SHINGRIX pulbere+suspensie pentru suspensie injectabilă prospect medicament

Shingrix pulbere şi suspensie pentru suspensie injectabilă

Vaccin herpes zoster (recombinant, cu adjuvant)

După reconstituire, o doză (0,5 ml) conţine:

Antigenul glicoproteină E2,3 al virusului varicelo-zosterian1 50 micrograme 1 virusul varicelo-zosterian = VVZ 2 include adjuvantul AS01B care conţine:

extract de Quillaja saponaria Molina, fracţiunea 21 (QS-21) 50 micrograme 3-O-desacil-4'- monofosforil lipid A (MFL) din Salmonella minnesota 50 micrograme 3 glicoproteină E (gE) produsă în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant

Fiecare doză conține 0,08 miligrame polisorbat 80 (E 433) (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi suspensie pentru suspensie injectabilă.

Pulberea este de culoare albă.

Suspensia este un lichid opalescent, incolor până la brun deschis.

Shingrix este indicat pentru prevenirea herpesului zoster (HZ) şi a nevralgiei post-herpetice (PHN), la:

* adulţi cu vârsta de 50 de ani sau peste;

* adulți cu vârsta de 18 ani sau peste, care au risc crescut de HZ.

Utilizarea Shingrix trebuie să fie în concordanţă cu recomandările oficiale.

Schema de vaccinare primară constă din două doze a câte 0,5 ml fiecare: o doză iniţială, urmată de a doua doză administrată la interval de 2 luni.

Dacă este necesară o schemă de vaccinare mai flexibilă, a doua doză se poate administra în interval de 2 până la 6 luni după prima doză (vezi pct. 5.1).

Pentru subiecții care sunt sau pot deveni imunodeficienți sau imunosupresați din cauza bolii sau a tratamentului, și care ar beneficia de o schemă de vaccinare mai scurtă, a doua doză poate fi administrată la 1 până la 2 luni după doza inițială (vezi pct. 5.1).

Necesitatea administrării unor doze de rapel după schema de vaccinare primară nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1.).

Shingrix poate fi administrat cu aceeaşi schemă de vaccinare la persoanele vaccinate anterior cu vaccinul HZ viu atenuat (vezi pct. 5.1).

Shingrix nu este indicat pentru prevenirea infecţiei primare cu virusul varicelei (varicelă).

Siguranţa şi eficacitatea Shingrix la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Destinat exclusiv injectării intramusculare, de preferat în muşchiul deltoid.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Similar tuturor vaccinurilor injectabile, întotdeauna trebuie să fie disponibil imediat un tratament medical adecvat şi să existe o supraveghere corespunzătoare, pentru a se putea interveni în caz de evenimente anafilactice după administrarea vaccinului.

Ca şi în cazul altor vaccinuri, imunizarea cu Shingrix trebuie amânată la subiecţi cu boli febrile acute severe. Cu toate acestea, prezenţa unei infecţii minore, precum o răceală, nu trebuie să determine amânarea vaccinării.

Ca în cazul tuturor vaccinurilor, este posibil să nu se obţină un răspuns imun la toate persoanele vaccinate.

Vaccinul este destinat exclusiv utilizării profilactice şi nu trebuie folosit pentru tratarea bolii diagnosticate.

Shingrix nu trebuie administrat intravascular sau intradermic.

Nu se recomandă administrarea subcutanată.

Administrarea inadecvată pe cale subcutanată poate duce la amplificarea reacţiilor locale tranzitorii.

Shingrix trebuie administrat cu prudenţă la persoane cu trombocitopenie sau orice tulburări de coagulare, deoarece pot apărea sângerări în urma administrării intramusculare la aceşti subiecţi.

După sau chiar înainte de orice vaccinare poate surveni sincopa (leşinul), ca reacţie psihogenă la injecţia cu ac. Acest lucru poate fi însoțit de o serie de semne neurologice, cum sunt tulburări de vedere tranzitorii, parestezii și mișcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Este important să existe proceduri în vigoare pentru a evita accidentările care se pot produce din cauza leşinului.

În cadrul unui studiu observaţional realizat după punerea pe piaţă la persoane cu vârsta de 65 de ani sau peste s-a observat o creştere a riscului de apariţie a sindromului Guillan-Barré (număr estimat de 3 cazuri suplimentare la un milion de doze administrate) în interval de 42 de zile după vaccinarea cu

Shingrix. Informaţiile disponibile nu sunt suficiente pentru stabilirea unei relaţii cauzale cu administrarea Shingrix.

Nu există date privind siguranţa, imunogenitatea sau eficacitatea care să susţină posibilitatea înlocuirii unei doze de Shingrix cu o doză a altui vaccin anti-HZ.

Datele existente, care susţin utilizarea Shingrix la persoane cu istoric de HZ (vezi pct. 5.1), sunt limitate. Profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie să analizeze beneficiile şi riscurile vaccinării anti-HZ pentru fiecare dintre pacienţi.

Acest medicament conține 0,08 mg polisorbat 80 per doză.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu'.

Acest medicament conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic 'nu conține potasiu'.

Shingrix poate fi administrat concomitent cu vaccinul împotriva gripei sezoniere inactivat, fără adjuvanţi, vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent (PPV23), vaccinul pneumococic conjugat 13-valent (VPC13), cu vaccinul diftero-tetano-pertussis acelular (dTpa), sau cu vaccinul de tip acid ribonucleic mesager (ARNm) împotriva bolii coronavirus 2019 (COVID-19). Vaccinurile trebuie administrate în zone corporale diferite.

În cadrul a cinci studii clinice de fază III, controlate, deschise, adulţi cu vârsta de ≥ 50 de ani au fost randomizaţi să li se administreze 2 doze de Shingrix, la interval de 2 luni una de cealaltă, împreună cu un vaccin inactivat împotriva gripei sezoniere fără adjuvanţi (N = 828; Zoster-004), cu un vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent (PPV23) (N = 865; Zoster-035), cu vaccin VPC13 (N = 912;

Zoster-059), cu un vaccin diftero-tetano-pertussis acelular (dTpa) formulat cu 0,3 miligrame Al3+ (N = 830; Zoster-042), sau cu un vaccin de rapel de tip ARNm-1273, monovalent, împotriva COVID-19 de 50 micrograme (tulpina originală SARS-CoV-2) (N=539; Zoster-091) administrat concomitent cu prima doză de Shingrix sau la distanță față de prima doză de Shingrix. Răspunsurile imune ale vaccinurilor administrate concomitent nu au fost afectate, cu excepţia concentraţiilor medii geometrice (GMC) mai mici pentru unul dintre antigenele de pertussis (pertactină) atunci când Shingrix este adminisrat concomitent cu vaccinul dTpa. Relevanţa clinică a acestor date nu este cunoscută.

Reacţii adverse ca febra şi frisoane au fost mai frecvente în cazul administrării concomitente a vaccinului PPV23 cu vaccinul Shingrix (16% și, respectiv, 21%) comparativ cu momentul în care

Shingrix a fost administrat singur (7% pentru ambele reacții adverse).

La adulții cu vârsta de 50 ani și peste, reacțiile adverse sistemice care sunt raportate foarte frecvent (vezi Tabelul 1; cum sunt mialgie 32,9%, oboseală 32,2% și cefalee 26,3%) și artralgie, raportate mai puțin frecvent, după administrarea de Shingrix în monoterapie, au fost raportate cu o frecvență crescută când Shingrix a fost administrat concomitent cu un vaccin de tip ARNm împotriva COVID-19 (mialgie 64%, oboseală 51,7%, cefalee 39%, artralgie 30,3%).

Utilizarea concomitentă cu alte vaccinuri decât cele enumerate mai sus nu este recomandată din cauza lipsei de date.

Nu există date provenite din utilizarea Shingrix la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea Shingrix în timpul sarcinii.

Nu a fost studiat efectul asupra sugarilor alaptati ale caror mame au fost vaccinate cu Shingrix.

Nu se cunoaşte dacă Shingrix se excretă în laptele uman.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Shingrix poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje pe parcursul a 2-3 zile după vaccinare. Pot apărea stări de oboseală şi greaţă după administrare (vezi pct.

4.8)

La adulții cu vârsta de 50 de ani și peste, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost durerea la locul injectării (68,1% în total/doză; 3,8% reacţii adverse severe/doză), mialgia (32,9% în total/doză; 2,9% reacţii adverse severe/doză), fatigabilitatea (32,2% în total/doză; 3,0% reacţii adverse severe/doză) şi cefaleea (26,3% în total/doză; 1,9% reacţii adverse severe/doză). Majoritatea acestor reacţii nu au fost persistente (durată medie de 2-3 zile). Reacţiile raportate ca severe au persistat timp de 1 până la 2 zile.

La adulții cu vârsta ≥ 18 ani care sunt imunodeficienți sau imunosupresați din cauza bolii sau a tratamentului [denumiți imunocompromiși (IC)] profilul de siguranță a fost în concordanță cu cel observat la adulți cu vârsta de 50 de ani și peste. La adulții cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 de ani care au risc crescut de HZ și care nu sunt IC există date limitate.

În general, a existat o incidență mai mare a unor reacții adverse la grupele de vârstă mai tânără:

- studii la adulți IC cu vârsta ≥ 18 ani (analiză integrată): incidența durerii la locul administrării injecției, fatigabilitatea, mialgia, cefaleea, frisoanele și febra a fost mai mare la adulții cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 ani comparativ cu cei cu vârsta de 50 ani și peste.

- studii la adulți cu vârsta ≥ 50 ani (analiză integrată): incidența mialgiei, fatigabilității, cefaleei, frisoanelor, febrei și simptomelor gastrointestinale a fost mai mare la adulții cu vârsta cuprinsă între 50 și 69 ani comparativ cu cei cu vârsta de 70 ani și peste.

Profilul de siguranţă prezentat mai jos se bazează pe o analiză integrată a datelor generate de studiile clinice controlate cu placebo, efectuate la 5887 adulţi cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 de ani şi la 8758 adulţi cu vârsta de 70 de ani sau peste. Dintre cei 14645 de adulți, 7408 au fost incluși într-un studiu de extensie cu monitorizare pe termen lung cu o perioadă de urmărire de aproximativ 11 ani după vaccinare.

În studiile clinice efectuate la adulți IC cu vârsta ≥ 18 ani (1587 subiecți), profilul de siguranță este în concordanță cu datele prezentate în Tabelul 1 de mai jos.

Reacţiile adverse raportate pe parcursul supravegherii de după punerea pe piaţă sunt de asemenea prezentate mai jos.

Reacţiile adverse raportate sunt prezentate pe următoarele categorii de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00)

Foarte rare (< 1/10 000)

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravității:

Tabel 1: Reacții adverse

Aparate, sisteme şi organe1 Frecvenţă Reacţii adverse

Mai puţin

Tulburări hematologice şi limfatice limfadenopatie frecvente reacţii de hipersensibilitate inclusiv

Tulburări ale sistemului imunitar Rare erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, angioedem2

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente cefalee simptome gastrointestinale (incluzând

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente greaţă, vărsături, diaree şi/sau durere abdominală)

Tulburări musculo-scheletice şi ale

Foarte frecvente mialgie ţesutului conjunctiv

Mai puţin artralgie frecvente reacţii la locul injectării (precum durere,

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente eritem, edem), fatigabilitate, frisoane, locului de administrare febră

Frecvente prurit la locul injectării, maleză 1conform MedDRA (dicționarul medical pentru activitățile de reglementare) 2Reacţii adverse din raportări spontane

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Vaccinuri, vaccinuri varicelo-zosteriene, cod ATC: J07BK03.

Prin combinarea antigenului specific VVZ (gE) cu un sistem adjuvant (AS01B), Shingrix este conceput să inducă răspunsurile imune celulare şi umorale antigen-specifice la persoane cu imunitate preexistentă împotriva VVZ.

Datele non-clinice evidenţiază faptul că AS01B induce activarea locală şi tranzitorie a sistemului imunitar endogen prin mecanisme moleculare specifice. În acest mod este facilitată recrutarea şi activarea celulelor prezentatoare de antigen care transportă antigenele derivate din gE la nivelul ganglionului limfatic cu rol de drenare, ceea ce determină apariţia generaţiei de limfocite T CD4+ şi anticorpi cu acţiune specifică împotriva gE. Efectul adjuvant al AS01B este rezultatul interacţiunilor dintre MFL şi QS-21 formulate în lipozomi.

Eficacitatea clinică a Shingrix

Eficacitatea împotriva virusului herpes zoster (HZ) şi a nevralgiei post-herpetice (PHN)

Două studii de fază III pentru evaluarea eficacităţii Shingrix, controlate cu placebo, mascate pentru investigatori, au fost efectuate la adulți ≥ 50 de ani, cărora li s-au administrat 2 doze la interval de 2 luni:

- ZOE-50 (Zoster-006): Cohortă Totală Vaccinată (TVC) de 15405 adulţi cu vârsta de 50 de ani sau peste cărora li s-a administrat cel puțin o doză, fie de Shingrix (N = 7695), fie de placebo (N = 7710).

- ZOE-70 (Zoster-022): TVC de 13900 adulţi cu vârsta de 70 de ani sau peste, cărora li s-a administrat cel puțin o doză, fie de Shingrix (N = 6950), fie de placebo (N = 6950).

Studiile nu au fost planificate să demonstreze eficacitatea la subgrupuri de persoane vulnerabile, inclusiv cei cu afecţiuni concomitente multiple, deşi aceşti subiecţi nu au fost excluşi din studii.

Două studii de fază III, controlate cu placebo, mascate pentru investigatori, care au evaluat eficacitatea

Shingrix, au fost efectuate la adulți IC ≥ 18 ani, cu 2 doze administrate la interval de 1-2 luni:

- Zoster-002: TVC a 1846 recipienți de transplant autolog de celule stem hematopoietice (aTCSH) cărora li s-a administrat cel puțin o doză, fie de Shingrix (N = 922), fie de placebo (N = 924), la 50-70 de zile după transplant, 21,3% (Shingrix) și 20,5% (placebo) dintre subiecți au primit cel puțin un tratament imunosupresor (IS) (pentru o durată de cel puțin o zi) de la TCSH până la 30 de zile după Doza 2 (TVC). Proporția subiecților în funcție de boala subiacentă a fost: 53,1% (Shingrix) și 53,4% (placebo) pentru mielom multiplu (MM) și 46,9% (Shingrix) și 46,6% (placebo) pentru alte diagnostice.

- Zoster-039: TVC a 562 subiecți cu afecțiuni maligne hematologice cărora li s-a administrat cel puțin o doză, fie de Shingrix (N = 283), fie de placebo (N = 279) în timpul unui ciclu de tratament împotriva cancerului (37%) sau după ciclul complet de tratament împotriva cancerului (63%).

Proporția subiecților în funcție de boala subiacentă a fost: 70,7% (Shingrix) și 71,3% (placebo) pentru

MM și alte afecțiuni, 14,5% (Shingrix) și 14,0% (placebo) pentru limfomul non-Hodgkin cu celule B (LNHCB) și 14,8% (Shingrix) și 14,7% (placebo) pentru leucemia limfocitară cronică (LLC).

Aceste studii nu au fost concepute pentru a evalua impactul utilizării concomitente a tratamentelor IS asupra eficacității vaccinului sau pentru a evalua impactul tratamentelor IS specifice asupra eficacității vaccinului. Majoritatea persoanelor vaccinate nu au fost sub tratament IS în momentul vaccinării (vezi mai sus). Nu toate tipurile de tratamente IS au fost utilizate în populațiile studiate.

Incidența cazurilor de HZ și de PHN, precum și eficacitatea vaccinului au fost evaluate la nivelul cohortei totale modificate a persoanelor vaccinate (mTVC, modified Total Vaccinated Cohort) - mai exact, din care au fost excluşi adulţii la care nu s-a administrat a doua doză de vaccin sau diagnosticaţi cu HZ în interval de o lună de la administrarea celei de-a doua doză de vaccin.

Shingrix a redus semnificativ incidenţa HZ, comparativ cu placebo, la:

- adulți ≥ 50 ani (ZOE-50): 6 cazuri comparativ cu 210 cazuri;

- adulți ≥ 70 ani (analiza integrată a studiilor ZOE-50 şi ZOE-70): 25 cazuri comparativ cu 284 cazuri;

- adulți ≥ 18 ani cu aTCSH (Zoster-002): 49 cazuri comparativ cu 135 cazuri;

- adulți ≥ 18 ani cu afecțiuni maligne hematologice (Zoster-039): 2 cazuri comparativ cu 14 cazuri.

Eficacitatea vaccinului a fost calculată post-hoc.

Rezultatele eficacității vaccinului împotriva HZ sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabel 2: Eficacitatea Shingrix împotriva HZ (mTVC)

Shingrix Placebo

Eficacitatea

Numărul Număru Rata de Numărul Numă Rata de

Vârsta vaccinului subiecţilor l de incidenţă subiecţilor rul de incidenţă (ani) (%) evaluabili cazuri la 1000 evaluabili cazuri la 1000 [IÎ 95%] de HZ persoane- de persoane-ani HZ ani

ZOE-50* 97,2 ≥ 50 7344 6 0,3 7415 210 9,1 [93,7; 99,0] 96,6 50-59 3492 3 0,3 3525 87 7,8 [89,6; 99,4] 97,6 ≥ 60 3852 3 0,2 3890 123 10,2 [92,7; 99,6] 97,4 60-69 214 0,3 2166 75 10,8 [90,1; 99,7]

Date cumulate din studiile ZOE-50 şi ZOE-70* 91,3 ≥ 70 8250 25 0,8 8346 284 9,3 [86,8; 94,5] 91,3 70-79 6468 19 0,8 6554 216 8,9 [86,0; 94,9] 91,4 ≥ 80 1782 6 1,0 1792 68 11,1 [80,2; 97,0]

Zoster-002*** (recipienți aTCSH#) 68,2 ≥ 18 870 49 30,0 8535 94,3 [55,5; 77,6] 71,8 18-49 213 9 21,5 212 29 76,0 [38,7; 88,3] 67,3 ≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,9 [52,6; 77,9]

Zoster-039 (pacienți cu afecțiuni maligne hematologice#) 87,2**** ≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,2 [44,2; 98,6]

IÎ Interval de încredere

* pe parcursul unei perioade mediane de monitorizare de 3,1 ani

** pe parcursul unei perioade mediane de monitorizare de 4,0 ani

Datele referitoare la subiecţii cu vârsta de ≥ 70 de ani sunt provenite din analizele cumulate preplanificate ale studiilor ZOE-50 şi ZOE-70 (mTVC), întrucât aceste analize furnizează cele mai sigure estimări cu privire la eficacitatea vaccinului la această grupă de vârstă.

*** Pe o perioadă mediană de monitorizare de 21 de luni

**** Calculul VE a fost efectuat post-hoc; perioadă mediană de monitorizare de 11,1 luni # profilaxia antivirală în conformitate cu standardul local de îngrijire a fost permisă

În studiile ZOE-50 şi ZOE-70 au fost înrolaţi aproximativ 13000 de subiecţi cu afecţiuni preexistente, inclusiv afecţiuni asociate cu risc crescut de apariţie a HZ. Analiza post-hoc a eficacităţii împotriva

HZ confirmat, efectuată la pacienţi cu afecţiuni frecvente (boală renală cronică, boală pulmonară obstructivă cronică, boală coronariană, depresie sau diabet zaharat) indică faptul că eficacitatea vaccinului este concordantă cu eficacitatea generală împotriva HZ.

Shingrix a redus semnificativ incidenţa PHN, comparativ cu placebo, la:

- adulţi ≥ 50 ani (ZOE-50): 0 cazuri comparativ cu 18 cazuri

- adulţi ≥ 70 ani (analiza integrată a studiilor ZOE-50 şi ZOE-70): 4 cazuri comparativ cu 36 cazuri.

- adulți ≥ 18 ani cu aTCSH (Zoster-002): 1 caz comparativ cu 9 cazuri

Rezultatele eficacității vaccinului împotriva PHN sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabel 3: Eficacitatea Shingrix împotriva PHN (mTVC)

Shingrix Placebo

Numărul Numărul Rata de Numărul Numărul Rata de a

Vârsta subiecţilor de cazuri incidenţă subiecţilor de cazuri incidenţă vaccinului (ani) evaluabili cu PHN* la 1000 evaluabili de PHN* la 1000 (%) persoane- persoane [IÎ 95%] ani -ani

ZOE-50** ≥ 50 7340 0 0,0 7413 18 0,6 [77,1; 100] 50-59 349 0,0 3523 8 0,6 [40,8; 100] ≥ 60 3849 0 0,0 3890 10 0,7 [55,2; 100] 100§ 60-69 2140 0 0,0 2166 2 0,2 [< 0; 100]

Date cumulate din studiile ZOE-50 şi ZOE-70*** 88,8 ≥ 70 8250 4 0,1 8346 36 1,2 [68,7; 97,1] 93,0 70-79 6468 2 0,1 6554 29 1,2 [72,4; 99,2] 71,2§ ≥ 80 1782 2 0,3 1792 7 1,1 [< 0; 97,1]

Zoster-002**** (recipienți aTCSH#) 89,3 ≥ 18 870 ,5 851 9 4,9 [22,5; 99,8] 100,0§ 18-49 213 0 0,0 212 ,2 [< 0; 100,0] 88,0 ≥ 50 657 ,7 639 8 5,8 [10,4; 99,8]

* PHN a fost definită ca durere asociată cu herpes zoster cu intensitate ≥3 (pe o scală de la 0 la 10), care persistă sau apare la mai mult de 90 de zile după declanşarea erupţiei zosteriene, evaluată cu ajutorul

Inventarului succint al durerii asociate cu herpes zoster (Zoster Brief Pain Inventory, ZBPI)

IÎ Interval de încredere

** pe parcursul unei perioade mediane de monitorizare de 4,1 ani

*** pe parcursul unei perioade mediane de monitorizare de 4,0 ani

Datele referitoare la subiecţii cu vârsta de ≥ 70 de ani sunt provenite din analizele cumulate preplanificate ale studiilor ZOE-50 şi ZOE-70 (mTVC), întrucât aceste analize furnizează cele mai sigure estimări cu privire la eficacitatea vaccinului la această grupă de vârstă.

**** Pe o perioadă mediană de monitorizare de 21 de luni § Nesemnificative statistic # profilaxia antivirală în conformitate cu standardul local de îngrijire a fost permisă

Beneficiul generat de Shingrix în prevenţia PHN poate fi atribuit efectului profilactic al vaccinului împotriva HZ. Nu a putut fi demonstrată o reducere suplimentară a incidenţei PHN la subiecţi cu HZ confirmat din cauza numărului limitat de cazuri de HZ în grupul la care s-a administrat vaccinul.

În al patrulea an după administrarea vaccinului, eficacitatea împotriva HZ a fost de 93,1% (IÎ 95%:

81,2; 98,2) şi 87,9% (IÎ 95%: 73,3; 95,4) la adulţi cu vârsta ≥ 50 ani (ZOE-50) şi, respectiv, la adulţi cu vârsta ≥ 70 ani (analiza integrată a studiilor ZOE-50 și ZOE-70).

În Zoster-002, în timpul unei perioade de monitorizare care începe la 1 lună după administrarea celei de a 2-a doze (adică corespunzătoare la aproximativ 6 luni după aTCSH) până la 1 an după aTCSH, când riscul de HZ este cel mai mare, eficacitatea împotriva HZ a fost de 76,2% (IÎ 95%: 61,1; 86,0).

Eficacitatea împotriva altor tipuri de complicaţii asociate cu HZ în afară de PHN

Complicaţiile asociate HZ evaluate (altele decât PHN) au fost: vasculită asociată cu HZ, boală diseminată, oftalmopatie, boală neurologică inclusiv accident vascular cerebral, și afectare viscerală.

În analiza integrată a studiilor ZOE-50 şi ZOE-70, Shingrix a redus semnificativ incidenţa acestor complicaţii asociate cu HZ cu 93,7% (IÎ 95%: 59,5; 99,9) la adulţi cu vârsta ≥ 50 ani (1 caz comparativ cu 16 cazuri) şi cu 91,6% (IÎ 95%: 43,3; 99,8) la adulţi cu vârsta ≥ 70 ani (1 caz comparativ cu 12 cazuri). În cadrul acestor studii nu au fost raportate cazuri de afectare viscerală sau accident vascular cerebral.

În Zoster-002, Shingrix a redus semnificativ complicațiile asociate HZ cu 77,8% (IÎ 95%: 19,0; 96,0) la recipienții de aTCSH ≥ 18 ani (3 cazuri comparativ cu 13 cazuri).

În plus, în Zoster-002, Shingrix a redus semnificativ spitalizările asociate HZ cu 84,7% (IÎ 95%: 32,1; 96,6) (2 cazuri comparativ cu 13 cazuri).

Efectul Shingrix asupra durerii cauzate de HZ

Per ansamblu, în ZOE-50 și ZOE-70 a existat o tendinţă generală de reducere a intensităţii durerii cauzate de HZ la subiecţii vaccinaţi cu Shingrix, comparativ cu placebo. Ca o consecinţă a gradului înalt de eficacitate a vaccinului împotriva HZ, numărul cazurilor de exacerbare înregistrate a fost redus, ceea ce nu a permis formularea unor concluzii ferme relativ la aceste obiective ale studiului.

La subiecţii cu vârsta ≥ 70 de ani care au prezentat cel puţin un episod confirmat de HZ (studiile ZOE-50 şi ZOE-70 cumulate), Shingrix a redus semnificativ frecvenţa şi durata utilizării medicaţiei pentru ameliorarea durerii cauzate de HZ, cu 39,0% (IÎ 95%: 11,9; 63,3) şi, respectiv, cu 50,6% (IÎ 95%: 8,8; 73,2). Durata mediană a utilizării analgezicelor a fost de 32,0 zile în grupul la care s-a administrat

Shingrix şi de 44,0 de zile în grupul la care s-a administrat placebo.

La subiecţii cu cel puţin un episod confirmat de HZ, Shingrix a redus semnificativ valoarea maximă a scorului mediu pentru durere, comparativ cu placebo, pe durata întregului episod de HZ (scor mediu = 3,9, comparativ cu 5,5, valoare P = 0,049, la subiecţii cu vârsta ≥ 50 de ani (ZOE-50) şi scor mediu = 4,5, comparativ cu 5,6, valoare P = 0,043, la subiecţii cu vârsta ≥ 70 de ani (studiile ZOE-50 şi ZOE-70 cumulate)). În plus, la subiecţii cu vârsta ≥ 70 de ani (studiile ZOE-50 şi ZOE-70 cumulate), Shingrix a redus valoarea maximă a scorului pentru cea mai intensă durere, comparativ cu placebo, pe durata întregului episod de HZ (scor mediu =5,7 comparativ cu 7,0, valoare P = 0,032).

Scorul de evaluare a impactului bolii (IB) include incidenţa, severitatea şi durata durerii acute şi cronice asociate cu HZ pe o perioadă de monitorizare de 6 luni de la apariţia erupţiei.

Eficacitatea în reducerea IB a fost de 98,4% (IÎ 95%: 92,2; 100) la subiecţii cu vârsta ≥ 50 ani (ZOE-50) şi de 92,1% (IÎ 95%: 90,4; 93,8) la subiecţii cu vârsta ≥ 70 de ani (date cumulate din studiile ZOE-50 şi ZOE-70).

În Zoster-002, Shingrix a redus semnificativ durata durerii severe 'cea mai rea' asociate HZ cu 38,5% (IÎ 95%: 11,0; 57,6) la recipienții de aTCSH ≥ 18 ani, cu cel puțin un episod de HZ confirmat.

Shingrix a redus semnificativ scorul maxim al durerii medii comparativ cu placebo pe parcursul întregului episod de HZ (medie = 4,7 comparativ cu 5,7, valoarea P = 0,018) și scorul maxim al durerii celei mai severe comparativ cu placebo pe parcursul întregului episod de HZ (medie = 5,8 comparativ cu 7,1, valoare P = 0,011).

Procentul subiecților cu cel puțin un episod confirmat de HZ în studiul Zoster-002 care au utilizat cel puțin un medicament pentru durere a fost de 65,3% și, respectiv, 69,6% în grupul de tratament cu

Shingrix și grupul placebo. Durata mediană a utilizării medicamentelor pentru durere a fost de 21,5 și, respectiv, 47,5 zile în grupul de tratament cu Shingrix și grupul placebo.

În plus, în Zoster-002, eficacitatea în reducerea scorului de evaluare a impactului bolii (EIB) a fost de 82,5% (IÎ 95%: 73,6%, 91,4%).

Eficacitatea pe termen lung împotriva HZ, PHN și a complicațiilor legate de HZ, altele decât PHN

Un studiu de fază IIIb, deschis, de monitorizare pe termen lung a Shingrix (Zoster-049) a fost efectuat la adulții ≥ 50 de ani din studiile ZOE-50 și ZOE-70. Participanții au fost înscriși la aproximativ 5 ani după ce li s-a administrat Shingrix în studiul ZOE-50 sau în studiul ZOE-70. Adulții care au dezvoltat imunodeficiență sau imunosupresie din cauza unei boli sau a unui tratament au fost excluși la înrolarea în studiu. TVC pentru eficacitate a inclus 7408 subiecți (adică 50,6% din 14645 subiecți incluși în

TVC pentru eficacitate pentru studiile ZOE-50 și ZOE-70). Persistența eficacității rămâne necunoscută în cazul populației imunocompromise/imunosupresate.

Eficacitatea vaccinului a fost calculată descriptiv împotriva HZ, PHN și a complicațiilor legate de HZ, altele decât PHN în mTVC (adică excluzând subiecții cărora nu li s-a administrat a doua doză de vaccin în studiile primare sau care au dezvoltat un caz confirmat de HZ în decurs de o lună de administrarea celei de a doua doze). Deoarece eficacitatea a fost estimată cu raportare la primul sau singurul eveniment, persoanele care au prezentat HZ, PHN sau o complicație legată de HZ (alta decât

PHN) în timpul studiilor ZOE-50 și ZOE-70 au fost excluse din analizele de eficacitate corespunzătoare pe durata studiului Zoster-049. Estimările ratelor de incidență în grupul de control pentru evaluarea eficacității vaccinului în timpul studiului Zoster-049 au fost realizate pe baza datelor istorice provenite din grupurile cu administrarea de placebo ale studiilor ZOE-50 și ZOE-70.

Rezultatele eficacității Shingrix pe termen lung împotriva HZ, de la aproximativ 5 ani până la aproximativ 11 ani după vaccinare sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Eficacitatea Shingrix pe termen lung împotriva HZ (mTVC), de la aproximativ 5 ani până la aproximativ 11 ani după vaccinare

Shingrix Placebo/Control istoric*

Vârsta la Numărul Numărul Rata de Numărul Numă Rata de a data subiecţilor de cazuri incidenţă subiecţilor rul de incidenţă la vaccinuluivaccinării evaluabili de HZ la 1000 evaluabili cazuri 1000 ** (%) (ani) persoane- de HZ persoane- [IÎ 95%] ani ani

Pe durata Zoster-049 79,8 ≥ 50 7258 69 1,8 7258 341 8,7 [73,7; 84,6] 86,7 50-59 2043 12 1,0 2043 90 7,7 [75,6; 93,4] 87,1 60-69 1242 9 1,3 1242 70 10,1 [74,2; 94,4] 73,2 ≥ 70 3973 48 2,4 3973 179 8,8 [62,9; 80,9]

IÎ Interval de încredere

* Grupul cu administrare de placebo din ZOE-50/ZOE-70 a fost utilizat pentru analiza de la anul 1 la anul 4 și pentru a forma datele de control istoric pentru analiza de la anul 6 și mai departe în Zoster-049

** Analiza descriptivă a eficacității mTVC Zoster-049 a început la o mediană de 5,6 ani post-vaccinare în ZOE-50/ZOE-70 și s-a încheiat la o mediană de 11,4 ani post-vaccinare.

În al unsprezecelea an după vaccinare, eficacitatea împotriva HZ a fost de 82,0% (IÎ 95%: 63,0; 92,2) la subiecții ≥ 50 de ani (grupul Shingrix: N=5849), 86,7% (IÎ 95%: 42,7; 98,5) la subiecții 50-59 de ani (grupul Shingrix: N=1883), 100,0% (IÎ 95%: 65,1; 100,0) la subiecții 60-69 de ani (grupul

Shingrix: N=1075) și 72,0% (IÎ 95%: 33,4; 89,8) la subiecții ≥ 70 de ani (grupul Shingrix: N=2891).

Rezultatele eficacității Shingrix pe termen lung împotriva PHN, de la aproximativ 5 ani până la aproximativ 11 ani după vaccinare, sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Eficacitatea Shingrix pe termen lung împotriva PHN (mTVC) de la aproximativ 5 ani până la aproximativ 11 ani după vaccinare

Shingrix Placebo/Control istoric*

Vârsta la Numărul Numărul Rata de Numărul Numărul Rata de Eficacitatea data subiecţilor de cazuri incidență subiecţilor de cazuri incidență vaccinului** vaccinării evaluabili PHN** la 1000 evaluabili PHN** la 1000 (%) (ani) persoane persoane [IÎ 95%]

- - ani ani

Pe durata Zoster-049 87,5 ≥ 50 7271 4 0,1 7271 32 0,8 [64,8; 96,8] 50-59 2046 0 0.0 2046 7 0,6 [46,6; 100] 50,0 60-69 1243 ,243 2 0,3 [< 0; 99,2] 87,0 ≥ 70 3982 3 0,1 3982 23 1,1 [56,8; 97,5]

IÎ Interval de încredere

* Grupul cu administrare de placebo din ZOE-50/ZOE-70 a fost utilizat pentru analiza de la anul 1 la anul 4 și pentru a forma datele de control istoric pentru analiza de la anul 6 și mai departe în Zoster-049

** PHN a fost definită ca durere asociată cu zoster evaluată ca ≥ 3 (pe o scală 0-10), care persistă sau apare la mai mult de 90 de zile de la debutul erupției zoster utilizând Zoster Brief Pain

Inventory (ZBPI)

*** Analiza descriptivă a eficacității mTVC Zoster-049 a început la o medie de 5,6 ani post-vaccinare în ZOE-50/ZOE-70 și s-a încheiat la o medie de 11,4 ani post-vaccinare.

Eficacitatea Shingrix împotriva complicațiilor legate de HZ, altele decât PHN, pe durata Zoster-049, a fost de 91,7% (IÎ 95%: 43,7; 99,8) și 88,9% (IÎ 95%: 19,8; 99,8) la adulți ≥ 50 ani (1 vs. 12 cazuri) și, respectiv, adulți ≥ 70 ani (1 vs. 9 cazuri).

Imunogenitatea Shingrix

Nu a fost stabilită o corelaţie imunologică de protecţie; prin urmare nu se cunoaşte nivelul răspunsului imun care asigură protecţia împotriva HZ.

La adulții cu vârsta ≥ 50 ani, răspunsurile imune la Shingrix, administrat sub forma a două doze la 2 luni distanță, au fost evaluate la un subgrup de subiecţi din cadrul studiilor de fază III pentru evaluarea eficacităţii, ZOE-50 [imunitatea umorală şi imunitatea mediată celular (CMI, cell-mediated immunity)] şi ZOE-70 (imunitatea umorală). Răspunsurile imune specifice la gE (umorale şi CMI) declanșate de

Shingrix sunt prezentate în Tabelele 6 și 7.

Tabel 6: Imunogenitatea umorală a vaccinului Shingrix la adulţi cu vârsta ≥ 50 ani (cohorta ATP pentru analiza imunogenităţii)

Răspunsul imun împotriva gE^

Luna 3* Luna 38**

Grup de

Valoarea vârstă Valoarea mediană a (ani) mediană a multiplicării multiplicării concentraţiilconcentraţiilor

MGC (mUI/ml) MGC (mUI/ml) or

N comparativ cu N

Diferenţă (IÎ 95%) Diferenţă (IÎ 95%) comparativ perioada cu perioada anterioară anterioară vaccinării (Q1; vaccinării

Q3) (Q1; Q3)

ZOE-50 52376,6 41,9 11919,6 9,3 ≥ 50 1070 967 (50264,1; 54577,9) (20,8; 86,9) (11345,6; 12522,7) (4,9; 19,5)

Date cumulate din studiile ZOE-50 şi ZOE-70 49691,5 34,3 10507,7 7,2 ≥ 70 742 648 (47250,8; 52258,2) (16,7; 68,5) (9899,2; 11153,6) (3,5; 14,5)

ATP conform protocolului (according to protocol) ^ Răspunsul imun împotriva antigenului gE = titrurile de anticorpi anti-gE măsurate prin testul de absorbţie imunoenzimatică anti-gE (gE ELISA, anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay)

* Luna 3 = 1 lună după administrarea dozei 2

** Luna 38 = 3 ani după administrarea dozei 2

N Numărul subiecţilor evaluabili la momentul specificat (pentru MGC)

IÎ Interval de încredere

MGC media geometrică a concentraţiei

Q1; Q3 prima şi a treia quartilă

Tabel 7: Imunogenitatea mediată celular a vaccinului Shingrix la adulţi cu vârsta ≥ 50 ani (cohorta

ATP pentru analiza imunogenităţii)

Răspuns mediat de limfocitele T CD4[2+] cu acţiune specifică anti-gE^

Luna 3* Luna 38**

Valoarea

Valoarea mediană mediană a

Grup a multiplicării

Valoarea multiplicării de Valoarea frecvenţei mediană a frecvenţei vârstă mediană a comparativ cu

N frecvenţei comparativ cu N (ani) frecvenţei perioada (Q1; Q3) perioada (Q1; Q3) anterioară anterioară vaccinării vaccinării (Q1; Q3) (Q1; Q3)

ZOE-50 1844,4,6 738,9 7,9 ≥ 50 164 152 (1253,6; 2932,3) (9,9; 744,2) (355,7; 1206,5) (2,7; 31,6) 1494,6 33,2 480,2 7,3 ≥ 70*** 52 46 (922,9; 2067,1) (10,0; 1052,0) (196,1; 972,4) (1,7; 31,6)

ATP conform protocolului (according to protocol) ^ răspuns imun specific împotriva gE, mediat de limfocitele T CD4[2+] = activitatea limfocitelor T CD4+ împotriva gE, măsurată prin testul de coloraţie intracelulară a citokinelor (ICS, intracellular cytokine staining) (limfocite T CD4[2+] = limfocite T CD4+ care exprimă pe suprafaţa lor cel puţin 2 din 4 markeri imunologici selectaţi)

* Luna 3 = 1 lună după administrarea dozei 2

** Luna 38 = 3 ani după administrarea dozei 2

N Numărul subiecţilor evaluabili la momentul specificat pentru valoarea mediană a frecvenței

Q1; Q3 prima şi a treia quartilă

*** Datele cu privire la răspunsul specific anti-gE mediat de CD4[2+] la pacienţii cu vârsta ≥70 de ani au fost generate doar în studiul ZOE-50 deoarece activitatea limfocitelor T CD4+ nu a fost evaluată în cadrul studiului ZOE-70

La adulții IC ≥ 18 ani, răspunsurile umorale și CMI la Shingrix, administrat sub forma a două doze la interval de 1-2 luni, au fost evaluate în:

- un studiu de fază I/II: Zoster-015 [subiecți infectați cu HIV, majoritatea (76,42%) fiind stabili pe tratament antiretroviral (timp de cel puțin un an) cu un număr al limfocitelor T CD4 ≥ 200 /mm3];

- un studiu de fază II/III: Zoster-028 (pacienți cu tumori solide cărora li se administrează chimioterapie);

- trei studii de fază III: Zoster-002 (recipienți de aTCSH vaccinați după transplant), Zoster-039 (pacienți cu afecțiuni maligne hematologice vaccinați în timpul unui ciclu de tratament împotriva cancerului sau după ciclul complet de tratament împotriva cancerului) și Zoster-041 (recipienți de transplant renal cu tratament imunosupresor cronic în momentul vaccinării).

Răspunsurile imune specifice la gE (umorale și CMI) declanșate de Shingrix la toate populațiile studiate de IC sunt prezentate în Tabelele 8 și, respectiv, 9.

Tabel 8: Imunogenitatea umorală a vaccinului Shingrix la adulţi IC cu vârsta ≥ 18 ani la (cohorta ATP pentru analiza imunogenităţii)

Răspunsul imun împotriva gE^ Luna 3 Luna 13/18/25

Valoarea mediană a

Valoarea mediană a multiplicării multiplicării

MGC concentraţiilor concentraţiilor MGC (mUI/ml)

N (mUI/ml) N comparativ cu comparativ cu (IÎ 95%) (IÎ 95%) perioada perioada anterioară anterioară vaccinării (Q1; Q3) vaccinării (Q1;

Q3)

Zoster-002 (recipienți aTCSH)

Luna 13: Luna 13:

54 3183,8 2,7 12753,2 14,1 (1869,8; 5421,2) (1,0; 24,0) 82 (7973,0; (1,7; 137,0) 20399,4) Luna 25: Month 25:

39 2819,0 1,3 (1387,1; 5729,1) (0,6; 44,7)

Zoster-028 (pacienți cu tumori solide) 18291,7 Luna 13: Luna 13: 21,5 87 (14432,1; 68 4477,3 4,1 (7,0; 45,2) 23183,5) (3482,4; 5756,3) (2,1; 7,9)

Zoster-039 (pacienți cu afecțiuni maligne hematologice) 13445,6 Luna 13: Luna 13: 17,2 217 (10158,9; 167 5202,7 5,1 (1,4; 87,4) 17795,6) (4074,8; 6642,8) (1,1; 17,0)

Zoster-041 (recipienți de transplant renal) 19163,8 Luna 13: Luna 13: 15,1 121 (15041,5; 111 8545,1 6,5 (6,1; 35,0) 24416,0) (6753,7; 10811,5) (3,1; 13,3)

Zoster-015 (subiecți infectați cu HIV) 42723,6 Luna 18: Luna 18: 40,9 53 (31233,0; 49 25242,2 24,0 (18,8; 93,0) 58441,6) (19618,9; 32477,3) (9,8; 39,7)

ATP conform protocolului (according to protocol) ^ Răspunsul imun împotriva antigenului gE = titrurile de anticorpi anti-gE măsurate prin testul de absorbţie imunoenzimatică anti-gE (gE ELISA, anti-gE enzyme-linked immunosorbent assay)

N Numărul subiecţilor evaluabili la momentul specificat (pentru MGC)

IÎ Interval de încredere

MGC media geometrică a concentraţiei

Q1; Q3 prima şi a treia quartilă

În Zoster-028, MGC la 1 lună după administrarea Dozei 2 au fost 22974,3 (19080,0; 27663,5) în grupul la care a fost administrată prima doză de Shingrix cu cel puțin 10 zile înainte de un ciclu de chimioterapie (grupul PreChemo) și 9328,0 (4492,5; 19368,2) în grupul la care a fost administrată prima doză de Shingrix simultan cu ciclul de chimioterapie (grupul OnChemo). În Zoster-039, MGC la 1 lună după administrarea Dozei 2 au fost 19934,7 (14674,1; 27081,2) în grupul la care a fost administrată prima doză de Shingrix după ciclul complet de tratament împotriva cancerului și 5777,4 (3342,5; 9985,9) în grupul la care a fost administrată prima doză de Shingrix în timpul unui ciclu de tratament împotriva cancerului. Relevanța clinică în ceea ce privește impactul asupra eficacității, pe termen scurt și lung, nu este cunoscută.

Tabel 9: Imunogenitatea mediată celular a vaccinului Shingrix la adulţi IC cu vârsta ≥ 18 ani (cohorta

ATP pentru analiza imunogenităţii)

Răspuns mediat de limfocitele T CD4[2+] cu acţiune specifică anti-gE ^ Luna 3 Luna 13/18/25

Valoarea mediană a

Valoarea mediană a

Valoarea multiplicării multiplicării frecvenţei mediană a frecvenţei Valoarea mediană a comparativ cu

N frecvenţei comparativ cu N frecvenţei perioada anterioară perioada (Q1; Q3) vaccinării (Q1; Q3) anterioară (Q1; Q3) vaccinării (Q1; Q3)

Zoster-002 (recipienți aTCSH)

Luna 13: Luna 13:

1706,4 43,6 6644,9 (591,4; 5207,0) (13,1; 977,8) 509,0 (1438,3; (34,4; 2716,4) 13298,6) Luna 25: Luna 25:

30 2294,4 50,9 (455,2; 3633,2) (15,3; 515,2)

Zoster-028* (pacienți cu tumori solide) 778,8 Luna 13: Luna 13: 4,9 22 (393,1; 18 332,9 2,0 (1,7; 33,0) 1098,2) (114,9; 604,6) (1,3; 5,2)

Zoster-039 (pacienți cu afecțiuni maligne hematologice) 53 3081,9 45,9 Luna 13: Luna 13:

(1766,2; (16,4; 2221,9) 44 1006,7 21,4 7413,6) (416,0; 3284,5) (7,5; 351,4)

Zoster-041 (recipienți de transplant renal) 32 2,149.0 47,7 Luna 13: Luna 13:

(569,4; (14,7; 439,6) 33 1066,3 16,9 3695,1) (424,8; 1481,5) (5,9; 211,4)

Zoster-015 (subiecți infectați cu HIV) 4809,7 23,4 Luna 18: Luna 18:

(1554,5; (8,5; 604,1) 49 1533,0 12,0 4663,7) (770,0; 2643,1) (5,7; 507,0)

ATP conform protocolului (according to protocol) ^ răspuns imun specific împotriva gE, mediat de limfocitele T CD4[2+] = activitatea limfocitelor T CD4+ împotriva gE, măsurată prin testul de coloraţie intracelulară a citokinelor (ICS, intracellular cytokine staining) (limfocite T CD4[2+] = limfocite T CD4+ care exprimă pe suprafaţa lor cel puţin 2 din 4 markeri imunologici selectaţi)

N Numărul subiecţilor evaluabili la momentul specificat pentru valoarea mediană a frecvenței

Q1; Q3 prima şi a treia quartilă

* Sângele pentru CMI a fost colectat doar de la grupul de subiecți cărora li s-a administrat prima doză de

Shingrix cu 8-30 de zile înainte de inițierea unui ciclu de chimioterapie (adică cel mai mare grup din studiu)

Imunogenitatea la subiecţi care au primit 2 doze de Shingrix la interval de 6 luni

Eficacitatea vaccinului nu a fost evaluată pentru schema cu 2 doze administrate la momentul 0 şi după 6 luni.

Într-un studiu clinic de fază III, deschis (Zoster-026), în cadrul căruia 238 de adulţi cu vârsta ≥ 50 ani au fost randomizaţi în proporţii egale pentru a li se administra 2 doze de Shingrix la interval de 2 sau de 6 luni, s-a demonstrat că răspunsul imun umoral după administrarea schemei de vaccinare cu 2 doze administrate la momentul 0 şi după 6 luni nu este inferior răspunsului umoral obţinut la administrarea schemei cu cu 2 doze administrate la momentul 0 şi după 2 luni. MGC de anticorpi anti-gE la 1 lună după administrarea ultimei doze de vaccin a fost de 38153,7 mUI/ml (IÎ 95%: 34205,8; 42557,3) şi de 44376,3 mUI/ml (IÎ 95%: 39697,0; 49607,2) după vaccinarea conform schemei cu cu 2 doze administrate la momentul 0 şi după 6 luni şi, respectiv, la 0 şi 2 luni.

Imunogenitatea la subiecţi cu antecedente de HZ anterior vaccinării

Subiecţii cu antecedente de HZ au fost excluşi din studiile ZOE-50 şi ZOE-70. Într-un studiu clinic de fază III, deschis, necontrolat (Zoster-033), la un număr de 96 de adulţi cu vârsta ≥ 50 de ani şi antecedente de HZ documentate de medic s-au administrat 2 doze de Shingrix, la interval de 2 luni una de cealaltă. Confirmarea prin analize de laborator a cazurilor de HZ nu a fost inclusă între procedurile prevăzute pentru studiu.

Valoarea MCG a anticorpilor anti-gE la 1 lună după ultima doză de vaccin a fost de 47758,7 mUI/ml (IÎ 95%: 42258,8; 53974,4)

Au fost raportate 9 evenimente de HZ suspicionat la 6 subiecţi pe parcursul unei perioade de monitorizare de un an. Aceasta frecvenţă a reapariţiei este mai mare decât cea raportată în general în studiile observaţionale la persoanele cu antecedente de HZ nevaccinate (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate la indivizii vaccinați anterior cu vaccinul viu atenuat herpes zoster (HZ)

Într-un studiu clinic deschis de faza III, multicentric (Zooster 048), a fost evaluată o schemă de vaccinare cu 2 doze de Shingrix administrate la interval de 2 luni distanţă la 215 adulţi cu vârsta ≥ 65 de ani care aveau un istoric de vaccinare cu vaccinul viu atenuat herpes zoster HZ cu ≥ 5 ani în urmă, comparativ cu 215 subiecţi care nu au fost niciodată vaccinaţi cu vaccinul viu atenuat HZ. Raspunsul imun la Shingrix nu a fost afectat de vaccinarea anterioară cu vaccinul viu atenuat HZ.

Persistența imunogenității

Persistența imunogenității a fost evaluată la un subset de subiecți într-un studiu de fază IIIb, deschis, de monitorizare pe termen lung (Zoster-049), efectuat la adulții ≥ 50 de ani din ZOE-50 și ZOE-70. În anul 12 post-vaccinare, titrurile de anticorpi anti-gE la 435 de subiecți evaluabili au fost de 5,8 ori (IÎ :

5,2; 6,4) peste valoarea pre-vaccinare (creșterea geometrică medie față de pre-vaccinare). Valoarea mediană a frecvenţei limfocitelor T CD4[2+] specifice pentru gE la 12 ani post-vaccinare la 73 de subiecți evaluabili a rămas peste valoarea pre-vaccinare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatele studiilor efectuate cu Shingrix la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în prevenţia reactivării virusului varicelo-zosterian l (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea acută şi după doze repetate, toleranţa locală, siguranţa cardiovasculară/respiratorie şi toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Pulbere (antigenul gE)

Polisorbat 80 (E 433)

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat (E 339)

Fosfat dipotasic (E 340)

Suspensie (sistem adjuvant AS01B)

Dioleoil fosfatidilcolină (E 322)

Colesterol

Clorură de sodiu

Fosfat disodic anhidru (E 339)

Dihidrogenofosfat de potasiu (E 340)

Apă pentru preparate injectabile

Pentru adjuvant, vezi şi pct. 2.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru un interval de 24 de ore, în condiţiile păstrării la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, vaccinul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de păstrare după reconstituire şi înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod obişnuit, nu trebuie să depăşească 6 ore, în condiţiile păstrării la temperaturi între 2 °C şi 8 °C.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea medicamentului, vezi pct. 6.3.

* Pulbere pentru 1 doză în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic)

* Suspensie pentru 1 doză în flacon (sticlă tip I) cu dop (cauciuc butilic).

Shingrix este disponibil în ambalaje cu 1 flacon de pulbere şi 1 flacon de suspensie sau în ambalaje cu 10 flacoane cu pulbere şi 10 flacoane cu suspensie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Shingrix se prezintă sub forma unui flacon, cu capac detașabil de culoare maro, care conţine pulbere (antigenul) şi a unui flacon, cu capac detașabil de culoare albastru-verzui, care conţine suspensia (adjuvantul).

Pulberea şi suspensia trebuie reconstituite înainte de administrare.

Antigen Adjuvant Pulbere Suspensie 1 doză (0,5 ml)

Pulberea şi suspensia trebuie inspectate vizual pentru identificarea eventualelor particule străine şi/sau modificări de aspect. În oricare dintre aceste cazuri, a nu se reconstitui vaccinul.

Cum se pregătește Shingrix:

Shingrix trebuie reconstituit înainte de administrare.

1. Se extrage într-o seringă cu un ac adecvat (21G până la 25G) întregul conţinut al flaconului cu suspensie.

2. Se adaugă întregul conţinut al seringii în flaconul care conţine pulberea.

3. Se agită uşor, până când pulberea este complet dizolvată.

Vaccinul reconstituit este un lichid opalescent, incolor până la brun deschis.

Vaccinul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru identificarea eventualelor particule străine şi/sau modificări de aspect. În oricare dintre aceste cazuri, a nu se administra vaccinul.

După reconstituire, vaccinul trebuie utilizat imediat; dacă acest lucru nu este posibil, vaccinul trebuie păstrat la frigider (2 °C - 8 °C). În cazul în care nu este utilizat în interval de 6 ore, acesta trebuie aruncat.

Înainte de administrare:

1. Se extrage în seringă întregul conţinut al flaconului cu vaccinul reconstituit.

2. Se schimbă acul, astfel încât să fie utilizat un ac nou pentru administrarea vaccinului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GlaxoSmithKline Biologicals S.A.

Rue de l’Institut 89

B-1330 Rixensart

Belgia

EU/1/18/1272/001

EU/1/18/1272/002

Data primei autorizări: 21 Martie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 05 Decembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu .