REMSIMA 120mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare doză de 1 ml în seringă preumplută conţine infliximab* 120 mg.

Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare doză de 1 ml în stilou injector preumplut conţine infliximab* 120 mg.

* Infliximab este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric uman-murinic produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Sorbitol 45 mg la 1 ml

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție incoloră până la opalescentă, incoloră până la maro deschis

Remsima, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor şi a simptomelor, precum şi îmbunătăţirea stării fizice la:

* pacienţi adulţi care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat.

* pacienţi adulţi cu boală severă, activă şi progresivă, netrataţi anterior cu metotrexat sau alte

DMARDs.

La aceste grupuri de pacienţi, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1).

Remsima este indicat pentru:

* tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu un corticosteroid şi/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii.

* tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu tratament convenţional (inclusiv antibiotice, drenaj şi terapie imunosupresoare).

Remsima este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii.

Remsima este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională.

Remsima este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţi adulţi în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs.

Remsima trebuie administrat:

* în asociere cu metotrexat

* sau în monoterapie la pacienţi care prezintă intoleranţă la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului.

S-a demonstrat că infliximab ameliorează funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienţii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).

Remsima este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Remsima trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea afecțiunilor pentru care Remsima este indicat. Pacienţii trataţi cu Remsima trebuie să primească prospectul şi cardul de reamintire al pacientului. Instrucțiunile de utilizare sunt prezentate în prospect.

Pentru injecții ulterioare și după pregătirea corespunzătoare în tehnica injectării subcutanate, pacienții se pot autoinjecta cu Remsima dacă medicul lor stabilește că este adecvat și cu urmărire medicală, după cum este necesar. Trebuie evaluată adecvarea pacientului pentru utilizarea subcutanată la domiciliu, iar pacienții trebuie sfătuiți să își informeze profesionistul din domeniul sănătății în grija căruia se află în caz că prezintă simptome ale unei reacții alergice înainte de administrarea următoarei doze. Pacienții trebuie să solicite asistență medicală imediată dacă dezvoltă simptome ale unor reacții alergice grave (vezi pct. 4.4).

Pe durata tratamentului cu Remsima, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi şi imunosupresoare trebuie optimizate.

Este important să verificați etichetele produsului pentru a vă asigura că forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) este administrată pacientului, conform prescripției. Remsina sub forma farmaceutică subcutanată nu este destinată administrării intravenoase și trebuie administrată numai prin injecție subcutanată.

Tratamentul cu Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată trebuie inițiat cu dozele de infliximab de încărcare, care pot fi administrate intravenos sau subcutanat. Când dozele de încărcare sunt administrate subcutanat, Remsima 120 mg trebuie administrat sub formă de injecție subcutanată, urmat de injecții subcutanate suplimentare la 1, 2, 3 și 4 săptămâni de la prima injecție, apoi la interval de 2 săptămâni. Dacă pentru inițierea tratamentului dozele de infliximab de încărcare se administrează intravenos , trebuie administrate intravenos 2 perfuzii cu infliximab 3 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la a doua administrare intravenoasă. Doza recomandată de întreținere pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg, la interval de 2 săptămâni.

Remsima trebuie administrat concomitent cu metotrexatul.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după dozele de încărcare cu infliximab intravenos, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienții care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia inițială.

Date limitate provenind de la pacienții care au răspuns inițial la regimul de inducție cu infliximab, și la care ulterior răspunsul la tratament nu s-a menținut, indică faptul că unii pacienți pot răspunde din nou la tratament ca urmare a creșterii dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei

Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu

Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică pentru administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după dozele de încărcare cu infliximab intravenos, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienții care nu răspund în 14 săptămâni după perfuzia inițială.

Date limitate provenind de la pacienții care au răspuns inițial la regimul de inducție cu infliximab, și la care ulterior răspunsul la tratament nu s-a menținut, indică faptul că unii pacienți pot răspunde din nou la tratament ca urmare a creșterii dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei

În boala Crohn, experienţa privind readministrarea, în cazul reapariţiei semnelor şi simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc al strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente.

Primul tratament cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a perfuziilor intravenoase. Înainte de inițierea tratamentului cu Remsima forma farmaceutică cu administrare subcutanată, trebuie administrate 2 perfuzii intravenoase de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 2 săptămâni și încă o perfuzie intravenoasă suplimentară de infliximab cu 5 mg/kg greutate corporală la interval de 4 săptămâni după a doua perfuzie. Doza de întreținere recomandată pentru Remsima forma farmaceutică cu administrare subcutanată este de 120 mg o dată la 2 săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în decurs de 14 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1). Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în acest interval de timp.

Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată de este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 6 săptămână (adică 2 perfuzări intravenoase), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab.

Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni.

Tratamentul cu Remsima administrat subcutanat trebuie inițiat ca tratament de întreținere la 4 săptămâni de la ultima administrare a două perfuzări intravenoase de infliximab la 5 mg/kg, administrate la interval de 2 săptămâni. Doza recomandată pentru Remsima în forma farmaceutică pentru utilizare subcutanată este de 120 mg la interval de 2 săptămâni. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică 2 perfuzări intravenoase și 5 injectări subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab.

Din experiența cu infliximab intravenos, dacă semnele şi simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima administrare. În studiile clinice cu infliximab intravenos, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Siguranţa şi eficacitatea readministrării infliximab după un interval liber de peste 16 săptămâni nu au fost stabilite. Aceasta se referă atât la pacienţii cu boală Crohn, cât şi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.

Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 6 - 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Din experiența cu infliximab intravenos, Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Experienţa limitată privind retratamentul cu o doză unică intravenoasă de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută şi o incidenţă crescută a reacţiilor la perfuzie, uşoare până la moderate, comparativ cu regimul iniţial de inducţie (vezi pct. 5.1).

Experienţa limitată obţinută din retratamentul infliximabului intravenos pacienţilor cu un regim de administrare de re-inducţie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreţinere de 8 săptămâni a infliximabului intravenos (vezi pct. 4.8)

În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie a infliximabului intravenos (vezi pct. 4.8). În această situație, infliximabul trebuie reinițiat ca doză unică de infliximab intravenos urmată de recomandările privind doza de întreținere pentru infliximab subcutanat descrise mai sus, la 4 săptămâni după ultima administrare de infliximab intravenos.

Când se trece de la terapia de întreținere cu infliximab formulă intravenoasă la forma farmaceutică subcutanată a Remsima, forma farmaceutică subcutanată poate fi administrată la momentul următoarei administrări planificate a perfuziilor intravenoase de infliximab.

Nu există informații suficiente cu privire la trecerea pacienților cărora li s-au administrat perfuzii intravenoase de infliximab în doză mai mare de 3 mg/kg pentru artrita reumatoidă sau 5 mg/kg pentru boala Crohn o dată la 8 săptămâni la forma farmaceutică subcutanată a Remsima.

Nu sunt disponibile informații privind trecerea pacienților de la forma farmaceutică subcutanată la forma farmaceutică intravenoasă a Remsima.

Dacă pacienții omit administrarea unei injecții cu formularea subcutanată a Remsima, trebuie să fie instruiți să-și administreze imediat doza omisă în cazul în care acest lucru se întâmplă în termen de 7 zile de la doza omisă, apoi să rămână la schema lor inițială. Dacă doza este întârziată cu 8 zile sau mai mult, pacienții trebuie să fie instruiți să sară peste doza omisă, să aștepte până la următoarea doză programată și apoi să rămână la schema lor inițială.

Nu s-au efectuat studii specifice cu infliximab la pacienţi vârstnici. În studiile clinice cu formule intravenoase infliximab nu au fost observate diferenţe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuţie, datorate vârstei și același lucru este de așteptat în cazul formei farmaceutice subcutanate.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţa utilizării infliximab la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Infliximab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului subcutanat cu Remsima la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, utilizarea subcutanată a Remsima este recomandată pentru utilizare numai la adulți.

Remsima soluție injectabilă de 120 mg în seringă preumplută sau în stiloul injectabil preumplut se administrează numai prin injecție subcutanată. Instrucțiunile complete de utilizare sunt furnizate în prospect. Pentru cele două perfuzii intravenoase inițiale, pacienții pot fi tratați în prealabil, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol şi viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariţie a unor reacţii adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4). Medicul trebuie să asigure urmărirea corespunzătoare a pacienților pentru orice reacție sistemică la injecție și reacție localizată la locul injectării după administrarea injecției subcutanate inițiale.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu tuberculoză sau alte infecţii severe cum ar fi sepsis, abcese şi infecţii cu germeni oportunişti (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariția unor reacții sistemice la injecție, şoc anafilactic şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8).

Reacţiile adverse acute, inclusiv reacţii anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea de infliximab. Dacă apar reacţii adverse acute, trebuie căutat imediat tratament medical. Din acest motiv, administrările intravenoase inițiale trebuie să aibă loc unde este imediat disponibil echipamentul de intervenţie de urgenţă, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatură pentru intubare. Pentru a preveni apariţia efectelor uşoare şi tranzitorii, pacienţii pot fi trataţi anterior cu antihistaminice, hidrocortizon şi/sau paracetamol.

Reacțiile localizate la locul injecției de natură predominant ușoară până la moderată au inclus următoarele reacții limitate la locul injecției: eritem, durere, prurit, tumefiere, indurație, învinețire, hematom, edem, senzație de frig, parestezie, hemoragie, iritație, erupții cutanate tranzitorii, ulcer, urticarie, vezicule la nivelul locului de aplicare și scabie. S-a raportat că aceste reacții au fost asociate tratamentului subcutanat cu infliximab. Majoritatea acestor reacții poate apărea imediat sau în termen de 24 de ore de la injectarea subcutanată. Majoritatea acestor reacții s-au rezolvat spontan fără niciun tratament.

Pot să apară anticorpi la infliximab şi apariţia lor s-a asociat cu o creştere a frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie atunci când se administrează prin perfuzie intravenoasă. Un procent mic de reacţii legate de perfuzie a fost reprezentat de reacţii alergice grave. De asemenea, s-a observat şi o asociere între apariţia anticorpilor la infliximab şi scăderea duratei răspunsului terapeutic în cazul administrării intravenoase a infliximab. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenţă mai mică de apariţie a anticorpilor la infliximab şi, în cazul administrării intravenoase a infliximab, cu reducerea frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienţii trataţi episodic decât la pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere. Pacienţii care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariţie a acestor anticorpi.

Anticorpii la infliximab nu pot fi detectaţi întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacţii grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară infliximab trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat odată cu creşterea intervalului liber dintre administrările infliximab. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apare orice reacţie adversă de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienţilor li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa apariţia eventualelor semne şi simptome ale hipersensibilităţii de tip întârziat.

Pacienţii trebuie monitorizaţi strict în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul şi după tratamentul cu infliximab. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecţie severă sau sepsis.

Utilizarea infliximab la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, inclusiv cu terapie imunosupresoare concomitentă, trebuie să se facă cu precauţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potenţiali pentru apariţia infecţiilor.

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamaţiei şi modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esenţial pentru combaterea infecţiilor intracelulare. Experienţa clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecţiilor este compromisă la unii pacienţi trataţi cu infliximab.

Trebuie menţionat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecţiei cum ar fi febra.

Recunoaşterea precoce a prezenţei clinice atipice a infecţiilor grave şi a prezenţei clinice tipice a infecţiilor rare şi neobişnuite, este de extremă importanţă pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic şi tratament.

Pacienţii care iau tratament cu blocante ale TNF sunt mai susceptibili la apariţia infecţiilor grave.

La pacienţii trataţi cu infliximab s-a raportat apariţia tuberculozei, infecţiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului şi pneumoniei, a infecţiilor fungice invazive, virale şi a altor infecţii cu germeni oportunişti.

Unele dintre aceste infecţii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecţii oportuniste raportate, cu o rată a mortalităţii de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza.

Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă în timpul tratamentului cu infliximab trebuie urmăriţi îndeaproape şi trebuie să fie supuşi unei evaluări diagnostice complete. Administrarea infliximab trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, şi trebuie iniţiat tratament antimicrobial şi antifungic corespunzător până la controlarea infecţiei.

La pacienţii la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariţia de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală, fie ca boală diseminată.

Înaintea începerii tratamentului cu infliximab este necesară o evaluare atentă a pacienţilor, atât pentru depistarea tuberculozei active, cât şi a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conţină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză şi tratamentul anterior şi/sau curent cu imunosupresoare.

Efectuarea testelor de screening adecvate (de exemplu testul cutanat la tuberculină, radiografia toracică și/sau testul de eliberare de interferon gamma), este necesară la toţi pacienţii (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în cardul de reamintire al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenţionaţi că la pacienţii cu boli severe sau la cei imunocompromişi pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu infliximab nu trebuie început (vezi pct. 4.3).

Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experienţă în tratarea tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu infliximab.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasă înaintea începerii tratamentului cu infliximab şi în concordanţă cu recomandările locale.

La pacienţii care au mai mulţi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză şi au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere terapia antituberculoasă înainte de începerea tratamentului cu infliximab.

Utilizarea terapiei antituberculoase trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu infliximab la pacienţii cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat.

Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu infliximab în timpul și după tratamentul tuberculozei latente.

Toţi pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul şi după tratamentul cu infliximab.

La pacienţii trataţi cu infliximab, dacă aceştia dezvoltă o afecţiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecţie fungică invazivă cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza, şi într-un stadiu incipient, când aceşti pacienţi sunt investigaţi, trebuie consultat un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea infecţiilor fungice invazive.

Infecţiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecţiune diseminată decât ca afecţiune localizată, şi analizele pentru antigene şi anticorpi pot fi negative la unii pacienţi cu infecţie activă.

Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigaţiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecţiei fungice severe, cât şi riscurile tratamentului antifungic.

Pentru pacienţii care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu infliximab trebuie analizate cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului cu infliximab.

Pacienţii cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu infliximab până când nu a fost exclusă sursa posibilă de infecţie în special abcesele (vezi pct. 4.3).

Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienţilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab şi care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale.

Înainte de iniţierea tratamentului cu infliximab, pacienţii trebuie testaţi pentru prezenţa infecţiei cu virusul hepatitei B (VHB). În cazul pacienţilor cu rezultat pozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu infliximab trebuie urmăriţi atent pentru orice semne şi simptome ale unei infecţii active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât şi mai multe luni după încheierea acestuia.

Nu sunt disponibile date adecvate în ce priveşte tratamentul pacienţilor care sunt purtători de VHB şi care primesc terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienţilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu infliximab trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie antivirală eficace, cu un tratament de susţinere adecvat.

Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a infliximab s-au observat cazuri de icter şi hepatită non-infecţioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficienţă hepatică care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacienţii cu simptome sau semne de disfuncţie hepatică trebuie evaluaţi pentru evidenţierea lezării hepatice. Dacă apar(e) icterul şi/sau creşteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea infliximab şi trebuie efectuată o investigaţie amănunţită a acestor anomalii.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF-alfa şi anakinra

În studiile clinice în care s-au administrat concomitent anakinra şi alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Datorită naturii reacţiilor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept şi anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra şi a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre infliximab şi anakinra.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF alfa şi abatacept

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniştilor TNF-alfa şi abatacept a fost asociată cu o creştere a riscului de infecţii, inclusiv infecţii grave, comparativ cu antagoniştii TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea dintre infliximab şi abatacept.

Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii unui risc crescut de infecţie, precum şi de alte interacţiuni farmacologice potenţiale.

Se recomandă prudenţă, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în continuare în cazul trecerii de la o terapie biologică la alta, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de reacţii adverse, inclusiv infecţie.

Dacă este posibil, este recomandat ca pacienţii să fie aduşi la zi cu toate vaccinările în concordanță cu ghidurile actuale privind vaccinarea, înainte de începerea tratamentului cu Remsima. Pacienții tratați cu infliximab pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Într-un subgrup de 90 pacienți adulți cu poliartrită reumatoidă din studiul ASPIRE, o proporție similară a pacienților din fiecare grup de tratament (metotrexat plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] sau 6 mg/kg infliximab [n = 46]) a determinat o creștere efectivă de două ori a titrurilor unui vaccin pneumococic polivalent, indicând faptul că infliximab nu a interferat cu răspunsurile imune umorale independente de celule T. Cu toate acestea, studiile din literatura publicată în diverse indicații (de exemplu, poliartrita reumatoidă, psoriazis, boala Crohn) sugerează că vaccinurile inactivate efectuate în timpul tratamentului cu terapii anti-TNF, inclusiv infliximab, pot determina un răspuns imun mai scăzut decât la pacienții care nu primesc tratament anti-TNF.

La pacienţii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecţiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu infliximab nu este recomandată.

La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de douăsprezece luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.6).

Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.6).

Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab.

Deficienţa relativă a TNFα determinată de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinţă iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu infliximab şi prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab (vezi pct. 4.8).

Administrarea de medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice şi/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă şi afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienţii cu afecţiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu atenţie beneficiile şi riscurile asociate tratamentului cu infliximab. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab.

În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienţii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab, efectuate pentru toate indicaţiile aprobate, incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populaţiei generale, dar apariţia acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu antagonişti ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului.

Într-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea infliximab la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu pacienţii din grupul de control. Toţi pacienţii au fumat mult. Decizia de tratare a pacienţilor cu risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne datorită fumatului în exces, trebuie luată cu precauţie.

Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu blocante ale TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienţii la care apare o afecţiune malignă, trebuie luată cu precauţie.

De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu psoriazis și cu antecedente de tratament imunosupresor susținut sau de lungă durată cu PUVA .

Deși administrarea subcutanată nu este indicată pentru copiii cu vârsta sub 18 ani, trebuie menționat că afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi care au primit medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi şi adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii aflaţi în tratament cu infliximab nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu blocante ale TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani.

Toţi pacienţii cu colită ulcerativă cu risc crescut de dezvolta displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigaţi periodic pentru depistarea unei displazii, înainte de inițierea tratamentului sau pe durata evoluției bolii. Această evaluare trebuie să includă în funcţie de recomandările locale, colonoscopie şi biopsie. Datele existente nu indică faptul că tratamentul cu infliximab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau cancerului de colon.

Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenţă a unui risc crescut de apariţie a cancerului la pacienţii cu displazie nou diagnosticată trataţi cu infliximab, trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentului continuu pentru fiecare pacient în parte de către medic.

Infliximab trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA).

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul cu infliximab nu trebuie continuat la pacienţii care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

La pacienţii ce primeau blocante ale TNF, inclusiv infliximab, au existat raportări de pancitopenie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne şi simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienţii cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu infliximab.

Trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenţii chirurgicale. Dacă această intervenţie este necesară la un pacient aflat în tratament cu infliximab, acesta trebuie monitorizat cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia complicațiilor infecţioase și neinfecțioase şi trebuie luate măsurile adecvate (vezi pct. 4.8).

Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezenţa stenozelor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariţia stenozelor fibroase.

În cazul pacienţilor trataţi cu infliximab, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câţiva dintre aceşti pacienţi au decedat. Când se tratează pacienţi vârstnici, trebuie acordată o atenţie specială riscului de infecţie (vezi pct. 4.8).

Conținut de sodiu și sorbitol

Remsima conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conţine sodiu” și 45 mg sorbitol la 1 ml (în fiecare doză de 120 mg).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului şi a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi la infliximab şi creşterea concentraţiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorită deficienţelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului şi ale anticorpilor la infliximab.

Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Nu se recomandă asocierea infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab, cum ar fi anakinra şi abatacept (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca vaccinurile cu virusuri vii să nu se administreze concomitent cu infliximab. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru 12 luni după naștere. Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident (vezi pct. 4.4).

Nu este recomandată administrarea unui vaccin cu germeni vii la un sugar alăptat, în timp ce mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu infliximab (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosire unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue folosirea acesteia timp de cel puţin 6 luni după ultimul tratament cu infliximab.

Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, şi a căror evoluţie a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut.

În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de nord, a fost observat un risc crescut (RP,

IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) și greutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară.

Datorită inhibării TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la şoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα la animal, nu s-au obţinut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3).

Experienţa clinică disponibilă este limitată Infliximab trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necesar.

Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor până la 12 luni după naștere. În urma expunerii in utero la, a infliximab sugarii pot avea un risc crescut pentru infecţii inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de 6 exemplu, vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de 12 luni după naștere (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă nivelurile serice de infliximab la sugar sunt nedetectabile sau administrarea infliximab a fost limitată la primul trimestru de sarcină, administrarea unui vaccin cu germeni vii poate fi luată în considerare la un moment anterior, dacă beneficiul clinic pentru fiecare sugar în parte este evident. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8).

Datele limitate din literatura publicată indică faptul că niveluri scăzute de infliximab au fost detectate în laptele matern în concentrații de până la 5% din nivelul seric matern. De asemenea, infliximab a fost detectat în serul sugarului după expunerea la infliximab prin intermediul laptelui matern. În timp ce expunerea sistemică a unui sugar alăptat este de așteptat să fie scăzută deoarece infliximab este în mare parte degradat în tractul gastro-intestinal, nu este recomandată administrarea vaccinurilor cu germeni vii la un sugar alăptat atunci când mamei i se administrează infliximab, cu excepția cazului în care nivelurile serice de infliximab sunt nedetectabile la sugar. Infliximab poate fi luat în considerare pentru utilizare în timpul alăptării..

Există date preclinice insuficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere (vezi pct. 5.3)

Remsima poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

După administrarea infliximab poate să apară ameţeală (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu infliximab, au fost raportate infecţii ale căilor respiratorii superioare ca cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienţii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de medicamente blocante ale TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea VHB, ICC (insuficienţă cardiacă congestivă), infecţii grave (incluzând sepsis, infecţii oportuniste şi TBC), boala serului (reacţie de hipersensibilitate cu debut întârziat), reacţii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecţiuni caracterizate prin demielinizare, reacţii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), şi reacţii grave la perfuzie (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranță al formei farmaceutice subcutanate Remsima de la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă (evaluat la 168 și 175 de pacienți pentru grupul subcutanat cu infliximab și respectiv grupul cu infliximab intravenos), de la pacienții cu boală Crohn activă (evaluat la 297, 38 și 105 pacienți pentru grupul tratat cu infliximab subcutanat, grupul tratat cu infliximab intravenos și respectiv grupul cu placebo) și de la pacienții cu colită ulcerativă activă (evaluat la 334, 40 și 140 de pacienți pentru grupul tratat cu infliximab subcutanat, grupul tratat cu infliximab intravenos și respectiv grupul cu placebo) a fost în general similar cu profilul de siguranță al formei farmaceutice intravenoase.

In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienţei din studiile clinice, cât şi reacţiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 1

Reacţii adverse în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă infliximab

Foarte frecvente: Infecţii virale (de exemplu gripă, infecţie cu virus herpetic, infecție COVID-19*).

Frecvente: Infecţie bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces).

Mai puţin frecvente: Tuberculoză, infecţie fungică (de exemplu candidoză, onicomicoză).

Rare: Meningită, infecţii cu germeni oportunişti (cum ar fi infecţii fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecţii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] şi infecţii virale [cu citomegalovirus], infecţii parazitare, reactivarea hepatitei B.

Cu frecvență necunoscută Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab)*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare: Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, cancer cervical.

Cu frecvenţă necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienţi adolescenţi şi bărbați tineri cu boală Crohn şi colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel, Sarcom Kaposi..

Frecvente: Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie.

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză.

Rare: Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică.

Frecvente: Simptome alergice respiratorii.

Mai puţin frecvente: Reacţii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacţii asemănătoare bolii serului.

Rare: Şoc anafilactic, vasculită, reacţie de tip sarcoidoză.

Mai puţin frecvente: Dislipidemie.

Frecvente: Depresie, insomnie.

Mai puţin frecvente: Amnezie, agitaţie, confuzie, somnolenţă, nervozitate.

Rare: Apatie.

Foarte frecvente: Cefalee.

Frecvente: Vertij, ameţeli, hipoestezie, parestezie.

Mai puţin frecvente: Convulsii, neuropatie.

Rare: Mielită transversă, afecţiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecţiune asemănătoare sclerozei multiple şi nevrită optică), afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain-

Barré, polineuropatia cronică inflamatorie de demielinizare şi neuropatia motorie multifocală).

Cu frecvenţă necunoscută: Accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie

Frecvente: Conjunctivită.

Mai puţin frecvente: Keratită, edem periorbital, orjelet.

Rare: Endoftalmită.

Cu frecvenţă necunoscută: Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore de la perfuzie.

Frecvente: Tahicardie, palpitaţii.

Mai puţin frecvente: Insuficienţă cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie.

Rare: Cianoză, efuziune pericardică.

Cu frecvenţă necunoscută: Ischemie miocardică/infarct miocardic

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroşirea tegumentelor.

Mai puţin frecvente: Ischemie periferică, tromboflebită, hematom.

Rare: Insuficienţă circulatorie, peteşii, vasospasm.

Foarte frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii superioare, sinuzită.

Frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie), dispnee, epistaxis.

Mai puţin frecvente: Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax.

Rare: Boală pulmonară interstiţială (inclusiv boală pulmonară interstiţială rapid progresivă, fibroză pulmonară şi pneumonie).

Foarte frecvente: Dureri abdominale, greaţă.

Frecvente: Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipaţie.

Mai puţin frecvente: Perforaţie intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită.

Frecvente: Funcţie hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice.

Mai puţin frecvente: Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită.

Rare: Hepatită autoimună, icter.

Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă hepatică.

Frecvente: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie.

Mai puţin frecvente: Erupţie buloasă, seboree, acnee rozacee, papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii.

Rare: Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză, dermatoză buloasă cu IgA liniară (LABD), pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA), reacții lichenoide.

Cu frecvenţă necunoscută: Agravarea simptomelor de dermatomiozită.

Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale.

Frecvente: Infecţii ale tractului urinar.

Mai puţin frecvente: Pielonefrită.

Mai puţin frecvente: Vaginită.

Foarte frecvente: Reacţii legate de perfuzie, durere.

Frecvente: Dureri în piept, oboseală, febră, reacţii la locul de injectare, frisoane, edem.

Mai puţin frecvente: Tulburări de cicatrizare.

Rare: Leziuni granulomatoase.

Mai puţin frecvente: Autoanticorpi prezenţi, creștere a greutăţii corporale1.

Rare Modificări ale complementului seric.

Leziuni, intoxicații și complicații procedurale

Cu frecvenţă necunoscută: Complicație post-procedurală (inclusiv complicații infecțioase și neinfecțioase)

* infecția COVID-19 a fost determinată în tratamentul cu Remsina administrat SC

** inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4 1 În luna 12 a perioadei controlate pentru studiile clinice desfășurate la adulți pentru toate indicațiile, creșterea mediană a greutății corporale a fost de 3,50 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo. Creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile de boală inflamatorie intestinală a fost de 4,14 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo, iar creșterea mediană a greutății corporale pentru indicațiile reumatologice a fost de 3,40 kg pentru subiecții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu 3,00 kg pentru subiecții la care s-a administrat placebo.

Descrierea reacţiilor adverse la medicament selectate

Reacția sistemică la injecție și reacția localizată la locul injecției la pacienții adulți cărora li se administrează forma farmaceutică subcutanată Remsima

Profilul de siguranță al formei farmaceutice subcutanate de Remsima în combinație cu metotrexat a fost evaluat într-un studiu de grup paralel de fază I/III la pacienți cu poliartrită reumatoidă activă.

Populația de siguranță a fost formată din 168 de pacienți din grupul cu administrare subcutanată

Remsima și 175 de pacienți din grupul cu administrare intravenoasă Remsima. Pentru detalii despre studiu, consultați pct. 5.1.

Rata de incidență a reacțiilor sistemice la injecție (de exemplu, erupții cutanate, prurit, înroșire și edem) a fost de 1,2 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare subcutanată Remsima (începând cu săptămâna 6) și de 2,1 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare intravenoasă

Remsima care a trecut la administrarea subcutanată cu Remsima (începând cu săptămâna 30). Toate reacțiile sistemice la injecție au fost ușoare până la moderate.

Rata de incidență a reacțiilor localizate la locul injecției (de exemplu, eritem la locul injecției, durere, prurit și tumefiere) a fost de 17,6 pacienți la 100 ani-pacient în grupul cu administrare subcutanată

Remsima (începând cu săptămâna 6) și de 21,4 pacienți la 100 per pacient-ani la cei care au trecut la administrarea subcutanată de Remsima (începând cu săptămâna 30). Majoritatea acestor reacții au fost ușoare până la moderate și s-au rezolvat spontan fără niciun tratament, în decursul unei zile.

Într-o analiză integrată ce include un studiu de fază I efectuat la pacienți cu boală Crohn activă și colită ulcerativă activă, un studiu de fază III efectuat la pacienți cu boală Crohn activă și un studiu de fază III efectuat la pacienți cu colită ulcerativă activă, populația pentru siguranță a constat din 631 de pacienți în grupul cu Remsima subcutanat (297 de pacienți cu boală Crohn activă și 334 pacienți cu colită ulcerativă activă) și 245 de pacienți din grupul placebo (105 pacienți cu boală Crohn activă și 140 de pacienți cu colită ulcerativă activă). Pentru detaliile studiului, vezi pct. 5.1.

Rata de incidență a reacțiilor sistemice la injecție (de exemplu, greață și amețeală) a fost de 3,56 de pacienți la 100 de ani-pacient în grupul cu Remsima subcutanat.

Rata de incidență a reacțiilor localizate la injecție (de exemplu, eritem la locul injecției durere, prurit, învinețire) a fost de 8,68 pacienți la 100 de ani-pacient în grupul cu Remsima subcutanat. Majoritatea acestor reacții au fost ușoare până la moderate și, în cea mai mare parte, s-au remis spontan fără niciun tratament în câteva zile.

Conform experienţei dobândite după punerea pe piaţă a medicamentului, apariţia de cazuri de reacţii de tip anafilactic, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever şi convulsii, au fost asociate cu administrarea intravenoasă a infliximab (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie. Au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab; de asemenea, au fost raportate accidente vasculare cerebrale în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab.

Hipersensibilitatea cu debut întârziat

În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an. În studiile privind psoriazisul cu infliximab intravenos, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele şi simptomele au inclus mialgii şi/sau artralgii, febră şi/sau erupţii tranzitorii cutanate, iar unii pacienţi au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât şi cefalee.

Există date insuficiente privind incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate cu debut întârziat după intervale libere de administrare a infliximab de peste 1 an, dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii cu debut întârziat, odată cu creşterea intervalului liber de administrare a infliximab (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate cu infliximab i.v. administrate la pacienţii cu boală

Crohn (studiul ACCENT I), incidenţa reacţiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Pacienţii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuşi (aproximativ de 2 - 3 ori) la reacţii legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvenţa reacţiilor legate de perfuzie.

În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice şi multiple de infliximab, variind între 1 şi 20 mg/kg, anticorpii la infliximab au fost detectaţi la 14% dintre pacienţi, cărora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare şi la 24% dintre pacienţi care nu au utilizat terapie imunosupresoare. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi la infliximab. La pacienţii cu artrită psoriazică care au primit 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au apărut anticorpi în total la 15% dintre pacienţi (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienţii care au primit metotrexat şi la 26% dintre pacienţii care nu au primit metotrexat la momentul iniţial). La pacienţii cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreţinere, au apărut anticorpi la infliximab în total la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat imunosupresoare şi la 13,3% dintre pacienţii cărora nu li s-au administrat imunosupresoare. Incidenţa apariţiei anticorpilor a fost de 2 - 3 ori mai mare la pacienţii care au fost trataţi episodic. Datorită metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezenţa anticorpilor la infliximab. La unii pacienţi care au prezentat titruri crescute de anticorpi la infliximab s-a evidenţiat o eficacitate scăzută. La pacienţii cu psoriazis, trataţi cu infliximab ca tratament de întreţinere în absenţa tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi la infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacție sistemică la injecție/reacție localizată la locul injectării/hipersensibilitate”).

Deoarece testele de imunogenitate sunt specifice analizei, compararea incidenței anticorpilor împotriva infliximabului raportate în această secțiune cu incidența anticorpilor din alte studii poate induce în eroare.

Forma farmaceutică cu administrare subcutanată

La pacienții cu poliartrită reumatoidă sub tratament de întreținere, incidența anticorpilor anti-infliximab în urma administrării subcutanate de infliximab s-a dovedit a nu fi mai mare decât cea în cazul administrării intravenoase de infliximab și anticorpii anti-infliximab nu au avut niciun impact semnificativ asupra eficacității (determinată de scorul activității bolii în 28 articulații [DAS28] și criteriile 20 ale Colegiului American de Reumatologie [ACR20]) și profilul de siguranță.

La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă sub tratament de întreținere, incidența anticorpilor anti-infliximab nu a fost mai crescută la pacienții cărora li s-a administrat infliximab subcutanat comparativ cu cei cărora li s-a administrat infliximab intravenos. La pacienții cu boală Crohn și colită ulcerativă, a existat o corelație între pierderea răspunsului la tratament și anticorpii anti-infliximab, în timp ce anticorpii anti-infliximab nu au avut un impact semnificativ asupra profilului de siguranță.

La pacienţii care au primit infliximab s-au observat tuberculoză, infecţii bacteriene, inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive, virale şi alte infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecţiile oportuniste cu o rată a mortalităţii de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza şi aspergiloza (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, 36% dintre pacienţii trataţi cu infliximab au fost trataţi pentru infecţii, comparativ cu 25% dintre cei trataţi cu placebo.

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei trataţi cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4).

Infecţiile reprezintă cea mai frecventă reacţie adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piaţă a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate au fost asociate cu infecţii. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice cu infliximab în care au fost trataţi 5780 pacienţi, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom şi 26 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom, comparativ cu absenţa apariţiei vreunui limfom şi a unui caz de afecţiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienţi trataţi cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani.

În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienţi), au fost raportate 5 cazuri de limfom şi 38 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom.

Cazuri de afecţiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienţi cu BPOC moderată până la severă, care erau fumători sau fuseseră, 157 pacienţi adulţi au fost trataţi cu infliximab în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă şi boala Crohn. Nouă dintre aceşti pacienţi au dezvoltat afecţiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidenţă 5,7% [IÎ 95% 2,65% - 10,6%]). Dintre 77 de pacienţi din grupul de control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidenţă 1,3% [IÎ 95% 0,03% - 7,0%]). Majoritatea acestor afecţiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului şi gâtului.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4).

În plus, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţi tratați cu infliximab, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn şi a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienţi fiind adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării infliximab în caz de ICC, s-a observat o incidenţă crescută a mortalităţii datorate agravării insuficienţei cardiace, la pacienţii trataţi cu infliximab, în special la cei trataţi cu doza mai crescută de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienţi cu ICC clasele III-IV NYHA (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost trataţi cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienţi trataţi cu infliximab (2 cu 5 mg/kg şi 7 cu 10 mg/kg) au decedat, comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienţi trataţi cu placebo.

La pacienţii care utilizează infliximab, au existat după punerea pe piaţă raportări de agravare a insuficienţei cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanţi. De asemenea, au existat după punerea pe piaţă raportări de apariţie a insuficienţei cardiace, inclusiv insuficienţă cardiacă la pacienţii fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre aceşti pacienţi aveau vârsta sub 50 de ani.

În studiile clinice s-au observat creşteri uşoare până la moderate ale valorilor ALT şi AST la pacienţii care au utilizat infliximab, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creşteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi tabelul 2). Când infliximab a fost utilizat în monoterapie şi când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creşteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporţie mai mare la pacienţii care au utilizat infliximab comparativ cu grupul de control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienţi au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienţii care au prezentat creşteri ale ALT şi AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea terapiilor concomitente. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate rar cazuri de icter şi hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienţi care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2

Proporţia pacienţilor care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice cu infliximab cu administrare intravenoasă

Numărul Perioada mediană de 3 ≥ 3 x LSN ≥ 5 x LSN pacienţilor urmărire (săptămâni)4

Indicaţie placeb inflixima placeb placeb placebinfliximab infliximab infliximab o b o o o

Polirtrita 1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9% reumatoidă

Boala 2 324 1034 53,7 54,0 2,2% 4,9% 0,0% 1,5%

Crohn

Colita 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6% ulcerativă

Spondilita anchilozant 76 275 24,01,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6% ă

Artrita 98 198,1 39,,0% 6,8% 0,0% 2,1% psoriazică

Placa 28175 16,1 50,,4% 7,7% 0,0% 3,4% psoriazică 1 Pacienţii din grupul cu placebo au primit metotrexat, în timp ce pacienţii din grupul cu infliximab au primit atât infliximab, cât şi metotrexat.

2. Pacienţii din grupul cu placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I şi ACCENT II, au primit o doză iniţială de 5 mg/kg de infliximab la iniţierea studiului şi apoi au primit placebo în perioada de menţinere. Pacienţii care au fost alocaţi grupului cu placebo în perioada de menţinere şi care au fost ulterior trecuţi pe infliximab sunt incluşi în grupul cu infliximab, în ceea ce priveşte analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienţi cu boală Crohn, pacienţilor din grupul cu placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi reprezentând control activ asociat la perfuziile placebo care imitau infliximab.

3 Numărul pacienţilor evaluaţi pentru ALT.

4 Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienţii trataţi.

Aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi cu infliximab în studiile clinice, cu valoare ANA negativă la momentul iniţial, au atins o valoare ANA pozitivă în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienţii trataţi cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectaţi la aproximativ 17% dintre pacienţii trataţi cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienţi trataţi cu placebo. La ultima evaluare, pentru 57% pacienţi trataţi cu infliximab valoarea anti-ADNdc a rămas pozitivă. Raportările privind apariţia lupusului sau sindroamelor asemănătoare lupusului au fost, totuşi, mai puţin frecvente (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab asociat cu metotrexat şi care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toţi cei cu vârsta sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienţilor trataţi cu metotrexat în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 5,2% la pacienţii cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienţii cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

S-au administrat intravenos doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice și doze repetate de formă terapeutică subcutanată Remsima până la 240 mg au fost administrate fără a se constata efecte toxice. Nu există un tratament specific pentru supradozajul în cazul Remsima. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic și trebuie instituite măsuri de susținere, după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), codul ATC: L04AB02.

Remsima este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei

Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile şi de cele transmembranare ale TNFα, dar nu şi de limfotoxina α (TNFβ).

Infliximabul inhibă activitatea funcţională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro.

Infliximab a prevenit boala la şoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecinţă a exprimării

TNFα uman constituţional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulaţiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivităţii TNFα.

În articulaţiile pacienţilor cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentraţii mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulaţiei, precum şi expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul şi degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienţii au prezentat niveluri plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) şi de proteină C reactivă (PCR), precum şi concentraţii crescute ale hemoglobinei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă având concentraţii plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparaţie cu valorile iniţiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienţilor netrataţi. La pacienţii cu psoriazis trataţi cu infliximab s-a obţinut scăderea inflamaţiei epidermale şi normalizarea diferenţierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numărul celulelor T şi al vaselor de sânge în sinovială şi pielea psoriazică.

Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obţinute înainte şi la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidenţiat o diminuare substanţială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienţilor cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanţială a markerului seric de inflamaţie, PCR, care în mod obişnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puţin afectat la pacienţii trataţi cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor şi neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienţilor trataţi cu infliximab au evidenţiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienţii netrataţi; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanţială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obţinute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα şi interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum şi prezenţa markerilor inflamaţiei la acest nivel. Examinarea endoscopică a mucoasei intestinale a evidenţiat vindecarea mucoasei la pacienţii trataţi cu infliximab.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Eficacitatea formei farmaceutice intravenoase a infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivot, multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb: ATTRACT şi ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Obiectivele primare au fost reducerea semnelor şi a simptomelor, în conformitate cu criteriile ACR (ACR20 pentru ATTRACT, reper ACR-N pentru ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum şi îmbunătăţirea funcţiei fizice. O reducere a semnelor şi a simptomelor a fost definită ca fiind cel puţin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulaţiilor dureroase, cât şi a numărului articulaţiilor tumefiate şi a cel puţin 3 dintre următoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcţionalităţii/invalidităţii, (4) scala vizuală analogă a durerii şi (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau ale proteinei C reactive.

ACR-N utilizează aceleaşi criterii ca şi ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătăţire în numărătoarea articulaţiilor tumefiate, a celor dureroase şi media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezenţa eroziunilor şi a îngustării spaţiului articular) atât la nivelul mâinii, cât şi al piciorului au fost măsurate prin evaluarea faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0-440). Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii (HAQ; scala 0-3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie faţă de valoarea iniţială a scorului funcţiei fizice.

Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 şi 102 săptămâni, obţinute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienţi care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deşi utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienţi au aparţinut Clasei funcţionale III. Pacienţii au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienţilor li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie 15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului.

Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde şi HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 şi ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 şi 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie.

Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni şi îngustarea spaţiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienţi trataţi cu infliximab (Tabelul 3).

Efectele observate în săptămâna 54 s-au menţinut pe perioada a 102 săptămâni. Datorită unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferenţelor de efect între grupurile tratate cu infliximab şi monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată.

Tabel 3

Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54,

ATTRACT infliximabb

Controla 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Întreg q 8 săpt. q 4 săpt. q 8 săpt. q 4 săpt. grupul cu infliximabb

Pacienţii cu răspuns ACR20/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340

Pacienţii evaluaţi (%) (17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)

Scor totald (scor Sharp-modificat de van der Heijde)

Modificare faţă de valoarea iniţială c 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9 (Medie ± DS )

Mediana 4,0 0,5 0,,5 -0,5 0,0 (Interval de intercvartilic) (0,5; 9,7) (-1,5; 3,0) (-2,5; 3,0) (-1,5; 2,0) (-3,0; 1,5) (-1,8; 2,0)

Pacienţi fără deteriorare/pacienţi 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285 evaluaţi (%)c (20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%)

Modificare HAQ faţă de valoarea 87 86 85 87 81 339 iniţială în timpe (pacienţi evaluaţi)

Medie ± DSc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4 a control = Toţi pacienţii prezentau AR activă deşi se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni înainte de înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) şi/sau AINS, precum şi suplimentarea cu acid folic.

b toate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat şi acid folic dintre care unele cu corticosteroizi şi/sau

AINS c p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control d valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari.

e HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut.

Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, mediana 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulaţii tumefiate şi dureroase de 19 şi respectiv, 31). Toţi pacienţii au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână până la săptămâna 8) şi fie placebo, fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4.

După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor şi simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporţia de pacienţi care au prezentat răspuns ACR20, 50 şi 70.

În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienţi au avut cel puţin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 şi 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie.

Tabel 4

Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare şi Funcţiei Fizice la săptămâna 54,

ASPIRE Infliximab + MTX Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Asociere

Subiecţi randomizaţi 282 359 363 722

Procent de ameliorare ACR

Media ± DSa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharpb modificat de van der Heijde

Medie ± DSa 3,70 ± 9,6,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Mediană 0,43 0,00 0,00 0,00

Ameliorare faţă de valoarea iniţială a HAQ medie în timp de la săptămâna 30 până la săptămâna 54c

Medie ± DSd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control.

b valori mai înalte au indicat leziuni articulare mai mari.

c HAQ = Health Assessment Questionnaire; valori mai înalte au indicat grad de invaliditate mai scăzut.

d p = 0,030 şi < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg şi respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX.

Datele care susţin creşterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT,

ASPIRE şi START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 grupuri, cu grup paralel, pentru evaluarea siguranţei. Într-unul dintre grupurile studiului (grupul 2, n = 329), la pacienţii cu un răspuns inadecvat s-a permis creşterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienţi (67%) nu au necesitat nicio creştere a dozei. Dintre pacienţii care au necesitat o creştere a dozei, la 80% s-a obţinut răspuns clinic şi majoritatea acestor pacienţi (64%) au necesitat numai o ajustare de 1,5 mg/kg.

Forma farmaceutică cu administrare subcutanată

Eficacitatea administrării subcutanate a infliximabului la pacienții cu poliartrită reumatoidă a fost evaluată într-un studiu randomizat, paralel, în faza I/III pivot, format din două părți: Partea 1 pentru a determina doza optimă de infliximab cu administrare subcutanată și Partea 2 pentru a demonstra non-inferioritatea în ceea ce privește eficacitatea infliximabului cu administrare subcutanată comparativ cu tratamentul cu infliximab cu administrare intravenoasă într-un context de administrare în regim dublu-orb.

În Partea 2 a acestui studiu, dintre 357 de pacienți care au fost înscriși pentru a primi 2 doze de

Remsima 3 mg/kg pe cale intravenoasă la săptămânile 0 și 2, 167 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Remsima 120 mg cu administrare subcutanată în săptămâna 6 și la fiecare 2 săptămâni până la săptămâna 54, în timp ce 176 de pacienți au fost randomizați pentru a primi Remsima 3 mg/kg cu administrare intravenoasă la săptămânile 6, 14 și 22 și apoi au trecut la Remsima 120 mg cu administrare subcutanată în săptămâna 30, o dată la 2 săptămâni până la săptămâna 54. Metotrexat a fost administrat concomitent.

Obiectivul principal al studiului a fost diferența de tratament în ceea ce privește modificarea de la valoarea inițială a DAS28 (CRP) în săptămâna 22. Estimarea diferenței de tratament a fost de 0,27, cu limita inferioară corespunzătoare a intervalului de încredere [IÎ] cu două fețe de 95% (CI) de 0,02 (IÎ 95%: 0,02, 0,52), care a fost mai mare decât marja de inferioritate pre-specificată de -0,6 indicând non-inferioritatea formei farmaceutice subcutanate Remsima față de forma farmaceutică intravenoasă Remsima.

Analiza altor obiective finale de eficacitate a arătat că profilul eficacității formei farmaceutice subcutanate a Remsima în comparație cu forma farmaceutică intravenoasă a Remsima la pacienții cu

AR a fost în general comparabilă în ceea ce privește activitatea bolii măsurată de DAS28 (CRP și

VSH) și răspunsul ACR până la săptămâna 54. Scorurile medii scorurilor pentru DAS28 (CRP) și

DAS28 (VSH) au scăzut treptat de la nivelul inițial la fiecare moment până la săptămâna 54 în fiecare grupă de tratament (vezi Tabelul 5 și respectiv Tabelul 6).

Tabelul 5

Valorile medii (SD) reale ale DAS28 (CRP și VSH)

DAS28 (CRP) DAS28 (ESR)

Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC 3 mg/kgb 120 mg 3 mg/kgb 120 mg

Vizită (N=174) (N=165) (N=174) (N=165)

Momentul inițial 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)

Săptămâna 6 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)

Săptămâna 22 3,5 (1,2)a 3,3 (1,1)a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)

Săptămâna 54 2,9 (1,2)b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)b 3,4 (1,2) a IÎ 95% pe două părți pentru diferența în schimbarea medie față de momentul inițial pentru DAS28 (CRP) în săptămâna 22 a fost cu mult peste marja de non-inferioritate predefinită de -0,6 b S-a trecut de la administrarea IV a Remsima la administrarea SC a Remsima în săptămâna 30

Tabelul 6

Proporția pacienților care au atins răspunsul clinic conform criteriilor ACR ACR20 ACR50 ACR70

Remsima Remsima

Remsima IV Remsima IV Remsima SC Remsima IV

SC SC 3 mg/kga 3 mg/kga 120 mg 3 mg/kga 120 mg 120 mg (N=174) (N=174) (N=165) (N=174)

Vizita (N=165) (N=165)

Săptămâna 6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%)

Săptămâna 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%)

Săptămâna 54 125 (71,8%)a 132 (80,0%) 101 (58,0%)a 108 (65,5%) 68 (39,1%)a 77 (46,7%) a S-a trecut de la administrarea IV a Remsima la administrarea SC a Remsima în săptămâna 30

Nu există studii clinice cu Remsima 120 mg forma farmaceutică pentru administrare subcutanată fără administrarea intravenoasă a dozelor de infliximab de încărcare la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

Cu toate acestea, farmacocinetica populațională și modelarea și simularea farmacocinetică/farmacodinamică au preconizat o expunere la infliximab (ASC pe o perioadă de 8 săptămâni) și o eficacitate (răspuns DAS28 și ACR20) comparabile, începând cu săptămâna a 6-a, la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu Remsima 120 mg utilizat fără doze de încărcare de infliximab administrate intravenos, atunci când s-a efectuat o comparație cu Remsima 3 mg/kg administrat intravenos în săptămânile 0, 2 și 6, iar ulterior la interval de 8 săptămâni.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă a fost evaluată la 108 pacienţi cu boală Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii

Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo.

Dintre aceşti 108 pacienţi, 27 au fost trataţi cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toţi pacienţii au prezentat anterior un răspuns inadecvat la terapia convenţională. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenţionale în doze stabile, 92% dintre pacienţi continuând să utilizeze aceste terapii.

Obiectivul final primar a fost proporţia pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte faţă de valoarea iniţială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creştere a utilizării medicamentelor sau a intervenţiilor chirurgicale pentru boala Crohn. Pacienţii care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriţi până în săptămâna a 12-a.

Obiectivele finale secundare ale studiului au inclus proporţia de pacienţi în remisiune clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) şi răspunsul clinic în timp.

În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, faţă de 4/25 (16%) dintre pacienţii trataţi cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab au obţinut o remisiune clinică (CDAI < 150) faţă de 1/25 (4%) dintre pacienţii trataţi cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni şi a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observaţii efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienţii trataţi cu infliximab continuau să răspundă la tratament.

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab intravenos a fost studiată într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT I). Un număr de 573 pacienţi cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 400) au primit o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienţi incluşi în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 şi corticosteroid şi/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populaţiei precizată în indicaţii (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toţi pacienţii au fost evaluaţi în privinţa răspunsului clinic şi au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreţinere cu placebo, un grup de tratament de întreţinere cu 5 mg/kg şi un grup de tratament de întreţinere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au primit perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

Dintre cei 573 de pacienţi randomizaţi, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2.

Aceşti pacienţi au fost clasificaţi ca pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 şi au fost incluşi în analiza primară (vezi Tabel 7). Dintre pacienţii clasificaţi ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreţinere cu placebo şi la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferenţă între grupuri, în ceea ce priveşte numărul de pacienţi care au răspuns tardiv la tratament după acest moment.

Obiectivele finale co-primare au fost procentul de pacienţi în remisiune clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 şi intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabel 7

Efectele asupra ratei de răspuns şi remisiune, datele din studiul ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) ACCENT I (pacienţi care au răspuns la tratament până în săptămâna 2) % de pacienţi Întreţinere Întreţinere Întreţinere

Placebo Infliximab Infliximab 5 mg/kg 10 mg/kg (n = 110) (n = 113) (n = 112) (valoare p) (valoare p)

Durata de timp mediană până la 19 săptămâni 38 de săptămâni > 54 de săptămâni dispariţia răspunsului până la (0,002) (< 0,001) finalul săptămânii 54

Săptămâna 30

Răspuns clinica 27,3 51,3 59,1 (< 0,001) (< 0,001)

Remisiune clinică 20,9 38,9 45,5 (0,003) (< 0,001)

Remisiune fără steroizi 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)

Săptămâna 54

Răspuns clinica 15,5 38,1 47,7 (< 0,001) (< 0,001)

Remisiune clinică 13,6 28,3 38,4 (0,007) (< 0,001)

Remisiune susţinută fără 17,9 (10/56) 28,6 (16/56) b 5,7 (3/53) steroizi (0,075) (0,002) a Reducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% şi ≥ 70 puncte.

b CDAI<150 atât în săptămâna 30 şi 54 şi care nu au primit corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare săptămânii 54 dintre pacienţii care primeau corticoterapie la momentul iniţial.

Începând cu săptămâna 14, pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Optzeci şi nouă de procente (50/56) dintre pacienţii la care s-a înregistrat dispariţia răspunsului clinic cu terapia de întreţinere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg.

Ameliorări ale parametrilor calităţii vieţii, o reducere a spitalizărilor legate de boală şi o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreţinere comparativ cu grupul care a primit placebo ca întreţinere, la săptămânile 30 şi 54.

Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC), dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienţi adulţi cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu mai fuseseră trataţi anterior cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice şi care aveau o durată mediană a bolii de 2,3 ani. La momentul iniţial, la 27,4% dintre pacienţi s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonidă, şi la 54,3% dintre pacienţi s-au administrat compuşi 5-ASA. Pacienţii au fost randomizaţi în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, şi respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 şi apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic.

Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI<1 50) la pacienţii la care, pentru cel puţin 3 săptămâni, nu s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau budesonidă în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 8. Proporţia de pacienţi care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab şi AZA (43,9%, p < 0,001) şi la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p = 0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%).

Tabel 8

Proporţia de pacienţi care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC AZA în monoterapie Infliximab în Tratament asociat monoterapie Infliximab + AZA

Săptămâna 26

Toţi pacienţii 30,0% 44,4% (75/169) 56,8% (96/169) randomizaţi (51/170) (p = 0,006)* (p < 0,001)*

* valorile p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie.

Tendinţe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătăţirea calităţii vieţii, măsurată cu IBDQ.

Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienţi cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puţin 3 luni.

Treizeci şi unu dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu infliximab 5 mg/kg în forma farmaceutică intravenoasă. Aproximativ 93% dintre pacienţi primiseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor.

A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenţionale şi 83% din pacienţi au continuat să primească cel puţin unul dintre aceste medicamente. Pacienţii au primit trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii au fost urmăriţi timp de până la 26 săptămâni. Obiectivul final principal a fost proporţia de pacienţi cu răspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% faţă de valoarea iniţială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune uşoară, în decursul a cel puţin două vizite consecutive (la distanţă de 4 săptămâni), fără creşterea utilizării medicamentelor sau o intervenţie chirurgicală pentru boala Crohn.

Şaizeci şi opt la sută (21/31) dintre pacienţii trataţi cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienţii care au utilizat placebo (p = 0,002). În grupul de pacienţi trataţi cu infliximab, timpul median pentru apariţia răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienţii trataţi cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparaţie cu 13% la cei care au utilizat placebo (p = 0,001).

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienţii cu boală Crohn fistulizată a fost studiată într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienţi au primit 3 doze de infliximab intravenos de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 şi 6. La momentul iniţial, 87% dintre pacienţi prezentau fistule perianale, 14% prezentau fistule abdominale, iar 9% prezentau fistule rectovaginale.

Scorul CDAI median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienţi au fost evaluaţi în ceea ce priveşte răspunsul clinic şi au fost randomizaţi pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46.

Pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizaţi în ceea ce priveşte obiectivul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariţia răspunsului (vezi Tabelul 9). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabelul 9

Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) ACCENT II (pacienţii care au răspuns la tratament până în săptămâna 14) Întreţinere Întreţinere valoarea p placebo infliximab (n = 99) (5 mg/kg) (n = 96)

Durata de timp mediană până la 14 săptămâni > 40 de săptămâni < 0,001 dispariţia răspunsului până la finalul săptămânii 54

Săptămâna 54

Răspunsul privind fistula (%)a 23,5 46,2 0,001

Răspuns complet privind fistula (%)b 19,4 36,3 0,009 a O reducere ≥ 50% faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă ≥ 4 săptămâni.

b Absenţa oricărei fistule care prezintă drenaj.

Începând cu săptămâna 22, pacienţii la care iniţial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la 8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată iniţial. Dintre pacienţii din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariţiei răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni.

Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă între placebo şi infliximab în ceea ce priveşte procentul pacienţilor la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcesele şi infecţiile tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului.

Tratamentul de întreţinere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecţiunea şi intervenţiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi şi o îmbunătăţire a calităţii vieţii.

Forma farmaceutică cu administrare subcutanată

Eficacitatea infliximabului administrat subcutanat la pacienții cu boala Crohn activă și cu colită ulcerativă activă a fost evaluat într-un studiu în regim deschis, randomizat, cu grupuri paralele, de fază

I, compus din două părți: Partea 1 pentru a determina doza optimă de infliximab subcutanat și Partea 2 pentru a demonstra non-inferioritatea în ceea ce privește FC al infliximabului subcutanat în comparație cu tratamentul cu infliximab intravenos .

În Partea 1 a acestui studiu, 45 de pacienți cu boală Crohn activă au fost înrolați pentru a li se administra 2 doze de Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 0 și 2 și ulterior 44 de pacienți au fost randomizați în patru cohorte pentru a se administra Remsima 5 mg/kg intravenos (n=13) în

Săptămâna 6 și o dată la 8 săptămâni până în Săptămâna 54, Remsima 120 mg subcutanat (n=11),

Remsima 180 mg subcutanat (n=12) sau Remsima 240 mg subcutanat (n=8) la Săptămâna 6 și o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54.

În Partea 2 a acestui studiu, dintre 136 de pacienți (57 de pacienți cu boală Crohn activă și 79 de pacienți cu colită ulcerativă activă) care au fost înrolați pentru a li se administra 2 doze de Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 0 și 2, 66 de pacienți (28 de pacienți cu boală Crohn activă și 38 de pacienți cu colită ulcerativă activă) au fost randomizați pentru administrarea de Remsima 120/ 240 mg subcutanat la Săptămâna 6 și o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54, în timp ce 65 de pacienți (25 de pacienți cu boala Crohn activă și 40 de pacienți cu colită ulcerativă activă) au fost randomizați pentru a li se administra Remsima 5 mg/kg intravenos în Săptămânile 6, 14 și 22, iar apoi au trecut la administrarea formei farmaceutice de Remsima 120/ 240 mg subcutanat la Săptămâna 30 o dată la 2 săptămâni până la Săptămâna 54. Doza din forma farmaceutică de Remsima 120/240 mg subcutanat a fost determinată pe baza greutății corporale a pacientului în Săptămâna 6 pentru cei cărora li s-a administrat Remsima subcutanat și în Săptămâna 30 pentru cei care au trecut la forma farmaceutică de

Remsima subcutanat 120 mg pentru pacienții cu greutatea < 80 kg; 240 mg pentru pacienții cu greutatea ≥80 kg).

La pacienții cu boală Crohn activă, rezultatele descriptive ale eficacității în urma administrării formei farmaceutice de Remsima 120 mg subcutanat au fost în general comparabile cu cele aferente formei farmaceutice de Remsima 5 mg/kg intravenos din punct de vedere al răspunsului clinic (răspunsul

CDAI-70 definit ca o scădere a CDAI cu ≥70 puncte și răspunsul CDAI-100 definit ca ≥100 puncte față de momentul inițial), al remisiunii clinice (definită ca un scor CDAI absolut <150 puncte) și al evaluărilor endoscopice (răspunsul endoscopic definit ca o scădere ≥50% a Scorului general simplificat al activității la nivel endoscopic pentru boala Crohn (SES-CD) față de valoarea de la momentul inițial și remisiunea endoscopică definită ca un scor SES-CD absolut ≤2 puncte).

Eficacitatea infliximab administrat subcutanat la pacienții cu boală Crohn activă a fost, de asemenea, evaluată într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la 343 pacienți adulți cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI între 220 și 450 de puncte), cu un răspuns inadecvat la terapiile convenționale (LIBERTY-CD). Au fost permise tratamente concomitente cu doze stabile de aminosalicilați, corticosteroizi, antibiotice și/sau agenți imunomodulatori. Doza de corticosteroizi a fost redusă după Săptămâna 10. Pacienții care au fost clasificați ca respondenți

CDAI-100 în Săptămâna 10 după trei perfuzii intravenoase cu infliximab 5 mg/kg grutate corporală în săptămânile 0, 2 și 6 au fost randomizați pentru a li se administra o injecție fie cu infliximab subcutanat 120 mg, fie cu placebo la fiecare 2 săptămâni ulterior, din Săptămâna 10 până în

Săptămâna 54.

Obiectivele finale co-primare au fost remisiunea clinică (pe baza CDAI) și răspunsul endoscopic în

Săptămâna 54. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor CDAI absolut < 150 puncte, iar răspunsul endoscopic a fost definit drept o scădere cu 50% a scorului SES-CD față de valoarea de la momentul inițial. Obiectivele finale secundare cheie au fost răspunsul CDAI-100 și remisiunea endoscopică în

Săptămâna 54.

În LIBERTY-CD, pacienții tratați cu infliximab administrat subcutanat la doza recomandată (120 mg la fiecare 2 săptămâni) au atins remisiunea clinică (pe baza CDAI), răspunsul endoscopic, răspunsul

CDAI-100 și remisiunea endoscopică mai frecvent comparativ cu placebo (Tabelul 10).

Tabelul 10

Remisiune clinică, răspuns endoscopic, răspuns CDAI-100 și remisiune endoscopică în

LIBERTY-CD

Infliximab sc Diferență de

Placebo

Obiectiv finala 120 mg tratament și IÎ (N=112) (N=231) 95%

Remisiune clinică (pe baza CDAI) în 32,1% 62,3% 32,1% săptămâna 54b (20,9, 42,1)

Răspuns endoscopic în săptămâna 54c 34,6% 51,1% 17,9% (24,1, 43,5) 28,9%

Răspuns CDAI-100 în săptămâna 54d. 65,8% 38,4% (17,7, 39,2)

Remisiune endoscopică în săptămâna 24,9% e 34,6% 10,7% 54 (15,4, 32,8) a Pacientului care a prezentat o pierdere a răspunsului între Săptămânile 22 și 54 i s-a permis să treacă la infliximab sc 240 mg atât în brațul cu infliximab, cât și în cel cu placebo. Pacienții care au făcut trecerea sunt considerați non-respondenți.

b Definit ca scor CDAI absolut de < 150 puncte.

c Definit ca scădere cu 50% a scorului SES-CD față de valoarea de la momentul inițial.

d Definit ca scădere a scorului CDAI cu 100 puncte sau mai mult față de valoarea de la momentul inițial.

e Definit ca scor SES-CD absolut ≤ 4 și o reducere de cel puțin 2 puncte față de valoarea de la momentul inițial, fără subscor > 1.

În LIBERTY-CD, ajustarea dozei de infliximab la 240 mg pentru administrare subcutanată a fost permisă începând cu Săptămâna 22 pentru pacienții care au răspuns inițial, dar care apoi au pierdut răspunsul atât în grupul cu infliximab 120 mg subcutanat, cât și în grupul placebo. Pierderea răspunsului a fost definită ca o creștere a CDAI cu ≥ 100 puncte față de scorul CDAI din Săptămâna 10 cu un scor total ≥ 220. Dintre pacienții care au răspuns la infliximab intravenos în Săptămâna 10, care au îndeplinit criteriile de pierdere a răspunsului în sau după Săptămâna 22 și au primit o creștere a dozei la infliximab 240 mg subcutanat, 21/34 (61,8%) au recuperat răspunsul CDAI-100 în Săptămâna 10. Recuperarea spontană a răspunsului, fără ajustarea dozei, a avut loc la 1/7 pacienți din fiecare grup (infliximab sc 120 mg și placebo). In faza de extensie a studiului în regim deschis al LIBERTY-CD, în total 73 de pacienți au primit infliximab 240 mg ca tratament de întreținere timp de cel puțin 44 săptămâni, fără concluzii suplimentare relevante privind siguranța, comparativ cu doza de 120 mg.

În LIBERTY-CD a fost evaluat impactul utilizării imunosupresoarelor (azatioprină, 6-mercaptopurină și metotrexat) asupra eficacității. Nu a existat nicio diferență semnificativă între pacienții cu și fără tratament cu imunosupresoare în obiectivele finale de eficacitate primare și secundare cheie.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Siguranţa şi eficacitatea infliximab administrat intravenos au fost stabilite în două studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (ACT 1 şi ACT 2) la pacienţii adulţi cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la terapia convenţională [corticosteroizi orali, aminosalicilaţi şi/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilaţi oral, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare.

Pacienţii au fost randomizaţi în ambele studii pentru a primi fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la săptămâna 0, 2, 6, 14 şi 22, şi în ACT 1 la săptămâna 30, 38 şi 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8.

Tabel 11

Efectul asupra răspunsului clinic, remisiunii clinice şi vindecări ale mucoasei la săptămâna 8 şi 30. Date combinate din ACT 1 şi 2.

Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Asociere

Subiecţi randomizaţi 244 242 242 484

Procentul subiecţilor în răspunsul clinic şi răspunsul clinic susţinut

Răspuns clinic la săptămâna 8a 33,2% 66,9% 65,3% 66,1%

Răspuns clinic la săptămâna 30a 27,9% 49,6% 55,4% 52,5%

Răspuns susţinut (răspuns clinic atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 19,3% 45,0% 49,6% 47,3%

Procentul subiecţilor în remisiune clinică şi remisiune susţinută

Remisiune clinică la săptămâna 8a 10,2% 36,4% 29,8% 33,1%

Remisiune clinică la săptămâna 30a 13,1% 29,8% 36,4% 33,1%

Remisiune susţinută (remisiune atât la săptămâna 8, cât şi la săptămâna 30)a 5,3% 19,0% 24,4% 21,7% Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Asociere

Procentul subiecţilor cu vindecarea mucoasei

Vindecarea mucoasei la săptămâna 8a 32,4% 61,2% 60,3% 60,7%

Vindecarea mucoasei la săptămâna 30a 27,5% 48,3% 52,9% 50,6% a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu placebo.

Eficacitatea infliximab până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1.

La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienţii din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, faţă de 19,8% în grupul de tratament cu placebo (p < 0,001). Remisiunea clinică şi vindecarea mucoasei au apărut la o proporţie mai mare de pacienţi în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo la săptămâna 54 (34,6% faţă de 16,5%, p < 0,001 şi, respectiv, 46,1% faţă de 18,2%, p < 0,001). Proporţia de pacienţi cu răspuns susţinut şi remisiune susţinută la săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab faţă de grupul de tratament cu placebo (37,9% faţă de 14,0%, p < 0,001 şi respectiv 20,2% faţă de 6,6%, p < 0,001).

O proporţie mai mare de pacienţi din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi şi să rămână în acelaşi timp în remisiune clinică, faţă de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% faţă de 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 şi

ACT 2) cât şi la săptămâna 54 (21,0% faţă de 8,9%, p = 0,022, date din ACT 1).

Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 şi ACT 2 şi a extensiilor lor, analizate de la momentul iniţial, timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor şi a intervenţiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 şi 19 comparativ cu 40 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,019 şi, respectiv p = 0,007). Numărul de intervenţii chirurgicale datorate colitei ulcerative a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 şi 10 mg/kg comparativ cu grupul care a primit placebo (numărul mediu de intervenţii chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 şi 19 faţă de 34 în cadrul grupului cu placebo; p = 0,145 şi respectiv p = 0,022).

Proporţia subiecţilor care au suferit o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu medicamentul de studiu, a fost colectată şi comasată din studiile ACT 1 şi

ACT 2 şi din extensiile lor. Mai puţini subiecţi au suferit o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S.]) şi 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [ p = 0,011]), comparativ cu grupul care a primit placebo (36/244; 14,8%).

Reducerea incidenţei colectomiei a fost examinată, de asemenea, şi într-un alt studiu randomizat, dublu-orb (C0168Y06) efectuat la pacienţi spitalizaţi (n = 45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă, care nu au răspuns la tratamentul intravenos cu corticosteroizi şi care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puţine pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienţilor care au primit o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienţii care au primit placebo (29,2% faţă de 66,7%, p = 0,017).

În studiile ACT 1 şi ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieţii, confirmată prin ameliorarea semnificativă statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât şi a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36.

Forma farmaceutică cu administrare subcutanată

Eficacitatea infliximabului administrat subcutanat la pacienții cu colită ulcerativă activă a fost evaluat în Partea 2 a unui studiu în regim deschis, randomizat, cu grupuri paralele, de fază I. Pentru detaliile studiului, vezi pct. 5.1 privind boala Crohn, forma farmaceutică subcutanată.

La pacienții cu colită ulcerativă activă, rezultatele descriptive ale eficacității în urma administrării formei farmaceutice de Remsima 120 mg subcutanat au fost în general comparabile cu cele aferente formei farmaceutice de Remsima 5 mg/kg intravenos din punct de vedere al răspunsului clinic (definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului Mayo total de cel puțin 3 puncte și la cel puțin 30% sau o scădere față de momentul inițial a scorului Mayo parțial la cel puțin 2 puncte, însoțindu-se de o scădere față de momentul inițial a subscorului pentru sângerarea rectală de cel puțin 1 punct sau un subscor absolut pentru sângerarea rectală de 0 sau 1), al remisiunii clinice (definită ca un scor Mayo total ≤2 puncte, fără niciun subscor individual care să depășească 1 punct sau scor Mayo parțial ≤1 punct) și al vindecării mucoasei (definit ca un subscor endoscopic absolut de 0 sau 1 din Sistemul de cotare Mayo).

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Eficacitatea şi siguranţa infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă au fost evaluate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 şi durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10).

În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, în regim dublu-orb, 70 pacienţi au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienţi în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis, până în săptămâna 102.

În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienţi care au fost randomizaţi să primească fie placebo (grupul 1, n = 78), fie 5 mg/kg infliximab (grupul 2, n = 201) în săptămânile 0, 2 şi 6 şi la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toţi subiecţii au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a primit 5 mg/kg infliximab. În Grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienţii care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au primit 7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96.

În ASSERT, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienţi cu răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul cu placebo şi 123/201 (61%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,001). Au existat 95 de subiecţi din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 existau 80 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 71 (89%) au avut răspuns ASAS 20.

În P01522, îmbunătăţirea semnelor şi simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienţi cu răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul cu placebo, şi de 20/35 (57%) în grupul care a primit 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 de subiecţi care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 de subiecţi care continuau tratamentul cu infliximab şi dintre aceştia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50.

În ambele studii, funcţia fizică şi calitatea vieţii măsurate prin BASFI şi scorul de componentă fizică a

SF-36, s-au îmbunătăţit semnificativ.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Eficacitatea şi siguranţa infliximab în forma farmaceutică cu administrare intravenoasă au fost studiate în două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienţi cu artrită psoriazică activă.

În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 104 pacienţi cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienţii au utilizat fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo în săptămânile 0, 2, 6 şi 14 (52 pacienţi în fiecare grup).

Începând cu săptămâna 16, pacienţii din grupul cu placebo au fost trecuţi pe infliximab şi toţi pacienţii au utilizat în continuare 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienţi au continuat într-un studiu extensie în regim deschis până la săptămâna 98.

În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea şi siguranţa infliximab au fost studiate la 200 pacienţi cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulaţii tumefiate şi ≥ 5 articulaţii dureroase).

Patruzeci şi şase de procente din pacienţi au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24 săptămâni pacienţii au primit fie 5 mg/kg infliximab, fie placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, şi 22 (100 pacienţi în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienţi la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulaţiilor tumefiat,e cât şi a celor dureroase de < 10% faţă de momentul iniţial, au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toţi pacienţii trataţi cu placebo au fost trecuţi pe inducţie cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toţi pacienţii până la săptămâna 46.

Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT şi IMPACT 2 sunt prezentate în tabelul 12 mai jos:

Tabel 12

Efecte pe ACR şi PASI în studiile IMPACT şi IMPACT 2 IMPACT IMPACT 2* Placebo Infliximab Inflixima Placebo Infliximab Inflixima(săptămâ (săptămâna b (săptămâna (săptămâna b na 16) 16) (săptămâ 24) 24) (săptămâna 98) na 54)

Pacienţi 52 52 N/Aa 100 100 100 randomizaţi

Răspuns ACR (% pacienţi)

N 52 52 78 100 100 100

Răspuns*ACR 2 5(10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)

Răspuns*ACR 5 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%)

Răspuns*ACR 7 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)

Răspuns PASI (% pacienţi)b

N 87 83 82

Răspuns** 1 (1%) 50 (60%) 40 (48,8

PASI 75 %)

* analiza ITT unde subiecţii cu date incomplete au fost incluşi ca non-respondenţi.

a Datele la săptămâna 98 pentru IMPACT includ pacienţii cu tratament încrucişat cu placebo asociat cu infliximab care au intrat în studiul extensie în regim deschis.

b Bazat pe pacienţii cu PASI > 2,5 la momentul iniţial pentru IMPACT, şi pacienţi cu > 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la momentul iniţial în IMPACT 2.

** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab comparativ cu placebo la săptămâna 24 pentru IMPACT 2.

În IMPACT şi IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 şi s-au menţinut până la săptămâna 98 şi, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activităţii periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulaţii tumefiate, numărul de articulaţii dureroase/sensibile, dactilită şi prezenţa entezopatiei) au fost observate la pacienţii trataţi cu infliximab.

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor şi picioarelor la momentul iniţial, la săptămâna 24 şi 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo la evaluarea obiectivului final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea faţă de momentul iniţial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54.

La pacienţii trataţi cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calităţii vieţii legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice şi mentale ale scorului SF-36.

Formă farmaceutică cu administrare intravenoasă

Eficacitatea infliximabului în forma farmaceutică intravenoasă a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate, în regim dublu-orb: SPIRIT şi EXPRESS. În ambele studii pacienţii prezentau plăci psoriazice (Suprafaţa Corporală [BSA] ≥ 10% şi scor la Indexul Arii de Psoriazis şi

Severitate ([PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienţi care au obţinut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 faţă de momentul iniţial.

SPIRIT a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie cu infliximab la 249 pacienţi cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienţi s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 şi 6. Pacienţii cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condiţiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu acelaşi tratament în săptămâna 26.

În SPIRIT, proporţia de pacienţi care au obţinut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg şi 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducţie, 30% dintre pacienţii din grupul tratat cu 5 mg/kg şi 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obţinut răspuns PASI 75. Între săptămânile 6 şi 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval median de recidivă a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound.

EXPRESS a evaluat eficacitatea terapiei de inducţie şi de întreţinere cu infliximab la 378 pacienţi cu psoriazis în plăci. Pacienţilor li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 şi 6 urmate de terapie de întreţinere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22 în grupul tratat cu placebo şi până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe terapie de inducţie cu infliximab (5 mg/kg), urmat de terapie de întreţinere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI - Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu prezentau neapărat rezistenţă la terapie, 71,4% dintre pacienţi utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 13.

La subiecţii trataţi cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) şi răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost similară în subgrupul de pacienţi care au utilizat anterior terapii sistemice comparativ cu populaţia de studiu totală.

Tabel 13

Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA şi procentului de pacienţi la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 şi 50. EXPRESS Placebo → Infliximab 5 mg/kg Infliximab (la săptămâna 24) 5 mg/kg

Săptămâna 10

N 77 301 ameliorare ≥ 90% 1 (1,3%) 172 (57,1%)a ameliorare ≥ 75% 2 (2,6%) 242 (80,4%)a ameliorare ≥ 50% 6 (7,8%) 274 (91,0%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%)ab

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu leziuni uşoare (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%)ab

Săptămâna 24

N 77 276 ameliorare ≥ 90% 1 (1,3%) 161 (58,3%)a ameliorare ≥ 75% 3 (3,9%) 227 (82,2%)a ameliorare ≥ 50% 5 (6,5%) 248 (89,9%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%)a

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau 15 (19,5%) 246 (89,1%)a cu leziuni uşoare (2)

Săptămâna 50

N 68 281 ameliorare ≥ 90% 34 (50,0%) 127 (45,2%) ameliorare ≥ 75% 52 (76,5%) 170 (60,5%) ameliorare ≥ 50% 61 (89,7%) 193 (68,7%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) 46 (67,6%) 149 (53,0%)

Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau 59 (86,8%) 189 (67,3%) cu leziuni uşoare (2)

Toate unghiile fără leziuni c

Săptămâna 10 1/65 (1,5%) 16/235 (6,8%)

Săptămâna 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%)

Săptămâna 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%) a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control.

b n = 292.

c Analiza a avut la bază subiecţii cu psoriazis al unghiilor la momentul iniţial (81,8% din subiecţi). Scorurile medii NAPSI la momentul iniţial au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo.

Au fost demonstrate îmbunătăţiri semnificative faţă de momentul iniţial în ceea ce priveşte scorurile

DLQI (p < 0,001) şi scorurile componentei fizice şi mentale ale SF 36 (p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor clinice efectuate cu medicamentul de referinţă ce conţine infliximab efectuate la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis şi Boală Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Administrarea injecțiilor subcutanate unice de 120, 180 și 240 mg infliximab a produs creşteri aproximative ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) proporţionale cu doza. Volumul aparent de distribuţie pe parcursul fazei terminale (media de 7,3 - 8,8 litri) la starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată.

După doze unice de 120, 180 și 240 mg de infliximab subcutanat administrat subiecților sănătoși, valorile medii ale Cmax au fost de 10,0, 15,1 și respectiv 23,1 µg/mL și în cazul tuturor dozelor, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puțin 12 săptămâni după aceea.

Biodisponibilitatea infliximab cu administrare subcutanată, estimată la un model PC de populație, a fost de 62% (IÎ 60% - 64%).

După administrarea de infliximab 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni (din săptămâna 6 după 2 doze de infliximab cu administrare intravenoasă la săptămânile 0 și 2) la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă care au fost tratați concomitent cu MTX, nivelul mediu (CV%) Ctrough în săptămâna 22 (starea de echilibru) a fost de 12,8 µg/ml (80,1%).

După administrarea de infliximab 120 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni (din săptămâna 6 după 2 doze de infliximab cu administrare intravenoasă la săptămânile 0 și 2) la pacienții cu boala Crohn activă și colită ulcerativă activă, nivelul mediu (CV%) Ctrough în săptămâna 22 (starea de echilibru) a fost de 20,1 µg/ml (48,9%).

Pe baza rezultatelor de FC din studiile clinice la pacienți cu poliartrită reumatoidă activă, boală Crohn activă și colită ulcerativă activă și ale modelării FC populaționale, valorile Cpre-doză la starea de echilibru ar fi mai mari după administrarea formei farmaceutice de infliximab 120 mg subcutanat o dată la 2 săptămâni în comparație cu cele aferente formei farmaceutice de infliximab 5 mg/kg intravenos administrat o dată la 8 săptămâni.

Pentru dozele de încărcare administrate subcutanat la pacienții cu poliartrită reumatoidă, valoarea ASC medie preconizată a fost de 17400 μg x oră/ml din Săptămâna 0 la Săptămâna 6, ceea ce reprezintă o valoare de aproximativ 1,8 ori mai mică decât valoarea ASC medie preconizată pentru dozele de infliximab de încărcare administrate intravenos (32100 μg x oră/ml). Pe de altă parte, valorile ASC mediane preconizate din Săptămâna 6 până la Săptămâna 14 au fost comparabile între cele două tipuri de administrare a dozelor de încărcare, subcutanată intravenoasă (19600 μg x oră/ml și, respectiv 18100 μg x oră/ml).

Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferenţe majore în clearance-ul sau volumul de distribuţie dependente de vârstă sau greutate.

În studiile pe subiecți sănătoși, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată a fost de 19,3 ± 6,9 ml/oră.

La pacienții cu AR, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată la starea de echilibru a fost de 18,8 ± 8,3 ml/oră . La pacienții cu boală Crohn activă și colită ulcerativă activă, clearance-ul aparent mediu (± AS) al Remsima 120 mg cu administrare subcutanată la starea de echilibru a fost de 16,1 ± 6,9 ml/oră.

Timpul mediu de înjumătățire finală a variat de la 11,3 zile la 13,7 zile pentru 120, 180 și 240 mg de infliximab subcutanat administrat la subiecți sănătoși.

Farmacocinetica infliximabului injectat pe cale subcutanată la pacienții vârstnici nu a fost studiată.

Administrarea subcutanată de Remsima nu este recomandată pentru utilizarea la copii și adolescenți și nu sunt disponibile date privind utilizarea Remsima cu administrare subcutanată la copii și adolescenți.

Nu s-au efectuat studii cu infliximab la pacienții cu boală hepatică sau renală.

Infliximab nu reacţionează încrucişat cu TNFα aparţinând altor specii decât cea umană şi cea a cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranţă convenţionale privind infliximab sunt limitate.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la şoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα de şoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă, embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea şi funcţia generală de reproducere, numărul de femele de şoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiaşi anticorp analog. Nu se cunoaşte dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor şi/sau femelelor.

Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la şoarece, cu durată de 6 luni, folosind acelaşi anticorp analog împotriva TNFα de şoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a populaţiei masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanţa acestui efect la om.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potenţialului carcinogen al infliximabului.

Studiile efectuate la şoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creştere a tumorilor la stimularea cu iniţiatori şi/sau promotori tumorali cunoscuţi.

Administrarea subcutanată a Remsima la iepurii albi Neo Zeelandezi a fost bine tolerată la concentrația reală pentru a fi utilizată la om.

Acid acetic

Acetat de sodiu trihidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

4 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela. Păstrați seringa preumplută și stiloul injector preumplut în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Medicamentul poate fi păstrat la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 28 zile. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 28 zile.

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință (sticlă de tip I) cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac.

Ambalaje de:

* 1 seringă preumplută (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 2 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 4 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool.

* 6 seringi preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool.

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului

Remsima 120 mg soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință cu dispozitiv de protecție automată a acului. Seringa este produsă din sticlă de tip I cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac.

Ambalaje de:

* 1 seringă preumplută cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 2 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 4 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool.

* 6 seringi preumplute cu dispozitiv de protecție automată a acului (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool.

Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injectabil preumplut

Remsima 120 mg soluție injectabilă în stilou injectabil preumplut pentru utilizarea. Seringa din stilou este produsă din sticlă de tip I cu piston (elastomer acoperit cu flurotec) și ac cu un scut rigid pentru ac.

Ambalaje de:

* 1 stilou injector preumplut (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 2 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane de alcool.

* 4 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 4 tampoane de alcool.

* 6 stilouri injectoare preumplute (1 ml soluție sterilă) cu 6 tampoane de alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Remsima este o soluție incoloră până la opalescentă, incoloră până la maro deschis. Nu folosiți dacă soluția este tulbure, decolorată sau conține particule vizibile.

După utilizare, așezați seringa preumplută/ seringa preumplută cu dispozitiv de protecție automată/stilou injector preumplut într-un recipient rezistent la perforare și eliminați în conformitate cu reglementările locale. Nu reciclați dispozitivul de injectare. A nu se lăsa medicamentul la vederea și îndemâna copiilor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungaria

EU/1/13/853/006

EU/1/13/853/007

EU/1/13/853/008

EU/1/13/853/009

EU/1/13/853/010

EU/1/13/853/011

EU/1/13/853/012

EU/1/13/853/013

EU/1/13/853/014

EU/1/13/853/015

EU/1/13/853/016

EU/1/13/853/017

Data primei autorizări: 10 septembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 iunie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.