SEBIVO 600mg tablets merkblatt medikamente

Sebivo 600 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 600 mg Telbivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße bis leicht gelbliche, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck 'LDT“ auf einer Seite.

Sebivo ist für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mitkompensierter Lebererkrankung und Nachweis viraler Replikation, anhaltend erhöhten Alanin-

Aminotransferase-(ALT-)Spiegeln und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder

Fibrose indiziert.

Die Einleitung einer Therapie mit Sebivo sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn einalternativer antiviraler Wirkstoff mit einer höheren genetischen Resistenz-Barriere nicht verfügbaroder nicht geeignet ist.

Zu Einzelheiten der Studie und zu den besonderen Patientenmerkmalen, auf denen diese Indikationbasiert, siehe Abschnitt 5.1.

Die Behandlung muss von einem in der Behandlung chronischer Hepatitis-B-Infektionen erfahrenen

Arzt eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis Sebivo beträgt 600 mg (eine Tablette) einmal täglich.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann Sebivo Lösung zum Einnehmen angewendet werden.

Überwachung während der Behandlung

Ein Ansprechen auf die Behandlung in Woche 24 erwies sich als prädiktiv für ein längerfristiges

Ansprechen (siehe Tabelle 7 in Abschnitt 5.1). Die HBV-DNA-Spiegel sollten nach 24 Wochen

Behandlung kontrolliert werden, um eine vollständige Virussuppression sicherzustellen (HBV-DNAweniger als 300 Kopien/ml). Bei Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA nach 24 Wochen

Behandlung sollte eine Modifizierung der Therapie erwogen werden.

Die HBV-DNA sollte alle 6 Monate kontrolliert werden, um ein dauerhaftes Ansprechensicherzustellen. Werden Patienten nach anfänglichem Ansprechen zu einem beliebigen Zeitpunktpositiv auf HBV-DNA getestet, sollte eine Modifizierung der Therapie erwogen werden. Eineoptimale Behandlung sollte durch Resistenztestung bestimmt werden.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Die Beendigung der Behandlung sollte sich anfolgenden Vorgaben orientieren:

- Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monatelang nach bestätigtem Nachweis der HBeAg-Serokonversion (Verlust von HBeAg und Verlustvon HBV-DNA mit Nachweis von Anti-HBe) oder bis zur HBsAg-Serokonversiondurchgeführt werden oder bis Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust vorliegen. ALT im

Serum und die HBV-DNA-Spiegel sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßigüberwacht werden, um einen späten virologischen Rückfall zu entdecken.

- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur

HBsAg -Serokonversion oder bis Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust vorliegendurchgeführt werden. Bei einer längeren Behandlung (mehr als 2 Jahre) werden regelmäßige

Folgeuntersuchungen empfohlen, um sicherzustellen, dass eine Weiterführung der gewählten

Therapie für den Patienten geeignet bleibt.

Wenn die Einnahme vergessen wurde, darf der Patient die vergessene Dosis nur bis zu 4 Stunden vorder nächsten planmäßigen Dosis einnehmen. Die nächste Dosis sollte zur gewohnten Zeiteingenommen werden.

Ältere Menschen (Alter über 65 Jahre)

Es liegen keine Daten vor, die eine spezielle Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahrenunterstützen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min ist keine Anpassung der empfohlenen

Telbivudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min,einschließlich solcher mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die eine Hämodialyse erhalten, isteine Anpassung der Dosis erforderlich. Es wird empfohlen, die Tagesdosis zu reduzieren und Sebivo

Lösung zum Einnehmen anzuwenden, wie in Tabelle 1 unten beschrieben. Falls die Lösung zum

Einnehmen nicht angewendet werden kann, können alternativ Sebivo Filmtabletten eingenommenwerden. In diesem Fall soll die Dosierung durch Verlängerung des Zeitintervalls zwischen den Dosenangepasst werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 1 Anpassung der Dosis von Sebivo bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance Telbivudin 20 mg/ml Telbivudin 600 mg Filmtablette(ml/min) Lösung zum Einnehmen Alternative** Dosisanpassung mit

Anpassung der Tagesdosis verlängerten Dosierintervallen≥50 600 mg (30 ml) einmal täglich 600 mg einmal täglich30-49 400 mg (20 ml) einmal täglich 600 mg einmal alle 48 Stunden<30 (nicht 200 mg (10 ml) einmal täglich 600 mg einmal alle 72 Stundendialysepflichtig)

ESRD* 120 mg (6 ml) einmal täglich 600 mg einmal alle 96 Stunden

* 'end-stage renal disease“: Terminale Niereninsuffizienz

** Falls die Lösung zum Einnehmen nicht angewendet werden kann

Die vorgeschlagenen Dosismodifikationen basieren auf einer Extrapolation und sind möglicherweisenicht optimal. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Vorgaben für die Anpassung der Dosis wurdennicht klinisch evaluiert. Aus diesem Grund sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)

Patienten mit ESRD sollten Sebivo nach der Hämodialyse erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der empfohlenen Dosis von

Sebivo erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sebivo bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Sebivo wird per os mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Tablette sollte nicht zerkaut, zerteiltoder zerstoßen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kombination von Telbivudin mit pegyliertem oder Standard-Interferon alfa (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Schwere akute Exazerbationen einer chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und durch einenvorübergehenden Anstieg des ALT-Serumspiegels gekennzeichnet. Bei einigen Patienten kann esnach Beginn der antiviralen Therapie zu einem ALT-Anstieg kommen, während die HBV-DNA-

Serumkonzentrationen abnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Bei mit Telbivudin behandelten Patientenvergingen durchschnittlich 4-5 Wochen bis zum Auftreten einer Exazerbation. Insgesamt trat eine

ALT-Erhöhung bei HBeAg-positiven Patienten häufiger auf als bei HBeAg-negativen Patienten. Bei

Patienten mit kompensierter Lebererkrankung geht dieser Anstieg des ALT-Serumspiegels im

Allgemeinen nicht mit erhöhten Bilirubin-Serumspiegeln oder anderen Anzeichen einer

Leberdekompensation einher. Das Risiko für eine Leberdekompensation - und für eine nachfolgende

Exazerbation der Hepatitis - kann bei Patienten mit Zirrhose erhöht sein. Diese Patienten solltendaher engmaschig überwacht werden.

Hepatitis-Exazerbationen wurden auch bei Patienten beschrieben, die eine Hepatitis-B-Therapiebeendeten. Eine nach Behandlungsende auftretende ALT-Erhöhung geht normalerweise mit einem

Anstieg des HBV-DNA-Serumspiegels einher. Die Mehrzahl dieser Fälle erwies sich alsselbstlimitierend. Dennoch gab es auch Berichte über schwere - und manchmal tödlich verlaufende -

Exazerbationen der Erkrankung nach Behandlungsende. Aus diesem Grund sollte die Leberfunktionin regelmäßigen Abständen überwacht werden, wobei eine klinische Nachbeobachtung einschließlich

Überwachung der Laborparameter für einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nach Beendigungder Hepatitis-B-Therapie erfolgen sollte.

Laktazidose

Unter der Anwendung von Telbivudin wurden nach der Markteinführung seltene Fälle einer

Laktazidose beschrieben. Diese Fälle traten häufiger sekundär zu anderen schwerwiegenden

Erkrankungen auf (z. B. Rhabdomyolyse) und/oder waren mit muskulären Ereignissen (z. B.

Myopathie, Myositis) assoziiert. Bei Fällen, die sekundär zu anderen Erkrankungen auftraten, gab eseinige Fälle, die auch mit Pankreatitis, Leberversagen/Lebersteatose und Nierenversageneinhergingen. Es wurde auch von einigen Todesfällen berichtet, wenn die Laktazidose sekundär in

Verbindung mit einer Rhabdomyolyse auftrat. Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden.

Die Behandlung mit Telbivudin sollte abgesetzt werden, wenn es zu einer metabolischen

Azidose/Laktazidose unbekannter Ätiologie kommt. Gutartige gastrointestinale Symptome wie

Übelkeit, Erbrechen und abdominelle Schmerzen können auf die Entwicklung einer Laktazidosehinweisen.

Auswirkungen auf die Muskulatur

Unter der Anwendung von Telbivudin wurden mehrere Wochen bis Monate nach Beginn der

Behandlung Fälle von Myopathie und Myalgie beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Nach der

Markteinführung wurden Fälle von Rhabdomyolyse beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Bei allen Patienten mit diffuser ungeklärter Myalgie, Muskelspannung, Muskelschwäche oder

Myositis (definiert als Myopathie mit einer histologisch bestätigten Schädigung des Muskels) solltean eine Myopathie gedacht werden. Diese ist definiert als persistierender ungeklärter Muskelschmerzund/oder Muskelschwäche, unabhängig vom Ausmaß des Anstiegs der Kreatinkinase(CK)-Spiegel.

Die Patienten sollten angehalten werden, persistierende ungeklärte Muskelschmerzen,

Muskelspannung oder Schwäche unverzüglich mitzuteilen. Falls irgendeines dieser Symptomeberichtet wird, sollte eine genaue Muskeluntersuchung durchgeführt werden, um die Muskelfunktionzu überprüfen. Bei Diagnosestellung einer Myopathie muss die Telbivudin-Therapie abgebrochenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob das Myopathie-Risiko während einer Behandlung mit Telbivudin erhöht ist,wenn gleichzeitig weitere Arzneimittel angewendet werden, die mit einer Myopathie assoziiert sind(z. B. Statine, Fibrate oder Ciclosporin). Ärzte, die eine gleichzeitige Behandlung mit anderen miteiner Myopathie assoziierten Substanzen erwägen, sollten sorgfältig den potenziellen Nutzen und diepotenziellen Risiken abwägen und den Patienten auf etwaige Anzeichen oder Symptome überwachen,die auf eine Myopathie hinweisen.

Bei mit Telbivudin behandelten Patienten wurde gelegentlich über eine periphere Neuropathieberichtet. Falls der Verdacht auf eine periphere Neuropathie besteht, sollte die Behandlung mit

Telbivudin überdacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren Neuropathie bei einer kombinierten

Anwendung von Telbivudin und pegyliertem Interferon alfa-2a wurde in einer einzelnen Studiebeobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Solch ein erhöhtes Risiko kann für andere alfa-Interferone (pegyliertoder Standardform) nicht ausgeschlossen werden. Zudem ist der Vorteil einer Kombination von

Telbivudin mit Interferon alfa (pegyliert oder Standardform) gegenwärtig nicht belegt. Die

Kombination von Telbivudin mit pegyliertem oder Standard-Interferon alfa ist daher kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Telbivudin wird vorwiegend durch renale Exkretion eliminiert. Aus diesem Grund wird bei Patientenmit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, einschließlich solcher, die eine Hämodialyse erhalten, eine

Anpassung des Dosisintervalls empfohlen. Die Wirksamkeit der Anpassung des Dosisintervalls wurdenicht klinisch evaluiert. Daher sollte bei Patienten mit verlängertem Dosisintervall das virologische

Ansprechen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Leberzirrhose ohne Dekompensation

Aufgrund der limitierten verfügbaren Daten (ungefähr 3% der eingeschlossenen Patienten hatten eine

Zirrhose) sollte Telbivudin bei Patienten mit Leberzirrhose mit besonderer Vorsicht angewendetwerden. Während und nach der Behandlung sollten diese Patienten hinsichtlich klinischer,biochemischer und virologischer Parameter im Zusammenhang mit Hepatitis B engmaschigüberwacht werden.

Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Patienten mitdekompensierter Zirrhose vor.

Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Nukleosid-/Nukleotidanaloga

Telbivudin war in vitro nicht gegen HBV-Stämme mit rtM204V/rtL180M- oder rtM204I-Mutationenwirksam (siehe Abschnitt 5.1). Eine Telbivudin-Monotherapie ist keine Option für Patienten mitnachgewiesener Lamivudin-resistenter Hepatitis-B-Virusinfektion. Patienten, die auf eine mehr als24-wöchige Behandlung mit Lamivudin virologisch nicht ansprachen, profitieren wahrscheinlich auchnicht von einer Telbivudin-Monotherapie. Für Patienten, die mit Lamivudin behandelt wurden undunter Lamivudin eine vollständige Virussuppression erreichten, gibt es gegenwärtig keine klinischen

Daten, anhand derer man Nutzen und Risiken eines Wechsels zu Telbivudin ausreichend abschätzenkönnte.

Es liegen keine Daten zur Behandlung mit Telbivudin bei Patienten mit nachgewiesener Infektiondurch Adefovir-resistente Hepatitis-B-Viren mit Einzelmutationen von rtN236T oder A181V vor. Die

Ergebnisse von zellbasierten Assays haben gezeigt, dass die mit einer Adefovir-Resistenz assoziierte

Substitution A181V die Empfindlichkeit gegenüber Telbivudin um den Faktor 1,5 bis ca. 4verringerte.

Empfänger von Lebertransplantaten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Telbivudin bei Empfängern von Lebertransplantaten istnicht bekannt.

Klinische Studien mit Telbivudin schlossen keine ausreichende Zahl an Patienten ≥65 Jahren ein, umzu bestimmen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist bei Verordnungvon Sebivo an ältere Patienten angesichts des häufigeren Vorliegens einer verminderten

Nierenfunktion aufgrund von Begleiterkrankungen oder der gleichzeitigen Anwendung anderer

Arzneimittel Vorsicht geboten.

Sebivo wurde nicht an Hepatitis-B-Patienten mit Koinfektion (z. B. Patienten mit Koinfektion mitdem Human Immunodeficiency Virus [HIV], Hepatitis-C-Virus [HCV] oder Hepatitis-D-Virus[HDV]) untersucht.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit Sebivo das Risiko einer

Übertragung von HBV auf Andere durch sexuellen Kontakt oder eine Blutkontamination nichtverringert.

Es wird nicht empfohlen, Telbivudin zusammen mit Lamivudin anzuwenden, da in einer Phase-II-

Studie das Ansprechen auf die Behandlung mit einer Kombination aus Telbivudin und Lamivudingeringer war als mit Telbivudin allein.

Gegenwärtig gibt es keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für eine Kombination von

Telbivudin mit anderen antiviralen Mitteln.

Da Telbivudin vorwiegend durch renale Exkretion eliminiert wird, kann die gleichzeitige Gabe von

Sebivo mit Substanzen, die die Nierenfunktion beeinflussen (wie z. B. Aminoglykoside,

Schleifendiuretika, Platinverbindungen, Vancomycin, Amphotericin B), die Plasmakonzentrationenvon Telbivudin und/oder der gleichzeitig gegebenen Substanz beeinflussen. Bei Kombination von

Telbivudin mit diesen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten. Die Steady-State-Pharmakokinetik von

Telbivudin war nach mehrfacher Gabe in Kombination mit Lamivudin, Adefovir-Dipivoxil,

Tenofovir-Disoproxilfumarat, Ciclosporin oder pegyliertem Interferon alfa-2a unverändert. Außerdemverändert Telbivudin nicht die Pharmakokinetik von Lamivudin, Adefovir-Dipivoxil, Tenofovir-

Disoproxilfumarat oder Ciclosporin. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität der

Konzentrationen an pegyliertem Interferon alfa-2a konnten keine definitiven Schlussfolgerungen zum

Einfluss von Telbivudin auf die Pharmakokinetik von pegyliertem Interferon gezogen werden. Dateneiner klinischen Studie, in der eine Kombination von Telbivudin (600 mg täglich) und pegyliertem

Interferon alfa-2a (180 Mikrogramm einmal pro Woche subkutan) untersucht wird, weisen darauf hin,dass diese Kombination mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer peripheren Neuropathieassoziiert ist. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Die

Kombination von Telbivudin mit einem Präparat, das Interferon alfa enthält, ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Telbivudin ist kein Substrat, Hemmstoff oder Induktor des Cytochrom-P450-(CYP450)-

Enzymsystems (siehe Abschnitt 5.2). Aus diesem Grund ist das Potenzial für CYP450-vermittelte

Arzneimittelwechselwirkungen mit Sebivo gering.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft,embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten, dass Telbivudin die Plazenta passiert. Studien anträchtigen Ratten zeigten eine frühe Geburt und/oder Aborte aufgrund toxischer Wirkungen auf das

Muttertier.

Die wenigen klinischen Daten (weniger als 300 Schwangerschaften) nach Exposition mit Telbivudinwährend des ersten Schwangerschaftstrimesters deuten nicht auf eine Fehlbildungen verursachende

Toxizität hin. Eine große Datenmenge (mehr als 1000 Schwangerschaften) nach Exposition währenddes zweiten und dritten Trimesters deutet nicht auf eine fötale/neonatale Toxizität hin.

Sebivo darf in der Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn der Nutzen für die Mutter daspotenzielle Risiko für den Fetus überwiegt.

Literaturdaten zeigen, dass eine Exposition mit Telbivudin im zweiten und/oder dritten

Schwangerschaftstrimester das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kindverringert, wenn Telbivudin zusätzlich zu Hepatitis-B-Immunglobulinen und einer Hepatitis-B-

Impfung verabreicht wird.

In Ratten geht Telbivudin in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Telbivudin beim

Menschen in die Muttermilch übergeht. Frauen dürfen nicht stillen, wenn sie Sebivo einnehmen.

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Telbivudin auf die männliche oderweibliche Fertilität vor. In Studien zur Reproduktionstoxizität an erwachsenen Tieren war die

Fertilität geringfügig reduziert, wenn sowohl die männlichen als auch die weiblichen Ratten

Telbivudin erhielten. Die Auswirkungen auf die Fertilität waren größer in einer anderen Studie anjuvenilen Tieren, in der beide Geschlechter Telbivudin erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Sebivo hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die Beurteilung von Nebenwirkungen basiert im Wesentlichen auf zwei Studien, NV-02B-007(GLOBE) sowie NV-02B-015, in denen 1.699 Patienten mit chronischer Hepatitis B über einen

Zeitraum von 104 Wochen eine doppelblinde Behandlung mit Telbivudin 600 mg/Tag (n = 847) oder

Lamivudin (n = 852) erhielten.

In den 104-wöchigen klinischen Studien wurde der Schweregrad der berichteten Nebenwirkungen inder Regel als leicht oder mittel eingestuft. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ein Anstieg der

Kreatinkinase im Blut vom Grad 3 oder 4 (6,8%), Erschöpfung (4,4%), Kopfschmerzen (3,0%) und

Übelkeit (2,6%).

Tabelle 2 enthält die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, wobei diefolgende Konvention verwendet wurde: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich(≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Nebenwirkungen

Selten* Laktazidose

Häufig Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich Periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie,

Parästhesie, Ischiasschmerz

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Häufig Husten

Häufig Diarrhö, Anstieg der Lipase im Blut, Übelkeit,abdominelle Schmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Häufig Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gelegentlich Myopathie/Myositis, Arthralgie, Myalgie,

Schmerzen in den Extremitäten,

Rückenschmerzen, Muskelspasmen,

Nackenschmerzen, Lendenschmerzen

Selten* Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig Erschöpfung

Gelegentlich Unwohlsein

Untersuchungen

Häufig Anstieg der Kreatin-Phosphokinase im Blut,

Anstieg der Alanin-Aminotransferase im Blut,

Anstieg der Amylase im Blut

Gelegentlich Anstieg der Aspartat-Aminotransferase

* Diese Nebenwirkung wurde durch Überwachung nach Markteinführung identifiziert, jedochnicht in kontrollierten klinischen Studien beobachtet. Die Häufigkeitskategorie wurde an Handeiner statistischen Berechnung geschätzt, die auf der Gesamtzahl von Patienten basierte, die

Telbivudin in klinischen Studien erhielten (n = 8.914).

Anstieg der Kreatinkinase

Bei 12,6% (n = 847) der mit Telbivudin und bei 4,0% (n = 846) der mit Lamivudin behandelten

Patienten war es in der gepoolten Analyse von NV-02B-007 (GLOBE) und NV-02B-015 bis

Woche 104 zu einem CK-Anstieg vom Grad 3 oder 4 (>7x ULN ['upper limit of normal“: Obergrenze

Referenzbereich]) gekommen. Die meisten CK-Anstiege waren asymptomatisch, und die CK-Wertenahmen typischerweise unter fortgesetzter Therapie bis zur nächsten Kontrolle ab.

ALT-Anstieg

In der folgenden Tabelle 3 sind die Inzidenzen des Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT)während der Behandlung in den beiden Behandlungsarmen entsprechend der Definition der AASLD(American Association for the Study of Liver Diseases, ALT-Anstieg >2x Ausgangswert und>10x ULN) näher beschrieben.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Fälle von ALT-Anstieg während der Behandlung - Studien

NV-02B-007 (GLOBE) und NV-02B-015 gepoolt

ALT-Anstieg: Lamivudin Telbivudin

ALT-Anstieg >2x Ausgangswert und n/N (%) n/N (%)>10x ULN*

Insgesamt 67/852 (7,9) 41/847 (4,8)

Ausgangswert bis Woche 24 25/852 (2,9) 25/847 (3,0)

Woche 24 bis Studienende 44/837 (5,3) 17/834 (2,0)

*ULN: Obergrenze Normbereich

Es wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmäßig zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Exazerbationen einer Hepatitis B nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten, die eine Anti-Hepatitis-B-Behandlung einschließlich Telbivudin absetzten, wurdenschwere akute Hepatitis-B-Exazerbationen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz eines Anstiegs der Alanin-Aminotransferase (ALT) nach der Behandlung in beiden

Behandlungsarmen ist in der folgenden Tabelle 4 beschrieben.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Fälle von ALT-Anstieg nach der Behandlung - Studien NV-02B-007 (GLOBE) und NV-02B-015 gepoolt

Lamivudin Telbivudin

ALT-Anstieg n/N (%) n/N (%)

ALT-Anstieg >2x Ausgangswert und >10x ULN* 10/180 (5,6) 9/154 (5,8)

*ULN: Obergrenze Normbereich

Ergebnisse nach 208 Wochen

Nach 104 Wochen Therapie mit Telbivudin wurden 78% der Patienten (530/680) der Studie NV-02B-007 (GLOBE) und 82% der Patienten (137/167) der Studie NV-02B-015 in die Erweiterungsstudie

CLDT600A2303 (siehe Abschnitt 5.1) aufgenommen, um die Behandlung für bis zu 208 Wochenfortzusetzen. Die Population für die Untersuchung der langfristigen Sicherheit bestand aus655 Patienten, darunter 518 aus NV-02B-007 (GLOBE) und 137 aus NV-02B-015. Das

Gesamtsicherheitsprofil aus der gepoolten Analyse nach den Wochen 104 und 208 war vergleichbar.

CK-Anstiege vom Grad 3 oder 4 traten neu bei 15,9% der Patienten auf, die 208 Wochen lang mit

Telbivudin behandelt wurden. Die meisten CK-Anstiege vom Grad 3 oder 4 waren asymptomatischund vorübergehend.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zu einer vorsätzlichen Überdosierung mit Telbivudin vor, allerdingserhielt ein Proband eine nicht beabsichtigte Überdosis, ohne dass Symptome auftraten. Dosen von biszu 1.800 mg/Tag, dem Dreifachen der empfohlenen Tagesdosis, wurden gut vertragen. Eine maximalverträgliche Telbivudin-Dosis wurde nicht bestimmt. Im Falle einer Überdosierung sollte Sebivoabgesetzt werden, und es sollte bedarfsorientiert eine allgemeine supportive Therapie erfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nukleosidale undnukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AF11

Telbivudin ist ein synthetisches Thymidin-Nukleosid-Analogon mit Aktivität gegenüber der HBV-

DNA-Polymerase. Es wird durch zelluläre Kinasen effizient in die aktive Triphosphat-Formphosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 14 Stunden besitzt. Telbivudin-5'-

Triphosphat hemmt die HBV-DNA-Polymerase (Reverse Transkriptase) über einen kompetitiven

Mechanismus mit dem natürlichen Substrat, Thymidin-5'-Triphosphat. Der Einbau von Telbivudin-5'-

Triphosphat in die Virus-DNA verursacht einen DNA-Kettenabbruch, wodurch die HBV-Replikationgehemmt wird.

Telbivudin hemmt sowohl die Synthese des ersten HBV-Strangs (EC50 = 0,4-1,3 M) als auch die

Synthese des zweiten Strangs (EC50 = 0,12-0,24 M) und zeigt dabei eine deutliche Präferenz für die

Hemmung der Synthese des zweiten Strangs. Im Gegensatz dazu bewirkte Telbivudin-5'-Triphosphatin Konzentrationen von bis zu 100 M keine Hemmung der zellulären DNA-Polymerasen ,  oder .

In Testverfahren zu Mitochondrienstruktur, Funktion und DNA-Gehalt hatte Telbivudin in

Konzentrationen von bis zu 10 M keine nennenswerte toxische Wirkung und bewirkte in vitro keine

Zunahme der Milchsäure-Produktion.

Die antivirale In-vitro-Wirksamkeit von Telbivudin wurde an der HBV-exprimierenden humanen

Hepatom-Zelllinie 2.2.15 untersucht. Die Telbivudin-Konzentration, die eine effektive Hemmung von50% der Virussynthese (EC50) erzielte, betrug etwa 0,2 M. Die antivirale Aktivität von Telbivudinist für das Hepatitis-B-Virus und verwandte Hepadna-Viren spezifisch. Telbivudin war in vitro nichtwirksam gegen HIV. Die fehlende Wirksamkeit von Telbivudin gegen HIV wurde nicht im Rahmenvon klinischen Studien evaluiert. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten wurde eine vorübergehende

Reduktion der HIV-1 RNA nach Anwendung von Telbivudin ohne antiretrovirale Therapie berichtet.

Die klinische Bedeutung dieser Reduktion wurde nicht bestimmt.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Langzeit-Behandlung (104 Wochen) mit Sebivo wurdenin zwei aktiv kontrollierten klinischen Studien an insgesamt 1.699 Patienten mit chronischer

Hepatitis B (NV-02B-007 [GLOBE] sowie NV-02B-015) evaluiert.

Studie NV-02B-007 (GLOBE)

Bei NV-02B-007 (GLOBE) handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multinationale

Phase-III-Studie, in der 1.367 Nukleosid-naive HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten mitchronischer Hepatitis B über einen Zeitraum von 104 Wochen mit Telbivudin beziehungsweise

Lamivudin behandelt wurden. Die meisten der eingeschlossenen Patienten waren Asiaten. Diehäufigsten HBV-Genotypen waren B (26%) und C (51%). Eine geringe Anzahl (insgesamt 98)

Patienten kaukasischer Abstammung erhielt Telbivudin. Die primäre Datenanalyse erfolgte, nachdemalle Patienten Woche 52 erreicht hatten.

HBeAg-positive Patienten: Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 32 Jahre, 74% warenmännlich, 82% asiatisch, 12% kaukasisch und 6% hatten zuvor eine Behandlung mit Interferon alfaerhalten.

HBeAg-negative Patienten: Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 43 Jahre, 79% warenmännlich, 65% asiatisch, 23% kaukasisch und 11% hatten zuvor eine Behandlung mit Interferon alfaerhalten.

Klinische Ergebnisse in Woche 52

Die klinischen und virologischen Wirksamkeits-Endpunkte wurden für die HBeAg-positive und die

HBeAg-negative Patientenpopulation separat untersucht. Der primäre Endpunkt des therapeutischen

Ansprechens war ein zusammengesetzter serologischer Endpunkt, der eine Suppression der HBV-

DNA auf <5 log10 Kopien/ml zusammen mit entweder einem Verlust von HBeAg im Serum oder einer

ALT-Normalisierung erforderte. Sekundäre Endpunkte waren histologisches Ansprechen, ALT-

Normalisierung sowie unterschiedliche Parameter der antiviralen Wirksamkeit.

Unabhängig von den Ausgangscharakteristika zeigte die Mehrzahl der mit Sebivo behandelten

Patienten ein histologisches, virologisches, biochemisches und serologisches Ansprechen auf die

Behandlung. ALT-Ausgangsspiegel >2x ULN und HBV-DNA-Ausgangsspiegel <9 log10 Kopien/mlgingen bei HBeAg-positiven Patienten mit einer höheren Rate an HBeAg-Serokonversionen einher.

Patienten, die bis Woche 24 HBV-DNA-Spiegel <3 log10 Kopien/ml erreichten, reagierten optimal aufdie Behandlung; dagegen hatten Patienten, die nach 24 Wochen HBV-DNA-Spiegel>4 log10 Kopien/ml aufwiesen, in Woche 52 weniger günstige Ergebnisse.

Bei HBeAg-positiven Patienten war Telbivudin Lamivudin in Bezug auf das therapeutische

Ansprechen überlegen (75,3% vs. 67,0% Responder; p = 0,0047). Bei HBeAg-negativen Patientenwar Telbivudin Lamivudin nicht unterlegen (75,2% und 77,2% Responder; p = 0,6187). Einekaukasische Abstammung ging einher mit einem geringeren Ansprechen auf die Behandlung mitbeiden antiviralen Substanzen, die in der Studie NV-02B-007 (GLOBE) eingesetzt wurden; diekaukasische Patientengruppe war jedoch sehr klein (n = 98).

In Woche 24 hatten 203 HBeAg-positive und 177 HBeAg-negative Patienten HBV-DNA-Spiegelunterhalb der Nachweisgrenze erzielt. Von den entsprechenden HBeAg-positiven Patienten erzielten95% in Woche 52 HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze, 39% eine HBeAg-

Serokonversion und 90% eine ALT-Normalisierung, und 0,5% zeigten in Woche 48 eine Resistenz. Invergleichbarer Weise erzielten von den entsprechenden HBeAg-negativen Patienten 96% in

Woche 52 HBV-DNA-Spiegel unterhalb der Nachweisgrenze und 79% eine ALT-Normalisierung,und 0% zeigten in Woche 48 eine Resistenz.

Tabelle 5 zeigt ausgewählte virologische, biochemische und serologische Verlaufsparameter und

Tabelle 6 das histologische Ansprechen.

Tabelle 5 Virologische, biochemische und serologische Endpunkte in Woche 52 in der Studie

NV-02B-007 (GLOBE)

HBeAg-positiv (n = 921) HBeAg-negativ (n = 446)

Ansprechkriterium Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin600 mg 100 mg 600 mg 100 mg(n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224)

Durchschnittliche -6,45 (0,11) * -5,54 (0,11) -5,23 (0,13) * -4,40 (0,13)

HBV-DNA-Reduk-tion gegenüber den

Ausgangswerten(log10 Kopien/ml) ± S1,2,3

EM% Patienten HBV- 60%* 40% 88%* 71%

DNA nicht nachweis-bar mittels PCR

ALT- 77% 75% 74% 79%

Normalisierung

HBeAg-Serokonver- 23% 22% - -sion

HBeAg-Verlust 26% 23% - -

Standardfehler des Mittelwerts2 ®

Roche COBAS Amplicor PCR Assay (Untergrenze der Quantifizierung ≤300 Kopien/ml).

HBeAg-positiv n = 443 und 444, HBeAg-negativ n = 219 und 219 für die Telbivudin- bzw.

Lamivudin-Gruppe. Die Unterschiede der Populationen beruhen auf dem Abbruch der Behandlungdurch einige Patienten und der fehlenden HBV-DNA-Untersuchung in Woche 52.

HBeAg-positiv n = 440 und 446, HBeAg-negativ n = 203 und 207 für die Telbivudin- bzw.

Lamivudin-Gruppe. Die ALT-Normalisierung wurde nur an Patienten bestimmt, deren ALT im Aus-gangszustand über der Obergrenze des Normbereiches lag.n = 432 und 442 für die Telbivudin- bzw. Lamivudin-Gruppe. HBeAg-Serokonversion und -Verlustwurden nur bei Patienten mit nachweisbarem HBeAg im Ausgangszustand untersucht.

*p < 0,0001

Tabelle 6 Histologische Verbesserung und Änderung im Ishak-Fibrose-Score in Woche 52 inder Studie NV-02B-007 (GLOBE)

HBeAg-positiv (n = 921) HBeAg-negativ (n = 446)

Telbivudin Lamivudin Telbivudin Lamivudin600 mg 100 mg 600 mg 100 mg1 1 1 1(n = 384) (n = 386) (n = 199) (n = 207)

Histologisches Ansprechen

Verbesserung 71%* 61% 71% 70%

Keine 17% 24% 21% 24%

Verbesserung

Ishak-Fibrose-Score

Verbesserung 42% 47% 49% 45%

Keine Änderung 39% 32% 34% 43%

Verschlechterung 8% 7% 9% 5%

Fehlende Biopsie aus 12% 15% 9% 7%

Woche 52

Patienten mit ≥ einer Dosis der Studienmedikation und auswertbaren Leberbiopsien bei Studien-beginn sowie einem Punktwert im Histologie-Aktivitäts-Index (HAI) nach Knodell >3 bei

Studienbeginn.

Histologisches Ansprechen definiert als Abnahme im nekro-inflammatorischen Knodell-Score≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert ohne Verschlechterung im Knodell-Fibrose-Score.

Im Ishak-Fibrose-Score bedeutet Verbesserung eine Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores≥1 Punkt zwischen Studienbeginn und Woche 52.

*p = 0,0024

Klinische Ergebnisse in Woche 104

Insgesamt standen die bei Patienten unter Telbivudin in Woche 104 dokumentierten klinischen

Ergebnisse in Einklang mit den Ergebnissen in Woche 52 und waren ein Beleg für die Dauerhaftigkeitdes Ansprechens unter fortgeführter Behandlung mit Telbivudin.

Bei HBeAg-positiven Patienten zeigte sich in Woche 104 ein noch größerer Unterschied im Hinblickauf das therapeutische Ansprechen (63% vs. 48%; p < 0,0001) und das Erreichen entscheidendersekundärer Endpunkte (mittlere log10-HBV-DNA-Reduktion: -5,74 vs. -4,42; p < 0,0001, nichtnachweisbare HBV-DNA: 56% vs. 39%; p < 0,0001 und ALT-Normalisierung von 70% vs. 62%)zwischen Telbivudin bzw. Lamivudin. Unter Telbivudin waren außerdem tendenziell höhere HBeAg-

Verlust- (35% vs. 29%) und -Serokonversionsraten (30% vs. 25%) zu beobachten. Darüber hinauserreichte in der Subgruppe der Patienten mit ALT-Ausgangswerten ≥2x ULN (320) ein signifikanthöherer Anteil von Patienten unter Telbivudin gegenüber Lamivudin bis Woche 104 eine HBeAg-

Serokonversion (36% gegenüber 28%).

Bei HBeAg-negativen Patienten fielen die Unterschiede hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens(78% vs. 66%) und des Erreichens entscheidender sekundärer Endpunkte (mittlere log10-HBV-DNA-

Reduktion: -5,00 vs. -4,17 und nicht nachweisbare HBV-DNA: 82% vs. 57%; p < 0,0001) bis

Woche 104 zwischen Telbivudin und Lamivudin größer aus. Die ALT-Normalisierungsraten (78% vs.

70%) waren bis Woche 104 weiterhin höher.

Vorhersagbarkeit in Woche 24

In Woche 24 erreichten 203 HBeAg-positive (44%) und 177 HBeAg-negative (80%) Patienten unter

Telbivudin-Behandlung nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel.

Die HBV-DNA-Ergebnisse in Woche 24 erwiesen sich sowohl bei HBeAg-positiven als auch HBeAg-negativen Patienten als Prädiktor für einen langfristig günstigen Behandlungserfolg. Mit Telbivudinbehandelte Patienten, bei denen bis Woche 24 HBV-DNA mittels PCR nicht mehr nachweisbar war,wiesen in Woche 104 die höchste Rate für nicht nachweisbare HBV-DNA, die höchste HBeAg-

Serokonversionsrate (bei HBeAg-positiven Patienten) und die niedrigsten Gesamtraten anvirologischen Durchbrüchen auf.

Tabelle 7 zeigt die Behandlungsergebnisse in Woche 104, ausgehend von den HBV-DNA-Werten in

Woche 24, bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten.

Tabelle 7 Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in Woche 104 in Bezug zu den Serum-HBV-

DNA-Spiegeln in Woche 24 für mit Telbivudin behandelte Patienten in der Studie

NV-02B-007 (GLOBE)

Ergebnisse für die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 104 Wochen,ausgehend von den Ergebnissen in Woche 24

HBV-DNA in Therapeutisches HBV-DNA HBeAg-Sero- ALT- Virologischer

Woche 24 Ansprechen nicht konversion Normalisierung Durchbruch*n/N (%) nachweisbar n/N (%) n/N (%) n/N (%)n/N (%)

HBeAg-positiv<300 Kopien/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/183 (46) 160/194 (82) 22/203 (11)300 Kopien/ml bis 36/57 (63) 35/57 (61) 21/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32)<3 log10 Kopien/ml≥3 log10 Kopien/ml 82/190 (43) 54/190 (28) 23/188 (12) 106/184 (58) 90/190 (47)

HBeAg-negativ<300 Kopien/ml 146/177 (82) 156/177 (88) N/A 131/159 (82) 11/177 (6)300 Kopien/ml bis 13/18 (72) 14/18 (78) N/A 13/17 (76) 4/18 (22)<3 log10 Kopien/ml≥3 log10 Kopien/ml 13/26 (50) 12/26 (46) N/A 14/26 (54) 12/26 (46)

N/A = Nicht anwendbar

* Virologischer Durchbruch: definiert als '1 log über Nadir“ und beurteilt in Woche 104

Studie NV-02B-015

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Studie NV-02B-007 (GLOBE) wurden in der

Studie NV-02B-015 bestätigt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde

Phase-III-Studie an 332 chinesischen Nukleosid-naiven Patienten mit chronischer Hepatitis B(HBeAg-positiv und HBeAg-negativ), die über einen Zeitraum von 104 Wochen mit 600 mg

Telbivudin einmal täglich bzw. 100 mg Lamivudin einmal täglich behandelt wurden.

Studie CLDT600A2303 - Klinische Ergebnisse über 208 Wochen

Bei der Studie CLDT50A2303 handelte es sich um eine offene Erweiterungsstudie von 104 Wochen

Dauer mit Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B, die zuvor 2 Jahre lang mit Telbivudinbehandelt worden waren, darunter Patienten aus den Studien NV-02B-007 (GLOBE) und NV-02B-015, die nach 156 und 208 Wochen kontinuierlicher Telbivudin-Therapie Daten zu Wirksamkeit und

Sicherheit lieferte. Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24 wiesen nach 156 und208 Wochen bessere Ergebnisse auf (Tabelle 8).

Tabelle 8 Wirksamkeitsanalyse der gepoolten Daten der Studien NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 und CLDT600A2303

Woche 52 Woche 104 Woche 156 Woche 208

HBeAg-positive Patienten (n = 293*)

Anhaltend nicht nachweisbare HBV- 70,3% 77,3% 75,0% 76,2%

DNA (<300 Kopien/ml) (206/293) (218/282) (198/264) (163/214)

Anhaltend nicht nachweisbare HBV- 99,4% 94,9% 86,7% 87,9%

DNA (<300 Kopien/ml) mit nicht (161/162) (150/158) (130/150) (109/124)nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24

Kumulative HBeAg-Serokonversions- 27,6% 41,6% 48,5% 53,2%raten (%) (81/293) (122/293) (142/293) (156/293)

Kumulative HBeAg-Serokonversions- 40,1% 52,5% 59,3% 65,4%raten bei Patienten mit nicht nachweis- (65/162) (85/162) (96/162) (106/162)barer HBV-DNA in Woche 24 (%)

Anhaltende ALT-Normalisierung 81,4% 87,5% 82,9% 86,4%(228/280) (237/271) (209/252) (178/106)

HBeAg-negative Patienten (n = 209*)

Anhaltend nicht nachweisbare HBV- 95,2% 96,5% 84,7% 86,0%

DNA (<300 Kopien/ml) (199/209) (195/202) (160/189) (141/164)

Anhaltend nicht nachweisbare HBV- 97,8% 96,5% 86,7% 87,5%

DNA (<300 Kopien/ml) mit nicht (175/179) (166/172) (143/165) (126/144)nachweisbarer HBV-DNA in Woche 24

Anhaltende ALT-Normalisierung 80,3% 89,0% 83,5% 89,6%(151/188) (161/181) (142/170) (129/144)

* Die Population ohne Virusresistenz bei Eintritt in die Studie CLDT600A2303 bestand aus502 Patienten (293 HBeAg-positiv und 209 HBeAg-negativ).

Studie CLDT600ACN04E1 - Einfluss der Behandlung auf die Leberhistologie

In der Studie CLDT600ACN04E1 wurden 57 Patienten mit verfügbaren gepaarten Leberbiopsien bei

Baseline und nach einer mittleren Behandlungsdauer von 260,8 Wochen auf Veränderungen der

Leberhistologie ausgewertet (38 HBeAg-positive und 19 HBeAg-negative Patienten).

- Der mittlere nekro-inflammatorische Knodell-Score von 7,6 (SD 2,9) bei Baseline verbessertesich (p < 0,0001) auf 1,4 (SD 0,9) mit einer mittleren Änderung von -6.3 (SD 2,8). Ein nekro-inflammatorischer Knodell-Score ≤3 (keine oder minimale nekro-inflammatorische

Veränderungen) wurde bei 98,2% (56/57) der Patienten beobachtet.

- Der mittlere Ishak-Score von 2,2 (SD 1,1) bei Baseline verbesserte sich (p < 0,0001) auf 0,9(SD 1,0) mit einer mittleren Änderung von -1,3 (SD 1,3). Ein Ishak-Fibrose-Score ≤1 (keineoder minimale Fibrose) wurde bei 84,2% (48/57) der Patienten beobachtet.

Die Änderungen beim nekro-inflammatorischen Knodell-Score und dem Ishak-Score waren für

HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten vergleichbar.

CLDT600A2303 -Anhalten des HBeAg-Ansprechens nach Beendigung der Therapie

In der Studie CLDT600A2303 befanden sich HBeAg-positive Patienten aus den Studien NV-02B-007(GLOBE) oder NV-02B-015 zur Nachbeobachtung nach Beendigung der Therapie. Diese Patientenhatten ≥52 Wochen Therapie mit Telbivudin abgeschlossen und hatten einen Verlust von HBeAg über≥24 Wochen mit HBV-DNA <5 log10 Kopien/ml bei der letzten Kontrolle während der Therapiegezeigt. Die Behandlungsdauer betrug im Median 104 Wochen. Nach einer Nachbeobachtungsphasevon im Median 120 Wochen außerhalb der Therapie zeigte sich bei der Mehrzahl der HBeAg-positiven mit Telbivudin behandelten Patienten ein anhaltender Verlust von HBeAg (83,3%, 25/30)sowie eine anhaltende HBeAg-Serokonversion (79,2%, 19/24). Patienten mit anhaltender HBeAg-

Serokonversion hatten eine mittlere HBV-DNA von 3,3 log10 Kopien/ml; und 73,7% hatten HBV

DNA <4 log10 Kopien/ml.

Klinische Resistenz

Ein Test auf genotypische Resistenz wurde in der Studie NV-02B-007 (GLOBE; n = 680) bei

Patienten mit virologischem Rebound durchgeführt (bestätigter Anstieg um ≥1 log10 Kopien/ml HBV-

DNA vom Nadir).

In Woche 48 war unter den HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten bei 5% (23/458) bzw.

2% (5/222) ein virologischer Rebound mit nachweisbaren HBV-Resistenzmutationen zu verzeichnen.

Studien NV-02B-007 (GLOBE) und CLDT600A2303 - kumulative genotypische Resistenzraten

Die Originalanalyse für die kumulative genotypische Resistenz in den Wochen 104 und 208 basierteauf der ITT-Population und umfasste alle Patienten, die bis zu einer Dauer von 4 Jahren die

Behandlung fortsetzten, ungeachtet der HBV-DNA-Spiegel. Von 680 Telbivudin-Patienten, dieursprünglich an der pivotalen Studie NV-02B-007 (GLOBE) teilnahmen, wurden 517 (76%) in die

Studie CLDT600A2303 eingeschlossen und weiterhin bis zu 208 Wochen lang mit Telbivudinbehandelt. Von diesen 517 Patienten war bei 159 Patienten (HBeAg-positiv=135, HBeAg-negativ=24)

HBV-DNA nachweisbar.

Die kumulativen genotypischen Resistenzraten in Woche 104 lagen bei 25,1% (115/458) im Fall von

HBeAg-positiven bzw. bei 10,8% (24/222) im Fall von HBeAg-negativen Patienten.

In der ITT-Gesamtpopulation betrugen die kumulativen Resistenzraten im 4. Jahr für HBeAg-positiveund HBeAg-negative Patienten 40,8% (131/321) bzw. 18,9% (37/196).

Kumulative genotypische Resistenzraten wurden auch mittels Anwendung eines mathematischen

Modells bewertet, für das nur Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA zu Beginn desbetreffenden Jahres berücksichtigt werden. In dieser Auswertung lagen die kumulativen

Resistenzraten im 4. Jahr bei 22,3% für HBeAg-positive und bei 16,0% für HBeAg-negative

Patienten.

Betrachtet man Patienten mit einem viralen Durchbruch bis Woche 104 in NV-02B-007 (GLOBE), sowar die Resistenzrate bei Patienten mit einer HBV-DNA <300 Kopien/ml in Woche 24 geringer alsbei Patienten mit einer HBV-DNA ≥300 Kopien/ml in Woche 24. Bei HBeAg-positiven Patienten miteiner HBV-DNA <300 Kopien/ml in Woche 24 belief sich die Resistenzrate nach 48 Wochen auf 1%(3/203) und nach 104 Wochen auf 9% (18/203), während bei Patienten mit einer HBV-DNA≥300 Kopien/ml die Resistenzrate nach 48 Wochen 8% (20/247) und nach 104 Wochen 39% (97/247)betrug. Bei HBeAg-negativen Patienten mit einer HBV-DNA <300 Kopien/ml in Woche 24 war die

Resistenzrate nach 48 Wochen 0% (0/177) und nach 104 Wochen 5% (9/177), während bei Patientenmit einer HBV-DNA ≥300 Kopien/ml die Resistenzrate nach 48 Wochen 11% (5/44) und nach 104

Wochen 34% (15/44) betrug.

Genotypisches Mutationsmuster und Kreuzresistenz

Eine genotypische Analyse von 203 auswertbaren Probenpaaren mit einer HBV-DNA≥1.000 Kopien/ml in Woche 104 (NV-02B-007 [GLOBE]) zeigte, dass primär die Mutation rtM204Imit einer Telbivudin-Resistenz einherging, häufig in Verbindung mit den Mutationen rtL180M sowiertL80I/V und gelegentlich mit rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I und rtA200V. Ausgangsfaktoren,die mit der Entwicklung einer genotypisch bestätigten Wirkstoff-Resistenz assoziiert sind, waren: eine

Behandlung mit Lamivudin, höhere HBV-DNA-Ausgangswerte, niedrigere ALT-Ausgangswerte im

Serum sowie ein höheres Körpergewicht/ein höherer BMI. Parameter, die unter laufender Behandlungin Woche 24 als Prädiktoren für die Entwicklung von resistenten Viren bis Woche 104 angesehenwerden können, waren eine HBV-DNA >300 Kopien/ml sowie ein ALT-Anstieg im Serum.

Eine genotypische Analyse von 50 HBV-Isolaten von mit Telbivudin behandelten Patienten aus der

Woche 208 (CLDT600A2303) zeigte ein ähnliches Resistenzprofil wie in Woche 104 berichtet.

Konversionen an den Positionen 80, 180 und den polymorphen Positionen 91 und 229 wurden bei

Sequenzen mit der M204I-Mutation, die eine genotypische Resistenz verursacht, immernachgewiesen. Diese Mutationen sind höchstwahrscheinlich kompensierende Mutationen. Bei mit

Telbivudin behandelten Patienten, bei denen bis zur Woche 208 ein viraler Durchbruch auftrat, wurdeüber eine isolierte rtM204V-Mutation und zwei rtM204I/V/M-Mutationen berichtet. Es wurde überkeine neuartige Mutation berichtet.

Zwischen HBV-Nukleosid-Analoga wurde eine Kreuzresistenz beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Inzellbasierten Testverfahren wiesen Lamivudin-resistente HBV-Stämme, die entweder die rtM204I-

Mutation oder die rtL180M/rtM204V-Doppelmutation enthielten, eine ≥ 1.000-fach verminderte

Empfindlichkeit gegenüber Telbivudin auf. HBV, welche die mit einer Adefovir-Resistenzassoziierten Substitutionen rtN236T oder rtA181V trugen, zeigten in der Zellkultur eine Veränderungder Empfindlichkeit gegenüber Telbivudin um das ca. 0,3- bzw. 4-Fache (siehe Abschnitt 4.4).

Die Pharmakokinetik von Telbivudin nach einer Einzeldosis oder nach Mehrfachgabe wurde angesunden Probanden und an Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Die Pharmakokinetikvon Telbivudin wurde an Patienten mit chronischer Hepatitis B nicht mit der empfohlenen Dosis von600 mg untersucht. Die Pharmakokinetik von Telbivudin ist jedoch in beiden Populationenvergleichbar.

Nach peroraler Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Telbivudin an gesunde Probanden (n = 42) betrugdie maximale Telbivudin-Plasmakonzentration (Cmax) 3,2  1,1 g/ml (Mittelwert 

Standardabweichung) und wurde im Median 3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Flächeunter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Telbivudin (AUC0-∞) betrug 28,0  8,5 gh/ml(Mittelwert  Standardabweichung). Die interindividuelle Variabilität (CV%) betrug bei Parameternder systemischen Exposition (Cmax, AUC) typischerweise etwa 30%.

Auswirkungen von Nahrung auf die orale Resorption

Die Telbivudin-Resorption und -Exposition wurde bei Einnahme einer 600-mg-Einzeldosis mit

Nahrung nicht beeinflusst.

Die Bindung von Telbivudin an menschliche Plasmaproteine ist in vitro gering (3,3%).

Beim Menschen wurden nach Gabe von C-Telbivudin keine Telbivudin-Metaboliten nachgewiesen.

Telbivudin ist kein Substrat, Hemmstoff oder Induktor des Cytochrom-P450-(CYP450)-Enzym-

Systems.

Nach Erreichen der maximalen Konzentration nahm die Konzentration von Telbivudin im Plasma miteiner terminalen Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von 41,8 ± 11,8 Stunden biexponentiell ab.

Telbivudin wird vorwiegend durch renale Exkretion der unveränderten Substanz eliminiert. Die renale

Clearance von Telbivudin ist der physiologischen glomerulären Filtrationsrate ähnlich, was daraufhinweist, dass die Filtration der Hauptmechanismus der Exkretion ist. Nach einer peroralen

Einzeldosis von 600 mg Telbivudin werden etwa 42% der Dosis innerhalb von 7 Tagen im Urinnachgewiesen. Da die renale Exkretion der vorwiegende Eliminationsweg ist, ist bei Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei solchen, die eine Hämodialyseerhalten, eine Anpassung des Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Telbivudin ist über den Bereich von 25 bis 1.800 mg dosisproportional. Der

Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Dabei kam es zu einer

Akkumulation der systemischen Exposition auf das ungefähr 1,5-Fache, was auf eine effektive

Akkumulationshalbwertszeit von etwa 15 Stunden hinweist. Nach einmal täglicher Gabe von 600 mg

Telbivudin betrugen die Steady-State-Plasmatalspiegel etwa 0,2-0,3 g/ml.

Die Pharmakokinetik von Telbivudin weist keine signifikanten Geschlechts-abhängigen Unterschiedeauf.

Rasse

Die Pharmakokinetik von Telbivudin weist keine signifikanten Rasse-abhängigen Unterschiede auf.

Kinder und ältere Menschen (über 65 Jahre)

Es wurden keine Pharmakokinetik-Studien an Kindern und älteren Menschen durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Telbivudin-Einzeldosen (200, 400 und 600 mg) wurde bei Patienten (ohnechronische Hepatitis B) mit Einschränkung der Nierenfunktion unterschiedlichen Ausmaßes(bestimmt über die Kreatinin-Clearance) untersucht. Auf der Basis der in Tabelle 9 gezeigten

Ergebnisse wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min eine Anpassung des

Dosisintervalls von Telbivudin empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Tabelle 9 Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert  SD) von Telbivudin bei Patienten mitunterschiedlicher Nierenfunktion

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance in ml/min)

Normal Leicht (50-80) Mittelschwer Schwer (<30) Terminale(>80) (n = 8) (30-49) (n = 6) Niereninsuffi-(n = 8) 600 mg (n = 8) 200 mg zienz/600 mg 400 mg Hämodialyse(n = 6)200 mg

Cmax (g/ml) 3,4 ± 0,9 3,2 ± 0,9 2,8 ± 1,3 1,6 ± 0,8 2,1 ± 0,9

AUC0-∞ 28,5 ± 9,6 32,5 ± 10,1 36,0 ± 13,2 32,5 ± 13,2 67,4 ± 36,9(g*h/ml)

CLRENAL 126,7 ± 48,3 83,3 ± 20,0 43,3 ± 20,0 11,7 ± 6,7 -(ml/min)

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Hämodialyse erhalten

Eine Hämodialyse (bis zu 4 Stunden) vermindert die systemische Telbivudin-Exposition um etwa23%. Nach Anpassung des Dosisintervalls an die Kreatinin-Clearance ist während einer Routine-

Hämodialyse keine weitere Dosismodifikation erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Telbivudin muss im

Anschluss an die Hämodialyse gegeben werden.

Die Pharmakokinetik von Telbivudin wurde an Patienten (ohne chronische Hepatitis B) mit

Einschränkung der Leberfunktion unterschiedlichen Ausmaßes und an einigen Patienten mit einerdekompensierten Lebererkrankung untersucht. Die Pharmakokinetik von Telbivudin zeigte bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu solchen ohne Einschränkung keinesignifikante Änderung. Die Ergebnisse dieser Studien weisen darauf hin, dass bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Telbivudin zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Standardtests zur Reproduktionstoxizitätergaben keine Evidenz für direkte toxische Wirkungen von Telbivudin. Bei Kaninchen gingen

Telbivudin-Dosen, die einer Exposition in Höhe des 37-Fachen der beim Menschen unter dertherapeutischen Dosis (600 mg) beobachteten Exposition entsprachen, mit einer vermehrten Inzidenzvon Aborten und frühen Geburten einher. Diese Wirkung wurde auf eine mütterliche Toxizitätzurückgeführt.

Die Fertilität wurde in konventionellen Studien an erwachsenen Ratten und als Teil einertoxikologischen Studie an juvenilen Tieren untersucht.

Bei erwachsenen Ratten war die Fertilität verringert, wenn sowohl die männlichen als auch dieweiblichen Ratten mit Telbivudin-Dosen von 500 oder 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (der

Fertilitätsindex war geringer im Vergleich zu den mitgeführten Kontrollen). Es gab keine Anomalienbei der Morphologie oder Funktion der Spermien, und die Hoden und Eierstöcke waren histologischunauffällig.

In anderen Studien, bei denen entweder männliche oder weibliche Ratten mit Dosen bis zu2000 mg/kg/Tag behandelt und mit unbehandelten Ratten gepaart wurden, wurden keine Anzeichenfür eine beeinträchtigte Fertilität gesehen (bei einer systemischen Exposition von etwa dem 6- bis 14-

Fachen der beim Menschen erreichten Exposition).

In der juvenilen Toxizitätsstudie wurden Ratten von Tag 14 bis Tag 70 nach der Geburt behandelt undmit Ratten gepaart, die die gleiche Behandlung erhielten (keine Paarung von Geschwistern). Bei

Paaren, die ≥1000 mg/kg/Tag erhalten hatten, war die Fertilität beeinträchtigt, wie durch eine

Abnahme der Fertilitäts- und Paarungsindizes sowie durch eine verringerte Konzeptionsrate gezeigtwurde. Die Parameter für Eierstock und Uterus der weiblichen Tiere, die sich erfolgreich gepaarthatten, waren jedoch nicht beeinflusst.

Die Dosis, bei der kein Einfluss auf Fertilitäts- oder Paarungsparameter beobachtet wurde ('noobserved adverse effect level“ NOAEL), lag bei 250 mg/kg/Tag, was einer 2,5- bis 2,8-fach höheren

Exposition entspricht als beim Menschen mit normaler Nierenfunktion unter therapeutischen Dosenerreicht wird.

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug der Tabletten

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Hypromellose

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen: 28 oder 98 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Vereinigtes Königreich

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. April 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.