STRENSIQ 40mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Fiecare ml de soluție conține asfotază alfa* 40 mg.

Fiecare flacon conține 0,3 ml soluție și asfotază alfa 12 mg (40 mg/ml).

Fiecare flacon conține 0,45 ml soluție și asfotază alfa 18 mg (40 mg/ml).

Fiecare flacon conține 0,7 ml soluție și asfotază alfa 28 mg (40 mg/ml).

Fiecare flacon conține 1,0 ml soluție și asfotază alfa 40 mg (40 mg/ml).

Fiecare ml de soluție conține asfotază alfa* 100 mg.

Fiecare flacon conține 0,8 ml soluție și asfotază alfa 80 mg (100 mg/ml).

* produs prin tehnologia ADN-ului recombinant, prin utilizarea unei culturi de celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede, ușor opalescentă sau opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, apoasă; pH 7,4. Poate fi prezentă o cantitate mică de particule translucide sau albe.

Strensiq este indicat pentru tratamentul de substituție enzimatică pe termen lung, la pacienții cu hipofosfatazie cu debut în copilărie și adolescență, pentru tratamentul manifestărilor osoase ale bolii (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie început de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări metabolice sau osoase.

Schema de dozaj recomandată este: asfotază alfa 2 mg/kg greutate corporală administrată subcutanat de trei ori pe săptămână, sau 1 mg/kg greutate corporală administrat subcutanat, de șase ori pe săptămână.

Doza maximă recomandată de asfotază alfa este de 6 mg/kg și săptămână (vezi pct. 5.1).

Consultați diagrama de administrare a dozelor de mai jos pentru mai multe detalii.

Greutate Dacă se administrează injecția de Dacă se administrează injecția de corporală 3 ori pe săptămână 6 ori pe săptămână (kg) Doză de Volum de Tip de Doză de Volum Tip de injectat injectat flacon injectat de flacon utilizat injectat utilizat pentru pentru injecție injecție 3 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 4 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 5 10 mg 0,25 ml 0,3 ml 6 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 6 mg 0,15 ml 0,3 ml 7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,3 ml 8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,3 ml 9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,3 ml 10 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 10 mg 0,25 ml 0,3 ml 12 mg 0,55 ml 0,7 ml 11 mg 0,28 ml 0,3 ml 12 24 mg 0,60 ml 0,7 ml 12 mg 0,30 ml 0,3 ml 13 26 mg 0,65 ml 0,7 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml 14 28 mg 0,70 ml 0,7 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 15 30 mg 0,75 ml 1 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml 16 32 mg 0,80 ml 1 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 17 34 mg 0,85 ml 1 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml 18 36 mg 0,90 ml 1 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 19 38 mg 0,95 ml 1 ml 19 mg 0,48 ml 0,7 ml 20 40 mg 1,00 ml 1 ml 20 mg 0,50 ml 0,7 ml 25 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 25 mg 0,63 ml 0,7 ml 30 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 30 mg 0,75 ml 1 ml 35 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 35 mg 0,88 ml 1 ml 40 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 40 mg 1,00 ml 1 ml 50 50 mg 0,50 ml 0,8 ml 60 60 mg 0,60 ml 0,8 ml 70 70 mg 0,70 ml 0,8 ml 80 80 mg 0,80 ml 0,8 ml 90 90 mg 0,90 ml 0,8 ml (x2) 100 100 mg 1,00 ml 0,8 ml (x2)

Dacă se omite o doză de asfotază alfa, nu trebuie injectată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

Farmacocinetica, farmacodinamica și siguranța asfotazei alfa au fost studiate la pacienți cu hipofosfatemie cu vârsta > 18 ani. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu hipofosfatemie cu debut în copilărie (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea administrării asfotazei alfa la pacienții vârstnici nu au fost stabilite și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.

Siguranța și eficacitatea administrării asfotazei alfa la pacienții cu insuficiență renală nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.

Siguranța și eficacitatea administrării asfotazei alfa la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.

Strensiq este destinat numai pentru uz subcutanat. Nu este destinat pentru injecție intravenoasă sau intramusculară.

Volumul maxim de medicament nu trebuie să depășească 1 ml per injecție. Dacă este necesar mai mult de 1 ml, se pot administra mai multe injecții în același timp.

Strensiq trebuie administrat utilizând seringi de unică folosință și ace pentru injecție. Seringile trebuie să aibă un volum suficient de mic pentru ca doza prescrisă să poată fi extrasă din flacon cu precizie rezonabilă.

Locurile de injectare trebuie rotate și monitorizate cu atenție în vederea identificării semnelor de reacții adverse posibile (vezi pct. 4.4).

Pacienții își pot auto-administra injecția numai după ce au fost instruiți în mod adecvat cu privire la procedurile de administrare.

Pentru instrucțiuni privind manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate severă sau cu risc vital la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La pacienții tratați cu asfotază alfa s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv semne și simptome concordante cu anafilaxia (vezi pct. 4.8). Aceste simptome au inclus respirație dificilă, senzație de sufocare, edem periorbital și amețeli. Reacțiile au apărut în decurs de câteva minute după administrarea subcutanată a asfotazei alfa și pot apărea la pacienții cărora li se administrează tratament pe o perioadă mai mare de 1 an. Alte reacții de hipersensibilitate au inclus vărsături, greață, febră, cefalee, bufeuri, iritabilitate, frisoane, eritem cutanat, erupție cutanată tranzitorie, prurit și hipoestezie orală. Dacă apar asemenea reacții, se recomandă oprirea imediată a tratamentului și începerea administrării tratamentului medical corespunzător. Trebuie respectate standardele medicale curente privind tratamentul de urgență.

Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile readministrării asfotazei alfa pentru fiecare pacient, în urma apariției unei reacții severe, având în vedere și alți factori care pot contribui la riscul de apariție a unei reacții de hipersensibilitate, cum sunt infecția concomitentă și/sau utilizarea antibioticelor. Dacă se ia decizia de a readministra medicamentul, reexpunerea trebuie efectuată sub supraveghere medicală și se poate lua în considerare utilizarea medicației prealabile adecvate.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea recurenței semnelor și simptomelor de reacție de hipersensibilitate severă.

Necesitatea supravegherii în cazul administrărilor ulterioare și necesitatea tratamentului de urgență pentru îngrijirea la domiciliu trebuie lăsate la discreția medicului curant.

Hipersensibilitatea severă sau cu potențial de risc vital constituie o contraindicație pentru reexpunere, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă (vezi pct. 4.3).

Administrarea de asfotază alfa poate duce la reacții la locul de injectare (inclusiv, dar fără a se limita la acestea, eritem, erupție cutanată tranzitorie, modificări de culoare, prurit, durere, papule, noduli, atrofie), definite ca orice eveniment advers corelat, apărut în timpul injectării sau până la sfârșitul zilei în care s-a administrat injecția (vezi pct. 4.8).

Rotația locurilor de injectare poate facilita reducerea la minimum a acestor reacții.

În cazul oricărui pacient care prezintă reacții severe la locul de injectare, administrarea Strensiq trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament medical adecvat.

A fost raportată lipodistrofie localizată, inclusiv lipoatrofie și lipohipertrofie, la locurile de injectare, după câteva luni, la pacienții tratați cu asfotază alfa în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8).

Pacienților li se recomandă să urmeze tehnica de injectare corespunzătoare și să alterneze locurile de injectare (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiilor clinice cu asfotază alfa, au fost raportate evenimente adverse de craniosinostoză (asociată cu hipertensiune intracraniană), inclusiv agravarea craniosinostozei preexistente și apariția malformației Arnold-Chiari, la pacienți cu hipofosfatazie și vârstă < 5 ani. Nu există date suficiente pentru a stabili o relație cauzală între expunerea la Strensiq și progresia craniosinostozei.

Craniosinostoza ca manifestare a hipofosfataziei este documentată în literatura de specialitate publicată și a fost diagnosticată la 61,3% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 0 și 5 ani, în cadrul unui studiu privind evoluția naturală a pacienților cu hipofosfatazie netratată, cu debut infantil.

Craniosinostoza poate duce la hipertensiune intracraniană. La pacienții cu hipofosfatazie și vârstă sub 5 ani se recomandă monitorizarea periodică (incluzând examenul fundului de ochi în vederea identificării semnelor de edem papilar) și intervenția terapeutică promptă în cazul apariției hipertensiunii intracraniene.

În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat asfotază alfa la pacienți cu hipofosfatazie au fost raportate calcifiere oftalmică (conjunctivală și corneană) și nefrocalcinoză. Nu există date suficiente pentru a stabili o relație cauzală între expunerea la asfotază alfa și calcifierea ectopică. Calcifierea oftalmică (conjunctivală și corneană) și nefrocalcinoza ca manifestări ale hipofosfatazie sunt documentate în literatura de specialitate publicată. Nefrocalcinoza a apărut la 51,6% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 0 și 5 ani, în cadrul unui studiu privind evoluția naturală a pacienților cu hipofosfatazie netratată cu debut infantil. La pacienții cu hipofosfatazie se recomandă efectuarea inițială și periodică a examinării oftalmologice și a ecografiei renale.

Concentrațiile serice de parathormon pot crește la pacienții cu hipofosfatazie cărora li se administrează asfotază alfa, îndeosebi în primele 12 săptămâni de tratament. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de parathormon și calciu la pacienții tratați cu asfotază alfa. Pot fi necesare suplimente de calciu și vitamina D cu administrare orală. Vezi pct. 5.1.

Pacienții pot prezenta creștere ponderală disproporționată. Se recomandă monitorizarea dietei.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu asfotază alfa. Pe baza structurii și farmacocineticii sale, este improbabil ca asfotaza alfa să afecteze metabolismul legat de citocromul P-450.

Asfotaza alfa conține un domeniu catalitic de fosfatază alcalină nespecifică țesutului. Administrarea de asfotază alfa va interfera cu măsurătorile de rutină ale fosfatazei alcaline serice efectuate de către laboratoarele spitalelor, ceea ce va duce la măsurători ale activității fosfatazei alcaline serice cu valori de câteva mii de unități per litru. Rezultatele activității asfotazei alfa nu trebuie interpretate drept o măsură similară a activității fosfatazei alcaline serice, ca urmare a diferențelor dintre caracteristicile enzimelor.

Fosfataza alcalină (ALP) este utilizată ca reactiv de detectare în multe teste de laborator de rutină.

Dacă este prezentă asfotază alfa în probele clinice de laborator, este posibil să se raporteze valori aberante.

Medicul curant trebuie să informeze laboratorul care efectuează analizele că pacientul este tratat cu un medicament care influențează concentrațiile plasmatice ale fosfatazei alcaline (ALP). La pacienții tratați cu Strensiq pot fi luate în considerare teste alternative (adică cele care nu utilizează un sistem de investigare conjugat, pe bază de ALP).

Există informații insuficiente cu privire la utilizarea asfotazei alfa la femeile gravide.

În urma administrării subcutanate repetate a unor doze în intervalul terapeutic (> 0,5 mg/kg) la femele gestante de șoarece, concentrațiile de asfotază alfa au fost cuantificabile la feți la toate dozele testate, ceea ce sugerează transportul trans-placentar al asfotazei alfa. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Asfotaza alfa nu este recomandată în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Există informații insuficiente cu privire la excreția asfotazei alfa în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu asfotază alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

S-au efectuat studii preclinice privind fertilitatea și acestea nu au evidențiat efecte asupra fertilității și dezvoltării embriofetale (vezi pct. 5.3).

Strensiq nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Datele de siguranță justificative reflectă expunerea a 112 pacienți cu hipofosfatazie debutată în perioada perinatală/infantilă (n = 89), juvenilă (n = 22) și la vârsta adultă (n = 1) (vârsta la înrolare cuprinsă între 1 zi și 66,5 ani) tratați cu asfotază alfa, cu o durată a tratamentului cuprinsă între 1 zi și 391,9 săptămâni [7,5 ani]). Reacțiile adverse cel mai frecvent observate au fost reacțiile la locul de injectare (74%). Au fost raportate câteva cazuri de reacție anafilactoidă/de hipersensibilitate.

Reacțiile adverse în cazul administrării asfotazei alfa sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, organe și sisteme și de termenul preferat, utilizând convenția MedDRA privind frecvența: foarte frecvente ( 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacțiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu hipofosfatazie

Clasificarea pe aparate, Categoria de Reacție adversă sisteme și organe frecvență

Infecții și infestări Frecvente Celulită la locul de injectare

Tulburări hematologice și Frecvente Tendință crescută de apariție a echimozelor limfatice

Tulburări ale sistemului Frecvente Reacții anafilactoide imunitar Hipersensibilitate2

Tulburări metabolice și de Frecvente Hipocalcemie nutriție

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee

Tulburări vasculare Frecvente Bufeuri

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Hipoestezie orală

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Eritem țesutului subcutanat Frecvente Modificări ale culorii pielii

Tulburări cutanate (piele întinsă)

Tulburări musculo-scheletice și Foarte frecvente Durere la nivelul extremităților ale țesutului conjunctiv

Frecvente Mialgie

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Nefrolitiază urinare

Clasificarea pe aparate, Categoria de Reacție adversă sisteme și organe frecvență

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Reacții la locul de injectare1 locului de administrare Febră

Iritabilitate

Frecvente Frisoane

Leziuni, intoxicații și Foarte frecvente Contuzie complicații legate de procedurile utilizate Frecvente Escare 1- În paragraful de mai jos sunt prezentați termenii preferați, considerați ca fiind reacții la locul de injectare 2- În paragraful de mai jos sunt prezentați termenii preferați, considerați ca fiind hipersensibilitate

Reacțiile la locul de injectare (inclusiv atrofie, abces, eritem, modificări de culoare, durere, prurit, macule, tumefacție, contuzie, echimoze, lipodistrofie (lipoatrofie sau lipohipertrofie), indurație, reacție, noduli, erupție cutanată tranzitorie, papule, hematom, inflamație, reacție urticariană, calcificare, senzație de căldură, hemoragie, celulită, cicatrice, prezența unor mase, extravazare, exfoliere și vezicule) sunt cele mai frecvente reacții adverse, observate la aproximativ 74% dintre pacienții participanți în studiile clinice. Majoritatea reacțiilor la locul de injectare au fost ușoare și auto-limitante și majoritatea (> 99%) au fost raportate ca fiind non-grave. În cadrul studiilor clinice, majoritatea pacienților care au manifestat o reacție la locul de injectare au prezentat prima apariție în decursul primelor 12 săptămâni de tratament cu asfotază alfa, iar unii pacienți au continuat să manifeste reacții la locul de injectare până la 1 sau mai mulți ani după inițierea administrării de asfotază alfa. Un pacient s-a retras din studiu din cauza hipersensibilității la nivelul locului de injectare.

Reacțiile de hipersensibilitate includ eritem/înroșire, pirexie/febră, erupție cutanată tranzitorie, prurit, iritabilitate, greață, vărsături, durere, tremurături/frisoane, hipoestezie orală, cefalee, bufeuri, tahicardie, tuse și semne și simptome compatibile cu anafilaxia (vezi pct. 4.4). De asemenea, au fost raportate câteva cazuri de reacție anafilactoidă/de hipersensibilitate și au fost asociate cu semne și simptome de dificultăți de respirație, senzație de sufocare, edem periorbital și amețeli.

Este posibilă apariția imunogenității. Dintre cei 109 pacienți cu hipofosfatazie înrolați în studiile clinice și pentru care sunt disponibile date cu privire la anticorpi după momentul inițial, 97/109 (89,0%) au avut rezultat pozitiv la testele de detectare a anticorpilor anti-medicament după începerea tratamentului cu Strensiq. Dintre acei 97 de pacienți, 55 (56,7%) au prezentat de asemenea anticorpi neutralizanți la un reper temporal oarecare după momentul inițial. Răspunsul anticorpic (cu sau fără prezența anticorpilor neutralizanți) a fost variabil în timp. În studiile clinice, nu s-a demonstrat că dezvoltarea anticorpilor ar influența eficacitatea sau siguranța clinică (vezi pct. 5.2). Datele provenite din cazurile de după punerea pe piață sugerează că dezvoltarea anticorpilor poate afecta eficacitatea clinică.

În cadrul studiilor clinice nu au fost observate tendințe de apariție a unor evenimente adverse bazate pe prezența anticorpilor. Unii pacienți confirmați pozitivi pentru anticorpi anti-medicament au prezentat reacții la locul de injectare și/sau hipersensibilitate; cu toate acestea, nu a existat o tendință consecventă în ceea ce privește frecvența acestor reacții în timp între pacienții cu test permanent pozitiv pentru anticorpi anti-medicament (AAM) și pacienții cu test permanent negativ pentru AAM.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența privind supradozajul cu asfotază alfa este limitată. Doza maximă de asfotază alfa utilizată în studiile clinice este de 28 mg/kg și săptămână. În studiile clinice nu au fost observate toxicitate asociată cu doza sau modificări ale profilului de siguranță. Prin urmare, nu au fost determinate valori de supradozaj. Pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse, vezi pct. 4.4 și 4.8.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, enzime, codul

ATC: A16AB13

Asfotaza alfa este o proteină de fuziune umană recombinantă fosfatază alcalină fără specificitate tisulară-Fc-deca-aspartat, exprimată într-o linie de celule ovariene de hamster chinezesc produsă prin inginerie genetică. Asfotaza alfa este o glicoproteină solubilă, alcătuită din două catene polipeptidice identice, fiecare cu o lungime de 726 aminoacizi, care cuprinde (i) domeniul catalitic al fosfatazei alcaline umane fără specificitate tisulară, (ii) domeniul Fc al imunoglobulinei G1 umane și (iii) domeniul peptidei deca-aspartat.

Hipofosfatazia este o boală genetică rară, severă și potențial letală, provocată de o mutație/mutații cu pierderea funcției la nivelul genei care codifică fosfataza alcalină fără specificitate tisulară.

Hipofosfatazia este asociată cu manifestări osoase multiple, incluzând rahitism/osteomalacie, alterarea metabolismului calciului și fosforului, tulburări ale creșterii și mobilității, insuficiență respiratorie care poate necesita ventilație și convulsii care răspund la administrarea de vitamină B6.

Asfotaza alfa, o proteină de fuziune umană recombinantă fosfatază alcalină fără specificitate tisulară-

Fc-deca-aspartat cu activitate enzimatică, promovează mineralizarea scheletului la pacienții cu hipofosfatazie.

Studiul ENB-006-09/ENB-008-10 a fost un studiu în regim deschis, randomizat. Au fost înrolați 13 pacienți, dintre care 12 au finalizat studiul și 1 a fost retras (încetare la un moment precoce din cadrul studiului din cauza unei intervenții chirurgicale elective planificate anterior pentru scolioză). La finalizarea studiului, pacienților li se administrase tratament pe o perioadă cu durata mediană de 76 luni (6,3 ani) (între 1 și 79 luni). Cinci pacienți au prezentat simptome de hipofosfatazie înainte de vârsta de 6 luni, iar 8 pacienți au prezentat hipofosfatazie după vârsta de 6 luni. Vârsta la includerea în studiu a fost cuprinsă între 6 și 12 ani și vârsta la finalizarea studiului a fost cuprinsă între 10 și 18 ani, 9 pacienți atingând o vârstă cuprinsă între 13 și 17 ani pe parcursul studiului.

Studiul a utilizat controale anterioare de la aceleași centre ca și pacienții cărora li s-a administrat asfotază alfa și care au fost supuși unui protocol similar de gestionare clinică.

Medici radiologi instruiți au evaluat radiografiile încheieturilor mâinilor și genunchilor pacienților, efectuate anterior și posterior momentului inițial, cu privire la următoarele semne: lățire evidentă a fizei, creștere bruscă a metafizei, iregularitate a zonei provizorii de calcifiere, radioluminiscențe ale metafizei, scleroză a metadiafizei, osteopenie, calcifiere tip 'popcorn” la nivelul metadiafizei, demineralizare a metafizei distale, bandă transversală de luminiscență la nivelul subfizei și limbi de radioluminiscență. Modificările radiologice față de momentul inițial au fost apoi punctate utilizând scala de punctare a Impresiei Radiografice Globale privind Modificările (Radiographic Global

Impression of Change rating scale), după cum urmează: -3=agravare severă, -2=agravare moderată, -1=agravare minimă, 0=nicio modificare, +1=vindecare minimă, +2=vindecare semnificativă, +3= vindecare aproape completă sau completă. Majoritatea pacienților cărora li s-a administrat asfotază alfa au trecut la scoruri de +2 și +3 pe parcursul primelor 6 luni de expunere, iar această evoluție a fost susținută prin administrarea continuă a tratamentului. Controalele istorice nu au prezentat modificări în timp.

Tetraciclina pentru marcare osoasă a fost administrată sub forma a două cicluri de tratament cu durata de 3 zile (separate de un interval de 14 zile), anterior obținerii biopsiei osoase. Biopsiile osoase transiliace au fost obținute prin procedura standard. Analiza histologică a biopsiilor a utilizat software-ul Osteomeasure (Osteometrics, SUA). Nomenclatorul, simbolurile și unitățile au respectat recomandările Societății Americane pentru Cercetare în domeniul Oaselor și Mineralelor (American

Society for Bone and Mineral Research). În cazul a 10 pacienți din setul per protocol (fiind excluși acei pacienți cărora li s-a administrat vitamina D pe cale orală între momentul inițial și săptămâna 24), care au fost supuși unei biopsii transiliace înainte și după ce li s-a administrat asfotază alfa:

- grosimea osteoidă medie (DS) a fost de 12,8(3,5) µm la momentul inițial și de 9,5(5,1) µm în săptămâna 24

- volumul osteoid mediu (DS)/volumul osos a fost de 11,8(5,9) % la momentul inițial și de 8,6(7,2) % în săptămâna 24

- defazajul mediu (DS) al mineralizării a fost de 93 (70) zile la momentul inițial și de 119 (225) zile în săptămâna 24

Înălțimea, greutatea și circumferința capului au fost grupate în diagrame de creștere (serii de curbe de percentile care ilustrează distribuția) disponibile de la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (Centers for Disease Control and Prevention), SUA. Aceste date de referință au fost extrase dintr-un eșantion reprezentativ de copii sănătoși și nu sunt specifice copiilor cu nevoi speciale de îngrijire a sănătății: acestea au fost utilizate în lipsa diagramelor de creștere specifice copiilor cu hipofosfatazie.

În cazul acelor pacienți cărora li s-a administrat asfotază alfa: 11/13 pacienți au manifestat o recuperare evidentă și persistentă în ceea ce privește creșterea în înălțime, așa cum indică trecerea în timp la o percentilă mai ridicată de pe diagramele de creștere ale CDC. 1/13 pacienți nu au manifestat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime și 1 pacient nu a avut suficiente date pentru a permite evaluarea. Progresul cuantificat prin stadiile Tanner a părut adecvat.

Pentru perioada de observație a controalelor anterioare: 1/16 pacienți a manifestat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime, 12/16 pacienți nu au manifestat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime iar datele au fost neconcludente la 3/16 pacienți.

Unii pacienți au necesitat suplimente de vitamina D cu administrare orală în timpul studiului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Studiul ENB-002-08/ENB-003-08 a fost un studiu în regim deschis, nerandomizat, necontrolat. Au fost înrolați 11 pacienți în studiul inițial și 10 pacienți au fost înscriși în studiul de extensie, iar 9 pacienți au finalizat studiul de extensie. La finalul studiului, pacienții au avut o durată mediană de tratament de peste 79 luni (6,6 ani) (între 1 și > 84 luni). Debutul hipofosfataziei a avut loc înainte de 6 luni la toți pacienții. Vârsta la începerea tratamentului a fost cuprinsă între 0,5 și 35 luni.

7/11 pacienți din setul complet de analiză au obținut scoruri la Impresia Radiografică Globală privind

Modificările de +2 în Săptămâna 24, comparativ cu radiografiile efectuate la momentul inițial.

Ameliorarea severității rahitismului a fost menținută timp de cel puțin 72 luni de tratament de urmărire (inclusiv cel puțin 84 luni la 4 pacienți), așa cum a fost măsurată utilizând scorul RGI-C. 5/11 subiecți au manifestat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime. În cadrul ultimei evaluări (n = 10, dintre care 9 au beneficiat de cel puțin 72 luni de tratament), îmbunătățirile scorului Z median față de momentul inițial au fost de 1,93 pentru înălțime și 2,43 pentru greutate.

Fluctuația în ceea ce privește creșterea în înălțime a fost evidentă și poate reflecta o severitate mai mare a bolii și o rată de morbiditate mai ridicată la acești pacienți mai tineri.

Studiul ENB-010-10 a fost un studiu controlat, în regim deschis, efectuat la 69 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 zi și 72 luni, cu hipofosfatazie cu debut perinatal/infantil. Vârsta medie la debutul semnelor/simptomelor a fost de 1,49 luni. Pacienților li s-a administrat STRENSIQ 6 mg/kg pe săptămână pe durata primelor 4 săptămâni. Toți pacienții au început studiul cu o doză de asfotază alfa de 6 mg/kg pe săptămână. Doza de asfotază alfa a fost crescută la 11 pacienți pe parcursul studiului.

Dintre acești 11 pacienți, în cazul a 9 pacienți dozele au fost crescute în mod specific pentru îmbunătățirea răspunsului clinic. Treizeci și opt de pacienți au fost tratați timp de cel puțin 2 ani (24 luni) și 6 pacienți au fost tratați timp de cel puțin 5 ani (60 luni).

În săptămâna 48, 50/69 (72,5%) pacienți din setul complet de analiză au atins scoruri ale Impresiei

Radiografice Globale privind Modificările (Radiographic Global Impression of Change) ≥ 2 și au fost considerați respondenți. Îmbunătățirile scorului RGI-C median au fost menținute pe parcursul tratamentului, a cărui durată a variat între 0,9 și 302,3 săptămâni, chiar dacă mai puțini pacienți au fost urmăriți după săptămâna 96 (un număr total de 29 pacienți au fost urmăriți după săptămâna 96 și ≤8 pacienți după săptămâna 192).

Înălțimea, greutatea și circumferența craniană au fost reprezentate grafic pe diagrame de creștere (serii de curbe de percentile care ilustrează distribuția) disponibile de la Centrele pentru Controlul și

Prevenirea bolilor (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)), SUA. Un număr total de 24/69 (35%) pacienți au prezentat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime și 32/69 (46%) pacienți au prezentat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în greutate, după cum o arată trecerea de-a lungul timpului la un procentaj mai ridicat pe graficele de creștere ale CDC. 40/69 pacienți și 32/69 pacienți nu au prezentat o recuperare evidentă în ceea ce privește creșterea în înălțime și, respectiv, în greutate. 4 pacienți nu au avut suficiente date care să permită evaluarea iar în cazul unui pacient acest lucru nu s-a putut stabili cu certitudine.

Studiul ENB-009-10 a fost un studiu în regim deschis, randomizat. Pacienții au fost repartizați în mod aleatoriu la grupul de tratament pentru perioada de tratament principală. Au fost înrolați 19 pacienți, dintre care 14 au finalizat studiul și 5 au fost retrași. La finalizarea studiului, pacienților li se administrase tratament pe o perioadă cu durata mediană de peste 60 luni (între 24 și 68 luni). Debutul hipofosfataziei a avut loc înainte de 6 luni la 4 pacienți, între 6 luni și 17 ani la 14 pacienți și peste 18 ani la un pacient. Vârsta la includere a fost cuprinsă între 13 și 66 ani și vârsta la finalizarea studiului a fost cuprinsă între 17 și 72 ani.

Pacienții adolescenți (și cel adult) din acest studiu nu au manifestat o creștere evidentă în înălțime.

Pacienții au fost supuși unei biopsii osoase transiliace, fie ca parte a unui grup de control, fie înainte și după expunerea la asfotază alfa:

- grupul de control, standardul de îngrijire (5 pacienți evaluabili): defazajul mediu al mineralizării (DS) a fost de 226 (248) zile la intrarea în studiu și de 304 (211) zile în săptămâna 24

- grupul cu asfozată alfa 0,3 mg/kg și zi (4 pacienți evaluabili): defazajul mediu al mineralizării (DS) a fost de 1236 (1468) zile la intrarea în studiu și de 328 (200) zile în săptămâna 48

- grupul cu asfozată alfa 0,5 mg/kg și zi (5 pacienți evaluabili): defazajul mediu al mineralizării (DS) a fost de 257 (146) zile la intrarea în studiu și de 130 (142) zile în săptămâna 48

După aproximativ 48 săptămâni, tuturor pacienților le-a fost ajustată doza la doza recomandată de 1,0 mg/kg și zi.

În cadrul studiilor ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacienți) și ENB-010-10 (69 pacienți), ambele studii deschise, nerandomizate, necontrolate, la care au participat pacienți cu vârsta cuprinsă între 0,1 și 312 săptămâni la intrarea în studiu. 69 pacienți au finalizat studiile și 11 le-au întrerupt. Pacienților li s-a administrat un tratament cu durata mediană de 27,6 luni (interval cuprins între 1 zi și 90 luni). 29 din 80 de pacienți au necesitat suport ventilator la momentul inițial:

∙16 pacienți au necesitat suport ventilator invaziv (intubare sau traheostomie) la intrarea în studiu (un pacient a necesitat o scurtă perioadă de ventilație neinvazivă la intrarea în studiu înainte de transfer).

- 7 pacienți au renunțat cu succes la suportul ventilator invaziv (durata de ventilare cuprinsă între 12 și 168 săptămâni); 4 pacienți au renunțat la suportul ventilator și 3 pacienți au utilizat suport ventilator neinvaziv. Cinci din 7 pacienți au obținut un scor RGI-C ≥2

- 5 pacienți au continuat cu suportul ventilator invaziv, 4 dintre aceștia având un scor

RGI-C <2

- 3 pacienți au decedat în timp ce primeau suport ventilator

- 1 pacient și-a retras consimțământul ∙13 pacienți au necesitat suport ventilator neinvaziv la momentul inițial.

- 10 pacienți au renunțat complet la suportul ventilator (durata de ventilație cuprinsă între 3 și 216 săptămâni). 9 din 10 pacienți au obținut un scor RGI-C ≥2, numai 1 având un scor RGI-C <2

- 2 pacienți au necesitat suport ventilator invaziv și 1 pacient a continuat suportul ventilator neinvaziv; toți cei 3 pacienți au decedat cu un scor RGI-C <2

Evoluția naturală a pacienților cu hipofosfatazie cu debut în copilărie netratată sugerează o mortalitate ridicată în cazul în care este necesară ventilația.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Parametrii farmacocinetici ai asfotazei alfa au fost evaluați în cadrul unui studiu cu durata de 1 lună, multicentric, de tip deschis, cu creșterea treptată a dozei, la care au participat adulți cu hipofosfatazie.

Cohorta 1 (n = 3) a studiului a primit asfotază alfa 3 mg/kg pe cale intravenoasă în prima săptămână, urmată de 3 doze de 1 mg/kg subcutanat, la intervale de o săptămână, între săptămânile 2 și 4.

Cohorta 2 (n = 3) a primit asfotază alfa 3 mg/kg pe cale intravenoasă în prima săptămână, urmată de 3 doze de 2 mg/kg pe cale subcutanată la intervale săptămânale, între săptămânile 2 și 4. În cadrul cohortelor studiate, după administrarea unei doze de 3 mg/kg timp de 1,08 ore prin perfuzie intravenoasă, timpul median (Tmax) a fost cuprins între 1,25 și 1,50 ore iar Cmax medie (DS) a fost cuprinsă între 42694 (8443) și 46890 (6635) U/l. Biodisponibilitatea absolută după prima și a treia administrare subcutanată a fost cuprinsă între 45,8 și 98,4%, cu Tmax median cuprins între 24,2 și 48,1 ore. După administrarea pe cale subcutanată a unei doze de 1 mg/kg, săptămânal, în Cohorta 1, valoarea medie a ASC (DS) în intervalul de dozaj (ASC) a fost de 66034 (19241) și 40444 (N = 1) U*oră/l după administrarea primei și, respectiv, celei de-a treia doze. După administrarea pe cale subcutanată a unei doze de 2 mg/kg, săptămânal, în Cohorta 2, valoarea medie a

ASC (DS) ASC a fost de 138595 (6958) și 136109 (41875) după administrarea primei și, respectiv, celei de-a treia doze.

Datele farmacocinetice provenite din toate studiile clinice cu asfotază alfa au fost analizate utilizând metode de analiză farmacocinetică populațională. Variabilele farmacocinetice caracterizate prin analiza farmacocinetică populațională sunt reprezentate de: populația generală de pacienți cu hipofosfatazie, cu vârsta cuprinsă între 1 zi și 66 ani, dozele subcutanate de până la 28 mg/kg și săptămână și o gamă de cohorte cu debut al bolii. Douăzeci și cinci la sută (15 din 60) din populația globală de pacienți erau adulți (>18 ani) la intrarea în studiu. Estimările privind biodisponibilitatea absolută și rata de absorbție în urma administrării subcutanate au fost de 0,602 (IÎ95%: 0,567, 0,638) sau 60,2% și, respectiv, 0,572 (IÎ95%: 0,338, 0,967)/zi sau 57,2%. Estimările privind volumele de distribuție la nivel central și periferic pentru un pacient cu greutatea corporală de 70 kg (și IÎ 95%) au fost de 5,66 (2,76, 11,6) l și, respectiv, 44,8 (33,2, 60,5) l. Estimările privind clearance-ul la nivel central și periferic pentru un pacient cu greutatea corporală de 70 kg (și IÎ 95%) au fost de 15,8 (13,2, 18,9) l/zi și, respectiv, de 51,9 (44,0, 61,2) l/zi. Factorii extrinseci care au afectat expunerile farmacocinetice ale asfotazei alfa au fost activitatea specifică formulării farmaceutice și conținutul total de acid sialic. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare ± DS în urma administrării subcutanate a fost de 2,28 ± 0,58 zile.

La pacienții adulți cu hipofosfatazie debutată în copilărie și adolescență, farmacocinetica asfotazei alfa în doze de 0,5, 2 și 3 mg/kg, cu administrare de trei ori pe săptămână, a fost în concordanță cu cea observată la pacienții copii și adolescenți cu hipofosfatazie debutată în copilărie și adolescență și, așadar, a susținut doza aprobată de 6 mg/kg pe săptămână pentru tratamentul pacienților adulți cu hipofosfatazie debutată în copilărie și adolescență.

Pe baza rezultatelor analizei farmacocinetice populaționale s-a ajuns la concluzia că asfotaza alfa prezintă o farmacocinetică lineară până la doze subcutanate de 28 mg/kg și săptămână. Modelul a evidențiat faptul că greutatea corporală afectează parametrii legați de clearance-ul și volumul de distribuție al asfotazei alfa. Se preconizează că expunerile farmacocinetice vor crește pe măsura creșterii greutății corporale. Impactul imunogenității asupra farmacocineticii asfotazei alfa a variat în timp, datorită naturii variabile în timp a imunogenității și în general s-a estimat că diminuează expunerile farmacocinetice cu mai puțin de 20%.

În cadrul testelor non-clinice privind siguranța, efectuate la șobolan, nu au fost observate reacții adverse specifice sistemelor organismului, pentru nicio doză sau cale de administrare.

La doze intravenoase de 1 mg/kg până la 180 mg/kg s-au observat reacții la locul de injectare dependente de doză și de timp; aceste reacții au fost tranzitorii și auto-limitante.

La maimuțe la care s-a administrat asfotază alfa pe cale subcutanată, în doze zilnice de până la 10 mg/kg, timp de 26 săptămâni, s-au observat calcificări ectopice și reacții la locul de injectare.

Aceste efecte au fost limitate la locurile de injectare și au fost parțial sau complet reversibile.

Nu s-au observat calcificări ectopice în alte țesuturi examinate.

Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Cu toate acestea, la femelele de iepure gestante cărora li s-au administrat asfotază alfa în doze de până la 50 mg/kg și zi, anticorpii anti-medicament au fost detectați la până la 75 % dintre animale, fapt ce ar putea afecta detectarea efectelor toxice asupra funcției de reproducere.

Nu s-au efectuat studii la animale pentru a evalua potențialul genotoxic și carcinogen al asfotazei alfa.

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

30 luni

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore la temperaturi cuprinse între 23 °C și 27 °C.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă de tipul I prevăzut cu un dop (din cauciuc butilic) și sigiliu (din aluminiu) cu capac detașabil (din polipropilenă).

Volumele de umplere ale flacoanelor sunt: 0,3 ml; 0,45 ml; 0,7 ml și 1,0 ml.

Volumele de umplere ale flacoanelor sunt: 0,8 ml.

Mărimi de ambalaj de 1 sau 12 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fiecare flacon este de unică folosință și trebuie puncționat numai o singură dată. Orice soluție neutilizată rămasă în flacon trebuie eliminată.

Strensiq trebuie administrat utilizând seringi și ace pentru injecție de unică folosință. Seringile trebuie să aibă un volum suficient de mic pentru ca doza prescrisă să poată fi extrasă din flacon cu precizie rezonabilă. Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret

Franța

EU/1/15/1015/001

EU/1/15/1015/002

EU/1/15/1015/005

EU/1/15/1015/006

EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009

EU/1/15/1015/010

EU/1/15/1015/003

EU/1/15/1015/004

Data primei autorizări: 28/08/2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 28/04/2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.