 µg/kg/Tag vollständig an. Die Sicherheit einer

Langzeitbehandlung mit Filgrastim von Patienten mit SCN mit Dosen von mehr als 24 µg/kg/Tag istnicht geklärt.

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim sollte als subkutane Injektionverabreicht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio.E./kg/Tag (1 µg/kg/Tag). Bis einnormaler Neutrophilenwert (ANC > 2,0 × 109/l) erreicht ist und auf diesem Niveau gehalten werdenkann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio.E./kg/Tag (4 µg/kg/Tag) zu erhöhen. Inklinischen Studien sprachen > 90 % der Patienten auf diese Dosierung an und erreichten im Medianinnerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer kleinen Patientengruppe (< 10 %) waren Dosen von biszu 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg/Tag) erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einennormalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabevon 30 Mio.E./Tag (300 µg/Tag) an jedem 2. Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert bei> 2,0 × 109/l zu halten, können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der ANC des Patientennotwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von je 30 Mio.E./Tag (300 µg/Tag)an 1 - 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine ANC von > 2,0 × 109/l beizubehalten, wobei diemediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro Woche betrug. Zur Erhaltung einer ANC von > 2,0 × 109/lkann eine Langzeitanwendung erforderlich sein.

Behandlung einer bestehenden Neutropenie oder Erhaltung normaler Neutrophilenwerte: Filgrastimsollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Klinische Studien zu Filgrastim schlossen eine geringe Zahl älterer Patienten ein, allerdings wurdenkeine speziellen Studien in dieser Altersgruppe durchgeführt. Daher können keine speziellen

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Studien mit Filgrastim bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktionzeigten ein vergleichbares pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil des Arzneimittels,wie es bei gesunden Probanden beobachtet wird. Unter diesen Umständen ist eine Dosisanpassungdaher nicht erforderlich.

Pädiatrische Anwendung bei SCN und Krebs65 % der im SCN-Studienprogramm behandelten Patienten waren unter 18 Jahre alt. Die Wirksamkeitin dieser Altersgruppe, zu der der Großteil der Patienten mit kongenitaler Neutropenie gehörte, waroffensichtlich. Für pädiatrische Patienten, die wegen SCN behandelt wurden, ergaben sich keine

Unterschiede im Sicherheitsprofil des Arzneimittels.

Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeitvon Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten,vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten sind dieselben wie für Erwachsene, die einemyelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSFs) zuverbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung desangewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Bei mit Filgrastim behandelten Patienten wurde Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen, zu Beginn oder im Verlauf der Behandlung berichtet. Bei Patienten mit klinischsignifikanter Überempfindlichkeit ist Zarzio dauerhaft abzusetzen. Zarzio darf Patienten mit

Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder Pegfilgrastim in der Anamnese nicht verabreichtwerden.

Nach Gabe von G-CSFs wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle

Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler

Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen aufpulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS) sein. Filgrastim sollte in diesen Fällen abgesetztund eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhalten hatten, wurde über Glomerulonephritisberichtet. Für gewöhnlich klangen Fälle einer Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder Absetzenvon Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Eine Überwachung mittels Urinanalysen wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über

Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome), welches lebensbedrohlich sein kann, wenn es zu spätbehandelt wird, berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentrationcharakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschigüberwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeiteiner Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Gabe von Filgrastim wurden bei Patienten und gesunden Spendern Splenomegalien, die im

Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie Milzrupturen beschrieben. Einige Fälle der

Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden (z. B.klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder

Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen inder Schulterspitze berichten. Es wurde festgestellt, dass bei Patienten mit schwerer chronischer

Neutropenie eine Verringerung der Filgrastim-Dosis das Fortschreiten der Milzvergrößerungverlangsamte oder verhinderte. Bei 3 % der Patienten erwies sich eine Splenektomie als erforderlich.

G-CSF können in vitro das Wachstum myeloischer Zellen fördern, und ähnliche Effekte lassen sichin vitro zum Teil auch an bestimmten nicht-myeloischen Zellen beobachten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mitmyelodysplastischem Syndrom oder chronisch myeloischer Leukämie sind nicht belegt. Filgrastim istnicht zur Anwendung bei diesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer

Blastentransformation bei chronisch myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämiesehr sorgfältig vorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer akutermyeloischer Leukämie (AML) sollte Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheitund Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter

Zytogenetik [t(8;21), t(15;17) und inv(16)] sind nicht belegt.

Bei mit Filgrastim behandelten Patienten wurde Thrombozytopenie beobachtet. Die

Thrombozytenwerte sollten engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der

Therapie mit Filgrastim. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der

Dosis von Filgrastim sollte bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie in Betracht gezogenwerden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (bei Thrombozytenwerten < 100 × 109/l).

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E./kg/Tag (3 µg/kg/Tag)wurde bei weniger als 5 % der Krebspatienten eine Anzahl weißer Blutzellen von 100 × 109/l undmehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende

Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastimwegen der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollender Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwertenach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 × 109/l übersteigen. Im Rahmen der Gabe von

Filgrastim zur PBPC-Mobilisierung, sollte Filgrastim abgesetzt oder die Dosierung reduziert werden,wenn die Leukozytenzahl auf > 70 × 109/l steigt.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Raten der

Bildung von Antikörpern gegen Filgrastim sind im Allgemeinen niedrig. Bindende Antikörper treten,wie bei allen Biologika zu erwarten, auf; allerdings wurden sie bisher nicht mit einer neutralisierenden

Wirkung assoziiert.

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämieüber Sichelzellkrisen berichtet. Einige dieser Fälle verliefen letal. Daher sollten Ärzte bei der

Verschreibung von Filgrastim bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie Vorsichtwalten lassen.

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen,wenn die Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Filgrastim sollte nicht angewendet werden, um die Dosis der zytotoxischen Chemotherapeutika überdas empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapieangewendet werden, da zum Einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche

Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, andererseits hohe Dosen an

Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschließlich kardialen, pulmonalen,neurologischen und dermatologischen Wirkungen führen können (vgl. hierzu auch die

Fachinformation der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und

Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der

Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. durch

Dosen in voller Höhe entsprechend dem verschriebenen Dosierungsschema), kann für ihn ein höheres

Risiko für eine Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachungder Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei

Verabreichung von Chemotherapeutika, ob als Einzel- oder Kombinationstherapie, vorgegangenwerden, die bekanntermaßen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten PBPCs den

Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiver oder myeloablativer

Chemotherapie verringert.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde das Auftreten von Myelodysplastischem

Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) mit der Pegfilgrastim-Anwendung, einemalternativen G-CSF-Arzneimittel, in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei

Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Zusammenhang gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhangzwischen Filgrastim und MDS/AML wurde nicht beobachtet. Dennoch sollten Patienten mit Brust-oder Lungenkrebs auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer

Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die neutrophilen

Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann das

Ansprechen der Neutrophilen bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein(z. B. bei solchen, die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurden oder bei einer

Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen einschließlich Venenverschlusskrankheit und Flüssigkeitsverschiebungen sindgelegentlich bei Patienten unter Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Transplantationbeobachtet worden.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden auffälligen Befunden in den Darstellungen der

Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der

Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klangnach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten

Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer

Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der

Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der

CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es ausdiesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten

Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen

Patienten erfolgen.

Bei Patienten, die zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelt wurden, kann esvorkommen, dass die Mobilisierung der PBPCs nicht ausreicht, um die empfohlene Minimalanzahl(≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg) zu erzielen oder die Beschleunigung der Thrombozytenregenerationweniger stark ausgeprägt ist.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf undkönnen die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten

Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und

Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sichdie Gabe von Melphalan, Carboplatin oder BCNU in Kombination mit Filgrastim als förderlich für die

Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation peripherer Blutstammzellenbeabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des

Patienten erfolgen. Bei solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter

Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenndie Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative

Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nichterforderlich ist.

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patientensollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisseder CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit derverwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer

Laboratorien basieren, sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältniszueinander stehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der

Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von ≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg basiert auf veröffentlichten

Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten. Darüberhinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren Erholung, geringere Mengen mit einerlangsameren Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die sich einer PBPC-Mobilisierungunterziehen

Die Mobilisierung von PBPCs bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde Spender undsollte nur zum Zweck allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden.

Die Mobilisierung von PBPCs sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden, die normale

Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspende erfüllen,wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filgrastim wurde bei gesunden Spendern < 16 Jahren oder> 60 Jahre nicht untersucht.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastimapplikation und Leukapherese einevorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 × 109/l) beobachtet. Aus dieser

Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 × 109/l berichtet, welche dem

Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden.

Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführt werden muss, sollten Spender mit

Thrombozytenwerten < 100 × 109/l vor Leukapherese besonders engmaschig kontrolliert werden; im

Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 × 109/l keine Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder die bekannte Störungen der

Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden.

Spender, die G-CSFs zur Mobilisierung von PBPCs erhalten, sollten bis zur Normalisierung der

Blutwerte beobachtet werden.

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen demallogenen PBPC-Transplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer

Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen GvHD in

Verbindung stehen können.

Filgrastim sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, diean Leukämie erkranken oder bei denen Anzeichen einer leukämischen Entwicklung vorliegen.

Andere Blutbildveränderungen, einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg von myeloiden

Vorläuferzellen, können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Besondere Sorgfalt sollte der Differentialdiagnostik der SCN gelten, um sie von anderenhämatopoetischen Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämiezu unterscheiden. Das komplette Blutbild mit Differentialblutbild einschließlich Thrombozyten sowie

Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Prüfungen mit Filgrastimbehandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese

Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämiensind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit

Filgrastim ist unsicher. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen

Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen

Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Es ist derzeitnicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen

Abnormalitäten oder MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wirdempfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate)morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Fälle von vorübergehender Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossen werden.

Hämaturie trat häufig auf, Proteinurie bei einer geringen Anzahl Patienten. Der Harn sollte regelmäßiguntersucht werden, um diese Ereignisse zu überwachen.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit

Autoimmun-Neutropenie liegen nicht vor.

Die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) sollte engmaschig überwacht werden, vor allemin den ersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von

Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wirdempfohlen, die ANC während der ersten 2-3 Tage der Anwendung von Filgrastim täglich zubestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahl während der ersten beiden Wochenmindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden Erhaltungstherapie wöchentlichoder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden Anwendungvon 30 Mio.E./Tag (300 µg/Tag) Filgrastim können große Schwankungen der ANC auftreten. Um denjeweils tiefsten ANC-Wert oder Nadir eines Patienten zu bestimmen, wird empfohlen, die Blutprobenzur Bestimmung der ANC unmittelbar vor der geplanten Gabe von Filgrastim zu entnehmen.

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als

Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von

Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl von myelosuppressiven Arzneimitteln geben zukönnen, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (sieheoben).

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen,wie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein.

Bei Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankung sollte,zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie, eine geeignete Therapieder Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, die durchknochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist nichtabschließend geklärt.

Zarzio enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI)möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructoseenthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es seidenn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sichschnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nacheiner entsprechenden Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einergeringen Anzahl Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin,dass das Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktorenund Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlichden Effekt von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine

Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Es wurde beieinem hohen Mehrfachen der klinischen Exposition und mit gleichzeitig vorliegender maternaler

Toxizität eine erhöhte Inzidenz einer Embryo-Letalität bei Kaninchen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangerennachgewiesen werden konnte.

Die Anwendung von Zarzio während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Filgrastim/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zarzio verzichtet werdensoll/die Behandlung mit Zarzio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das

Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Filgrastim zeigte keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität männlicher oderweiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Filgrastim kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Nach der Anwendung von Filgrastim kann Schwindelgefühl auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Filgrastim auftretenkönnen, sind unter anderem: anaphylaktische Reaktion, schwerwiegende pulmonale Nebenwirkungen(einschließlich interstitieller Pneumonie und ARDS), Kapillarlecksyndrom, schwere

Splenomegalie/Milzruptur, Übergang in myeodysplastisches Syndrom oder Leukämie bei SCN-

Patienten, GvHD bei Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine

Transplantation von Progenitorzellen aus dem peripheren Blut erhalten haben, sowie Sichelzellkrisebei Patienten mit Sichelzellanämie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Pyrexie, Schmerzen des Bewegungsapparates(dies beinhaltet Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerz in einer

Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Brustschmerzen die Skelettmuskulaturbetreffend, Nackenschmerzen), Anämie, Erbrechen und Übelkeit. In klinischen Studien bei Patientenmit Krebserkrankung waren Schmerzen des Bewegungsapparates bei 10 % leicht bis mäßig und bei3 % der Patienten stark ausgeprägt.

Die Angaben in der nachstehenden Tabelle beziehen sich auf Meldungen von Nebenwirkungen ausklinischen Studien und der Anwendungsbeobachtung. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,< 1/10) < 1/1 000)

Infektionen und Sepsisparasitäre Bronchitis

Erkrankungen Infektion deroberen

Atemwege

Harnwegs-infektion

Erkrankungen des Thrombozyto- Spleno- Leukozytosea Milzruptura

Blutes und des penie megaliea Sichelzellanämie mit

Lymphsystems Anämiee Hämoglobin Kriseerniedrigte Extramedulläre

Hämatopoese

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Anaphylaktische

Immunsystems Arzneimittel- Reaktionüberempfindlichkeita

Graft-versus-

Host-Reaktionb

Stoffwechsel- und Appetit- Hyperurikämie Glukose im Blut

Ernährungs- losigkeite Harnsäure im Blut erniedrigtstörungen Laktatde- erhöht Pseudogichtahydrogenase (Pyrophosphat-im Blut Chondrocalcinose,erhöht Pyrophosphat)

Flüssigkeitsverschie-bungen

Psychiatrische Schlaflosig-

Erkrankungen keit

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,< 1/10) < 1/1 000)

Erkrankungen des Kopfschmerzena Schwindel

Nervensystems Hypoästhesie

Parästhesie

Gefäß- Hypertonie Venenver- Kapillarlecksyn-erkrankungen Hypotonie schlusskrankheitd droma

Aortitis

Erkrankungen der Hämoptyse Akutes Atemnot-

Atemwege, des Dyspnoe syndroma

Brustraums und Hustena Ateminsuffizienza

Mediastinums Oropharyn- Lungenödemageale Lungenblutung

Schmerzena, e Interstitielle

Epistaxis Lungenerkrankunga

Lungeninfiltrationa

Hypoxie

Erkrankungen des Diarrhöa, e Mund-

Gastrointestinal- Erbrechena, e schmerzentrakts Übelkeita Obstipatione

Leber- und Gallen- Hepato- Aspartatamino-erkrankungen megalie transferase erhöht

Alkalische Gamma-Glutamyl-

Phosphatase transferase erhöhtim Bluterhöht

Erkrankungen der Alopeziea Exanthema Makulopapulöses Kutane Vaskulitisa

Haut und des Erythem Exanthem Sweet-Syndrom

Unterhautgewebes (akute febrileneutrophile

Dermatose)

Skelett- Schmerzen des Muskel- Osteoporose Knochendichtemuskulatur-, Bewegungs- spasmen erniedrigt

Bindegewebs- und apparatesc Verschlechterung

Knochenerkran- einer bestehendenkungen rheumatoiden

Arthritis

Erkrankungen der Dysurie Proteinurie Glomerulonephritis

Nieren und Harn- Hämaturie Miktionsstörungenwege

Allgemeine Müdigkeita Schmerzen Reaktion an der

Erkrankungen und Schleimhautent- im Injektionsstelle

Beschwerden am zündunga Brustrauma

Verabreichungsort Pyrexie Schmerzena

Astheniea

Unwohlseine

Peripheres

Ödeme

Systemorganklasse Nebenwirkungengemäß MedDRA Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten(≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, < 1/100) (≥ 1/10 000,< 1/10) < 1/1 000)

Verletzung, Transfu-

Vergiftung und sionsreaktiondurch Eingriffe ebedingte

Komplikationena Siehe Abschnitt c (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen)b Bei Patienten, die eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurde über GvHD und

Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt c).c z. B. Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,

Gliederschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum,

Nackenschmerzend Fälle wurden nach der Markteinführung bei Patienten mit Knochenmarktransplantation oder

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen beobachtet.e Unerwünschte Ereignisse mit höherer Inzidenz bei Filgrastim-Patienten im Vergleich zu Placebo undassoziiert mit den Folgeerscheinungen des zugrunde liegenden Malignoms oder der zytotoxischen

Chemotherapie

Unter Erst- oder Folgebehandlung mit Filgrastim sind in klinischen Studien und nach der

Markteinführung Reaktionen vom Überempfindlichkeitstyp gemeldet worden, darunter Anaphylaxie,

Exanthem, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie. Im Allgemeinen waren die Berichte nachi.v. Gabe häufiger. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, wasauf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Bei Patienten, die eine schwerwiegende allergische

Reaktion auf Filgrastim zeigen, ist das Arzneimittel dauerhaft abzusetzen.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung sind pulmonale Nebenwirkungen aufgetreten,darunter interstitielle Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration, in einigen Fällen mit

Ateminsuffizienz oder akutem Atemnotsyndrom (ARDS) mit potenziell tödlichem Ausgang imweiteren Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Gabe von Filgrastim wurden Fälle von Splenomegalien und Milzrupturen beschrieben. Einige

Fälle der Milzrupturen verliefen letal (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von

Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mitfortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische

Behandlungen erhalten oder sich einer Apherese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, ist kutane Vaskulitis beobachtet worden. Der

Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die Filgrastim erhielten, ist unbekannt. Unter

Langzeitanwendung bei SCN trat bei 2 % der Patienten eine kutane Vaskulitis auf.

Leukozytose (Leukozytenzahl > 50 × 109/l) trat bei 41 % der gesunden Spender auf, vorübergehende

Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 × 109/l) nach Filgrastim und Leukapherese bei 35 % der

Spender (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) sind bei mit Filgrastim behandelten

Patienten gemeldet worden.

Bei Krebspatienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, sind Fälle von Pseudogicht (Pyrophosphat-

Chondrocalcinose) gemeldet worden.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Ergebnisse klinischer Studien bei Kindern und Jugendlichen deuten darauf hin, dass die Sicherheitund Wirksamkeit von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen unter zytotoxischer Chemotherapievergleichbar sind wie bei Erwachsenen und dass somit keine altersspezifischen Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Filgrastim bestehen. Die einzige durchgängig gemeldete Nebenwirkung waren

Schmerzen des Bewegungsapparates, was sich mit der Erfahrung bei der erwachsenen Populationdeckt.

Zur weitergehenden Beurteilung der Anwendung von Filgrastim bei Kindern und Jugendlichen liegenkeine ausreichenden Daten vor.

Es wurden keine generellen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen

Studienteilnehmern über 65 Jahre und jüngeren Erwachsenen (> 18 Jahre) unter zytotoxischer

Chemotherapie beobachtet, und auch die klinische Erfahrung hat keinen Hinweis auf solche

Unterschiede ergeben. Zur Beurteilung der Anwendung von Filgrastim bei älteren Patienten in denanderen zugelassenen Indikationen von Filgrastim liegen keine ausreichenden Daten vor.

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine Langzeitbehandlungmit Filgrastim erhielten, wurden Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Filgrastim sind nicht bekannt. Das Absetzen der

Filgrastimtherapie bewirkt in der Regel einen Rückgang der zirkulierenden neutrophilen Granulozytenum 50 % in 1-2 Tagen und die Rückkehr auf normale Werte in 1-7 Tagen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimulierende Faktoren, ATC-Code:

L03AA02

Zarzio ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Der humane G-CSF ist ein Glykoprotein, das die Entstehung funktionsfähiger neutrophiler

Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Zarzio, das r-metHuG-CSF(Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung zu einer deutlichen Steigerungder Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut, begleitet von gering ausgeprägter Erhöhungder Anzahl von Monozyten. Bei manchen SCN-Patienten kann Filgrastim einen geringen Anstieg der

Anzahl der zirkulierenden Eosinophilen und Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken;einige dieser Patienten können bereits vor der Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen.

Die Erhöhung der Neutrophilenspiegel ist im empfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in

Versuchen gezeigt werden konnte, verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastimproduzierten Neutrophilen über normale bis erhöhte chemotaktische und phagozytotische

Eigenschaften. Nach Beendigung der Behandlung mit Filgrastim fallen die Neutrophilen-Spiegel im

Blut binnen 1-2 Tagen wieder auf ca. die Hälfte ab und erreichen innerhalb von 1-7 Tagen normale

Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapiedurchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauereiner Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringertsignifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach

Induktionschemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mitnachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesener

Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Fieberdauer war bei Patienten nachmyeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Anwendung von Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach vorausgehender Chemotherapie,führt zur Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut. Diese autologen

PBPCs können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen Chemotherapieentweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wieder reinfundiertwerden. Die Infusion von PBPCs beschleunigt die Regeneration des blutbildenden Systems undverkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen und verringert die Notwendigkeit von

Thrombozytentransfusionen.

Empfänger allogener, durch Filgrastim mobilisierter PBPCs zeigten im Vergleich zur allogenen

Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einerdeutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener

Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dassbei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter

Mortalität (TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separaten retrospektiven internationalen Studie bei

Patienten mit akuter und chronischer-myeloischer Leukämie wurde kein Einfluss auf GvHD, TRMund Mortalität beobachtet. Eine Metaanalyse von allogenen Transplantationsstudien, die Ergebnisseaus 9 prospektiven randomisierten Studien, 8 retrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten

Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHDoder frühzeitiger behandlungsbedingter Mortalität.

Relatives Risiko (95 %-KI) für GvHD und TRMnach Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation Zeitraum der

Studie N Akute Grad Chronische

II - IV GvHD GvHD TRM

Metaanalyse 1,08 1,02 0,70(2003) 1986 - 2001a 1 198 (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)

Europäischeretrospektive 1,33 1,29 1,73

Studie (2004) 1992 - 2002b 1 789 (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32)

Internationaleretrospektive 1,11 1,10 1,26

Studie (2006) 1995 - 2000b 2 110 (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67)a Die Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationeneingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSFb Die Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhaltenhatten

Anwendung von Filgrastim zur Mobilisierung von PBPCs bei gesunden Spendern vor allogener

PBPC-Transplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4-5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte Dosisvon 1 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg/Tag) bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von≥ 4 × 106 CD34+-Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, Kinder oder Erwachsene, mit SCN (schwerekongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie und idiopathische Neutropenie) ruft einenanhaltenden Anstieg der ANC im peripheren Blut und einen Rückgang von Infektionen und davonabhängigen Symptomen hervor.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler

Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Gabe eines antiviralen und/odermyelosuppressiven Arzneimittels. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei

HIV-infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einenstimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Randomisierte, doppelt verblindete Crossover-Studien mit Einmal- und Mehrfachgabenan 204 gesunden Probanden zeigten, dass das pharmakokinetische Profil von Zarzio dem des

Referenzpräparats nach subkutaner und intravenöser Anwendung vergleichbar war.

Nach subkutaner Einzelgabe von 0,5 Mio.E./kg (5 µg/kg) trat die maximale Serumkonzentration nacheiner tmax von 4,5 ± 0,9 Stunden ein (Mittelwert ± Standardabweichung [SD]).

Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt etwa 150 ml/kg. Nach subkutaner Applikation empfohlener

Dosen wurden Serumkonzentrationen gemessen, die während eines Zeitraums von 8-16 Stundenoberhalb von 10 ng/ml lagen. Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang zwischen Dosis und

Serumkonzentration von Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe festgestellt.

Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t½) von Filgrastim aus dem Serum bewegt sich nachsubkutaner Einzelgabe in einem Bereich zwischen 2,7 Stunden (1,0 Mio.E./kg, 10 µg/kg)und 5,7 Stunden (0,25 Mio.E./kg, 2,5 µg/kg) und steigt nach 7-tägiger Behandlung auf 8,5-14 Stundenan.

Unter Dauerinfusion mit Filgrastim von bis zu 28 Tagen bei Patienten nach autologer

Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer

Kumulation.

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen bis zu 1 Jahr lang untersucht. Die

Studien zeigten Veränderungen, die auf die erwarteten pharmakologischen Wirkungen zurückzuführensind, einschließlich Anstieg der Leukozyten, myeloischer Hyperplasie im Knochenmark,extramedullärer Granulopoese und Vergrößerung der Milz. All diese Veränderungen bildeten sichnach Beenden der Behandlung zurück.

Die Wirkungen von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchenuntersucht. Die intravenöse (80 µg/kg/Tag) Verabreichung von Filgrastim an Kaninchen während der

Organogenese war maternal toxisch und es wurden erhöhte Spontanaborte und

Postimplantationsverluste sowie eine Reduzierung der mittleren Lebendwurfgröße und des fötalen

Gewichts beobachtet.

Auf Grundlage der berichteten Daten für ein anderes Filgrastim-haltiges Arzneimittel, das dem

Filgrastim-haltigen Referenzarzneimittel ähnlich ist, wurden vergleichbare Befunde plus ein Anstiegfötaler Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag beobachtet. Es handelt sich hierbei um eine maternaltoxische Dosis, die einer systemischen Exposition von etwa dem 50- bis 90-Fachen der Expositionentspricht, die bei mit der klinischen Dosis von 5 µg/kg/Tag behandelten Patienten beobachtet wurde.

Der No Observed Adverse Effect Level (Dosis, bei der im Tierexperiment noch Wirkungen beobachtetwurden) für embryo-fötale Toxizität betrug in dieser Studie 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen

Exposition von etwa dem 3- bis 5-Fachen der Exposition entspricht, die bei mit der klinischen Dosisbehandelten Patienten beobachtet wurde.

Bei trächtigen Ratten wurde bei Dosen von bis zu 575 µg/kg/Tag keine maternale oder fötale Toxizitätbeobachtet. Die Nachkommen von Ratten, denen Filgrastim während der perinatalen Phase und der

Säugezeit verabreicht wurde, zeigten eine Verzögerung der äußeren Differenzierung und des

Wachstums (≥ 20 µg/kg/Tag) sowie eine leicht verringerte Überlebensrate (100 µg/kg/Tag).

Filgrastim hatte keine festgestellte Wirkung auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten.

Glutaminsäure

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Zarzio darf nicht mit Natriumchlorid-Lösung verdünnt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Verdünntes Filgrastim kann an Glas und Plastikmaterialien adsorbiert werden, sofern es nicht in5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung verdünnt wird (siehe Abschnitt 6.6).

3 Jahre

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurdebei 2 °C bis 8 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sichtsollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender fürdie Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn, die Verdünnung hat unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel ausdem Kühlschrank nehmen und es einmalig bis zu 8 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C)aufbewahren. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Produkt nicht wieder in den Kühlschrankzurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Fertigspritze (Typ I Glas) mit Injektionsnadel (rostfreier Stahl) und Nadelschutzsystem, mit 0,5 ml

Lösung.

Packungsgrößen mit 1, 3, 5 oder 10 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung ist die Lösung visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfenverwendet werden.

Eine versehentliche Exposition gegenüber Temperaturen unterhalb des Gefrierpunkts hat keinennachteiligen Effekt auf die Stabilität von Filgrastim.

Zarzio enthält kein Konservierungsmittel. Wegen des möglichen Risikos einer mikrobiellen

Kontamination sind Zarzio-Spritzen nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Zarzio kann bei Bedarf mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung verdünnt werden.

Verdünnungen auf eine Konzentration von < 0,2 Mio.E./ml (2 µg/ml) werden grundsätzlich nichtempfohlen.

Bei Patienten, die Filgrastim in einer Verdünnung mit Konzentrationen < 1,5 Mio.E./ml (15 µg/ml)erhalten, sollte Serum-Albumin vom Menschen (HSA) bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/mlzugesetzt werden.

Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml sollten Filgrastim-Gesamtdosen vonunter 30 Mio.E. (300 µg) unter Hinzufügen von 0,2 ml einer 200 mg/ml (20 %) Albuminlösung vom

Menschen gegeben werden.

Nach Verdünnung in einer 5%igen (50 mg/ml) Glucoselösung ist Filgrastim mit Glas und einer

Vielzahl von Kunststoffen einschließlich Polyvinylchlorid, Polyolefin (ein Kopolymer aus

Polypropylen und Polyethylen) und Polypropylen kompatibel.

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungenvorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Den Kolbenlangsam und gleichmäßig herabdrücken, bis die gesamte Dosis gegeben worden ist und der Kolbennicht weiter herabgedrückt werden kann. Spritze mit weiterhin gedrücktem Kolben herausziehen. Das

Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel, wenn der Kolben losgelassen wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz GmbH

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Österreich

EU/1/08/495/001

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Februar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. November 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.