XENPOZYME 4mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Xenpozyme 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Xenpozyme 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Xenpozyme 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine alfa olipudază* 4 mg.

Fiecare flacon conţine sodiu 0,60 mg.

Xenpozyme 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine alfa olipudază* 20 mg.

Fiecare flacon conţine sodiu 3,02 mg.

După reconstituire, fiecare flacon conţine alfa olipudază 4 mg per ml. Fiecare flacon trebuie diluat în continuare înainte de utilizare (vezi pct. 6.6).

*Alfa olipudaza este o sfingomielinază acidă umană recombinantă şi este produsă pe o linie de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere liofilizată, de culoare albă până la aproape albă.

Xenpozyme este indicat ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip B.

Tratamentul cu Xenpozyme trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Xenpozyme trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru abordarea terapeutică a potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.

Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacţii asociate perfuziei şi/sau creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice.

Tratamentul cu Xenpozyme trebuie inițiat întotdeauna cu o schemă de creștere treptată a dozei (a se vedea mai jos), pentru a reduce la minimum riscul de reacții asociate perfuziei, inclusiv reacții de fază acută și creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Toate instrucțiunile pentru schema terapeutică și administrare (vezi mai jos), cât și pentru preparare și manipulare (vezi pct. 6.6) trebuie respectate pentru a evita riscul de supradozaj (vezi pct. 4.9). Vă rugăm să rețineți că, pentru pacienții copii și adolescenți, schema de creștere a dozei diferă de cea pentru adulți. În plus față de schema de creștere a dozei, este necesar ca fiecare doză să fie administrată cu o viteză de perfuzare eșalonată (vezi Tabelele 3 și 4).

Pentru dozele omise, vezi mai jos. Perfuzia la domiciliu pentru pacienți trebuie luată în considerare doar după faza de creștere a dozei.

Doza de Xenpozyme se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30 (vezi pct. pentru pacienții cu un IMC > 30).

Doza inițială recomandată de Xenpozyme este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. 'Doze omise” pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1:

Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți

Pacienți adulți (≥ 18 ani)

Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) 0,1 mg/kg*

A doua doză (Săptămâna 2) 0,3 mg/kg*

A treia doză (Săptămâna 4) 0,3 mg/kg*

A patra doză (Săptămâna 6) 0,6 mg/kg*

A cincea doză (Săptămâna 8) 0,6 mg/kg*

A șasea doză (Săptămâna 10) 1 mg/kg*

A șaptea doză (Săptămâna 12) 2 mg/kg*

A opta doză (Săptămâna 14) 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)

*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.

Doza de întreținere recomandată de Xenpozyme este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.

*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤30. Pentru pacienții cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.

Doza inițială recomandată de Xenpozyme este de 0,03 mg/kg* pentru pacienții copii și adolescenți, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 2A:

Tabelul 2A: Schema de creștere a dozei la pacienții copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți (0 până la 18 ani)

Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) 0,03 mg/kg*

A doua doză (Săptămâna 2) 0,1 mg/kg*

A treia doză (Săptămâna 4) 0,3 mg/kg*

A patra doză (Săptămâna 6) 0,3 mg/kg*

A cincea doză (Săptămâna 8) 0,6 mg/kg*

A șasea doză (Săptămâna 10) 0,6 mg/kg*

A șaptea doză (Săptămâna 12) 1 mg/kg*

A opta doză (Săptămâna 14) 2 mg/kg*

A noua doză (Săptămâna 16) 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)

*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.

Doza de întreținere recomandată de Xenpozyme este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.

*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.

Pacienți cu IMC> 30

La pacienţii adulţi, copii și adolescenți cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Xenpozyme este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creştere şi întreţinere a dozei).

Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 × (înălţimea reală în m)2

Exemplu:

Pentru un pacient cu:

IMC de 38 greutate corporală de 110 kg cu o înălțime de 1,7 m.

Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 × 1,72 = 86,7 kg.

O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată.

Atunci când o doză de Xenpozyme este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări.

Schema de creștere a dozei pentru administrarea Xenpozyme previne eliberarea rapidă a cataboliților, care ar putea duce la toxicitate gravă, cum sunt inflamația hepatică/creșterea valorilor serice ale transaminazelor, reacții grave asociate perfuziei care pun viața în pericol sau chiar deces (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 4.9). Un pacient care nu a eliminat o mare parte din depozitele acumulate sau la care se suspectează o reacumulare, din cauza dozelor omise, trebuie să reia tratamentul cu o doză mai mică.

Tabelul 2B: Recomandări privind dozele de Xenpozyme la pacienții adulți și copii și adolescenți după una sau mai multe doze omise.

Doze consecutive omise Faza de creștere a dozei Faza de întreținere

Dacă este omisă 1 perfuzie*: Trebuie administrată ultima doză Trebuie administrată doza de tolerată, înainte de reluarea creșterii întreținere, iar schema de tratament dozei conform schemei terapeutice trebuie ajustată corespunzător. la adulți (Tabelul 1) sau la copii și adolescenți (Tabelul 2A).

Dacă sunt omise 2 perfuzii Înainte de reluarea creșterii dozei 1 doză sub doza de întreținere consecutive*: conform Tabelului 1 sau Tabelului (adică Trebuie administrată o doză 2A, trebuie administrată o doză cu de 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile 1 nivel mai mic decât ultima doză ulterioare, trebuie administrată doza tolerată (utilizând o doză minimă de de întreținere (3 mg/kg) la interval 0,3 mg/kg). de 2 săptămâni.

Dacă sunt omise 3 sau mai multe Pentru pacienții adulți care nu au Pentru pacienții adulți care au omis perfuzii consecutive*: finalizat schema de creștere a dozei, administrarea dozelor de întreținere reinițiați schema de creștere a dozei pentru 3 sau mai multe doze începând cu prima doză de creștere consecutive în timpul cărora s-ar fi descrisă în Tabelul 1. putut acumula din nou sfingomielină, medicul curant este

Pentru pacienții copii și adolescenți sfătuit să reînceapă regimul de care nu au finalizat schema de creștere a dozei începând cu prima creștere a dozei, reinițiați schema doză de creștere descrisă în Tabelul de creștere a dozei începând cu 1. prima doză de creștere descrisă în

Tabelul 2A. Pentru pacienții copii și adolescenți care au omis administrarea dozelor de întreținere pentru 3 sau mai multe doze consecutive în timpul cărora s-ar fi putut acumula din nou sfingomielină, medicul curant este sfătuit să reînceapă regimul de creștere a dozei începând cu prima doză de creștere descrisă în Tabelul 2A.

* În cazul în care următoarea perfuzie programată după o doză omisă este o doză de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 și Tabelului 2A

Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creștere a dozei (vezi pct. 4.4). Dacă concentrațiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea iniţială şi > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Xenpozyme poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creştere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reinițierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creștere a dozei descrisă în Tabelul 1 și Tabelul 2A pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți și recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Xenpozyme este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După reconstituire și diluare, soluția se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absența reacțiilor asociate perfuziei (în cazul reacțiilor asociate perfuziei, vezi pct. 4.4). Viteza de perfuzare și durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 și Tabelul 4.

La determinarea vitezei de perfuzare în Tabelele 3 și 4, utilizați valoarea dozei din schema de creștere a dozei, care se găsește fie în Tabelul 1 (adulți), fie în Tabelul 2A (pacienți pediatrici).

Tabelul 3: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la pacienţii adulţi

Doză* Viteza de perfuzare Durata (mg/kg) Durata perfuziei aproximativă a perfuziei treapta 1 treapta 2 treapta 3 treapta 4 0,0 ml/oră 60 ml/oră pentru 20 min pentru 15 min NA NA 35 min 0,3 până la 3 3,33 ml/oră 10 ml/oră 20 ml/oră 33,33 ml/oră pentru 20 min pentru 20 min pentru 20 min pentru 160 min 220 min h: oră; min: minut; NA: Nu este cazul

*Valoarea dozei din schema de creștere a dozei din Tabelul 1

Tabelul 4: Viteza de perfuzare şi durata perfuziei la copii şi adolescenţi

Viteza de perfuzare Durata

Doză* Durata perfuziei aproximativă a (mg/kg) treapta 1 treapta 2 treapta 3 treapta 4 perfuziei 0,1 mg/kg/oră 0,03 pentru durata NA NA NA 18 min perfuziei 0,,1 mg/kg/oră 0,3 mg/kg/oră pentru 20 min în continuare NA NA 35 min 0,3 0,1 mg/kg/oră 0,3 mg/kg/oră 0,6 mg/kg/oră pentru 20 min pentru 20 min în continuare NA 60 min 0,6 80 min ,1 mg/kg/oră 0,3 mg/kg/oră 0,6 mg/kg/oră 1 mg/kg/oră 100 min 2 pentru 20 min pentru 20 min pentru 20 min în continuare 160 min 3 220 min h: oră; min: minut; NA: Nu este cazul

*Valoarea dozei din schema de creștere a dozei din Tabelul 2A

În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele și simptomele reacțiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, febră, greață și vărsături, și alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcție de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită și se inițiază tratament medical adecvat, după cum este necesar.

În caz de reacții severe de hipersensibilitate şi/sau anafilactice, tratamentul cu Xenpozyme trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4).

La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei.

Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, poate fi luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează doza de întreținere și care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienților să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului care prescrie medicamentul. Atunci când se administrează

Xenpozyme, trebuie să fie disponibilă asistenţă medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgenţă. Dacă apar reacţii anafilactice sau alte reacţii acute, se va întrerupe imediat perfuzia cu Xenpozyme, se va iniţia un tratament medical adecvat şi se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locație în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Doza și viteza de perfuzare utilizate la domiciliu trebuie să rămână aceleași ca și cele utilizate în context clinic supravegheat și nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul deoarece perfuziile ulterioare se pot administra doar într-un cadru clinic supravegheat.

Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu se aşteaptă ca Xenpozyme să traverseze bariera hemato-encefalică sau să moduleze manifestările SNC ale bolii.

RAP au apărut la aproximativ 60% dintre pacienţii trataţi cu Xenpozyme în cadrul studiilor clinice.

Aceste RAP au inclus reacții de hipersensibilitate și reacții de fază acută (vezi pct. 4.8). Cele mai frecvente RAP au fost cefaleea, urticaria, pirexia, greața și vărsăturile (vezi pct. 4.8). RAP au apărut, de obicei, între momentul administrării perfuziei și până la 24 de ore după încheierea perfuziei.

În timpul fazei de creștere a dozei, ca urmare a supradozajului, au apărut reacții adverse grave, inclusiv deces (vezi pct. 4.2 și 4.9).

Reacţiile de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxia, au fost raportate la pacienţii trataţi cu Xenpozyme (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacțiile de hipersensibilitate au apărut la 9 (22,5 %) pacienți adulți și 9 (45 %) pacienți copii și adolescenți, incluzând un pacient pediatric care a prezentat anafilaxie.

Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul administrării perfuziei și pe o perioadă de timp adecvată după aceasta, pe baza opiniei clinice. Pacienții trebuie informați cu privire la potențialele simptome de hipersensibilitate/anafilaxie și trebuie instruiți să solicite asistență medicală imediată în cazul în care apar simptome. Abordarea terapeutică a RAP trebuie să se bazeze pe severitatea semnelor şi simptomelor şi poate include întreruperea temporară a perfuziei cu Xenpozyme, scăderea vitezei de perfuzare şi/sau tratament medical adecvat.

Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate sau anafilaxie, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu

Xenpozyme şi trebuie iniţiat tratamentul medical adecvat. Medicul prescriptor trebuie să evalueze riscurile şi beneficiile readministrării Xenpozyme în urma anafilaxiei sau reacţiilor severe de hipersensibilitate. Dacă se ia în considerare readministrarea Xenpozyme după anafilaxie, medicul curant trebuie să contacteze reprezentantul local Sanofi pentru recomandări privind readministrarea. La pacienții cu hipersensibilitate severă, poate fi luată în considerare procedura de desensibilizare la Xenpozyme (vezi pct. 4.8). La asemenea pacienţi, trebuie exercitată o prudență extremă, cu măsuri de resuscitare adecvate disponibile la readministrarea Xenpozyme.

Dacă apar RAP uşoare sau moderate, viteza de perfuzare poate fi încetinită sau perfuzia oprită temporar, durata fiecărei trepte pentru o perfuzie individuală crescută şi/sau doza de Xenpozyme redusă. Dacă un pacient necesită o reducere a dozei, creșterea din nou a dozei trebuie să urmeze creșterea dozei descrisă în

Tabelul 1 și Tabelul 2A pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Pacienții pot fi tratați anterior cu antihistaminice, antipiretice și/sau glucocorticoizi pentru prevenirea sau reducerea reacțiilor alergice.

Anticorpii antimedicament (AAM) induși de tratament au fost raportați la pacienții adulți, copii și adolescenți în timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). RAP și reacțiile de hipersensibilitate pot apărea independent de dezvoltarea AAM. Majoritatea RAP și reacțiilor de hipersensibilitate au fost ușoare sau moderate și au fost gestionate prin practici clinice standard.

Testarea IgE AAM poate fi luată în considerare la pacienţii care au prezentat o reacţie severă de hipersensibilitate la alfa olipudază.

În timp ce în cadrul studiilor clinice, nu s-a raportat nicio pierdere a eficacității, poate fi luată în considerare testarea IgG AAM în cazul pierderii răspunsului la tratament.

S-au raportat creşteri tranzitorii ale transaminazelor (ALT sau AST) în decurs de 24 până la 48 de ore de la administrarea perfuziilor în timpul fazei de creştere a dozei de Xenpozyme în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). La momentul următoarei perfuzii programate, aceste concentrații ridicate ale transaminazelor au revenit în general la concentrațiile observate înainte de administrarea perfuziei cu

Xenpozyme.

Concentrațiile transaminazelor (ALT şi AST) trebuie măsurate în decurs de 1 lună înainte de iniţierea tratamentului cu Xenpozyme (vezi pct. 4.2). În timpul creşterii dozei sau la reluarea tratamentului după doze omise, concentrațiile transaminazelor trebuie obţinute în decurs de 72 de ore înainte de următoarea perfuzie programată cu Xenpozyme. Dacă fie concentrația inițială, fie concentrația transaminazelor înainte de administrarea perfuziei este > de 2 ori decât LSN în timpul creşterii dozei, atunci trebuie efectuate măsurători suplimentare ale concentrațiilor transaminazelor în decurs de 72 de ore după încheierea perfuziei. Dacă concentrațiile transaminazelor înainte de administrarea perfuziei sunt crescute peste valorile iniţiale şi > de 2 ori decât LSN, doza de Xenpozyme poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creştere a transaminazelor (vezi pct. 4.2).

După atingerea dozei de întreținere recomandate, măsurarea transaminazelor poate fi efectuată ca parte a gestionării clinice de rutină a DSMA.

Acest medicament conține sodiu 0,60 mg per flacon de 4 mg sau 3,02 mg per flacon de 20 mg, echivalent cu 0,03% și respectiv 0,15 % din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult și ≤0,08% și respectiv ≤ 0,38 din doza zilnică maximă acceptabilă de sodiu pentru copii şi adolescenţi cu vȃrsta mai mică de 16 ani.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase. Deoarece alfa olipudaza este o proteină umană recombinantă, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase mediate de citocromul P450.

Femeile aflate la vârsta fertilă sunt sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe toată durata tratamentului și timp de 14 zile după ultima doză dacă tratamentul cu Xenpozyme este întrerupt.

Există date limitate privind utilizarea alfa olipudazei la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Xenpozyme nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace, cu excepţia cazului în care potenţialele beneficii pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale, inclusiv cele pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă alfa olipudaza se excretă în laptele uman. Olipudaza alfa a fost detectată în laptele femelelor de șoarece care alăptează (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Xenpozyme având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Nu sunt disponibile date la om în ceea ce privește efectele alfa olipudazei asupra fertilităţii masculine și feminine. Datele provenite de la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce privește fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Deoarece hipotensiunea arterială a fost raportată în studiile clinice, Xenpozyme poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse grave raportate la pacienții tratați cu Xenpozyme au fost un eveniment de extrasistole în contextul unui istoric de cardiomiopatie la 1 (2,5 %) pacient adult și reacție anafilactică, urticarie, erupție cutanată tranzitorie, hipersensibilitate și creștere a concentrației de alanin aminotransferază, fiecare la 1 (5,0 %) pacient pediatric. Incidența RAP grave asociate hipersensibilității a fost mai mare la pacienții copii și adolescenți comparativ cu adulții. Un pacient adult a întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse recurente de erupție cutanată.

Reacțiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent au fost cefalee (31,7%), urticarie (26,7), febră (25%), greață (20%), durere abdominală (16,7%), vărsături (16,7%), prurit (13,3%), mialgie (13,3%), erupție cutanată tranzitorie (11,7%), durere la nivelul abdomenului superior (10%), eritem (10%) și creștere a proteinei C reactive (11,7%).

Analiza cumulată din 4 studii clinice privind siguranța (un studiu privind tolerabilitatea la pacienți adulți,

ASCEND, ASCEND-Peds și un studiu de extensie la pacienți adulți și pediatrici (copii și adolescenți)) a inclus un total de 60 de pacienți (40 pacienți adulți și 20 copii și adolescenți) tratați cu Xenpozyme în doze de până la 3 mg/kg o dată la 2 săptămâni.

Reacţiile adverse raportate în cadrul analizei cumulate a studiilor clinice sunt enumerate în Tabelul 5 în funcție de baza de date pe aparate, sisteme şi organe, prezentate pe categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5: Reacţii adverse la medicament la pacienţii trataţi cu Xenpozyme în cadrul analizei cumulate a studiilor clinice

Clasificarea pe aparate, Frecvență sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie și hipersensibilitate*

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee

Tulburări oculare Hiperemie oculară, disconfort ocular, prurit ocular

Tulburări cardiace Palpitații, tahicardie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, bufeuri, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice Edem faringian, umflare a faringelui, constricție a si mediastinale gâtului, wheezing, iritație a laringelui, dispnee, iritație a gâtului

Greață, durere

Tulburări gastrointestinale abdominală, vărsături, Diaree, disconfort abdominal, durere durere la nivelul gastrointestinală abdomenului superior

Tulburări hepatobiliare Durere hepatică

Angioedem, erupție fixă, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie

Afecțiuni cutanate și ale Urticarie, prurit, erupție maculară, erupție cutanată tranzitorie țesutului subcutanat cutanată tranzitorie, maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie eritem eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie morbiliformă, papule, macule

Tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjuctiv Mialgie Durere osoasă, artralgie, durere de spate

Durere, frisoane, durere la nivelul cateterului,

Tulburări generale și la nivelul Febră reacții la nivelul cateterului, prurit la locul de locului de administrare inserție a cateterului, umflare la locul de inserție a cateterului, oboseală, astenie

Creștere a alanin aminotransferazei, creștere a

Investigații diagnostice Creștere a proteinei C aspartat aminotransferazei, creștere a feritinei reactive plasmatice, anomalii ale proteinei C reactive, creștere a temperaturii corpului

RAP au fost raportate la 57,5% din pacienții adulți și la 65% din pacienții copii și adolescenți.

Simptomele RAP raportate cel mai frecvent la pacienți adulți au fost cefalee (25%), greață (17,5%), urticarie (17,5%), mialgie (12,5%), artralgie (10%), febră (10%), prurit (10%), vărsături (7,5%), durere abdominală (7,5%), eritem (7,5%) și oboseală (7,5%). Simptomele RAP raportate cel mai frecvent la pacienți copii și adolescenți au fost febră (40%), urticarie (40%), vărsături (30%), creștere a valorii proteinei C reactive (20%), cefalee (20%), greață (20%), eritem (15%), erupție cutanată tranzitorie (15%), creștere a concentrației plasmatice a feritinei (15%), durere abdominală (10%) și prurit (10%). RAP au apărut de obicei între momentul administrării perfuziei și 24 de ore după încheierea perfuziei.

RAP asociate hipersensibilității, inclusiv anafilaxia, au apărut la 30% pacienți, 22,5% pacienți adulți și 45% pacienți copii și adolescenți în studiile clinice. Simptomele RAP asociate hipersensibilității raportate cel mai frecvent au fost urticarie (25%), prurit (10%), eritem (10%) și erupție cutanată tranzitorie (8,3%).

Reacții anafilactice au fost raportate la copii și adolescenți în studiile clinice și după punerea pe piață.

La unii dintre acești pacienți au fost detectați anticorpi de tip IgE anti-olipudază alfa. Deși o schemă de desensibilizare adaptată a permis anumitor pacienți să reia tratamentul pe termen lung cu doza de întreținere recomandată, există, de asemenea, cazuri în care desensibilizarea nu a reușit și a fost necesară întreruperea tratamentului înainte de a ajunge la doza de întreținere, din cauza reacțiilor anafilactice.

La 2 pacienți adulți și la 3 pacienți copii și adolescenți, simptomele RAP au fost asociate cu modificări ale parametrilor de laborator (de exemplu, valorile proteinei C-reactive, ale feritinei) care indică o reacție de fază acută.

Creșteri tranzitorii ale transaminazelor (ALT sau AST) în decurs de 24 până la 48 de ore după administrarea perfuziei au apărut la unii pacienți tratați cu Xenpozyme în timpul fazei de creștere a dozei din studiile clinice. Aceste creşteri au revenit în general la valorile anterioare administrării perfuziei ale transaminazelor până la următoarea perfuzie programată.

În general, după 52 de săptămâni de tratament cu Xenpozyme, ALT mediu a scăzut cu 46,9%, iar AST mediu a scăzut cu 40,2%, comparativ cu valorile iniţiale. La pacienţii adulţi, toţi cei 16 pacienţi cu o valoare ALT iniţial crescută au avut o valoare a ALT în intervalul normal şi 10 din 12 pacienţi cu valoare a AST iniţial crescută au avut o valoare a AST în intervalul normal.

În total, 19 din 40 (47,5%) pacienți adulți și 15 din 20 (75%) pacienți copii și adolescenți tratați cu

Xenpozyme au dezvoltat anticorpi antimedicament (AAM) induși de tratament. Perioada mediană până la seroconversie de la prima perfuzie cu Xenpozyme a fost de aproximativ 52 de săptămâni la adulţi şi de 12 săptămâni la copii şi adolescenţi. Majoritatea pacienților cu status AAM pozitiv (16 din 19 adulți și 10 din 15 copii și adolescenți) au avut un răspuns AAM scăzut (titru maxim≤400) sau au revenit la AAM negativ. Trei pacienți adulți cu AAM pozitivi și 4 pacienți copii și adolescenți cu AAM pozitivi au dezvoltat răspunsuri intermediare la AAM (titrul maxim a variat între 800-6400). Opt din 19 pacienţi adulţi pozitivi pentru AAM şi 9 din 15 pacienţi copii și adolescenți pozitivi pentru AAM au avut anticorpi neutralizanţi (AcN) care au inhibat activitatea alfa olipudazei. Doar doi pacienți adulți și 3 pacienți pedriatici au avut AcN în mai multe momente. Un pacient pediatric a prezentat o reacție anafilactică și a dezvoltat IgE AAM și IgG AAM cu un titru maxim de 1600.

Nu s-a observat niciun efect al AAM asupra farmacocineticii şi eficacităţii Xenpozyme la pacienții adulți, copii şi adolescenți. A existat un procent mai mare de pacienți cu RAP induse de tratament (inclusiv reacții de hipersensibilitate) la pacienții care au dezvoltat AAM induși de tratament comparativ cu cei care nu au dezvoltat (70,6% față de 46,2%).

Cu excepţia unei incidenţe mai mari a RAP cu hipersensibilitate la copii şi adolescenţi în comparaţie cu adulţii, profilul de siguranţă al Xenpozyme la copii şi adolescenţi a fost similar.

Durata mediană de expunere a fost de 4,95 ani (interval: 0,4 până la 9,6 ani) la pacienții adulți și de 6,15 ani (interval: 4,3 până la 8,2 ani) la pacienții copii și adolescenți. În general, tiparul reacțiilor adverse observate la pacienții adulți, copii și adolescenți la utilizarea pe termen lung a fost similar cu cel observat în primul an de tratament.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu Xenpozyme la copii și adolescenți în timpul fazei de creștere a dozei. Unii dintre acești pacienți au prezentat reacții adverse grave în decurs de 24 de ore de la inițierea tratamentului, inclusiv deces. Principalele constatări clinice au inclus insuficiență respiratorie, hipotensiune arterială, creșteri semnificative ale valorilor testelor funcției hepatice și sângerare gastrointestinală.

Nu există antidot specific cunoscut pentru supradozajul cu Xenpozyme. În caz de supradozaj, perfuzia trebuie oprită imediat, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, într-un mediu spitalicesc, pentru dezvoltarea RAP, inclusiv a reacțiilor de fază acută. Pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8.

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse pentru tractul digestiv şi metabolism, Enzime, codul ATC:

A16AB25

Alfa olipudaza este o sfingomielinază acidă umană recombinantă care reduce acumularea de sfingomielină (SM) în organele pacienţilor cu deficit de sfingomielinază acidă (DSMA).

Eficacitatea alfa olipudazei a fost evaluată în 3 studii clinice (studiul ASCEND la pacienți adulți, studiul

ASCEND-Peds la pacienți copii și adolescenți și un studiu de extensie la pacienți adulți, copii și adolescenți) care au implicat un total de 61 de pacienți cu DSMA.

Studiul ASCEND este un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II/III, cu doze repetate, efectuat la pacienţi adulţi cu DSMA (de tip A/B şi B). Un total de 36 de pacienţi au fost împărțiți în proporţie de 1:1 pentru a li se administra fie Xenpozyme, fie placebo.

Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la 2 săptămâni. Pacienţilor cărora li s-a administrat alfa olipudază le-a fost crescută treptat doza de la 0,1 mg/kg la o doză ţintă de 3 mg/kg. Studiul a fost împărțit în 2 perioade consecutive: o perioadă de analiză primară (PAP) controlată cu placebo, în regim dublu-orb, randomizată, care a durat până în săptămâna 52, urmată de o perioadă de tratament de extensie (PTE) timp de până la 4 ani.

Pacienții repartizați în brațul cu placebo în PAP au trecut la tratamentul activ în PTE pentru a atinge doza țintă de 3 mg/kg, în timp ce pacienții din brațul inițial cu Xenpozyme au continuat tratamentul.

Pacienții înrolați în studiu au avut o capacitate de difuziune pulmonară a monoxidului de carbon (DPco) ≤ 70% din valoarea normală prezisă, un volum splenic ≥ 6 multipli de normal (MN) măsurat prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) și scoruri ≥ 5 la scorul asociat splenomegaliei (SAS). În general, caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacientului a fost de 30 de ani (interval: 18-66 ani). Vârsta medie (deviație standard, DS) la diagnosticul de DSMA a fost de 18 (18,4) ani. La momentul inițial, manifestările neurologice au fost observate la 9 din 36 de pacienți adulți (25%) în concordanță cu un diagnostic clinic de DSMA de tip A/B. Restul de 27 de pacienți au avut un diagnostic clinic compatibil cu

DSMA de tip B.

Acest studiu a inclus 2 criterii finale de evaluare primare separate privind eficacitatea: modificarea procentuală a DPco (în % din valoarea normală) și a volumului splenic (în MN), măsurat prin RMN, de la momentul inițial până în săptămâna 52. Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au inclus modificarea procentuală a volumului hepatic (în MN) și a numărului de trombocite de la momentul inițial până în săptămâna 52. Au fost evaluaţi, de asemenea, parametrii farmacodinamici (valorile ceramidei şi liso-sfingomielinei [o formă deacilată a SM]).

Au fost observate ameliorări ale modificării procentuale medii a DPco % prezis (p= 0,0004) și a volumului splenic (p< 0,0001), precum și a volumului hepatic mediu (p< 0,0001) și a numărului de trombocite (p= 0,0185) în grupul de tratament cu Xenpozyme, în comparație cu grupul cu placebo, în timpul perioadei de analiză primară cu durata de 52 de săptămâni. O îmbunătățire semnificativă a modificării procentuale medii a DPco % prezis, a volumului splenic, a volumului hepatic și a numărului de trombocite a fost observată la săptămâna 26 a tratamentului, prima evaluare a criteriului final de evaluare post-doză.

Rezultatele din PAP la săptămâna 52 sunt detaliate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Valorile medii (DS) pentru criteriile finale de evaluare a eficacității la momentul inițial și modificarea procentuală medie (ES) prin metoda celor mai mici pătrate (LS) de la momentul inițial până în săptămâna 52 Placebo (n=18) Xenpozyme Diferență Valoarea (n=18) [IÎ 95%] p*

Criterii finale de evaluare primare

DPco % prezis mediu la 48,5 (10,8) 49,4 (11,0) NA NA momentul inițial

Modificarea procentuală a DPco 3 (3,4) 22 (3,3) 19 (4,8) 0,0004 % prezis de la momentul inițial la [9,3; 28,7] săptămâna 52

Volum splenic mediu (MN) la 11,2 (3,8) 11,7 (4,9) NA NA momentul inițial

Modificarea procentuală a 0,5 (2,5) -39,4 (2,4) -39,9 (3,5) <0,0001 volumului splenic de la [-47,1; -32,8] momentul inițial la săptămâna 52

Criterii finale de evaluare secundare

Volum hepatic mediu (MN) la 1,6 (0,5) 1,4 (0,3) NA NA momentul inițial

Modificarea procentuală a -1,5 (2,5) -28,1 (2,5) -26,6 (3,6) <0,0001 volumului hepatic de la [-33,9, -19,3] momentul inițial la săptămâna 52

Volum trombocitar mediu (109/L) 115,6 (36,3) 107,2 (26,9) NA NA la momentul inițial

Modificarea procentuală a 2,5 (4,2) 16,8 (4,0) +14,3 (5,8) 0,0185 numărului de trombocite de la [2,6, 26,1] momentul inițial la săptămâna 52

*Semnificativ statistic după ajustarea multiplicității

În plus, lizo-sfingomielina, care este substanțial crescută în plasma pacienților cu DSMA, a scăzut semnificativ, reflectând reducerea conținutului de sfingomielină în țesut. Modificarea procentuală medie

LS de la momentul inițial până în săptămâna 52 (SE) a nivelului de lizo-sfingomielină plasmatică pre-perfuzie a fost de 77,7 % (3,9) în grupul tratat cu Xenpozyme, comparativ cu 5,0% (4,2) în grupul placebo. Conținutul de sfingomielină hepatică, evaluat prin histopatologie, a scăzut cu 92,0% (SE: 8,1) față de momentul inițial până în săptămâna 52 în grupul de tratament cu Xenpozyme (comparativ cu +10,3% (SE: 7,8) în grupul cu placebo).

Şaptesprezece din 18 pacienţi cărora li s-a administrat anterior placebo şi 18 din 18 pacienţi trataţi anterior cu alfa olipudază timp de 52 de săptămâni (PAP) au început sau, respectiv au continuat tratamentul cu alfa olipudază timp de până la 4 ani. Efectele susţinute ale alfa olipudazei asupra criteriilor finale de evaluare a eficacităţii până în săptămâna 104 sunt prezentate în Figurile 1 şi 2 şi în Tabelul 7.

Figura 1: Diagrama mediilor LS (IÎ 95%) ale modificării procentuale a DPco (% prezis) de la momentul inițial până în săptămâna 104 - populaţie mITT

Axele verticale reprezintă IÎ 95% pentru mediile LS.

Mediile LS și IÎ 95% se bazează pe un model mixt pentru abordarea măsurătorilor repetate, utilizând date până în săptămâna 104.

Pacienţilor din grupul placebo/Xenpozyme li s-a administrat placebo până în săptămâna 52 şi au trecut ulterior la alfa olipudază.

Figura 2: Diagrama mediilor LS (IÎ 95%) ale modificării procentuale a volumului splenic (MN) de la momentul inițial până în săptămâna 104 - populaţie mITT

Axele verticale reprezintă IÎ 95% pentru mediile LS.

Mediile LS și IÎ 95% se bazează pe un model mixt pentru abordarea măsurătorilor repetate, utilizând date până în săptămâna 104.

Pacienţilor din grupul placebo/Xenpozyme li s-a administrat placebo până în săptămâna 52 şi au trecut ulterior la alfa olipudază.

Tabelul 7: Modificarea procentuală medie LS (ES) de la momentul inițial până în săptămâna 104 pentru volumul hepatic (MN) și numărul de trombocite (109/l) la pacienții tratați cu alfa olipudază timp de 104 săptămâni Grupul de tratament anterior cu alfa olipudază săptămâna 52 săptămâna 104 (debutul PTE)

N 17 14

Modificare procentuală a volumului -27,8 (2,5) -33,4 (2,2) hepatic (DS)

N 18 13

Modificare procentuală a numărului 16,6 (4,0) 24,9 (6,9) de trombocite (DS)

N: număr de pacienți

Cinci pacienți adulți care au participat la un studiu deschis cu doză crescută progresiv, efectuat la pacienți cu DSMA au continuat tratamentul într-un studiu de extensie în regim deschis și li s-a administrat alfa olipudază timp de până la > 9 ani.

Pe parcursul studiului, s-au observat la adulți ameliorări susținute ale DPco % prezis, volumului splenic și hepatic și ale numărului de trombocite, comparativ cu momentul inițial (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificarea procentuală medie (DS) faţă de valorile iniţiale până în luna 78 a parametrilor de eficacitate Luna 78 (N=5)

Modificarea procentuală a % DPco prezis (DS) 55,3% (48,1)

Modificarea procentuală a volumului splenic (DS) -59,5% (4,7)

Modificarea procentuală a volumului hepatic (DS) -43,7% (16,7)

Modificarea procentuală a numărului de trombocite (DS) 38,5% (14,7)

N: număr de pacienți

Studiul ASCEND-Peds (studiul clinic de fază 1/2) este un studiu multicentric, deschis, cu doză repetată, de evaluare a siguranței și tolerabilității alfa olipudazei administrat timp de 64 de săptămâni la pacienți copii și adolescenți cu vârsta <18 ani cu DSMA (de tip A/B și B). În plus, criteriile finale de evaluare exploratorii privind eficacitatea legate de organomegalie, funcțiile pulmonare și hepatice și creșterea liniară au fost evaluate în săptămâna 52.

Unui total de 20 de pacienți (4 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, 9 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani și 7 sugari/copii cu vârsta < 6 ani) s-a crescut treptat doza de alfa olipudază printr-o schemă de creștere a dozei de la 0,03 mg/kg la o doză țintă de 3 mg/kg. Tratamentul a fost administrat sub formă de perfuzie i.v. o dată la 2 săptămâni, timp de până la 64 de săptămâni.

Pacienții înrolați în studiu au avut un volum splenic ≥ 5 MN măsurat prin RMN. Pacienții au fost distribuiți din toate categoriile de vârstă, cuprinsă între 1,5 și 17,5 ani, ambele sexe fiind reprezentate în mod egal. Vârsta medie (DS) la punerea diagnosticului de DSMA a fost de 2,5 (2,5) ani. La momentul inițial, manifestările neurologice au fost observate la 8 din 20 de pacienți copii și adolescenți (40%) în concordanță cu un diagnostic clinic de DSMA de tip A/B. Restul de 12 pacienți au avut un diagnostic clinic compatibil cu DSMA de tip B.

Tratamentul cu alfa olipudază a dus la ameliorări ale modificării procentuale medii a DPco % prezis, a volumului splenic și hepatic, a numărului de trombocite și a progresiei creșterii liniare (măsurate pe baza scorurilor Z de înălțime) în săptămâna 52, comparativ cu momentul inițial (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Modificarea procentuală medie LS (ES) sau modificarea medie (DS) de la momentul inițial până în săptămâna 52 (toată cohorta de vârstă) a parametrilor de eficacitate Valoarea la momentul Săptămâna 52 inițial (n=20) (n=20)

DPco % prezis mediu (DS) 54,8 (14,2) 71,7 (14,8)

Modificarea procentuală a DPco % prezis* 32,9 (8,3)

I Î 95% 13,4; 52,5

Volum splenic mediu (MN) (DS) 19,0 (8,8) 9,3 (3,9)

Modificarea procentuală a volumului splenic (în MN) -49,2 (2,0)

I Î 95% -53,4; -45,0

Volum hepatic mediu (MN) (DS) 2,7 (0,7) 1,5 (0,3)

Modificarea procentuală a volumului hepatic (în MN) -40,6 (1,7) IÎ 95% -44,1; -37,1

Numărul mediu de trombocite (109/l) (DS) 137,7 (62,3) 173,6 (60,5)

Modificarea procentuală a numărului de trombocite 34,0 (7,6) IÎ 95% 17,9; 50,1

Scorurile Z medii pentru înălțime (DS) -2,1 (0,8) -1,6 (0,8)

Modificări ale scorurilor Z pentru înălțime* 0,6 (0,4)

I Î 95% (0,38;0,73)

*DPco a fost evaluat la 9 pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 5 ani, care au putut efectua testul, modificarea scorului Z pentru înălțime a fost evaluată la 19 pacienți copii și adolescenți.

În plus, valorile medii LS ale ceramidei plasmatice și ale lizo-sfingomielinei înainte de administrarea perfuziei au fost reduse cu 57% (ES: 5,1) și respectiv 87,2% (ES: 1,3) comparativ cu momentul inițial, după 52 de săptămâni de tratament.

Efectele alfa olipudazei asupra volumelor splenic şi hepatic, numărului de trombocite şi scorurilor Z pentru înălţime au fost observate la toate cohortele de vârstă pediatrică incluse în studiu.

Douăzeci de pacienți copii și adolescenți care au participat la studiul ASCEND-Peds au continuat tratamentul într-un studiu de extensie în regim deschis și li s-a administrat alfa olipudază timp de până la > 8 ani.

S-au observat ameliorări susținute ale parametrilor de eficacitate (procentul DPco prezis, volumul splenic și hepatic, numărul de trombocite, scorurile Z pentru înălțime și vârsta osoasă) la pacienții copii și adolescenți pe parcursul studiului până în luna 48 (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10: Modificarea procentuală medie sau modificarea medie (DS) de la momentul iniţial până în luna 48 (toată cohorta de vârstă) a parametrilor de eficacitate Luna 48

N 5

Modificare procentuală a DPco % prezis (DS) 60,3 (58,5)

N 7

Modificare procentuală a volumului splenic (DS) -69,1 (4,1)

N 7

Modificare procentuală a volumului hepatic (DS) -55,4 (11,0)

N 5

Modificare procentuală a numărului de trombocite (DS) 35,8 (42,4)

N 5

Modificarea scorurilor Z pentru înălțime (DS) 2,3 (0,8)

N 7

Modificarea vârstei osoase (luni) (DS) 18,5 (19,0)

N: număr de pacienți

Farmacocinetica (FC) alfa olipudazei a fost evaluată la 49 de pacienți adulți cu DSMA din toate studiile clinice, cărora li s-au administrat una sau mai multe doze. La doza de 3 mg/kg administrată o dată la 2 săptămâni, concentrația maximă medie (coeficientul procentual de variație, CV%) Cmax și aria de sub curba concentrație-timp pe un interval de dozare (ASC0-τ) la starea de echilibru au fost de 30,2 μg/ml (17%) și, respectiv, 607 μg.h/ml (20%).

Deoarece Xenpozyme este administrat intravenos, nu există absorbție.

Volumul mediu estimat (CV%) de distribuţie al alfa olipudazei este de 13,1 l (18%).

Alfa olipudaza este o enzimă umană recombinantă şi se aşteaptă a fi eliminată prin degradare proteolitică în peptide mici şi aminoacizi.

Eliminarea medie (CV%) a alfa olipudazei este de 0,331 l/h (22%). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 31,9 şi 37,6 ore.

Alfa olipudaza a prezentat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze de la 0,03 până la 3 mg/kg. În urma unei scheme de creştere a dozei de la 0,1 la doza de întreţinere de 3 mg/kg administrată o dată la 2 săptămâni, a existat o acumulare minimă în concentrațiile plasmatice de alfa olipudază.

Nu au existat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica alfa olipudazei în funcție de sex.

Analiza farmacocinetică populațională a indicat că expunerea la pacienții de rasă asiatică (n=2) și la pacienți aparținând altor rase (n=2) s-a încadrat în intervalele de expunere observate la pacienții de rasă caucaziană.

Analiza farmacocinetică populaţională nu a indicat o diferenţă în ceea ce privește expunerea la vârstnici (numai 2 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 de ani au fost incluşi în studiile clinice cu Xenpozyme).

FC alfa olipudazei a fost evaluată la 20 de pacienţi copii şi adolescenţi, care au inclus 4 pacienți adolescenți, 9 pacienţi copii şi 7 pacienţi copii/sugari (Tabelul 8). Expunerea la alfa olipudază a fost mai scăzută la pacienții copii și adolescenți, comparativ cu cea la pacienții adulți. Totuși, aceste diferențe nu au fost considerate relevante clinic.

Tabelul 11: Media (CV%) parametrilor de FC ai alfa olipudazei după administrarea a 3 mg/kg o dată la 2 săptămâni la pacienţii adolescenţi, copii şi copii/sugari cu DSMA

Grupa de vârstă Vârstă (ani) Cmax (µg/ml) ASC0-τ (µg.h/ml)

Adolescenți (n=4) 12, < 18 27,5 (8) 529 (7)

Copii (n=9) 6, < 12 24,0 (10) 450 (15)

Copii/Sugari (n=7) < 6 22,8 (8) 403 (11)

Statisticile descriptive reprezintă estimările post-hoc ale expunerilor la starea de echilibru utilizând analiza FC populațională.

ASC0-τ: aria de sub curba concentrație-timp pe un interval de dozare; Cmax: concentrația plasmatică maximă; n: numărul total de pacienţi.

Alfa olipudaza este o proteină recombinantă şi se aşteaptă a fi eliminată prin degradare proteolitică. Prin urmare, nu se aşteaptă ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica alfa olipudazei.

Patru pacienți (11,1%) cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ clearance-ul creatininei < 90 ml/minut) au fost incluși în studiul ASCEND. Nu au existat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica alfa olipudazei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Nu se cunoaşte impactul insuficienţei renale moderate până la severe asupra farmacocineticii alfa olipudazei. Nu se aşteaptă ca alfa olipudaza să fie eliminată prin excreţie renală. Prin urmare, nu se aşteaptă ca insuficienţa renală să afecteze farmacocinetica alfa olipudazei.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doză unică și toxicitatea după doze repetate efectuate la animale sălbatice (şoarece, şobolan, iepure, câine şi maimuţă) la doze de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om (DMRO). Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen şi carcinogen al alfa olipudazei.

La șoarecii knockout pentru sfingomielinaza acidă (ASMKO) (un model de boală pentru DSMA), mortalitatea a fost observată în urma administrării unei doze unice de alfa olipudază ≥ 3,3 ori mai mare decât DMRO sub formă de injecţie intravenoasă în bolus. Cu toate acestea, studiile cu doze repetate arată că administrarea de alfa olipudază prin intermediul unei scheme de creștere a dozei, nu a dus la mortalitate asociată compusului și a redus severitatea altor constatări în ceea ce privește toxicitatea până la cea mai mare doză testată, de 10 ori mai mare decât DMRO.

O incidență crescută a exencefaliei a fost observată când șoarecii gestanți au fost tratați zilnic cu alfa olipudază la expuneri mai reduse decât expunerea umană la doza și frecvența terapeutică de întreținere recomandate. Această incidență a fost puțin mai mare decât datele istorice de control. Relevanța acestei observații pentru oameni este necunoscută. Administrarea zilnică intravenoasă a alfa olipudazei la iepuri gestanți nu a dus la malformații fetale sau variații la expuneri semnificativ mai mari decât expunerea umană la doza și frecvența terapeutică de întreținere recomandate.

La femelele de șoarece cărora li s-a administrat olipudază alfa 3 mg/kg în ziua 7 postpartum, olipudaza alfa a fost detectată în lapte la 2 zile după administrare.

L-metionină

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

60 de luni.

După reconstituirea cu apă sterilă pentru preparate injectabile, s-a demonstrat stabilitate chimică, fizică și microbiologică în timpul utilizării timp de până la 24 de ore la 2-8°C sau 6 ore la temperatura camerei (până la 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat pentru diluare, timpii și condițiile de păstrare în uz înainte de diluare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la 2°C - 8°C.

După diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), stabilitatea chimică, fizică și microbiologică în timpul utilizării a fost demonstrată între 0,1 mg/ml și 3,5 mg/ml timp de 24 de ore la 2-8°C și până la 12 ore (inclusiv timpul de perfuzare) atunci când este păstrat la temperatura camerei (până la 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul diluat trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat după diluare, timpii și condițiile de păstrare în uz sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2°C până la °C, urmate de 12 ore (inclusiv timpul de perfuzare) la temperatura camerei (până la 25°C).

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea și diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Xenpozyme 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă într-un flacon (sticlă de tip I) de 5 ml cu dop liofilizat elastomeric clorobutilic siliconizat și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din plastic.

Fiecare ambalaj conţine 1, 5 sau 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Xenpozyme 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă 20 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă într-un flacon (sticlă de tip I) de 20 ml cu dop liofilizat elastomeric clorobutilic siliconizat și un sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din plastic.

Fiecare ambalaj conţine 1, 5, 10 sau 25 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacoanele sunt de unică folosinţă.

Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie.

Pulberea pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă sterilă pentru preparate injectabile, diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi apoi administrată prin perfuzie intravenoasă.

Etapele de reconstituire şi diluare trebuie realizate în condiţii aseptice. Dispozitivele de filtrare nu trebuie utilizate în niciun moment în timpul preparării soluției perfuzabile. Se va evita formarea de spumă în timpul etapelor de reconstituire şi diluare.

1) Se va determina numărul de flacoane care trebuie reconstituite pe baza greutăţii fiecărui pacient şi a dozei prescrise.

Greutatea pacientului (kg) × doza (mg/kg) = doza pacientului (în mg). De exemplu, când se utilizează flaconul de 20 mg, doza pacientului (în mg) împărţită la 20 mg/flacon = numărul de flacoane de reconstituit. Dacă numărul de flacoane include o fracţiune, se va rotunji până la următorul număr întreg.

2) Se va scoate numărul necesar de flacoane din frigider şi se vor pune deoparte timp de aproximativ 20 până la 30 de minute pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei.

3) Se va reconstitui fiecare flacon injectând: 1,1 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul de 4 mg 5,1 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul de 20 mg, utilizând o tehnică de adăugare prin picurare lentă, pe peretele intern al flaconului. 4) Se va înclina şi roti uşor fiecare flacon. Fiecare flacon va furniza 4 mg/ml de soluţie limpede, incoloră. 5) Se va inspecta vizual soluţia reconstituită din flacoane pentru a observa dacă prezintă particule sau modificări de culoare. Soluţia de Xenpozyme trebuie să fie limpede şi incoloră. Nu trebuie utilizat niciun flacon care prezintă particule opace sau modificări de culoare.

6) Se va extrage volumul de soluţie reconstituită, corespunzător dozei prescrise din numărul corespunzător de flacoane şi se va dilua cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), într-o seringă sau pungă de perfuzie, în funcţie de volumul de perfuzat (vezi Tabelul 12 pentru volumul total recomandat al perfuziei, în funcţie de vârsta şi/sau greutatea pacienţilor).

Tabelul 12: Volumele de perfuzare recomandate Greutate corporală Greutate corporală Greutate corporală Pacienți adulți ≥3 kg până la <10 kg ≥10 până la <20 kg ≥20 kg (copii și (≥18 ani) adolescenți <18 ani)

Doză Volumul total de Volumul total de Volumul total de Volumul total de (mg/kg) perfuzat (ml) perfuzat (ml) perfuzat (ml) perfuzat (ml) 0,03 Volumul variabil va Volumul variabil va 5 NA varia în funcție de varia în funcție de greutatea corporală greutatea corporală 0,1 Volumul variabil va 5 10 20 varia în funcție de greutatea corporală 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 0 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100

* Pentru volume finale variabile de perfuzat în funcție de greutatea corporală la pacienții copii și adolescenți (vezi Tabelul 12):

- Se prepară o soluție perfuzabilă de 0,1 mg/ml, adăugând 0,25 ml (1 mg) de soluție reconstituită preparată la pasul 3) și 9,75 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) într-o seringă goală de 10 ml.

- Se calculează volumul (ml) necesar pentru a obține doza pacientului (mg).

Exemplu: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml

* Instrucțiuni de diluare pentru 5 ml ≤ volum total ≤ 20 ml folosind o seringă:

- Se injectează volumul necesar de soluţie reconstituită lent, pe peretele interior al seringii goale.

- Se adăugă încet cantitatea suficientă de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a obține volumul total necesar al perfuziei (se va evita formarea spumei în seringă).

* Instrucțiuni de diluare pentru un volum total ≥ 50 ml folosind o pungă de perfuzie:

- Se golește punga de perfuzie:

o Se injectează lent volumul necesar de soluţie reconstituită de la pasul 3) în punga de perfuzie sterilă de dimensiuni corespunzătoare.

o Se adăugă încet cantitatea suficientă de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/mL (0,9%) pentru a obţine volumul total necesar al perfuziei (se va evita formarea de spumă în pungă).

- Pungă de perfuzie preumplută: o Se extrage din punga de perfuzie preumplută cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) volumul de soluție salină normală pentru a obține un volum final conform specificațiilor din Tabelul 12.

o Se adăugă încet volumul necesar de soluţie reconstituită la etapa 3) în punga de perfuzie (se va evita formarea de spumă în pungă).

7) Se răstoarnă ușor seringa sau punga de perfuzie pentru a amesteca. Nu se agită. Deoarece aceasta este o soluţie proteică, ocazional după diluare apare o uşoară floculare (descrisă ca fibre translucente subţiri). 8) Soluţia diluată trebuie administrată prin intermediul unei linii de perfuzie cu filtru de 0,2 μm, cu afinitate redusă pentru proteine. 9) După finalizarea perfuziei, linia de perfuzare trebuie spălată cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), folosind aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a administrării perfuziei.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam

Țările de Jos

EU/1/22/1659/001

EU/1/22/1659/002

EU/1/22/1659/003

EU/1/22/1659/004

EU/1/22/1659/005

EU/1/22/1659/006

EU/1/22/1659/007

Data primei autorizări: 24 iunie 2022

Informații detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.