SEBIVO 600mg comprimate filmate prospect medicament

Sebivo 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine telbivudină 600 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albă până la galben pal, ovale, inscripţionate cu 'LDT” pe una din feţe.

Sebivo este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice B la pacienţii adulţi cu boală hepatică compensată şi semne de replicare virală, valoare plasmatică crescută în mod repetat a alanin aminotransferazei (ALT) şi cu semne histologice de inflamaţie activă şi/sau fibroză.

Începerea tratamentului cu Sebivo trebuie avută în vedere numai când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică mai mare la instalarea rezistenţei nu este disponibilă sau adecvată.

A se vedea pct. 5.1 pentru detaliile studiului şi caracteristicile specifice pacientului, pe care se bazează această indicaţie.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei hepatitei cronice B.

Doza recomandată de Sebivo este de 600 mg (un comprimat) o dată pe zi.

Sebivo soluţie orală poate fi avut în vedere pentru pacienţi care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor.

Monitorizarea în timpul tratamentului

S-a demonstrat că răspunsul la tratament în săptămâna 24 este predictiv pentru răspunsul terapeutic pe termen mai lung (vezi Tabelul 7 de la pct. 5.1). Valorile concentraţiilor plasmatice ale ADN HBV trebuie monitorizate la 24 de săptămâni de tratament pentru a se asigura supresia virală completă (ADN-ul HBV mai mic de 300 copii/ml). La pacienţii cu ADN HBV detectabil după 24 de săptămâni de terapie, trebuie avută în vedere modificarea tratamentului.

ADN HBV trebuie monitorizat la fiecare 6 luni pentru a se asigura un răspuns continuu. Dacă rezultatele pacienţilor la testele pentru ADN HBV sunt pozitive în orice moment după răspunsul iniţial, trebuie avută în vedere modificarea tratamentului. Tratamentul optim trebuie stabilit pe baza testării rezistenţei.

Nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului, după cum urmează:

- La pacienţii cu AgHBe pozitiv fără ciroză, tratamentul trebuie administrat pentru cel puţin 6-12 luni după ce conversia serologică AgHBe (pierderea de AgHBe şi pierderea ADN-ului

HBV cu detectare anti-HBe) este confirmată sau până la conversia serologică AgHBs sau apariţia semnelor de pierdere a eficacităţii. Concentraţiile serice ale ALT şi ale ADN-ului HBV trebuie urmărite în mod regulat după întreruperea tratamentului pentru a detecta orice recidivă virală târzie.

- La pacienţii cu AgHBe negativ fără ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la conversia serologică AgHBs sau până când apar semne de pierdere a eficacităţii. În cazul tratamentului prelungit pentru mai mult de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a se confirma faptul că o continuare a tratamentului selectat rămâne adecvată pentru pacient.

Dacă o doză este omisă, pacientul poate lua doza omisă numai cu minimum 4 ore înainte de următoarea doză programată. Doza următoare trebuie administrată la ora obișnuită.

Nu sunt disponibile date care să susţină recomandarea unei dozei specifice pacienţilor cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară modificarea dozei recomandate de telbivudină la pacienţii al căror clearance al creatininei este ≥ 50 ml/min. Se impune modificarea dozei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei cu boli renale în stadiul final (BRSF) cu hemodializă. Se recomandă o reducere a dozei zilnice de Sebivo soluţie orală, după cum se detaliază în Tabelul 1 de mai jos. Dacă nu este posibilă utilizarea soluţiei orale, ar putea să se utilizeze Sebivo comprimate filmate ca alternativă, iar dozarea trebuie ajustată prin creşterea intervalului de timp dintre doze, după cum se detaliază în Tabelul 1.

Tabelul 1 Modificarea schemei de administrare a dozelor de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă renală

Clearance-ul Telbivudină 20 mg/ml soluţie Telbivudină 600 mg comprimate creatininei (ml/min) orală filmate

Modificarea dozei zilnice Modificare alternativă** a dozei cu intervale de administrare a dozei crescute ≥ 50 600 mg (30 ml) o dată pe zi 600 mg o dată pe zi 30-49 400 mg (20 ml) o dată pe zi 600 mg o dată la fiecare 48 ore < 30 (nu necesită 200 mg (10 ml) o dată pe zi 600 mg o dată la fiecare 72 ore dializă)

BRSF* 120 mg (6 ml) o dată pe zi 600 mg o dată la fiecare 96 ore

* Boli renale în stadiul final

** În cazul în care nu este posibilă utilizarea soluţiei orale

Modificările propuse ale dozei se bazează pe extrapolare şi este posibil să nu fie optime. Nu s-au evaluat clinic siguranţa şi eficacitatea acestor recomandări cu privire la modificarea administrării dozelor. Prin urmare, se recomandă o monitorizare clinică atentă în cazul acestor pacienţi.

Pacienţi cu boli renale în stadiul final

În cazul pacienţilor cu BRSF, Sebivo trebuie administrat după hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară modificarea dozei recomandate de Sebivo la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Sebivo la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Sebivo se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie mestecat, rupt sau sfărâmat.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asocierea de telbivudină şi interferon alfa pegilat sau standard (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Exacerbările acute severe ale hepatitei cronice B sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea temporară a ALT plasmatice. Ulterior iniţierii tratamentului antiviral, valoarea ALT plasmatice poate creşte la anumiţi pacienţi, în timp ce valoarea serică a ADN-ului HBV scade (vezi pct. 4.8). În medie, au trecut 4-5 săptămâni până la apariţia unei exacerbări la pacienţii trataţi cu telbivudină. În total, creşterile bruşte ALT au fost mai frecvente la pacienţii cu AgHBe pozitiv decât la pacienţii cu AgHBe negativ. În cazul pacienţilor cu boli hepatice compensate, această creştere a concentraţiei ALT plasmatice nu este însoţită, în general, de o concentraţie crescută a bilirubinei serice sau de alte semne de decompensare hepatică. Este posibil ca riscul decompensării hepatice - şi a unei exacerbări ulterioare a hepatitei - să fie crescut la pacienţii cu ciroză. Prin urmare, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

De asemenea, s-au raportat exacerbări ale hepatitei la pacienţii care au terminat tratamentul împotriva hepatitei B. Creşterile bruşte ale ALT ulterioare tratamentului sunt asociate în mod normal cu o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ADN-ului HBV şi s-a dovedit că majoritatea acestor cazuri sunt individuale. Cu toate acestea, s-au raportat, de asemenea, exacerbări ulterioare tratamentului ale bolii severe - şi uneori fatale. Prin urmare, funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate prin urmărire clinică şi de laborator timp de cel puţin 6 luni ulterior întreruperii tratamentului utilizat pentru combaterea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri rare de acidoză lactică după punerea pe piață. Deseori, cazurile au fost secundare altor afecțiuni grave (de exemplu, rabdomioliză) și/sau asociate cu reacții musculare (de exemplu, miopatie, miozită). În situațiile în care au fost secundare altor afecțiuni, unele cazuri au fost asociate și cu pancreatită, insuficiență hepatică/steatoză hepatică și insuficiență renală. În unele cazuri, au fost raportate rezultate letale, când acidoza lactică a fost secundară rabdomiolizei. Pacienții trebuie urmăriți cu atenție.

Trebuie întrerupt tratamentul cu telbivudină atunci când apare acidoza metabolică/lactică de etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, cum ar fi greaţă, vărsături şi dureri abdominale, pot fi semne ale dezvoltării acidozei lactice.

Reacţii musculare

S-au raportat cazuri de miopatie şi mialgie în cazul utilizării telbivudinei la câteva săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de rabdomioliză după punerea pe piaţă a telbivudinei (vezi pct.4.8).

Trebuie avută în vedere miopatia, definită ca dureri musculare persistente inexplicabile şi/sau slăbiciune musculară, indiferent de gradul de creştere a concentraţiilor creatinkinazei (CK), la pacienţii cu mialgii extinse inexplicabile, sensibilitate musculară, slăbiciune musculară sau miozită (definită ca miopatie cu dovezi histologice de leziune musculară). Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă persistentă. Dacă oricare dintre aceste simptome sunt raportate, trebuie realizată o examinare detaliată a musculaturii pentru a evalua activitatea musculară. Tratamentul cu telbivudină trebuie întrerupt dacă se diagnostichează miopatia.

Nu se ştie dacă riscul de miopatie pe durata tratamentului cu telbivudină creşte prin administrarea concomitentă a altor medicamente asociate cu miopatia (de exemplu statine, fibraţi sau ciclosporină).

Medicii care au în vedere tratamentul concomitent cu alte medicamente asociate cu miopatia trebuie să analizeze cu atenţie potenţialele riscuri şi beneficii şi trebuie să monitorizeze pacienţii în vederea depistării oricăror semne sau simptome care sugerează miopatia.

Neuropatia periferică a fost raportată mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu telbivudină. Dacă este suspectată neuropatia periferică, tratamentul cu telbivudină trebuie reevaluat (vezi pct. 4.8).

În cadrul unui studiu, a fost observat un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice atunci când telbivudina şi interferonul alfa-2a pegilat au fost administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Acest risc crescut nu poate fi exclus pentru alte tipuri de interferon alfa (pegilat sau standard). În plus, în prezent, nu s-a stabilit beneficiul acestei asocieri de telbivudină cu interferon alfa (pegilat sau standard). Ca urmare, combinaţia de telbivudină şi interferon alfa pegilat sau standard este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Telbivudina se elimină, în primul rând, prin excreţie renală, prin urmare, se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, inclusiv la pacienţii cu hemodializă. Nu s-a evaluat clinic eficacitatea modificării intervalului de administrare a dozelor. Prin urmare, trebuie monitorizat cu atenţie răspunsul virologic la pacienţii cu frecvenţă de administrare crescută (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2).

Pacienţii cu ciroză fără decompensare

Datorită datelor disponibile limitate (aproximativ 3% din pacienţii înrolaţi au avut ciroză), telbivudina trebuie utilizată cu deosebită atenţie la pacienţii cirotici. Aceşti pacienţi trebuie atent monitorizaţi în timpul tratamentului şi după ce tratamentul a fost întrerupt în ceea ce priveşte parametrii clinici, biochimici şi virologici asociaţi hepatitei B.

Pacienţii cu ciroză cu decompensare

Nu există date adecvate privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu ciroză decompensată.

Pacienţii cu expunere anterioară la analogi nucleozidici/nucleotidici

In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva tulpinilor HBV care prezintă mutaţiile rtM204V/rtL180M sau rtM204I (vezi pct. 5.1). Telbivudina în monoterapie nu este o opţiune pentru pacienţii diagnosticaţi ca infectaţi cu virusul hepatitei B rezistentă la lamivudină. Există probabilitatea ca pacienţii care nu răspund virologic la lamivudină la peste 24 săptămâni de tratament să nu beneficieze de pe urma monoterapiei cu telbivudină. În prezent, nu există date clinice pentru a evalua în mod corespunzător beneficiile şi riscurile trecerii la tratamentul cu telbivudină pentru pacienţii trataţi cu lamivudină care ating un nivel complet de supresie virală după tratamentul cu lamivudină.

Nu există date despre tratamentul cu telbivudină în cazul pacienţilor cu infecţie diagnosticată cu virusul hepatitei B rezistentă la adefovir care prezintă mutaţii singulare rtN236T sau A181V.

Rezultatele ale testelor efectuate pe celule au indicat că substituţia A181V care asociază rezistenţă la adefovir a determinat o scădere de 1,5 până la aproximativ 4 ori a sensibilităţii la telbivudină.

Pacienţi cu transplant de ficat

Nu se cunosc siguranţa şi eficacitatea telbivudinei la pacienţii cu transplant hepatic.

Studiile clinice cu telbivudină nu au inclus un număr suficient de pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani pentru a determina dacă aceştia răspund diferit faţă de subiecţii mai tineri. În general, Sebivo trebuie prescris cu prudenţă pacienţilor în vârstă, din cauza frecvenţei mai mari a funcţiei renale diminuate datorate unei boli asociate sau utilizării concomitente a altor medicamente.

Sebivo nu a fost studiat la pacienţii cu hepatita B şi infecţie concomitentă cu alt virus (de exemplu, pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul imunodeficienţei umane [HIV], virusul hepatitei C [VHC] sau virusul hepatitei D [VHD]).

Pacienţii trebuie sfătuiţi că tratamentul cu Sebivo nu a demonstrat că reduce riscul transmiterii altor persoane a virusului HBV prin contact sexual sau contaminare prin sânge.

Nu se recomandă utilizarea telbivudinei cu lamivudină deoarece, într-un studiu de fază II, răspunsul la tratament observat în cazul tratamentului concomitent cu telbivudină şi lamivudină a fost mai scăzut decât în cazul telbivudinei administrate în monoterapie.

În prezent, nu există date privind eficacitatea şi siguranţa în ceea ce priveşte asocierea altor medicamente antivirale cu telbivudina.

Deoarece telbivudina se elimină, în primul rând, prin excreţie renală, administrarea concomitentă de

Sebivo împreună cu alte substanţe care afectează funcţia renală (cum sunt aminoglicozidele, diureticele de ansă, compuşii cu platină, vancomicina, amfotericina B) poate afecta concentraţiile plasmatice ale telbivudinei şi/sau ale substanţei administrate concomitent. Asocierea telbivudinei cu aceste medicamente trebuie administrată cu precauţie. Farmacocinetica la starea de echilibru a telbivudinei a rămas aceeaşi în urma administrării de doze multiple în asociere cu lamivudină, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarat, ciclosporină sau interferon alfa-2a pegilat. În plus, telbivudina nu modifică farmacocinetica lamivudinei, adefovirului dipivoxil, tenofovirului disoproxil fumarat sau ciclosporinei. Nu s-a putut ajunge la nicio concluzie definitivă cu privire la efectele telbivudinei asupra proprietăţilor farmacocinetice ale interferonului pegilat, din cauza variabilităţii ridicate interindividuale a concentraţiilor de interferon alfa-2a pegilat. Un studiu clinic ce investighează asocierea dintre telbivudină, 600 mg pe zi şi interferon alfa-2a pegilat, 180 micrograme o dată pe săptămână în administrare subcutanată, indică faptul că această asociere este asociată cu un risc crescut de apariţie a neuropatiei periferice. Mecanismul acestor evenimente adverse nu este cunoscut (vezi pct. 4.4). Asocierea de telbivudină şi orice medicament care conţine interferon alfa este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP450) (vezi pct. 5.2). Prin urmare, potenţialul interacţiunilor medicamentoase mediate de

CYP450, care includ Sebivo, este scăzut.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Studiile la femelele gestante de şobolan şi iepure au demonstrat că telbivudina traversează placenta. Studiile la femelele gestante de iepure au demonstrat un travaliu prematur şi/sau avort, ca rezultat secundar al toxicităţii materne.

Datele clinice limitate (mai puţin de 300 rezultate ale sarcinilor) după expunerea la telbivudină în primul trimestru de sarcină nu indică toxicitate care duce la apariţia de malformaţii şi un volum mare de date (peste 1000 rezultate ale sarcinilor) după expunerea la telbivudină în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu indică toxicitate fetală/neonatală.

Sebivo trebuie utilizat în perioada sarcinii doar dacă beneficiul matern este mai mare decât riscul potenţial asupra fătului.

Literatura de specialitate evidenţiază faptul că expunerea la telbivudină în al doilea şi/sau al treilea trimestru de sarcină reduce riscul de transmitere a HBV de la mamă la făt dacă telbivudina este administrată concomitent cu imunoglobulină antihepatită B şi vaccin antihepatic B.

La şobolan, telbivudina se excretă în lapte. Nu se ştie dacă telbivudina se excretă în laptele matern la om. Femeile nu trebuie să alăpteze dacă li se administrează Sebivo.

Nu există informaţii clinice despre efectele telbivudinei asupra fertilităţii la masculi sau la femele. În studiile de toxicologie asupra funcţiei de reproducere la animale adulte, fertilitatea a fost uşor redusă la administrarea de telbivudină, atât la femelele de şobolani, cât şi la masculi. Reacţiile adverse asupra fertilităţii au fost mai grave în cadrul unui studiu separat la animalele tinere unde la ambele sexe li s-a administrat telbivudină (vezi pct. 5.3).

Sebivo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează, în mod esenţial, pe două studii NV-02B-007 (GLOBE) şi

NV-02B-015 în care 1699 pacienţi cu hepatită cronică B au primit tratament dublu-orb cu telbivudină 600 mg/zi (n = 847) sau cu lamivudină (n = 852) timp de 104 săptămâni.

În studiile clinice cu durată de 104 săptămâni, reacţiile adverse raportate au fost clasificate, de obicei, ca fiind cu gravitate redusă sau moderată. Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus valori sanguine crescute ale creatininkinazei de gradul 3 sau 4 (6,8%), oboseală (4,4%), dureri de cap (3,0%) şi greaţă (2,6%).

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse, utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Reacţii adverse

Tulburări metabolice şi de nutriţie Rare* Acidoză lactică

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeală, cefalee Mai puţin frecvente Neuropatie periferică, disgeuzie, hipoestezie, parestezie, sciatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente Tuse

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, creşterea lipazei sanguine, greaţă, dureri abdominale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Miopatie/miozită, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, dorsalgie, spasm muscular, durere la nivelul gâtului, durere în flanc Rare* Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Fatigabilitate Mai puţin frecvente Stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Frecvente Valori crescute ale creatin fosfokinazei, valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale amilazei Mai puţin frecvente Valori crescute ale aspartat aminotransferazei

* Această reacţie adversă a fost identificată prin supravegherea de după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice controlate. Categoria de frecvenţă a fost estimată dintr-un calcul statistic pe baza numărului total de pacienţi expuşi la telbivudină în cadrul studiilor clinice (n = 8914).

Creşterea valorii concentraţiei serice a creatinkinazei

În analiza centralizată din cadrul NV-02B-007 (GLOBE) şi NV-02B-015, la 104 săptămâni s-au produs creşteri ale CK de gradul 3 sau 4 (> 7x LSVN) în cazul a 12,6% din pacienţii trataţi cu telbivudină (n = 847) şi în cazul a 4,0% din pacienţii trataţi cu lamivudină (n = 846). Cele mai multe creşteri ale valorilor CK au fost asimptomatice, iar valorile CK au scăzut, în general, la următoarea vizită, în cazul în care tratamentul a fost continuat.

Creşteri bruşte ale ALT

Incidenţa creşterilor bruşte ale alaninaminotransferazei (ALT) în timpul tratamentului în cazul celor două grupuri de tratament conform definiţiei AASLD (American Association for the Study of Liver

Diseases) (creşteri ale ALT > 2 x valoarea iniţială şi > 10 x LSVN) este prezentată în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezumatul creşterilor bruşte ale ALT în timpul tratamentului - Centralizarea datelor din studiile NV-02B-007 (GLOBE) şi NV-02B-015

Creşterea bruscă a ALT: Lamivudină Telbivudină

Creştere a ALT > 2 x valoarea iniţială şi n/N (%) n/N (%) > 10 x LSVN

General 67/852 (7,9) 41/847 (4,8)

Din momentul iniţial până în săptămâna 24 25/852 (2,9) 25/847 (3,0)

Din săptămâna 24 până la sfârşitul studiului 44/837 (5,3) 17/834 (2,0)

Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei B după întreruperea tratamentului

S-au raportat exacerbări acute severe ale hepatitei B la pacienţii care au întrerupt tratamentul anti-hepatită B care a inclus telbivudină (vezi pct. 4.4).

Incidenţa creşterilor bruşte post-terapeutice ale alanin aminotransferazei (ALT) în cadrul celor două braţe de tratament este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4 Rezumatul creşterilor bruşte post-terapeutice ale ALT - Centralizarea datelor din studiile NV-02B-007 (GLOBE) şi NV-02B-015 Lamivudină Telbivudină

Creşterea bruscă a ALT n/N (%) n/N (%)

Creştere a ALT > 2 x valoarea iniţială şi 10/180 (5,6) 9/154 (5,8) > 10 x LSVN

Rezultatele la 208 săptămâni

După 104 săptămâni de tratament cu telbivudină, 78% dintre pacienţii (530/680) din cadrul studiului

NV-02B-007 (GLOBE) şi 82% (137/167) dintre pacienţii din cadrul studiului NV-02B-015 au fost înrolaţi într-un studiu extins CLDT600A2303 (vezi pct. 5.1) pentru a continua tratamentul timp de până la 208 săptămâni. Siguranţa pe termen lung a fost evaluată la o populaţie de 655 pacienţi, incluzând 518 pacienţi din studiul NV-02B-007 (GLOBE) şi 137 din NV-02B-015. Profilul general de siguranţă din analiza centralizată până la săptămâna 104 şi la 208 săptămâni a fost similar. Creşterile

CK de gradul 3 sau 4 au apărut de novo la 15,9% dintre pacienţii trataţi cu telbivudină timp de 208 săptămâni. Majoritatea creşterilor CK de gradul 3 sau 4 au fost asimptomatice şi tranzitorii.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu există informaţii în legătură cu supradozajul intenţionat cu telbivudină, dar i s-a administrat unui subiect o supradoză neintenţionată, care a fost asimptomatică. Dozele testate de până la 1800 mg/zi, de trei ori mai mari decât doza zilnică recomandată, au fost bine tolerate. Nu s-a determinat o doză maximă tolerată de telbivudină. În cazul unui supradozaj, Sebivo trebuie întrerupt şi trebuie aplicat tratament general adecvat de susţinere, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale cu uz sistemic, inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AF11

Telbivudina este un analog sintetic al nucleozidului timidină cu acţiune împotriva polimerazei ADN-ului HBV. Este fosforilat eficient de kinazele celulare la forma activă trifosfat, care are un timp de înjumătăţire intracelulară de 14 ore. Telbivudina-5’-trifosfat inhibă polimeraza ADN-ului HBV (revers transcriptaza) prin concurarea cu substratul natural, timidină 5’-trifosfat. Incorporarea telbivudinei-5’-trifosfat în ADN-ul viral determină întreruperea lanţului ADN, ce are drept rezultat inhibarea replicării virusului HBV.

Telbivudina este un inhibitor al sintezei atât a răsucirii principale HBV (EC50 = 0,4-1,3 M), cât şi a răsucirii secundare (EC50 = 0,12-0,24 M), şi prezintă o preferinţă distinctă pentru inhibarea producerii răsucirii secundare. Prin contrast, telbivudina-5’-trifosfat în concentraţii de până la 100 M nu a inhibat polimerazele celulare ale ADN-ului , , sau . În cadrul determinărilor privind legate de structura mitocondrială, activitatea şi conţinutul ADN-ului, telbivudina nu a avut un efect toxic apreciabil în concentraţii de până la 10 M şi nu a crescut producţia de acid lactic in vitro.

Activitatea in vitro antivirală a telbivudinei a fost evaluată în linia de celule a hepatomului uman care exprimă virusul HBV 2.2.15. Concentraţia de telbiduvină care a inhibat efectiv 50% din sinteza virală (EC50) a fost de aproximativ 0,2 M. Activitatea antivirală a telbivudinei este specifică virusului hepatitei B şi hepadnavirusurilor asemănătoare. In vitro, telbivudina nu a fost activă împotriva HIV.

Absenţa activităţii telbivudinei împotriva HIV nu a fost evaluată în studii clinice. Au fost raportate scăderi tranzitorii ale ARN HIV-1 la un număr mic de pacienți după administrarea telbivudinei în absența tratamentului antiretroviral. Nu a fost determinată semnificația clinică a acestor scăderi.

S-au stabilit siguranţa şi eficacitatea pe termen lung (104 săptămâni) a tratamentului cu Sebivo în cadrul a două studii clinice cu control activ care au inclus 1699 pacienţi cu hepatită cronică B (NV-02B-007 GLOBE şi NV-02B-015).

Studiul NV-02B-007 (GLOBE)

Studiul NV-02B-007 (GLOBE) este un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, de fază III în ceea ce priveşte telbivudina în comparaţie cu lamivudina pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni la 1367 pacienţi cu hepatită cronică B cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ care nu au ştiut că li se administra nucleozid. Majoritatea populaţiei înrolate a fost asiatică. Cele mai frecvente genotipuri

HBV au fost B (26%) şi C (51%). Un mic număr (un total de 98) de pacienţi caucazieni au fost trataţi cu telbivudină. Analiza datelor principale s-a desfăşurat după ce toţi pacienţii au ajuns în săptămâna 52.

Pacienţi cu AgHBe pozitiv: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 32 ani, 74% au fost bărbaţi, 82% au fost asiatici, 12% au fost caucazieni şi 6% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Pacienţi cu AgHBe negativ: Vârsta medie a pacienţilor a fost de 43 ani, 79% au fost bărbaţi, 65% au fost asiatici, 23% au fost caucazieni şi 11% au efectuat anterior tratament cu alfa-interferon.

Rezultatele clinice la săptămâna 52

S-au evaluat separat criteriile finale de evaluare a eficacităţii clinice şi virologice în cazul populaţiilor de pacienţi cu AgHBe pozitiv şi cu AgHBe negativ. Criteriul final principal de evaluare a răspunsului terapeutic a reprezentat un criteriu final de evaluare serologic complex care necesită suprimarea

ADN-ului HBV la < 5 log10 copii/ml în asociere fie cu scăderea AgHBe plasmatic, fie cu normalizarea

ALT. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus răspunsul histologic, normalizarea ALT şi diverse determinări ale eficacităţii antivirale.

Indiferent de caracteristicile iniţiale, majoritatea pacienţilor cărora li s-a administrat Sebivo au prezentat răspunsuri histologice, virologice, biochimice şi serologice la tratament. Valorile iniţiale

ALT > 2x LSVN şi valoarea iniţială a ADN-ului HBV < 9 log10 copii/ml au fost asociate cu rate crescute de conversie serologică AgHBe la pacienţii cu AgHBe pozitiv. Pacienţii care au dobândit concentraţii ale ADN-ului HBV < 3 log10 copii/ml până în săptămâna 24 au avut răspunsuri optime la tratament; în mod contrar, pacienţii cu concentraţii ale ADN-ului HBV > 4 log10 copii/ml la 24 săptămâni au înregistrat rezultate mai puţin favorabile în săptămâna 52.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, telbivudina a fost superioară lamivudinei în ceea ce priveşte răspunsul terapeutic (75,3% comparativ cu 67,0% respondenţi; p = 0,0047). La pacienţii cu AgHBe negativ, telbivudina nu a fost inferioară lamivudinei (75,2% şi 77,2% respondenţi; p = 0,6187). Rasa caucaziană a fost asociată cu un răspuns la tratament mai scăzut în cazul ambelor medicamente antiviral utilizate în studiul NV-02B-007 (GLOBE); cu toate acestea, populaţia de pacienţi caucazieni a fost foarte redusă (n = 98).

În săptămâna 24, 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv şi 177 subiecţi cu AgHBe negativ au atins valori nedetectabile ale ADN-ului HBV. Din acei subiecţi cu AgHBe pozitiv, 95% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 39% au atins conversia serologică AgHBe, 90% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0,5% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48. În mod similar, din acei subiecţi cu AgHBe negativ, 96% au atins o valoare nedetectabilă a ADN-ului HBV, 79% au atins normalizarea ALT în săptămâna 52 şi 0% au prezentat rezistenţă în săptămâna 48.

Măsurile selectate ale rezultatelor virologice, biochimice şi serologice sunt prezentate în Tabelul 5, iar răspunsul histologic, în Tabelul 6.

Tabelul 5 Criteriile finale de evaluare virologică, biochimică şi serologică în săptămâna 52 în cadrul studiului NV-02B-007 (GLOBE) AgHBe pozitiv (n = 921) AgHBe negativ (n = 446)

Parametrul de Telbivudină Lamivudină Telbivudină Lamivudină răspuns 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224)

Reducerea medie a -6,45 (0,11)* -5,54 (0,11) -5,23 (0,13)* -4,40 (0,13)

ADN-ului faţă de valoarea iniţială (log10 1,2,3 copii/ml) ± ESM% Pacienţi cu ADN 60%* 40% 88%* 71%

HBV nedetectabil prin PCR

Normalizare ALT 77% 75% 74% 79%

Conversie serologică 23% 22% - -

AgHBe

Pierdere AgHBe 26% 23% - - ESM: Eroarea standard a mediei 2 ® Determinarea PCR Roche COBAS Amplicor (limita inferioară a cuantificării ≤ 300 copii/ml).

AgHBe pozitiv n = 443 şi 444, AgHBe negativ n = 219 şi 219, atât pentru grupul căruia i se administrează telvibudină cât şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină.

Diferenţa între populaţii se datorează ieşirii pacienţilor din studiu şi lipsei determinării ADN-ului

HBV în săptămâna 52. AgHBe pozitiv n = 440 şi 446, AgHBe negativ n = 203 şi 207, pentru grupul căruia i se administrează telvibudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamivudină.

Normalizare ALT evaluată doar la pacienţii cu ALT > LSVN la momentul iniţial. n = 432 şi 442, pentru grupul căruia i se administrează telbivudină şi, respectiv, pentru grupul căruia i se administrează lamiduvină. Conversia serologică şi pierderea AgHBe evaluate doar la pacienţii cu

AgHBe detectabil la momentul iniţial.

*p < 0,0001

Tabelul 6 Ameliorarea histologică şi modificarea Scorului Fibrozei Ishak în săptămâna 52 în cadrul studiului NV-02B-007 (GLOBE) AgHBe pozitiv (n = 921) AgHBe negativ (n = 446)

Telbivudină Lamivudină Telbivudină Lamivudină 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384) (n = 386) (n = 199) (n = 207)

Răspuns histologic

Ameliorare 71%* 61% 71% 70%

Nicio ameliorare 17% 24% 21% 24%

Scorul Fibrozei Ishak

Ameliorare 42% 47% 49% 45%

Nicio schimbare 39% 32% 34% 43%

Agravare 8% 7% 9% 5%

Lipsa biopsiei din 12% 15% 9% 7% săptămâna 52 Pacienţi cu ≥ o doză de medicament de studiu, cu biopsii ale ficatului evaluabile la momentul iniţial şi cu un scor al Indexului Activităţii Histologice (IAH) Knodell pentru momentul iniţial > 3. Răspuns histologic definit ca o reducere cu ≥ 2 puncte a Scorului Necroinflamator Knodell faţă de momentul iniţial, fără înrăutăţirea Scorului Fibrozei Knodell. În cazul Scorului Fibrozei Ishak, ameliorarea măsurată ca o reducere cu ≥ 1 punct a Scorului

Fibrozei Ishak din momentul iniţial până în săptămâna 52.

*p = 0,0024

Rezultatele clinice la săptămâna 104

În general, rezultatele clinice la săptămâna 104 obţinute la pacienţii trataţi cu telbivudină au corespuns cu cele obţinute la săptămâna 52, demonstrând durabilitatea eficacităţii răspunsului terapeutic la pacienţii trataţi cu telbivudină ca urmare a continuării tratamentului.

La pacienţii cu AgHBe pozitiv, răspunsul terapeutic (63% faţă de 48%; p < 0,0001) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,74 faţă de -4,42; p < 0,0001, prezenţa nedetectabilă a ADN HBV: 56% faţă de 39%; p < 0,0001 şi normalizarea ALT de 70% faţă de 62%) au demonstrat o diferenţă crescândă la săptămâna 104 între telbivudină, respectiv, lamivudină. De asemenea, pentru telbivudină s-a observat o tendinţă spre rate mai mari de dispariţie a AgHBe (35% faţă de 29%) şi de seroconversie (30% faţă de 25%). Mai mult decât atât, în subgrupul de pacienţi cu valori iniţiale de ALT ≥ 2x LSVN (320), în săptămâna 104 s-au obţinut seroconversii ale AgHBe într-o proporţie semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu telbivudină decât la cei trataţi cu lamivudină (36% faţă de, respectiv, 28%).

La pacienţii cu AgHBe negativ, diferenţele de răspuns terapeutic (78% faţă de 66%) şi principalele criterii finale secundare de evaluare (reducerea medie log10 a ADN HBV: -5,00 faţă de -4,17 şi prezenţa nedetectabilă a ADN HBV: 82% faţă de 57%; p < 0,0001) au fost superioare pentru telbivudină până la săptămâna 104. Ratele de normalizare a ALT (78% faţă de 70%) au continuat să fie mai mari până în săptămâna 104.

Predictibilitatea la săptămâna 24

La săptămâna 24, la subiecţii trataţi cu telbivudină, s-au obţinut valori nedecelabile ale ADN HBV la 203 subiecţi cu AgHBe pozitiv (44%) şi la 177 subiecţi cu AgHBe nedetectabil (80%).

Atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv cât şi negativ, rezultatele la 24 săptămâni ale determinării

ADN HBV au fost un predictor pentru evoluţia terapeutică favorabilă pe termen lung. Pacienţii trataţi cu telbivudină la care s-a obţinut rezultat ADN HVB nedetectabil prin PCR la săptămâna 24 au prezentat cele mai mari rate de obţinere a ADN HBV nedetectabil şi de seroconversie a AgHBe (la pacienţii cu AgHBe pozitiv) şi cele mai scăzute rate generale de reacutizare virală până la săptămâna 104.

Rezultatele evoluţiei la săptămâna 104, evaluate pe baza valorii ADN HBV la săptămâna 24, atât pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv, cât şi pentru pacienţii cu AgHBe negativ, sunt prezentate în

Tabelul 7.

Tabelul 7 Criteriile finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de

ADN HBV la săptămâna 24, pacienţi trataţi cu telbivudină în cadrul studiului NV-02B-007 (GLOBE)

Evoluţia criteriilor finale principale de evaluare a eficacităţii la săptămâna 104 în funcţie de ADN HBV la săptămâna 24

Răspuns ADN HBV Seroconversie Normalizare Reacutizare

ADN HBV la terapeutic nedetectabil AgHbe ALT virală* săptămâna 24 n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)

Ag Hbe pozitiv < 300 copii/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/183 (46) 160/194 (82) 22/203 (11) 300 copii/ml 36/57 (63) 35/57 (61) 21/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) până la < 3 log10 copii/ml ≥ 3 log10 82/190 (43) 54/190 (28) 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47) copii/ml

Ag Hbe negativ < 300 copii/ml 146/177 (82) 156/177 (88) N/A 131/159 (82) 11/177 (6) 300 copii/ml 13/18 (72) 14/18 (78) N/A 13/17 (76) 4/18 (22) până la < 3 log10 copii/ml ≥ 3 log10 13/26 (50) 12/26 (46) N/A 14/26 (54) 12/26 (46) copii/ml

N/A = nu este cazul

* Reacutizare virală: modificare de '1 log peste valoarea nadir” definiţie evaluată la săptămâna 104

Studiul NV-02B-015

Rezultatele de eficacitate şi de siguranţă ale studiului NV-02B-007 (GLOBE) au fost confirmate în studiul NV-02B-015. Acesta este un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb de administrare a telbivudinei în doză unică zilnică de 600 mg comparativ cu administrarea lamivudinei în doză unică zilnică de 100 mg pentru o perioadă de tratament de 104 săptămâni, efectuat la 332 pacienţi chinezi, cu hepatită cronică B, cu AgHBe pozitiv şi cu Ag Hbe negativ, care nu au fost trataţi anterior cu nucleozide.

Studiul CLDT600A2303 - Rezultate clinice pentru o perioadă de 208 săptămâni

Studiul CLDT600A2303 a fost un studiu extins, deschis, cu durata de 104 săptămâni, la pacienţi cu hepatită B cronică, compensată, care au fost anterior trataţi cu telbivudină timp de 2 ani, incluzând pacienţi din studiile NV-02B-007 (GLOBE) şi NV-02B-015, şi a oferit date privind eficacitatea şi siguranţa după 156 şi 208 săptămâni de tratament continuu cu telbivudină. Pacienţii cu ADN HBV nedetectabil în săptămâna 24 au avut rezultate mai bune în săptămânile 156 şi 208 (Tabelul 8).

Tabelul 8 Analiza eficacităţii la datele centralizate din studiile NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 şi CLDT600A2303 Săptămâna 52 Săptămâna Săptămâna Săptămâna 104 156 208

Pacienţi cu AgHBe pozitiv (n = 293*)

ADN HBV nedetectabil menţinut 70,3% 77,3% 75,0% 76,2% (< 300 copii/ml) (206/293) (218/282) (198/264) (163/214)

ADN HBV nedetectabil menţinut 99,4% 94,9% 86,7% 87,9% (< 300 copii/ml) cu ADN HBV (161/162) (150/158) (130/150) (109/124) nedetectabil în săptămâna 24

Rate cumulate de seroconversie AgHBe 27,6% 41,6% 48,5% 53,2% (%) (81/293) (122/293) (142/293) (156/293)

Rate cumulate de seroconversie AgHBe 40,1% 52,5% 59,3% 65,4% la pacienţii cu ADN HBV nedetectabil (65/162) (85/162) (96/162) (106/162) în săptămâna 24 (%)

Normalizarea valorilor ALT menţinută 81,4% 87,5% 82,9% 86,4% (228/280) (237/271) (209/252) (178/106)

Pacienţi cu AgHBe negativ (n = 209*)

ADN HBV nedetectabil menţinut 95,2% 96,5% 84,7% 86,0% (< 300 copii/ml) (199/209) (195/202) (160/189) (141/164)

ADN HBV nedetectabil menţinut 97,8% 96,5% 86,7% 87,5% (< 300 copi/ml) cu ADN HBV (175/179) (166/172) (143/165) (126/144) nedetectabil în săptămâna 24

Normalizarea valorilor ALT menţinută 80,3% 89,0% 83,5% 89,6% (151/188) (161/181) (142/170) (129/144)

* Populaţia fără rezistenţă virală prezentă la intrarea în studiul CLDT600A2303 a constat în 502 pacienţi (293 pacienţi cu AgHBe pozitiv şi 209 pacienţi cu HBeAg negativ).

Studiul CLDT600ACN04E1 - Impactul tratamentului asupra histologiei hepatice

În studiul CLDT600ACN04E1, 57 de pacienţi cu biopsii hepatice pereche disponibile la momentul iniţial şi după un tratament cu durata medie de 260,8 săptămâni au fost evaluaţi cu privire la modificări ale histologiei hepatice (38 de pacienţi cu AgHBe pozitiv şi 19 pacienţi cu AgHBe negativ).

- Scorul Knodell mediu necroinflamator de 7,6 (DS 2,9) la momentul iniţiat s-a îmbunătăţit (p < 0,0001) la 1,4 (DS 0,9), cu o modificare medie de -6,3 (DS 2,8). Scorul Knodell necroinflamator ≤ 3 (fără necroinflamaţie sau necroinflamaţie minimă) s-a observat la 98,2% (56/57) dintre pacienţi.

- Scorul Fibrozei Ishak mediu de 2,2 (DS 1,1) la momentul iniţial s-a îmbunătăţit (p < 0,0001) la 0,9 (DS 1,0) cu o modificare medie de -1,3 (DS 1,3). Scorul Fibrozei Ishak ≤ 1 (fără fibroză sau fibroză minimă) s-a observat la 84,2% (48/57) dintre pacienţi.

Modificările scorurilor Knodell necroinflamator şi Ishak au fost similare pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv şi AgHBe negativ.

CLDT600A2303 - Persistenţa răspunsurilor AgHBe în lipsa tratamentului

Studiul CLDT600A2303 a inclus pacienţi cu AgHBe pozitiv din studiile NV-02B-007 (GLOBE) sau

NV-02B-015 pentru monitorizare în absenţa tratamentului. Aceşti pacienţi au finalizat ≥ 52 săptămâni de tratament cu telbivudină şi au prezentat o reducere a AgHBe pe parcursul a ≥ 24 săptămâni cu

ADN HBV < 5 log10 copii/ml la ultima vizită în timpul administrării tratamentului. Durata mediană a tratamentului a fost de 104 săptămâni. După o perioadă mediană de monitorizare de 120 săptămâni în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor cu AgHBe pozitiv trataţi cu telbivudină au prezentat o reducere susţinută a AgHBe (83,3%; 25/30) şi o seroconversie susţinută a AgHBe (79,2%; 19/24).

Pacienţii cu seroconversie a AgHBe au prezentat un ADN HBV mediu de 3,3 log10 copii/ml; 73,7% au prezentat un ADN HBV < 4 log10 copii/ml.

Rezistenţă clinică

Testarea rezistenţei genotipice a fost efectuată în studiul NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) la pacienţi cu rebound virusologic (creştere confirmată ≥ 1 log10 copii/ml ADN HBV faţă de cea mai mică valoare detectată).

În săptămâna 48, 5% (23/458) dintre pacienţii cu AgHBe-pozitiv şi respectiv 2% (5/222) cu AgHBe negativ, au prezentat rebound virusologic cu mutaţii detectabile ale rezistenţei HBV.

Studiile NV-02B-007 (GLOBE) şi CLDT600A2303 - ratele cumulate ale rezistenţei genotipice

Analiza originală privind rezistenţa cumulată genotipică în săptămâna 104 şi 208 s-a bazat pe populaţia ITT şi a inclus toţi pacienţii care au continuat tratamentul până la 4 ani, indiferent de valorile serice ale ADN HBV. Din 680 de pacienţi trataţi cu telbivudină, care au fost incluşi iniţial în studiul pivot NV-02B-007 (GLOBE), 517 (76%) au fost incluşi în studiul CLDT600A2303 pentru continuarea tratamentului cu telbivudină până la 208 săptămâni. Dintre aceşti 517 pacienţi, 159 pacienţi (AgHBe pozitiv=135, AgHBe negativ=24) au prezentat un ADN HBV detectabil.

Ratele genotipice cumulative ale rezistenţei la telbivudină confirmată genotipic la săptămâna 104 au fost de 25,1% (115/458) la pacienţii cu AgHBe pozitiv şi de 10,8% (24/222) la pacienţii cu AgHBe negativ.

În cadrul populaţiei generale ITT, ratele cumulate ale rezistenţei în anul 4 pentru pacienţii AgHBe pozitivi şi AgHBe negativi, au fost de 40,8% (131/321), respectiv 18,9% (37/196).

Ratele cumulate ale rezistenţei genotipice au fost evaluate, de asemenea, prin aplicarea unui model matematic în care au fost avuţi în vedere numai pacienţii cu ADN HBV nedetectabil la începutul anului respectiv. Ratele cumulate ale rezistenţei la anul 4 au fost 22,3% pentru pacienţii cu AgHBe pozitiv şi 16,0% pentru pacienţii cu AgHBe negativ în cadrul acestei analize.

În ceea ce priveşte pacienţii cu recidivă virologică până în săptămâna 104 în cadrul studiului NV-02B-007 (GLOBE), rata de rezistenţă a fost mai redusă la pacienţii cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24 decât la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml în săptămâna 24. La pacienţii cu

AgHBe pozitiv cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 1% (3/203) după 48 săptămâni şi de 9% (18/203) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţi cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 8% (20/247) după 48 săptămâni şi de 39% (97/247) în săptămâna 104. La pacienţii cu AgHBe negativ cu ADN HBV < 300 copii/ml în săptămâna 24, rezistenţa a fost de 0% (0/177) după 48 săptămâni şi de 5% (9/177) în săptămâna 104, în timp ce la pacienţii cu ADN HBV ≥ 300 copii/ml, rezistenţa a fost de 11% (5/44) după 48 săptămâni şi de 34% (15/44) în săptămâna 104.

Modelul mutaţiilor genotipice şi rezistenţa încrucişată

Analiza genotipică a 203 perechi de mostre evaluabile cu ADN HBV ≥ 1000 copii/ml în săptămâna 104 (NV-02B-007 (GLOBE)) a demonstrat că mutaţia principală asociată cu rezistenţa la telbivudină a fost rtM2401, adeseori asociată cu mutaţiile rtL180M şi rtL80I/V şi, mai puţin frecvent, cu rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I şi rtA200V. Factorii iniţiali asociaţi cu rezistenţă genotipică la medicament au inclus: tratamentul cu lamivudină, valori iniţiale mai mari ale ADN HBV, valori mai mici ale concentraţiei serice a ALT şi greutate corporală/IMC crescut. Parametrii de răspuns sub tratament la săptămâna 24 care au fost predictibili pentru apariţia tulpinii virale rezistente la tratament la săptămâna 104 au fost ADN HBV > 300 copii/ml şi creşterea ALT serice.

Analiza genotipică a 50 de izolate HBV provenite de la pacienţii trataţi cu telbivudină în săptămâna 208 (CLDT600A2303) a evidenţiat un profil de rezistenţă similar celui raportat în săptămâna 104. Conversiile la poziţia 80, 180 şi poziţiile polimorfe 91, 229 au fost întotdeauna detectate în secvenţele care au prezentat mutaţia M204I care conferă rezistenţa genotipică. Aceste mutaţii sunt cel mai probabil mutaţii compensatorii. O mutaţie izolată rtM204V şi două mutaţii rtM204I/V/M au fost raportate la pacienţii trataţi cu telbivudină care au prezentat o reacutizare virală până în săptămâna 208. Nu a fost raportată nicio mutaţie nouă.

S-a observat rezistenţă încrucişată la analogii nucleozid HBV (vezi pct. 4.4). În cadrul evaluărilor pe bază de celule, tulpinile HBV rezistente la lamivudină care au conţinut fie mutaţia rtM204I, fie mutaţia dublă rtL180M/rtM204V au prezentat o sensibilitate redusă de ≥ 1000 ori la telbivudină.

HBV-ul cu substituţiile rtN236T sau rtA181asociate rezistenţei la adefovir a prezentat o modificare de 0,3, respectiv, de 4 ori a sensibilităţii la telbivudină în culturile celulare (vezi pct. 4.4).

S-au evaluat caracteristicile farmacocinetice ale dozei individuale şi multiple de telbivudină la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu hepatită cronică B. Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei nu au fost determinate în cazul dozei recomandate de 600 mg la pacienţii cu hepatită B cronică. Cu toate acestea, proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt similare la ambele populaţii.

După administrarea orală a unei doze individuale de 600 mg telbivudină unor subiecţi sănătoşi (n = 42), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de telbivudină a fost 3,2  1,1 g/ml (medie  DS) şi a apărut ca mediană la aproximativ 3,0 ore ulterior administrării dozei. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) a telbivudinei a fost de 28,0  8,5 gh/ml (medie  DS). Variabilitatea de la un subiect la altul (CV%) în cazul determinărilor expunerilor sistemice (Cmax, ASC) a fost, în general, de aproximativ 30%.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei orale

Absorbţia telbivudinei şi expunerea nu au fost afectate atunci când s-a administrat o doză individuală de 600 mg cu alimente.

In vitro, legarea telbivudinei de proteinele plasmatice umane este scăzută (3,3%).

Nu s-au detectat metaboliţi ai telbivudinei după administrarea C-telbivudinei la oameni. Telbivudina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al sistemului de enzime ale citocromului P450 (CYP450).

După atingerea concentraţiei maxime, dispunerea plasmatică a telbivudinei a scăzut într-un mod biexponenţial cu un timp terminal de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) de 41,8 ± 11,8 ore. Telbivudina se elimină, în principal, prin excreţia urinară a substanţei nemodificate. Clearance-ul renal al telbivudinei se apropie de rata normală de filtrare glomerulară, sugerând faptul că filtrarea reprezintă mecanismul principal al excreţiei. Aproximativ 42% din doză se regăseşte în urină după 7 zile de la administrarea unei doze orale individuale de 600 mg telbivudină. Deoarece excreţia renală reprezintă principala cale de eliminare, pacienţii cu disfuncţie renală moderată şi severă, ca şi cei hemodializaţi necesită o modificare a intervalului de administrare a dozelor (vezi pct. 4.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei sunt proporţionale cu doza în intervalul 25 şi 1800 mg.

S-a realizat starea de echilibru după 5 până la 7 zile de administrare zilnică cu o acumulare aproximativă de 1,5 ori în expunerea sistemică, sugerând un timp efectiv de înjumătăţire a acumulării de aproximativ 15 ore. Ulterior administrării o dată pe zi a 600 mg telbivudină, starea de echilibru în plasmă a fost de aproximativ 0,2-0,3 g/ml.

Nu există diferenţe semnificative legate de sex în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Nu există diferenţe semnificative legate de rasă în ceea ce priveşte proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei.

Copii şi adolescenţi sau vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)

Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice la pacienţi copii şi adolescenţi sau vârstnici.

Au fost evaluate proprietăţile farmacocinetice ale unei doze individuale de telbivudină (200, 400 şi 600 mg) la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă renală (evaluate pe baza clearance-ului creatininei). Pe baza rezultatelor prezentate în Tabelul 9, se recomandă modificarea intervalului de administrare a dozelor telbivudinei la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Tabelul 9 Parametri farmacocinetici (mede  DS) ai telbivudinei la pacienţi cu grade diferite ale funcţiei renale Funcţia renală (clearance-ul creatininei în ml/min)

Normală Uşoară (50-80) Moderată Severă (< 30) BRSF/ (> 80) (n = 8) (30-49) (n = 6) Hemodializă (n = 8) 600 mg (n = 8) 200 mg (n = 6) 600 mg 400 mg 200 mg

Cmax (g/ml) 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9

ASC0-∞ 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9 (g*h/ml)

CLRENAL 126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 - (ml/min)

Pacienţii cu insuficienţă renală, care efectuează hemodializă

Hemodializa (până la 4 ore) reduce expunerea sistemică la telbivudină cu aproximativ 23%. După modificarea intervalului de administrare a dozelor conform clearance-ului creatininei, nu este necesară nicio modificare suplimentară a dozelor în timpul hemodializei de rutină (vezi pct. 4.2).

Telbivudina trebuie administrată după hemodializă.

Au fost studiate proprietăţile farmacocinetice ale telbivudinei la pacienţi (fără hepatită cronică B) cu grade diferite de insuficienţă hepatică şi la unii pacienţi cu boală hepatică decompensată. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale proprietăţilor farmacocinetice ale telbivudinei la subiecţii cu insuficienţă hepatică, în comparaţie cu cele întâlnite la subiecţii care nu prezentau insuficienţă hepatică. Rezultatele acestor studii indică faptul că nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Telbivudina nu a prezentat un potenţial carcinogen. Nu s-au observat semne ale unui efect toxic direct al telbivudinei în cadrul testelor standard de toxicologie asupra funcţiei de reproducere. La iepure, dozele de telbivudină care asigură valori ale expunerii de 37 ori mai mari decât cele observate la om la doză terapeutică (600 mg) au fost asociate unei incidenţe crescute ale avortului şi naşterii premature. Acest efect a fost considerat secundar toxicităţii materne.

Fertilitatea a fost evaluată în studii convenţionale efectuate la şobolanii adulţi şi ca parte a unui studiu de toxicologie juvenilă.

La şobolanii adulţi, fertilitatea a fost redusă când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu telbivudină la doze de 500 sau 1000 mg/kg şi zi (indice mai mic al fertilităţii faţă de controalele concomitente). Nu au existat anormalii ale morfologiei sau funcţiei spermei, iar testiculele şi ovarele nu au indicat nimic remarcabil din punct de vedere histologic.

Nu au fost observate dovezi privind afectarea fertilităţii în alte studii când atât şobolanii masculi, cât şi şobolanii femele au fost trataţi cu doze de până la 2000 mg/kg şi zi şi împerecheaţi cu şobolani netrataţi (valori ale expunerii sistemice de aproximativ 6-14 ori mai mari decât cele obţinute la om).

În studiul de toxicologie juvenilă, şobolanii au fost trataţi din ziua 14 până în ziua 70 post-partum şi au fost împerecheaţi cu şobolani cărora li s-a administrat acelaşi tratament (fără împerechere între fraţi). Fertilitatea a fost redusă la perechile tratate cu ≥ 1000 mg/kg şi zi conform scăderii indicilor de fertilitate şi împerechere şi reducerii ratei de concepţie. Cu toate acestea, parametrii ovarieni şi uterini ai femelelor care au fost împerecheate cu succes nu au fost afectaţi.

Valoarea la care nu se observă reacţii adverse (NOAEL) privind efectele asupra parametrilor de fertilitate sau împerechere s-a ridicat la 250 mg/kg şi zi, asigurând valori ale expunerii de 2,5 până la 2,8 ori mai mari decât cele obţinute la om cu funcţie renală normală la doză terapeutică.

Celuloză microcristalină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc

Hipromeloză

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/aluminiu

Mărimi de ambalaj: 28 sau 98 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

Data primei autorizări: 24 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 decembrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.