REMSIMA 120mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Remsima 120 mg Injektionslösung im Fertigpen

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede 1 ml-Einzeldosis-Fertigspritze enthält 120 mg Infliximab*.

Remsima 120 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder 1 ml-Einzeldosis-Fertigpen enthält 120 mg Infliximab*.

* Infliximab ist ein chimärer, human-muriner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittelsrekombinanter DNA-Technologie in murinen Hybridomzellen hergestellt wird.

Sorbitol 45 mg pro 1 ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung.

Remsima ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Reduktion der Symptomatik und

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:

* erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend aufkrankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat,angesprochen haben.

* Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen

DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.

Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der

Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Remsima ist indiziert zur:

* Behandlung eines mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten,die trotz eines vollständigen und zuverlässigen Therapiezyklus mit einem Kortikosteroidund/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeitoder Kontraindikationen für solche Therapien haben.

* Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotzeines vollständigen und zuverlässigen Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung(einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochenhaben.

Remsima ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Remsima ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Remsima ist indiziert zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis beierwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende,antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist.

Remsima soll verabreicht werden:

* in Kombination mit Methotrexat

* oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigenoder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist.

Infliximab verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis undreduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mitpolyartikulärem symmetrischen Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Remsima ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ beierwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin,

Methotrexat oder Psoralen plus UV-A (PUVA), nicht angesprochen haben, bei denen eine solche

Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Remsima-Behandlung ist von qualifizierten Ä rzten einzuleiten und zu überwachen, die in

Diagnose und Behandlung von für Remsima indizierten Erkrankungen erfahren sind. Mit Remsimabehandelten Patienten soll die Gebrauchsinformation und die Patientenkarte ausgehändigt werden.

Anweisungen für die Anwendung sind in der Gebrauchsinformation enthalten.

Nachfolgende Remsima-Injektionen können von den Patienten nach angemessener Schulung dersubkutanen Injektionstechnik als Selbstinjektion durchgeführt werden, jedoch nur, wenn ihr Arzt die

Eignung feststellt und bei Bedarf eine Nachbeobachtung erfolgt. Die Eignung des Patienten für einesubkutane Verabreichung zu Hause soll festgestellt werden. Zudem sollen die Patienten angewiesenwerden, ihren Arzt vor Verabreichung der nächsten Dosis über aufgetretene Symptome einerallergischen Reaktion zu informieren. Patienten müssen unverzüglich einen Arzt aufsuchen, wenn

Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Behandlung mit Remsima sollen andere Begleittherapien, z. B. Kortikosteroide und

Immunsuppressiva, optimiert werden.

Es ist wichtig, das Etikett des Produkts zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte

Formulierung (intravenös oder subkutan) gemäß Verschreibung verabreicht wird. Die subkutane

Formulierung von Remsima ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur alssubkutane Injektion verabreicht werden.

Die Behandlung mit der subkutanen Formulierung von Remsima soll mit einer initialen Induktion von

Infliximab eingeleitet werden. Diese kann intravenös oder subkutan erfolgen. Wenn eine subkutane

Induktion angewendet wird, soll Remsima 120 mg initial als subkutane Injektion verabreicht werden,gefolgt von weiteren subkutanen Injektionen 1, 2, 3 und 4 Wochen nach der ersten Injektion unddanach alle 2 Wochen. Wenn eine intravenöse Infliximab-Induktion zur Induktion der Behandlungangewendet wird, sollen2 intravenöse Infliximab-Infusionen mit 3 mg/kg im Abstand von 2 Wochengegeben werden. Die erste subkutane Verabreichung von Remsima als Erhaltungstherapie soll dann4 Wochen nach der zweiten intravenösen Infusion erfolgen. Die empfohlene Erhaltungsdosis dersubkutanen Formulierung von Remsima beträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.

Remsima muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapieüblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten,die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzendaraus ziehen, sorgfältig überdacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die erste Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll als Erhaltungstherapie 4 Wochennach der letzten Verabreichung von intravenösen Infusionen eingeleitet werden. Vor dem Beginn der

Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung sollen im Abstand von 2 Wochen zweiintravenöse Infusionen von Infliximab 5 mg/kg verabreicht werden. Eine zusätzliche intravenöse

Infusion von Infliximab 5 mg/kg kann 4 Wochen nach der zweiten Infusion verabreicht werden. Dieempfohlene Erhaltungsdosis der subkutanen Formulierung von Remsima beträgt 120 mg einmal alle2 Wochen. Wenn der Patient nach den Induktionsdosen von intravenösem Infliximab kein Ansprechenzeigt, soll die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-

Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapieangesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Begrenzte Daten zu Patienten, die anfänglich auf eine Induktionsbehandlung mit Infliximabangesprochen haben, das Ansprechen jedoch verloren haben, zeigen, dass gewisse Patienten das

Ansprechen mit einer Dosiseskalation wieder erlangen können (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführungder Behandlung soll bei Patienten, die nach einer Dosisanpassung kein Anzeichen einestherapeutischen Nutzens zeigen, sorgfältig überdacht werden.

Die erste Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll 4 Wochen nach der letzten

Verabreichung von intravenösen Infusionen als Erhaltungstherapie eingeleitet werden. Vor dem

Beginn der Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung sollen im Abstand von 2 Wochenzwei intravenöse Infusionen von Infliximab 5 mg/kg verabreicht werden. Eine zusätzliche intravenöse

Infusion von Infliximab 5 mg/kg kann 4 Wochen nach der zweiten Infusion verabreicht werden. Dieempfohlene Erhaltungsdosis der subkutanen Formulierung von Remsima beträgt 120 mg einmal alle2 Wochen. Wenn der Patient nach den Induktionsdosen von intravenösem Infliximab kein Ansprechenzeigt, soll keine zusätzliche Behandlung mit Infliximab verabreicht werden. Eine Fortführung der

Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 14 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die

Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.soll

Begrenzte Daten zu Patienten, die anfänglich auf eine Induktionsbehandlung mit Infliximabangesprochen haben, das Ansprechen jedoch verloren haben, zeigen, dass gewisse Patienten das

Ansprechen mit einer Dosiseskalation wieder erlangen können (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführungder Behandlung soll bei Patienten, die nach einer Dosisanpassung kein Anzeichen einestherapeutischen Nutzens zeigen, sorgfältig überdacht werden.

Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei

Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die

Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.

Die erste Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll 4 Wochen nach der letzten

Verabreichung von intravenösen Infusionen als Erhaltungstherapie eingeleitet werden. Vor dem

Beginn der Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung sollen im Abstand von 2 Wochenzwei intravenöse Infusionen von Infliximab 5 mg/kg verabreicht werden. Eine zusätzliche intravenöse

Infusion von Infliximab 5 mg/kg kann 4 Wochen nach der zweiten Infusion verabreicht werden.

sollDie empfohlene Erhaltungsdosis der subkutanen Formulierung von Remsima beträgt 120 mgeinmal alle 2 Wochen.

Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapieüblicherweise innerhalb von 14 Wochen erfolgt (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der

Behandlung soll bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzensaufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Die Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll als Erhaltungstherapie 4 Wochen nachder letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis der subkutanen Formulierung von Remsimabeträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach6 Wochen (d. h. nach 2 intravenösen Infusionen) soll keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen.

Die Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll als Erhaltungstherapie 4 Wochen nachder letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis der subkutanen Formulierung von Remsimabeträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen.

Die Behandlung mit Remsima als subkutane Anwendung soll als Erhaltungstherapie 4 Wochen nachder letzten Verabreichung von zwei intravenösen Infusionen von Infliximab (5 mg/kg im Abstand von2 Wochen) eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis der subkutanen Formulierung von Remsimabeträgt 120 mg einmal alle 2 Wochen. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (d. h. 2 intravenösen

Infusionen und 5 subkutane Injektionen) kein Ansprechen, soll die Therapie mit Infliximab nichtweitergeführt werden.

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab kann Infliximab bei Wiederauftreten der

Krankheitssymptomatik innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Gabe erneut verabreicht werden. Inklinischen Studien mit intravenösem Infliximab traten nach einem Infliximab-freien Intervall vonunter einem Jahr gelegentlich verzögerte Ü berempfindlichkeitsreaktionen auf (siehe Abschnitte 4.4und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Gabe nach einem Infliximab-freien Intervallvon mehr als 16 Wochen sind nicht belegt. Dies gilt sowohl für Patienten mit Morbus Crohn als auchfür Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab sind die Sicherheit und die Wirksamkeiteiner Wiederholungstherapie nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab sind die Sicherheit und die Wirksamkeiteiner Wiederholungstherapie nur für Infusionen alle 6 bis 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und4.8).

Basierend auf den Erfahrungen mit intravenösem Infliximab sind die Sicherheit und die Wirksamkeiteiner Wiederholungstherapie nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die begrenzten Erfahrungen, die zur erneuten Behandlung mit einer Einzeldosis intravenösem

Infliximab nach einer Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eineverringerte Wirksamkeit und auf ein häufigeres Auftreten von leichten bis mittelschweren

Infusionsreaktionen im Vergleich zum initialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1).

Begrenzte Erfahrungen bezüglich einer Wiederholungstherapie mit intravenösem Infliximab miteinem erneuten Induktionstherapieregime nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatikweisen auf eine höhere Inzidenz von Infusionsreaktionen hin, einschließlich schwerwiegender,verglichen mit einer 8-wöchigen Erhaltungstherapie mit intravenösem Infliximab (siehe Abschnitt4.8).

Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wirddie Anwendung eines erneuten Induktionsregimes von intravenösem Infliximab nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.8). In dieser Situation soll Infliximab als intravenöse Infliximab-Einzeldosisverabreicht werden, gefolgt von der Induktion der Erhaltungstherapie mit subkutanem Infliximabgemäß den oben beschriebenen Dosisempfehlungen, 4 Wochen nach der letzten Verabreichung vonintravenösem Infliximab.

Umstellung von der intravenösen Infliximab Formulierung auf die subkutane Formulierung von

Remsima und umgekehrt, bei allen Indikationen

Bei der Umstellung einer Erhaltungstherapie mit Infliximab in intravenöser Formulierung zursubkutanen Formulierung von Remsima kann die subkutane Formulierung zum Zeitpunkt der nächstengeplanten intravenösen Infliximab-Infusion verabreicht werden.

Es gibt keine ausreichenden Informationen hinsichtlich einer Umstellung auf die subkutane

Formulierung für Patienten, die intravenöse Infliximab-Infusionen von mehr als 3 mg/kg (beirheumatoider Arthritis) oder 5 mg/kg (bei Morbus Crohn) alle 8 Wochen erhalten haben.

Es gibt keine Informationen zur Umstellung von Patienten von der subkutanen Formulierung auf dieintravenöse Formulierung von Remsima.

Wenn Patienten eine Injektion der subkutanen Formulierung von Remsima vergessen, sollen sieangewiesen werden, sich die vergessene Dosis umgehend zu verabreichen, wenn die versäumte Dosisnicht länger als 7 Tagen zurückliegt. Danach soll ihr ursprüngliches Dosierungsschema beibehaltenwerden. Falls die Injektion 8 Tage oder länger versäumt wurde, soll der Patient angewiesen werden,die vergessene Dosis auszulassen, seine nächste geplante Dosis abzuwarten und dann dasursprüngliche Dosierungsschema beizubehalten.

Ä ltere Patienten

Es wurden keine speziellen Studien mit Infliximab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen

Studien mit der intravenösen Formulierung von Infliximab wurden keine bedeutenden altersbedingten

Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Dies wird ebenso für diesubkutane Formulierung erwartet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Fürweitere Informationen über die Sicherheit von Infliximab bei älteren Patienten siehe Abschnitte 4.4und 4.8.

Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kannnicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Therapie mit Remsima bei Kindern im Alter vonunter 18 Jahren wurde bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird diesubkutane Anwendung von Remsima nur zur Anwendung bei Erwachsenen empfohlen.

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen wird nur als subkutane

Injektion angewendet. Eine vollständige Anweisung zur Anwendung ist in der Packungsbeilageenthalten. Um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vorallem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind, können Patienten für die beideninitialen intravenösen Infusionen z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder

Paracetamol vorbehandelt werden. Ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Der Arzt soll nach Verabreichung der initialen subkutanen Injektion eine geeignete

Nachbeobachtung der Patienten hinsichtlich einer systemischen Injektionsreaktion und einer lokalen

Reaktion an der Injektionsstelle sicherstellen.

Ü berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen undopportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Systemische Injektionsreaktion/lokale Reaktion an der Injektionsstelle/Ü berempfindlichkeit

Infliximab wurde mit systemischen Injektionsreaktionen, anaphylaktischem Schock und verzögerten

Ü berempfindlichkeitsreaktionen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Akute Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, können während (innerhalb von

Sekunden) oder innerhalb weniger Stunden nach der Anwendung von Infliximab auftreten. Wennakute Reaktionen auftreten, soll unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden. Aus diesem Grund sollendie initialen intravenösen Anwendungen an einem Ort erfolgen, an dem eine Notfallausrüstung, wiez. B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignete Geräte für eine künstliche Beatmung,unmittelbar zur Verfügung steht. Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortisonund/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandeltwerden.

Die in Zusammenhang mit einer subkutanen Behandlung mit Infliximab berichteten lokalen

Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorwiegend von leichter bis mittelschwerer Natur undbeinhalteten unter anderem die folgenden, auf die Injektionsstelle beschränkten Reaktionen: Erythem,

Schmerzen, Pruritus, Schwellung, Gewebeverhärtung, Bluterguss, Hämatom, Ö dem, Kältegefühl,

Parästhesie, Blutung, Reizung, Ausschlag, Ulkus, Urtikaria, Bläschen an der Verabreichungsstelle und

Wundschorf. Die meisten dieser Reaktionen können unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nachsubkutaner Injektion auftreten. Die meisten dieser Reaktionen klangen ohne jede Behandlung spontanab.

Bei Verabreichung als intravenöse Infusion können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, diemit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einemgeringen Anteil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen.

Zudem wurde bei intravenöser Verabreichung von Infliximab ein Zusammenhang zwischen der

Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechenbeobachtet. Die begleitende Anwendung von Immunmodulatoren war mit einer geringeren Inzidenz an

Antikörpern gegen Infliximab und im Fall von intravenös verabreichtem Infliximab einer geringeren

Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunmodulatorischen

Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, dieeine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlungmit Infliximab absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen

Infliximab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionenmuss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden und eine weitere Anwendung von

Infliximab darf nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden verzögerte Ü berempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Datendeuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Ü berempfindlichkeit mit zunehmender Länge des

Infliximab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich beieiner verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe

Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des

Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Ü berempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwachtwerden.

Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der

Behandlung mit Infliximab genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zusechs Monate dauern kann, soll die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eineweitere Behandlung mit Infliximab darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder

Sepsis entwickelt.

Die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnesevon rezidivierenden Infektionen, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapie, istsorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollen auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesenwerden und mögliche Risikofaktoren meiden.

Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre

Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären

Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismusgegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z. B. Fiebermaskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionenund typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um

Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen.

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive

Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten

Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichtetenopportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose,

Listeriose und Aspergillose ein.

Patienten, die während einer Behandlung mit Infliximab eine neue Infektion entwickeln, sollenengmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Infliximab sollunterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt und es isteine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolleist.

Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Essoll beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale

Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankungzeigte.

Bevor mit der Infliximab-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktivenoder inaktiven ('latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik soll eine detailliertemedizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen

Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven

Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z. B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahmeund/oder Interferon-Gamma-Release Assay) sollen bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale

Empfehlungen können bestehen). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungenin der Patientenkarte festgehalten wird. Die verschreibenden Ä rzte werden an das Risiko falsch-negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten

Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Infliximab-Therapie nicht begonnen werden(siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, soll ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen soll das Nutzen-Risiko-

Verhältnis einer Infliximab-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Falls eine inaktive ('latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine Behandlung der latenten

Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen vor der

Verabreichung von Infliximab eingeleitet werden.

Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen

Test auf latente Tuberkulose haben, soll vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine Anti-

Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit, bei der keine

Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, soll ebenfalls vor der Infliximab-Behandlungeine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlungeiner latenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden, berichtet.

Alle Patienten sollen darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome(z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der

Infliximab-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Bei Patienten, die Infliximab erhalten und eine ernsthafte systemische Erkrankung entwickeln, liegtder Verdacht einer invasiven Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose,

Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Bei der Untersuchung dieser Patientenmuss frühzeitig ein in der Diagnostik und Therapie invasiver Pilzinfektionen erfahrener Arztherangezogen werden.

Invasive Pilzinfektionen kommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Bei manchen Patienten mitaktiver Infektion können Antigen- und Antikörpertests negativ ausfallen. Bei der diagnostischen

Abklärung muss eine geeignete empirische antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden,wobei sowohl das Risiko schwerer Pilzinfektionen als auch die Risiken der antimykotischen Therapiezu beachten sind.

Bei Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Regionen gereist sind, in denen invasive

Pilzinfektionen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemischvorkommen, sind Nutzen und Risiko einer Infliximab-Behandlung vor deren Beginn sorgfältigabzuwägen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit

Infliximab erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein

Abszess, ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sindund die mit einem TNF-Antagonisten einschließlich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälleendeten tödlich.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit

Infliximab eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wirdempfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV,die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollen während der Therapie und bis mehrere Monatenach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwachtwerden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einerantiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-

Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, solldie Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessenerunterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis,wurden nach Markteinführung von Infliximab beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu

Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeicheneiner Leberfunktionsstörung solln auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sichein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertesentwickeln, soll Infliximab abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichungerfolgen.

Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von

Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicherklinischer Nutzen, verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Artder Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtetwurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinraund anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von

Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept miteinem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit deralleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die

Kombination von Infliximab und Abatacept wird nicht empfohlen.

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderenbiologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximabeingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen

Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderenpotenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einembiologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivitätdas Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Remsima-

Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlungmit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Lebendimpfstoffen (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.6).

In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der ASPIRE-Studiezeigte ein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus: Placebo[n=17], 3 mg/kg [n=27] oder 6 mg/kg Infliximab [n=46]) einen zweifachen, d. h. wirksamen Anstiegder Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, was darauf hindeutet, dass

Infliximab die T-Zell-unabhängige humorale Immunantwort nicht beeinträchtigte. In der Literaturveröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z. B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus

Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit TNF-Blockern, einschließlich

Infliximab, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eine niedrigere Immunantwortauslösen können als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.

Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur

Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlungstehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von

Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen.

Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufendedisseminierte BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG-

Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiertwaren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von zwölf Monaten nach der

Geburt empfohlen. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die

Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die

Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, fallsein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitt 4.6).

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten)

Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische

Agenzien nicht gleichzeitig mit Infliximab zu verabreichen.

Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines

Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Infliximab Symptome,die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige

DNA positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Infliximab nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem

Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einerdemyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multipler Sklerose sowiemit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms, in

Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenendemyelinisierenden Erkrankungen muss vor der Induktion der Therapie mit Infliximab das Nutzen-

Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von

Infliximab muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzenwurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungeneinschließlich Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien inallen zugelassenen Infliximab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Infliximabbehandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von

Lymphomen war selten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet,die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichenrheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

In einer exploratorischen, klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurdebei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei

Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsichtist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungeninfolge starken Rauchens.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oderanderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden,nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Erkrankungen in der

Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werdensollen, soll eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und einer extensiven immunsuppressiven Therapie oderlängerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte angebracht.

Obwohl eine subkutane Anwendung bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren nicht indiziert ist, solldarauf hingewiesen werden, dass maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben wurden, die mit TNF-

Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren), einschließlich Infliximabnach Markteinführung. Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällenhandelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne

Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklungmaligner Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nichtausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patientenbeschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Formdes T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft für gewöhnlichtödlich. Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oderunmittelbar vor Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälletrat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, bei denen es sich zumeist umadoleszente oder junge erwachsene Männer handelte. Das potenzielle Risiko der Kombination von

AZA oder 6 -MP und Infliximab soll sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklungeines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kannnicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich Infliximab, wurden Melanomeund Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen

Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen

Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauenmit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven

Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich jener im Alter über 60 Jahren. Bei

Frauen, die mit Infliximab behandelt werden, sollen weiterhin regelmäßige Vorsorgeuntersuchungendurchgeführt werden, einschließlich Frauen über 60 Jahren.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinomhaben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender

Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollenvor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasienuntersucht werden. Diese Untersuchung soll eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen

Empfehlungen einschließen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlungmit Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines

Kolonkarzinoms hat.

Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten

Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, sollen Risiko und Nutzen einer

Fortführung der Therapie für den individuellen Patienten durch den Kliniker sorgfältig abgewogenwerden.

Infliximab ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II)anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen und Infliximab darf nicht weiter bei den

Patienten angewendet werden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienzentwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patientenberichtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, unter anderem Infliximab. Allen Patienten mussgeraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf eine Blutdyskrasie (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe)hindeuten. Ein Abbruch der Infliximab-Therapie soll bei Patienten mit bestätigten erheblichenhämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit einer Infliximab-Behandlung bei

Patienten, die sich einer chirurgischen Maßnahme, einschließlich eines Gelenkersatzes, unterzogenhaben. Die lange Halbwertszeit von Infliximab soll in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische

Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er

Infliximab erhält, soll im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet werden, und geeignete

Maßnahmen sind zu ergreifen.

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das

Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlungerfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmertoder verursacht.

Bei mit Infliximab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionenhäufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Beider Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt 4.8).

Natrium- und Sorbitolgehalt

Remsima enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“, und45 mg Sorbitol pro 1 ml (in jeder 120-mg-Dosis).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen

Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen

Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die

Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund vonmethodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximabunsicher.

Kortikosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zubeeinflussen.

Die Kombination von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben

Erkrankungen wie Infliximab, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden. Bei Säuglingen, die inutero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollen Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der Geburtebenfalls nicht verabreicht werden. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nichtnachweisbar ist oder die Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaftbeschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht(siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollen nicht gleichzeitig mit Infliximab verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer zuverlässigen Empfängnisverhütung zur

Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und sollen diese über mindestens 6 Monatenach der letzten Infliximab-Behandlung fortführen.

Die moderate Anzahl prospektiv erfasster, Infliximab-exponierter Schwangerschaften, die mit einer

Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich annähernd 1 100 Schwangerschaften,die im ersten Trimester exponiert waren, zeigte bei den Neugeborenen keine erhöhte Rate an

Fehlbildungen.

Basierend auf einer Beobachtungsstudie in Nordeuropa wurde ein erhöhtes Risiko (OR; 95-%- KI; p-

Wert) für Kaiserschnitt (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), Frühgeburt (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), zugeringe Größe für das Gestationsalter (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) und niedriges Geburtsgewicht(2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) bei Frauen festgestellt, die während der Schwangerschaft gegenüber

Infliximab exponiert waren (mit oder ohne Immunmodulatoren/Kortikosteroiden,270 Schwangerschaften), im Vergleich zu Frauen, die nur Immunmodulatoren und/oder

Kortikosteroide erhalten hatten (6 460 Schwangerschaften). Der potenzielle Einfluss einer Expositiongegenüber Infliximab und/oder des Schweregrades der zugrunde liegenden Erkrankung hinsichtlichder o.g. Auffälligkeiten ist ungeklärt.

Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der

Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur

Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbare klinische Erfahrung ist begrenzt. Infliximab soll während der Schwangerschaft nurdann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingennachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes

Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlichverlaufen können. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge,die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oderdie Anwendung von Infliximab auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könntedie Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden,falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht. Fälle von Agranulozytosewurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus der publizierten Literatur zeigen, dass niedrige Spiegel von Infliximab in

Muttermilch nachgewiesen wurden, mit einer Konzentration von bis zu 5 % des mütterlichen

Infliximab-Serumspiegels. Nach Exposition über die Muttermilch wurde Infliximab auch im Serumvon Säuglingen nachgewiesen. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglingsvoraussichtlich gering ist, da Infliximab zum Großteil im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die

Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter

Infliximab erhält, nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar. Eine Anwendung von Infliximab könnte während der Stillzeit in Betracht gezogenwerden.

Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximabauf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Remsima kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Schwindelgefühl kann nach der Anwendung von Infliximab auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die häufigste in klinischen Studien mit Infliximab berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction,

ADR) war die Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximabbehandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten

ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtetwurden, beinhalten HBV-Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwerwiegende

Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit(Ü berempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischer

Lupus erythematodes/Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre

Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinaler oder perianaler Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere

Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil der subkutanen Formulierung von Remsima bei Patienten mit aktiverrheumatoider Arthritis (beurteilt bei 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab und 175

Patienten in der Gruppe mit intravenösem Infliximab) bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn(beurteilt bei 297 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab, 38 Patienten in der Gruppe mitintravenösem Infliximab und 105 Patienten in der Placebo-Gruppe) und bei Patienten mit aktiver

Colitis ulcerosa (beurteilt bei 334 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Infliximab, 40 Patienten inder Gruppe mit intravenösem Infliximab und 140 Patienten in der Placebo-Gruppe) war insgesamt mitdem Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung vergleichbar.

Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlichauch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtetwurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender

Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung von

Infliximab

Sehr häufig: Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen, COVID-19*).

Häufig: Bakterielle Infektionen (z. B. Sepsis, Zellulitis, Abszess).

Gelegentlich: Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose, Onychomykose).

Selten: Meningitis, opportunistische Infektionen (wie invasive Pilzinfektionen[Pneumocystose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose,

Kryptokokkose, Blastomykose], bakterielle Infektionen [atypischemykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und Virusinfektionen[Cytomegalievirus]), parasitäre Infektionen, Reaktivierung einer

Hepatitis B.

Nicht bekannt: Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Exposition in uterogegenüber Infliximab) **.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, Leukämie,

Melanom, Zervixkarzinom.

Nicht bekannt: Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei Adoleszentenund jungen erwachsenen Männern mit Morbus Crohn und Colitisulcerosa), Merkelzell-Karzinom, Kaposi-Sarkom.

Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose.

Selten: Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die in utero gegenüber

Infliximab exponiert wurden), thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathischethrombozytopenische Purpura.

Häufig: Allergische Reaktionen des Respirationstrakts.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom,

Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche Reaktionen.

Gelegentlich: Dyslipidämie.

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität.

Selten: Apathie.

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindelgefühl, Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Neuropathie.

Selten: Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des

Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige Erkrankungen und

Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (z. B.

Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende

Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).

Nicht bekannt: Apoplektischer Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der

Infusion.

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Keratitis, periorbitales Ö dem, Hordeolum.

Selten: Endophthalmitis.

Nicht bekannt: Vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalb von2 Stunden nach Infusion auftritt.

Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerung einer

Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope, Bradykardie.

Selten: Zyanose, Perikarderguss.

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen, Erröten.

Gelegentlich: Periphere Ischämie, Thrombophlebitis, Hämatom.

Selten: Kreislaufversagen, Petechien, Gefäßspasmus.

Sehr häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis.

Häufig: Infektion des unteren Respirationstrakts (z. B. Bronchitis, Pneumonie),

Dyspnoe, Epistaxis.

Gelegentlich: Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnell fortschreitende

Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis).

Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Ü belkeit.

Häufig: Gastrointestinalblutung, Diarrhö, Dyspepsie, gastroösophagealer

Reflux, Obstipation.

Gelegentlich: Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis, Pankreatitis,

Cheilitis.

Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis.

Selten: Autoimmunhepatitis, Ikterus.

Nicht bekannt: Leberversagen.

Häufig: Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschließlichpustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar), Urtikaria,

Ausschlag, Pruritus, Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis,

Ekzem, Alopezie.

Gelegentlich: Blasenbildung, Seborrhö, Rosacea, Hautpapillome, Hyperkeratose,

Pigmentanomalie.

Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythemamultiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende IgA-Dermatose(LAD), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP),lichenoide Reaktionen.

Nicht bekannt: Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufig: Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Pyelonephritis.

Gelegentlich: Vaginitis.

Sehr häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, Schmerzen.

Häufig: Thorakale Schmerzen, Ermüdung, Fieber, Reaktion an der

Injektionsstelle, Frösteln, Ö dem.

Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung.

Selten: Granulomatöse Läsion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Nachweis von Autoantikörpern, Gewicht erhöht1.

Selten: Störungen des Komplementsystems

* COVID-19 wurde bei subkutaner Anwendung von Remsima beobachtet

** einschließlich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt 4.41 Zu Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien bei Erwachsenen betrug der Median der

Gewichtszunahme über alle Indikationen 3,50 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei

Patienten, die Placebo erhielten. Der Median der Gewichtszunahme bei Indikationen entzündlicher Darmerkrankungenbetrug 4,14 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten,und bei rheumatologischen Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,40 kg für die mit Infliximabbehandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Systemische Injektionsreaktion und lokale Reaktion an der Injektionsstelle bei erwachsenen Patienten,denen Remsima in der subkutanen Formulierung verabreicht wurde

Das Sicherheitsprofil der subkutanen Formulierung von Remsima in Kombination mit Methotrexatwurde in einer Parallelgruppenstudie der Phase I/III bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritisbeurteilt. Die Sicherheitspopulation bestand aus 168 Patienten in der Gruppe mit subkutanem

Remsima und 175 Patienten in der Gruppe mit intravenösem Remsima. Für weitere Einzelheiten zur

Studie siehe Abschnitt 5.1.

Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z. B. Ausschlag, Pruritus, Erröten und Ö dem)betrug in der Gruppe mit subkutanem Remsima (ab Woche 6) 1,2 Patienten pro 100 Patientenjahreund 2,1 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mit intravenösem Remsima, die (ab

Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Remsima umgestellt wurde. Alle systemischen

Injektionsreaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur.

Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem an der Injektionsstelle,

Schmerzen, Pruritus und Schwellung) betrug in der Gruppe mit subkutanem Remsima (ab Woche 6)17,6 Patienten pro 100 Patientenjahre und 21,4 Patienten pro 100 Patientenjahre in der Gruppe mitintravenösem Remsima, die (ab Woche 30) auf die subkutane Anwendung von Remsima umgestelltwurde. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangen innerhalb eines

Tages ohne jede Behandlung spontan ab.

In der integrierten Analyse einer Phase-I-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und aktiver

Colitis ulcerosa, einer Phase-III-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn und einer Phase-III-

Studie bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt wurde, bestand die

Sicherheitspopulation aus 631 Patienten in der Gruppe mit subkutanem Remsima (297 Patienten mitaktivem Morbus Crohn und 334 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) und 245 Patienten in der

Placebogruppe (105 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 140 Patienten mit aktiver Colitisulcerosa). Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt 5.1.

Die Inzidenzrate systemischer Injektionsreaktionen (z. B. Ü belkeit und Schwindel) betrug in der

Gruppe mit subkutanem Remsima 3,56 Patienten pro 100 Patientenjahre.

Die Inzidenzrate lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem an der Injektionsstelle,

Schmerzen, Pruritus und Bluterguss) betrug in der Gruppe mit subkutanem Remsima 8,68 Patientenpro 100 Patientenjahre. Die meisten dieser Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur undklangen meist innerhalb weniger Tage ohne jede Behandlung spontan ab.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktioneneinschließlich laryngeale/pharyngeale Ö deme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, diemit der intravenösen Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4). Ü ber Fälle vonvorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der

Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer

Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen

Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen

Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.

Verzögerte Ü berempfindlichkeit

Verzögerte Ü berempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich nach einem

Infliximab-freien Intervall von weniger als 1 Jahr auf. In den Studien zu intravenösem Infliximab bei

Psoriasis traten verzögerte Ü berempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichenund Symptome schlossen Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Exanthem ein, bei einigen

Patienten traten Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und

Kopfschmerzen auf.

Für das Auftreten von verzögerten Ü berempfindlichkeitsreaktionen nach einem Infliximab-freien

Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten ausklinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Ü berempfindlichkeit mitzunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt 4.4).

In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen von intravenösem Infliximab bei Patienten mit

Morbus Crohn (ACCENT I-Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen2,4 %.

Intravenöse Formulierung

Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3-mal häufiger)dazu, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von

Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von iReaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zureduzieren.

In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereich von1 bis 20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 14 % der Patienten miteiner immunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapienachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das empfohlene Dosierungsschemazur Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten, entwickelten 8 % der Patienten

Antikörper gegen Infliximab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die 5 mg/kg Infliximab mitoder ohne Methotrexat erhielten, bildeten Antikörper. (Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vorder Anwendung von Infliximab Methotrexat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der

Anwendung von Infliximab kein Methotrexat erhalten hatten.) Bei Morbus-Crohn-Patienten, die eine

Erhaltungstherapie erhielten, traten bei insgesamt 3,3 % der Patienten, die Immunsuppressivaerhielten, und bei 13,3 % der Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten, Antikörper gegen

Infliximab auf. Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung2-3-mal höher. Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das

Vorhandensein von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von

Antikörpern gegen Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit vor.

Unter den Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandelt wurden und nichtgleichzeitig Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörper gegen Infliximab(siehe Abschnitt 4.4: 'Systemische Injektionsreaktion/lokale Reaktion an der

Injektionsstelle/Ü berempfindlichkeit“).

Da Immunogenitätsanalysen assayspezifisch sind, kann ein Vergleich der in diesem Abschnittberichteten Inzidenz von Antikörpern gegen Infliximab mit der Antikörperinzidenz in anderen Studienirreführend sein.

Subkutane Formulierung

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die Inzidenz von

Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher als nachintravenösem Infliximab. Zudem wurde kein signifikanter Einfluss der Anti-Infliximab-Antikörper aufdie Wirksamkeit (bestimmt anhand des Disease Activity Score für 28 Gelenke [DAS28] und der20 Kriterien des American College of Rheumatology [ACR20]) und das Sicherheitsprofil festgestellt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die die Erhaltungstherapie erhielten, war die

Inzidenz von Anti-Infliximab-Antikörpern nach subkutanem Infliximab nachweislich nicht höher alsnach intravenösem Infliximab. Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bestand eine

Korrelation zwischen Verlust des klinischen Ansprechens und Anti-Infliximab-Antikörpern, wobei die

Anti-Infliximab-Antikörper keinen signifikanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil hatten.

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive

Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten

Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigstenberichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose,

Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.

In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen,einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten,höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kgoder höher (siehe Abschnitt 4.4).

In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren

Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfällewaren mit Infektionen verbunden. Ü ber Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich

Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5 780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht5 494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungenohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1 600 mit Placebo behandelten Patienten,entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphomfestgestellt.

In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend6 234 Patientenjahren (3 210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen

Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.

Fälle bösartiger Erkrankungen, einschließlich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss,die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit

Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt.

Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 %-KI 2,65 %-10,6 %]). Unter den77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 %-KI 0,03 %-7,0 %]). Die Mehrzahl dermalignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an

Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden,verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschließlich jener im

Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei

Patienten beschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälletrat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oderjunge erwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF)wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer

Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosisvon 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Höchstdosis) behandelt wurden. In dieser Studiewurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 35 %) mit3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im

Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohnefeststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet.

Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auchbei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patientenwaren jünger als 50 Jahre.

In klinischen Studien wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die

Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung beobachtet.

Erhöhungen der ALT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurdenbeobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei

Patienten, die Infliximab erhielten, in einem größeren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen,sowohl bei Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva. Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedochtraten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren

Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos und die Abweichungen gingensowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer

Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach

Markteinführung wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von

Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet.

Tabelle 2

Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien mit intravenösem

Infliximab

Mediane

Anzahl der3 Nachbeobachtung ≥ 3 x ULN ≥ 5 x ULN

Patienten

Indikation (Wo)4

Inflixi- Inflixi- Inflixi- Inflixi-

Placebo Placebo Placebo Placebomab mab mab mab

Rheumatoide375 1 087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %

Arthritis1

Morbus Crohn2 324 1 034 53,7 54,0 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %

Colitis242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %ulcerosa

Ankylosieren-76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %de Spondylitis

Psoriasis-98 191 18,1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %

Arthritis

Plaque-281 1 175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %

Psoriasis1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch

Methotrexat erhielten.2 Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II,erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der

Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiertwurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppeenthalten. Placebo-Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn, SONIC, erhieltenzusätzlich zu den Placebo-Infliximab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive

Kontrolle.

3 Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.4 Mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA)

Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und beidenen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einenpositiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel.

Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten,verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 %der mit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen

Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit

Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %)als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten,betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, im

Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Ü berwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Intravenöse Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg und wiederholte Dosen der subkutanen Formulierungvon Remsima von bis zu 240 mg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht. Es gibt keinespezifische Behandlung bei einer Ü berdosierung von Remsima. Im Fall einer Ü berdosierung soll der

Patient symptomatisch behandelt werden und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB02.

Remsima ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohlan lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxin-α (TNFβ)bindet.

Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays.

Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einerveranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nachdem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen.

In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem

Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFαgefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziertdie Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten

Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die

Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die

Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6)und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten

Hämoglobinspiegeln - einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozytenaus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. aufdie proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellenvon unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Patienten führte die Behandlung mit Infliximab zu einer

Verringerung der epidermalen Entzündung und zu einer Normalisierung der

Keratinozytendifferenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Arthritis reduzierte einekurzzeitige Behandlung mit Infliximab die Anzahl der T-Zellen und Blutgefäße in der Synovia und inder psoriatischen Haut.

Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichungvon Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die

Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen

Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die

Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nurunwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung in der Anzahl der Lymphozyten, der Monozytenund der neutrophilen Granulozyten zum Normbereich hin bewegte. Mononukleäre Zellen aus demperipheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im

Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf

Stimuli an. Darüber hinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keinewesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine

Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen

Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellenreduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische

Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von

Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellenverringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhautbei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.

Intravenöse Formulierung

Die Wirksamkeit der intravenösen Formulierung von Infliximab wurde in zwei multizentrischen,randomisierten, doppelblinden zulassungsrelevanten Studien geprüft: ATTRACT und ASPIRE. Inbeiden Studien war eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen von Folsäure, oralen Kortikosteroiden(≤ 10 mg/Tag) und/oder nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Symptomatik gemäß den Kriterien des American

College of Rheumatology (ACR20 für ATTRACT, Landmark-ACR-N für ASPIRE), die Verhinderungvon Gelenkschäden und die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der

Symptomatik war als mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) in der Anzahl druckschmerzhafterund geschwollener Gelenke sowie in 3 der folgenden 5 Kriterien definiert: (1) Gesamturteil des

Arztes, (2) Gesamturteil des Patienten, (3) Messung der Funktion/Behinderung, (4) visuelle analoge

Schmerzskala und (5) Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-Nbenutzt die gleichen Kriterien wie ACR20 und errechnet sich als niedrigste prozentuale Verbesserungder Anzahl geschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medians derverbleibenden 5 Komponenten des ACR-Ansprechens. Die Gelenkschäden (Erosionen und

Verschmälerung des Gelenkspalts) sowohl in Händen als auch Füßen wurden als Ä nderung vom

Ausgangswert nach dem modifizierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore (0-440) gemessen. Der

Health Assessment Questionnaire (HAQ; Skalierung 0-3) wurde zur Messung des Verlaufs derdurchschnittlichen Ä nderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten im Vergleich zum

Ausgangs-Score verwendet.

Die Placebo-kontrollierte ATTRACT-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 30, 54 und102 Wochen von 428 Patienten aus, die trotz Behandlung mit Methotrexat eine aktive rheumatoide

Arthritis hatten. Annähernd 50 % der Patienten gehörten zur Funktionsklassifikation III. Die Patientenerhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie nachfolgendalle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studiestabile Methotrexat-Dosen (Median: 15 mg/Woche) und sollen während des gesamten Verlaufs der

Studie auf stabilen Dosen gehalten werden.

Die Ergebnisse der Woche 54 (ACR20, modifizierter van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore und HAQ)sind in Tabelle 3 dargestellt. Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat wurde in den Wochen 30 und 54 in allen mit

Infliximab behandelten Gruppen beobachtet.

Eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des

Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt(Tabelle 3).

Die klinischen Ergebnisse, die nach 54 Wochen festgestellt wurden, konnten über 102 Wochenaufrechterhalten werden. Aufgrund der Anzahl von Behandlungsabbrüchen während der Studie kannder Unterschied zwischen der mit Infliximab und der allein mit Methotrexat behandelten Gruppe nichtquantifiziert werden.

Tabelle 3

Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeitin Woche 54, ATTRACT

Infliximabb3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Gesamt

Kontrollea alle 8 Wo. alle 4 Wo. alle 8 Wo. alle 4 Wo. Infliximabb

Patienten mit ACR20-Ansprechen/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340ausgewertete Patienten (%) (17 %) (42 %) (48 %) (59 %) (59 %) (52 %)

Gesamt-Scored (modifizierter van-der-Heijde-Sharp-Score)

Ä nderung vom Ausgangswertc 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9(Mittelwert ± SD )

Median 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0(Interquartiler Bereich) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)

Patienten ohne Verschlechterung/ 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285ausgewertete Patienten (%)c (20 %) (48 %) (49 %) (48 %) (67 %) (53 %)

HAQ-Ä nderung gegenüber

Ausgangswerte (ausgewertete 87 86 85 87 81 339

Patienten)

Mittelwert ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4a Kontrolle = Alle Patienten hatten eine aktive RA trotz Behandlung mit stabilen Methotrexat-Dosenüber 6 Monate vor Einschluss in die Studie und sollen während des gesamten Verlaufs der Studieauf stabilen Dosen gehalten werden. Eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen von oralen

Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder NSAID war zulässig. Zusätzlich wurde den Patienten

Folsäure gegeben.b Alle Verabreichungen von Infliximab in Kombination mit Methotrexat und Folsäure sowieteilweise mit Kortikosteroiden und/oder NSAIDc p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolled Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.e HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkung an.

Die ASPIRE-Studie wertete das klinische Ansprechen nach 54 Wochen bei 1 004 Methotrexat-naiven

Patienten mit früher (≤ 3 Jahre Krankheitsdauer, Median 0,6 Jahre) aktiver rheumatoider Arthritis (im

Median 19 geschwollene und 31 druckschmerzhafte Gelenke) aus. Alle Patienten erhielten

Methotrexat (optimiert auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg

Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 und nachfolgend alle 8 Wochen. Die Ergebnisse von Woche 54sind in Tabelle 4 dargestellt.

Nach 54 Wochen Behandlung führten beide Dosierungen von Infliximab und Methotrexat zu einerstatistisch signifikant überlegenen Besserung der Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat, gemessen anhand des Anteils an Patienten, die ein ACR-20, -50- und -70- Ansprechenerlangten.

Mehr als 90 % der Patienten der ASPIRE-Studie hatten mindestens zwei auswertbare radiologische

Untersuchungen. Eine Reduktion der Progressionsrate von strukturellen Gelenkschäden wurde in

Woche 30 und 54 für die Infliximab- und Methotrexat-Gruppe im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat beobachtet.

Tabelle 4

Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR-N, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeitin Woche 54, ASPIRE

Infliximab + Methotrexat

Placebo+ Methotrexat 3 mg/kg 6 mg/kg Kombiniert

Studienpatienten randomisiert 282 359 363 722

Prozentsatz Besserung hinsichtlich ACR

Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Ä nderung gegenüber dem Ausgangswert im modifizierten van-der-Heijde-Sharp -Gesamt-Scoreb

Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Median 0,43 0,00 0,00 0,00

Besserung gegenüber dem Ausgangswert des HAQ gemittelt über die Zeit von Woche 30 bis Woche54c

Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65a p < 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.b Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkung an.d p = 0,030 und p < 0,001 für die 3-mg/kg- bzw. 6-mg/kg-Behandlungsgruppe vs. Placebo und

Daten, die eine Dosistitration bei rheumatoider Arthritis unterstützen, wurden in der ATTRACT-,

ASPIRE- und der START-Studie erhoben. START war eine randomisierte, multizentrische,doppelblinde, 3-armige, Parallelgruppen-Sicherheits-Studie. In einem Studienarm (Gruppe 2, n = 329)durften Patienten mit unzureichendem Ansprechen in Schritten von 1,5 mg/kg von einer Dosis von3 mg/kg ausgehend bis zu einer Dosis von 9 mg/kg titriert werden. Die Mehrheit (67 %) dieser

Patienten benötigte keine Dosistitration. Von den Patienten, für die eine Dosistitration erforderlichwar, erreichten 80 % ein klinisches Ansprechen, von diesen benötigte die Mehrheit (64 %) nur eine

Anpassung von 1,5 mg/kg.

Subkutane Formulierung

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde in eineraus zwei Teilen bestehenden randomisierten zulassungsrelevanten Studie mit Parallelgruppendesignder Phase I/III geprüft: Teil 1 diente zur Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximabund Teil 2 zum Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Wirksamkeit von subkutanem

Infliximab im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Infliximab in einem doppeltverblindeten

Design.

In Teil 2 dieser Studie wurden 357 Patienten eingeschlossen, denen 2 Dosen Remsima 3 mg/kgintravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht werden sollen. 167 von diesen Patienten wurderandomisiert 120 mg subkutanes Remsima in Woche 6 und alle zwei Wochen bis Woche 54zugewiesen. Des Weiteren wurde 176 Patienten randomisiert 3 mg/kg intravenöses Remsima in den

Wochen 6, 14 und 22 zugewiesen. In Woche 30 wurden diese 176 Patienten auf Remsima 120 mgsubkutan einmal alle 2 Wochen bis Woche 54 umgestellt. Methotrexat wurde begleitend gegeben.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Behandlungsunterschied der Veränderung im DAS28 (CRP)in Woche 22 gegenüber der Baseline. Der geschätzte Behandlungsunterschied betrug 0,27 mit einerentsprechenden unteren Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls [KI] von 0,02 (95 %-KI:

0,02; 0,52), was größer als die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -0,6 war und auf die

Nicht-Unterlegenheit der subkutanen Formulierung von Remsima gegenüber der intravenösen

Formulierung von Remsima hinweist.

Die Analyse weiterer Wirksamkeitsendpunkte zeigte, dass das Wirksamkeitsprofil der subkutanen

Formulierung von Remsima im Vergleich zur intravenösen Formulierung von Remsima bei Patientenmit RA hinsichtlich der anhand des DAS28- (CRP und BSG) und des ACR-Ansprechens gemessenen

Krankheitsaktivität im Allgemeinen bis in Woche 54 vergleichbar war. Die mittleren Werte für

DAS28 (CRP) und DAS28 (BSG) verringerten sich in jedem Behandlungsarm zu jedem Zeitpunkt bis

Woche 54 gegenüber Baseline schrittweise (siehe Tabelle 5 bzw. Tabelle 6).

Tabelle 5

Mittelwert (SD) der tatsächlichen DAS28-Werte (CRP und BSG)

DAS28 (CRP) DAS28 (BSG)

Remsima i.v. Remsima s.c. Remsima i.v. Remsima s.c.

3 mg/kgb 120 mg 3 mg/kgb 120 mg

Termin (n = 174) (n = 165) (n = 174) (n = 165)

Baseline 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)

Woche 6 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)

Woche 22 3,5 (1,2)a 3,3 (1,1)a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1)

Woche 54 2,9 (1,2)b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)b 3,4 (1,2)a Das zweiseitige 95 %-KI für den Unterschied der mittleren Veränderung gegenüber Baseline des DAS28(CRP) in Woche 22 lag deutlich oberhalb der vorab definierten Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -0,6.

b In Woche 30 erfolgte die Umstellung von Remsima i.v. auf Remsima s.c.

Tabelle 6

Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen gemäß den ACR-Kriterien erreichten

ACR20 ACR50 ACR70

Remsima Remsima Remsima

Remsima i.v. Remsima i.v. Remsima i.v.

s.c. s.c. s.c.3 mg/kgb 3 mg/kgb 3 mg/kgb120 mg 120 mg 120 mg(n = 174) (n = 174) (n = 174)

Termin (n = 165) (n = 165) (n = 165)

Woche 6 103 (59,2 %) 107 (64,8 %) 45 (25,9 %) 47 (28,5 %) 18 (10,3 %) 19 (11,5 %)

Woche 22 137 (78,7 %) 139 (84,2 %) 90 (51,7 %) 85 (51,5 %) 49 (28,2 %) 46 (27,9 %)

Woche 54 125 (71,8 %)a 132 (80,0 %) 101 (58,0 %)a 108 (65,5 %) 68 (39,1 %)a 77 (46,7 %)a In Woche 30 erfolgte die Umstellung von Remsima i.v. auf Remsima s.c.

Es liegen keine klinischen Studien vor zur subkutanen Anwendung von Remsima 120 mg ohneintravenöse Induktion von Infliximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Populationspharmakokinetische und pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierungen und

Simulationen sagen jedoch eine vergleichbare Infliximab-Exposition (AUC über 8 Wochen) und

Wirksamkeit (DAS28- und ACR20-Ansprechen) ab Woche 6 bei Patienten mit rheumatoider Arthritisvoraus, die mit Remsima 120 mg ohne intravenöse Infliximab-Induktion behandelt wurden, im

Vergleich zur intravenösen Verabreichung von Remsima 3 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 undanschließend alle 8 Wochen.

Intravenöse Formulierung

Die Wirksamkeit einer Einmaldosis-Behandlung von Infliximab als intravenöse Formulierung wurdebei 108 Patienten mit aktivem Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) ineiner randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Dosis-Wirkungsstudie geprüft. Vondiesen 108 Patienten wurden 27 mit der empfohlenen Dosierung von 5 mg/kg Infliximab behandelt.

Alle Patienten hatten auf konventionelle Therapieformen nicht angemessen angesprochen. Diegleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 92 % der

Patienten erhielten weiterhin diese Therapien.

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen. Dieswar als eine Absenkung des CDAI um ≥ 70 Punkte bezogen auf den Ausgangswert bei einer

Bewertung nach 4 Wochen und ohne Erhöhung der Begleitmedikation oder Durchführungchirurgischer Maßnahmen zur Behandlung des Morbus Crohn definiert. Patienten, die in Woche 4 ein

Ansprechen zeigten, wurden bis Woche 12 weiter beobachtet. Sekundäre Endpunkte waren der Anteilan Patienten mit klinischer Remission in Woche 4 (CDAI < 150) und das klinische Ansprechen im

Verlauf der Zeit.

In Woche 4 war nach Gabe einer Einzeldosis bei 22/27 (81 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16 %) der mit Placebobehandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erkennbar (p < 0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurdebei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4 %) der mit Placebobehandelten Patienten eine klinische Remission (CDAI < 150) erreicht. Der Beginn des Ansprechenswurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet, das maximale Ansprechen wurde nach 4 Wochen erreicht.

Bei der letzten Untersuchung nach 12 Wochen war bei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten immer noch ein Ansprechen vorhanden.

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit intravenösem Infliximab wurde in einer 1-jährigenklinischen Studie geprüft (ACCENT I). Insgesamt 573 Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem

Morbus Crohn (CDAI ≥ 220 und ≤ 400) erhielten eine Einzelinfusion von 5 mg/kg in Woche 0. 178der 580 eingeschlossenen Patienten (30,7 %) hatten eine schwergradige Erkrankung (CDAI-Wert> 300 und gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva), entsprechendder im Anwendungsgebiet definierten Population (siehe Abschnitt 4.1). In Woche 2 wurden alle

Patienten auf ein klinisches Ansprechen hin untersucht und auf eine der 3 Behandlungsgruppenrandomisiert: Erhaltungstherapie mit Placebo, Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab und

Erhaltungstherapie mit 10 mg/kg Infliximab. Alle 3 Gruppen erhielten Infusionen in den Wochen 2und 6 und danach alle acht Wochen.

Von den 573 randomisierten Patienten zeigten 335 (58 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 2.

Diese Patienten wurden als Woche-2-Responder eingestuft und in die primäre Analyse mit einbezogen(siehe Tabelle 7). Bei den als Woche-2-Non-Responder eingestuften Patienten zeigten 32 % (26/81)der Placebo-Erhaltungsgruppe und 42 % (68/163) der Infliximabgruppe ein klinisches Ansprechen in

Woche 6. Im weiteren Verlauf zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der Spät-

Responder.

Zusätzliche primäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150)in Woche 30 und der Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens bis Woche 54. Eine Reduktion der

Kortikoiddosis war nach Woche 6 zulässig.

Tabelle 7

Einflüsse auf Ansprech- und Remissionsraten, Daten aus ACCENT I (Woche-2-Responder)

ACCENT I (Woche-2 Responder)% der Patienten

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie Erhaltungstherapiemit Placebo mit 5 mg/kg mit 10 mg/kg

Infliximab Infliximab(n = 110) (n = 113) (n = 112)(p-Wert) (p-Wert)

Mediane Zeit bis zum Verlust des 19 Wochen 38 Wochen > 54 Wochen

Ansprechens bis Woche 54 (0,002) (< 0,001)

Woche 30

Klinisches Ansprechena 27,3 51,3 59,1(< 0,001) (< 0,001)

ACCENT I (Woche-2 Responder)% der Patienten

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie Erhaltungstherapiemit Placebo mit 5 mg/kg mit 10 mg/kg

Infliximab Infliximab(n = 110) (n = 113) (n = 112)(p-Wert) (p-Wert)

Klinische Remission 20,9 38,9 45,5(0,003) (< 0,001)

Steroidfreie Remission 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)(0,008) (0,001)

Woche 54

Klinisches Ansprechena 15,5 38,1 47,7(< 0,001) (< 0,001)

Klinische Remission 13,6 28,3 38,4(0,007) (< 0,001)

Anhaltende steroidfreie Remissionb 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56)(0,075) (0,002)a Reduktion des CDAI um ≥ 25 % und ≥ 70 Punkte.b CDAI < 150 in Woche 30 und 54 ohne Begleitmedikation mit Kortikosteroiden in den 3 Monatenvor Woche 54 bei Patienten, die Kortikosteroide zu Studienbeginn erhielten.

Von Woche 14 an konnten Patienten, die zunächst auf die Therapie angesprochen und im Verlauf denklinischen Nutzen verloren hatten, auf eine um 5 mg/kg höhere Infliximab-Dosis als die, der siezunächst zugeordnet waren, wechseln. 89 % (50/56) der Patienten, die unter einer Erhaltungstherapiemit 5 mg/kg Infliximab nach Woche 14 das klinische Ansprechen verloren hatten, sprachen auf eine

Behandlung mit 10 mg/kg Infliximab wieder an.

Eine Verbesserung der Parameter der Lebensqualität, eine Reduktion der krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und der Anwendung von Kortikosteroiden wurde in der Infliximab-

Erhaltungstherapiegruppe im Vergleich zur Placebo-Erhaltungstherapiegruppe in den Wochen 30 und54 festgestellt.

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiven Vergleichsstudie (SONIC) wurde Infliximab mit oderohne AZA bei 508 erwachsenen Patienten mit mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn(Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 450), die Biologika- und Immunsuppressiva-naivwaren und eine mediane Erkrankungsdauer von 2,3 Jahren hatten, geprüft. Vor Studienbeginnerhielten 27,4 % der Patienten systemische Kortikosteroide, 14,2 % der Patienten Budesonid und54,3 % Patienten 5-ASA-Präparate. Die Patienten wurden auf eine AZA-Monotherapie, Infliximab-

Monotherapie oder Infliximab-AZA-Kombinationstherapie randomisiert. Infliximab wurde in einer

Dosis von 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6, und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einertäglichen Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kortikosteroidfreie klinische Remission in Woche 26. Diesewar als der Anteil an Patienten mit klinischer Remission (CDAI < 150) definiert, welcher mindestens3 Wochen keine systemischen oralen Kortikosteroide (Prednison oder Ä quivalent) oder Budesonid, ineiner täglichen Dosis von > 6 mg, eingenommen hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

Der Anteil an Patienten mit einer Heilung der Schleimhaut in Woche 26 war signifikant größer in der

Infliximab-AZA-Kombinationsgruppe (43,9 %, p < 0,001) und in der Infliximab-Monotherapiegruppe(30,1 %, p = 0,023) als in der AZA-Monotherapiegruppe (16,5 %).

Tabelle 8

Prozentualer Anteil der Patienten mit kortikosteroidfreier klinischer Remission in Woche 26,

SONIC

AZA Infliximab Infliximab + AZA

Monotherapie Monotherapie Kombinationstherapie

Woche 26

Alle randomisierten Patienten 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169) 56,8 % (96/169)(p = 0,006)* (p < 0,001)*

* p-Werte bedeuten jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. AZA-Monotherapie.

Ä hnliche Tendenzen beim Erreichen einer kortikosteroidfreien klinischen Remission wurden in

Woche 50 beobachtet. Außerdem wurde mit Infliximab eine Verbesserung der Lebensqualität,gemessen anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), beobachtet.

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an94 Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn überprüft, deren Fisteln mindestens seit 3 Monatenbestanden. Einunddreißig dieser Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab als intravenöse

Formulierung behandelt. Ungefähr 93 % der Patienten hatten vorher eine antibiotische oderimmunsuppressive Behandlung erhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung stabiler Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83 % der

Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Die Patienten erhielten dreimalig, in

Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Das Follow-up der Patienten dauerte26 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechenaufwiesen, ohne dass die Anwendung von Arzneimitteln erhöht oder chirurgische Maßnahmendurchgeführt wurden. Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 % Reduktion der Anzahl derauf leichten Druck sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestenszwei aufeinander folgenden Untersuchungen (4 Wochen Abstand).

Bei 68 % (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten,wurde im Vergleich zu 26 % (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechenerreicht (p = 0,002). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximabbehandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen.

Zusätzlich wurde bei 55 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13 % der mit

Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p = 0,001).

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn mit

Fistelbildung wurde in einer 1-jährigen klinischen Studie (ACCENT II) geprüft. Insgesamt erhielten306 Patienten 3 Dosen von intravenösem Infliximab 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6. Vor der

Behandlung wiesen 87 % der Patienten perianale Fisteln auf, 14 % hatten Abdominalfisteln, 9 %rektovaginale Fisteln. Der mediane CDAI-Score betrug 180. In Woche 14 wurden 282 Patientenhinsichtlich ihres klinischen Ansprechens beurteilt und entweder auf Placebo oder Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen bis Woche 46 randomisiert.

Die Woche-14-Responder (195/282) wurden bezüglich des primären Endpunktes, der Zeit von

Randomisierung bis zum Verlust des Ansprechens, hin untersucht (siehe Tabelle 9). Eine Reduktionder Kortikosteroiddosis war nach Woche 6 zulässig.

Tabelle 9

Einflüsse auf die Ansprechrate, Daten aus ACCENT II (Woche-14-Responder)

ACCENT II (Woche-14-Responder)

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie p-Wertmit Placebo mit 5 mg/kg(n = 99) Infliximab(n = 96)

Mediane Zeit bis zum Verlust des 14 Wochen > 40 Wochen < 0,001

Ansprechens bis Woche 54

Woche 54

Ansprechen von Fisteln (%)a 23,5 46,2 0,001

Vollständiges Ansprechen von Fisteln 19,4 36,3 0,009(%)ba Reduktion der Anzahl der sezernierenden Fisteln um ≥ 50 % verglichen mit dem

Ausgangswert über einen Zeitraum von ≥ 4 Wochen.b Abwesenheit jeglicher sezernierender Fisteln.

Von Woche 22 an konnten Patienten, die anfangs auf die Therapie angesprochen und im weiteren

Verlauf den klinischen Nutzen verloren hatten, auf eine Wiederbehandlung alle 8 Wochen mit einerum 5 mg/kg höheren Infliximab-Dosis als die, der sie zunächst zugeordnet waren, wechseln. Unter den

Patienten der 5-mg/kg-Infliximab-Gruppe, die nach Woche 22 aufgrund des Verlustes des

Ansprechens der Fisteln die Behandlungsgruppe wechselten, sprachen 57 % (12/21) auf die

Behandlung mit 10 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen an.

Hinsichtlich des Anteils der Patienten mit anhaltendem Verschluss aller Fisteln bis Woche 54, mit

Symptomen wie Proktalgie, mit Abszessen und mit Harnwegsinfektionen und hinsichtlich der Anzahlneuer Fisteln während der Therapie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und

Infliximab.

Die Erhaltungstherapie mit Infliximab alle 8 Wochen reduzierte signifikant die krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und chirurgischen Maßnahmen im Vergleich zu Placebo. Darüber hinauswurde eine Reduktion in der Anwendung von Kortikosteroiden und eine Verbesserung der

Lebensqualität beobachtet.

Subkutane Formulierung

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktivem Morbus

Crohn und aktiver Colitis ulcerosa wurde in einer offenen, randomisierten Studie im

Parallelgruppendesign der Phase I beurteilt. Diese Studie besteht aus zwei Teilen: Teil 1 diente zur

Bestimmung der optimalen Dosis von subkutanem Infliximab und Teil 2 zum Nachweis der Nicht-

Unterlegenheit hinsichtlich der PK von subkutanem Infliximab im Vergleich zur Behandlung mitintravenösem Infliximab.

In Teil 1 dieser Studie wurden 45 Patienten mit aktivem Morbus Crohn eingeschlossen, denen 2 Dosen

Remsima 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 verabreicht wurden. Anschließend wurden 44von diesen Patienten in vier Kohorten randomisiert und sie erhielten entweder Remsima 5 mg/kgintravenös (n = 13) in Woche 6 und dann alle 8 Wochen bis Woche 54, oder 120 mg Remsimasubkutan (n = 11), 180 mg Remsima subkutan (n = 12) oder 240 mg Remsima subkutan (n = 8) in

Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54.

In Teil 2 dieser Studie wurden von den 136 Patienten (57 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und79 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa), die in den Teil mit der Verabreichung von 2 Dosen

Remsima 5 mg/kg intravenös in den Wochen 0 und 2 aufgenommen wurden, 66 Patienten(28 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 38 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa) randomisiert120/240 mg subkutanem Remsima in Woche 6 und dann alle 2 Wochen bis Woche 54 zugewiesen,während 65 Patienten (25 Patienten mit aktivem Morbus Crohn und 40 Patienten mit aktiver Colitisulcerosa) randomisiert der Verabreichung von Remsima 5 mg/kg intravenös in den Wochen 6, 14 und22 zugewiesen und anschließend in Woche 30 auf die Behandlung mit 120/240 mg der subkutanen

Formulierung von Remsima alle 2 Wochen bis zu Woche 54 umgestellt wurden. Die Dosierung dersubkutanen Formulierung von 120/240 mg Remsima wurde basierend auf dem Körpergewicht des

Patienten bestimmt. Für Patienten, die Remsima subkutan erhielten, galt das Körpergewicht von

Woche 6 und für Patienten, die auf die subkutane Formulierung von Remsima umgestellt wurden(120 mg subkutanes Remsima für Patienten mit < 80 kg; 240 mg für Patienten mit ≥ 80 kg), galt das

Körpergewicht von Woche 30.

Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der

Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Remsima hinsichtlich des klinischen

Ansprechens (CDAI-70-Ansprechen, definiert als eine Verringerung des CDAI um ≥ 70 Punkte, und

CDAI-100-Ansprechen, definiert als ≥ 100 Punkte gegenüber der Baseline), der klinischen Remission(definiert als ein absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten) und der endoskopischen Untersuchungen(endoskopisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Gesamtwerts des vereinfachtenendoskopischen Aktivitätsscores für Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for

Crohn’s Disease, SES-CD) um ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score, und endoskopische Remission,definiert als ein absoluter SES-CD-Score von ≤ 2 Punkten) im Allgemeinen vergleichbar mit derintravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Infliximab bei Patienten mit aktivem Morbus Crohnwurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 343erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI von 220 bis450 Punkten) mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Behandlungen untersucht(LIBERTY CD). Eine begleitende Behandlung mit stabilen Dosen von Aminosalicylaten,

Kortikosteroiden, Antibiotika und/oder Immunsuppressiva war erlaubt. Die Kortikosteroid-Dosiswurde nach Woche 10 ausgeschlichen. Patienten, die an Woche 10 nach drei intravenösen Infusionen

Infliximab 5 mg/kg in Woche 0, Woche 2 und Woche 6 auf ein CDAI-100-Ansprechen klassifiziertwurden, wurden randomisiert, um danach von Woche 10 bis Woche 54 alle 2 Wochen eine Injektionvon entweder subkutanem Infliximab 120 mg oder Placebo zu erhalten.

Die koprimären Endpunkte waren klinische Remission (basierend of dem CDAI) und endoskopisches

Ansprechen in Woche 54. Klinische Remission wurde definiert als ein absoluter CDAI-Score von< 150 Punkten und endoskopisches Ansprechen wurde definiert als Verringerung des SES-CD-Scoresum ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das CDAI-100-Ansprechen und die endoskopische

Remission in Woche 54.

In der LIBERTY-CD- Studie erreichten Patienten, die mit der empfohlenen Dosis (120 mg alle2 Wochen) subkutanem Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger eine klinische

Remission (basierend auf CDAI), ein endoskopisches Ansprechen, ein CDAI-100-Ansprechen undeine endoskopische Remission (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10

Klinische Remission, endoskopisches Ansprechen, CDAI-100-Ansprechen und endoskopische

Remission in der Studie LIBERTY-CD

Infliximab Behandlungs-a Placebo

Endpunkt s.c. 120 mg unterschied(n=112)(n=231) und 95 % KI

Klinische Remission (CDAI-basiert) in 32,1 %b 62,3 % 32,1 %

Woche 54 (20,9, 42,1)34,6 %

Endoskopisches Ansprechen in Woche 54c 51,1 % 17,9 %(24,1, 43,5)28,9 %

CDAI-100-Ansprechen in Woche 54d 65,8 % 38,4 %(17,7, 39,2)24,9 %

Endoskopische Remission in Woche 54e 34,6 % 10,7 %(15,4, 32,8)a Patienten, die zwischen Woche 22 und Woche 54 einen Verlust des Ansprechens zeigten, durftenim Infliximab- und im Placebo-Arm auf 240 mg subkutanes Infliximab wechseln. Die Patienten,die wechselten, werden als Non-Responder eingestuft.

b Definiert als absoluter CDAI-Score von < 150 Punkten.

c Definiert als Verringerung des SES-CD-Scores um ≥ 50 % gegenüber dem Baseline-Score.

d Definiert als Verringerung des CDAI -Scores um 100 oder mehr Punkte gegenüber dem Baseline-

Score.

e Definiert als absoluter SES-CD-Score von ≤4 und einer Verringerung um mindestens 2 Punktegegenüber dem Baseline-Score ohne einen Sub-Score von >1.

In der LIBERTY-CD-Studie wurde Patienten, die in der Gruppe mit subkutanem Infliximab 120 mgund der Placebogruppe ein anfängliches Ansprechen zeigten, aber dann einen Verlust des Ansprechenshatten, ab Woche 22 eine Dosisanpassung auf subkutanes Infliximab 240 mg erlaubt. Ein Verlust des

Ansprechens war definiert als eine Zunahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte in Woche 10 miteinem Gesamtscore von ≥ 220. Unter den Patienten, die bis Woche 10 ein Ansprechen aufintravenöses Infliximab zeigten, die Kriterien für den Verlust des Ansprechens bis oder nach

Woche 22 erfüllten und eine Dosissteigerung auf subkutanes Infliximab 240 mg erhielten, erreichten21/34 (61,8 %) wieder ein CDAI-100-Ansprechen bis Woche 54. Ein spontanes Wiedererlangen des

Ansprechens ohne Dosisanpassung trat in beiden Gruppen (subkutanes Infliximab 120 mg und

Placebo) bei je 1 von 7 Patienten auf. Unter Einschluss einer offenen Verlängerungsphase der

LIBERTY-CD-Studie erhielten insgesamt 73 Patienten Infliximab 240 mg als Erhaltungstherapie übermindestens 44 Wochen ohne bedeutsame zusätzliche Sicherheitsbefunde im Vergleich zur 120-mg-

Dosis.

In der LIBERTY-CD-Studie wurde die Auswirkung der Anwendung von Immunsuppressiva(Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat) auf die Wirksamkeit bewertet. Bei den primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Patientenmit und jenen ohne Immunsuppressiva.

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Infliximab wurden in zwei randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12;

Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf eine konventionelle Therapie [orale Kortikosteroide,

Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren (6-MP, AZA)] unzureichend angesprochen hatten,untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oderimmunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf

Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab oder 10 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgtenin Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der

Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt.

Tabelle 11

Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in

Woche 8 und 30.

Kombinierte Daten von ACT 1 und 2

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombiniert

Randomisierte Patienten 244 242 242 484

Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und dauerhaftem klinischen Ansprechen

Klinisches Ansprechen in

Woche 8a 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 %

Klinisches Ansprechen in

Woche 30a 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %

Dauerhaftes Ansprechen(Klinisches Ansprechen sowohlin Woche 8 als auch in Woche30)a 19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Anteil der Patienten in klinischer Remission und dauerhafter Remission

Klinische Remission in

Woche 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 %

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombiniert

Klinische Remission in

Woche 30a 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 %

Dauerhafte Remission(Remission sowohl in Woche 8als auch in Woche 30)a 5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 %

Anteil der Patienten mit Mukosaheilung

Mukosaheilung in Woche 8a 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 %

Mukosaheilung in Woche 30a 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 %a p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT-1-Studie bis einschließlich Woche 54 untersucht.

In Woche 54 zeigten 44,9 % der Patienten der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe einklinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8 % in der Placebo-Behandlungsgruppe (p < 0,001).

Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patientenin der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-

Behandlungsgruppe (34,6 % im Vergleich zu 16,5 %, p < 0,001 und 46,1 % im Vergleich zu 18,2 %,p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in

Woche 54 war in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-

Behandlungsgruppe (37,9 % versus 14,0 %, p < 0,001 bzw. 20,2 % versus 6,6 %, p < 0,001).

Im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe war ein höherer Anteil der Patienten der kombinierten

Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltungder klinischen Remission sowohl in Woche 30 (22,3 % versus 7,2 %, p < 0,001, kombinierte ACT-1-und ACT-2-Daten) als auch in Woche 54 (21,0 % versus 8,9 %, p = 0,022, ACT-1-Daten) abzusetzen.

Die Analyse der kombinierten Daten aus den ACT-1- und ACT-2-Studien und deren Verlängerungenfür den Zeitraum von Studienbeginn bis einschließlich Woche 54 zeigte unter der Behandlung mit

Infliximab eine Reduktion der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen und chirurgischen

Maßnahmen. Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen war in den 5- und10-mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen signifikant geringer als in der Placebo-Behandlungsgruppe(mittlere Anzahl der Hospitalisierungen pro 100 Patientenjahre: 21 und 19 versus 40 in der Placebo-

Behandlungsgruppe; p = 0,019 bzw. p = 0,007). Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingtenchirurgischen Maßnahmen war in den 5- und 10-mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen ebenfallsgeringer als in der Placebo-Behandlungsgruppe (mittlere Anzahl der chirurgischen Maßnahmen pro100 Patientenjahre: 22 und 19 versus 34; p = 0,145 bzw. p = 0,022).

Der Anteil der Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 54 Wochen nach derersten Infusion der Prüfmedikation eine Kolektomie durchgeführt wurde, wurde aus der ACT-1- und

ACT-2-Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst. In der 5-mg/kg-

Infliximab-Behandlungsgruppe (28/242; 11,6 % [n.s.]) und in der 10-mg/kg-Infliximab-

Behandlungsgruppe (18/242; 7,4 % [p = 0,011]) wurde bei weniger Patienten eine Kolektomiedurchgeführt als in der Placebo-Behandlungsgruppe (36/244; 14,8 %).

Die Reduktion der Inzidenz von Kolektomien wurde auch in einer anderen randomisierten

Doppelblindstudie (C0168Y06) bei stationären Patienten (n = 45) mit mittelschwerer bis schwereraktiver Colitis ulcerosa untersucht, die nicht auf intravenöse Kortikosteroide ansprachen und daher einerhöhtes Risiko für eine Kolektomie hatten. Bei Patienten, die eine Einzeldosis von 5 mg/kg

Infliximab erhielten, kam es innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfmedikation zu signifikantweniger Kolektomien als bei Patienten, die Placebo erhielten (29,2 % versus 66,7 %, p = 0,017).

In ACT 1 und ACT 2 verbesserte Infliximab die Lebensqualität. Dies zeigte sich in einer statistischsignifikanten Verbesserung sowohl des IBDQ (ein krankheitsspezifisches Maß) als auch des 36-

Punkte-Kurzform-Fragebogens (generischer SF-36).

Subkutane Formulierung

Die Wirksamkeit von subkutanem Infliximab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Colitisulcerosa wurde in Teil 2 einer offenen, randomisierten Studie im Parallelgruppendesign der Phase Ibeurteilt. Für weitere Einzelheiten zur Studie siehe Abschnitt 5.1 zu Morbus Crohn und dersubkutanen Formulierung.

Bei Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa waren die deskriptiven Wirksamkeitsergebnisse nach der

Verabreichung der subkutanen Formulierung von 120 mg Remsima hinsichtlich des klinischen

Ansprechens (definiert als eine Verringerung des Mayo-Gesamtscores um mindestens 3 Punkte undmindestens 30 % gegenüber der Baseline oder eine Verringerung des partiellen Mayo-Scores ummindestens 2 Punkte gegenüber der Baseline; mit einer einhergehenden Verringerung des Subscoresfür rektale Blutungen um mindestens 1 Punkt oder ein absoluter Subscore für rektale Blutungen von 0oder 1), der klinischen Remission (definiert als ein Mayo-Gesamtscore von ≤ 2 Punkten, wobei keineinzelner Subscore mehr als 1 Punkt betragen darf, oder ein partieller Mayo-Score von ≤ 1 Punkt) undder Mukosaheilung (definiert als ein absoluter endoskopischer Subscore von 0 oder 1 im Mayo-Score-

System) im Allgemeinen vergleichbar mit der intravenösen Formulierung von 5 mg/kg Remsima.

Intravenöse Formulierung

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Infliximab als intravenöse Formulierung wurden in zweimultizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit aktiverankylosierender Spondylitis (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] Score ≥ 4und spinale Schmerzen ≥ 4 auf einer Skala von 1 bis 10) untersucht.

In der ersten Studie (P01522), die eine dreimonatige doppelblinde Phase umfasste, erhielten70 Patienten in den Wochen 0, 2, 6 entweder Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo(35 Patienten in jeder Gruppe). Zu Woche 12 wurden die Patienten der Placebo-Gruppe bis Woche 54auf 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen umgestellt. Nach dem ersten Jahr der Studie setzten53 Patienten die Behandlung in einer entblindeten Studienphase bis Woche 102 fort.

In der zweiten klinischen Studie (ASSERT) wurden 279 Patienten randomisiert und erhielten entweder

Placebo (Gruppe 1, n = 78) oder 5 mg/kg Infliximab (Gruppe 2, n = 201) in den Wochen 0, 2, 6 undanschließend alle 6 Wochen bis Woche 24. Danach erhielten alle Patienten alle 6 Wochen Infliximabbis Woche 96. Gruppe 1 erhielt 5 mg/kg Infliximab. In Gruppe 2, beginnend mit der Infusion in

Woche 36, erhielten alle Patienten, die in zwei aufeinander folgenden Untersuchungen einen BASDAI≥ 3 hatten, alle 6 Wochen 7,5 mg/kg Infliximab bis Woche 96.

In der ASSERT-Studie wurde eine Verbesserung der Symptome bereits ab Woche 2 beobachtet. In

Woche 24 war die Anzahl der Patienten, die gemäß den ASAS-20-Kriterien angesprochen hatten,15/78 (19 %) in der Placebo-Gruppe und 123/201 (61 %) in der 5-mg/kg-Infliximab-Gruppe(p < 0,001). 95 Patienten aus Gruppe 2 setzten die Behandlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In

Woche 102 wurden immer noch 80 Patienten mit Infliximab behandelt. Von diesen sprachen 71(89 %) gemäß den ASAS-20-Kriterien an.

In der Studie P01522 wurde eine Verbesserung der Symptome ebenfalls ab Woche 2 beobachtet. In

Woche 12 war die Zahl der Patienten, die gemäß den BASDAI-50-Kriterien angesprochen hatten, 3/35(9 %) in der Placebo-Gruppe und 20/35 (57 %) in der 5-mg/kg-Gruppe (p < 0,01). 53 Patienten setztendie Behandlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In Woche 102 wurden immer noch 49 Patienten mit

Infliximab behandelt. Von diesen zeigten 30 (61 %) ein Ansprechen gemäß BASDAI 50.

In beiden Studien wurden auch die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, gemessen mitdem BASFI und dem Score für die physischen Komponenten des SF-36, signifikant verbessert.

Intravenöse Formulierung

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximab als intravenöse Formulierung wurde in zweimultizentrischen, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-

Arthritis bestimmt.

In der ersten klinischen Studie (IMPACT) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei104 Patienten mit aktiver polyartikulärer Psoriasis-Arthritis geprüft. Während der 16-wöchigendoppelblinden Phase erhielten die Patienten in den Wochen 0, 2, 6 und 14 entweder Infliximab in einer

Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Patientender Placebo-Gruppe auf Infliximab umgestellt, und alle Patienten erhielten dann Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen bis Woche 46. Nach dem ersten Studienjahr setzten 78 Patienten in einer Open-Label-

Verlängerung die Behandlung bis Woche 98 fort.

In der zweiten klinischen Studie (IMPACT 2) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximabbei 200 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (≥ 5 geschwollene Gelenke und≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) geprüft. Bei 46 % der Patienten wurde eine stabile Dosierung von

Methotrexat (≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Während der 24-wöchigen Doppelblindphase erhielten die

Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6, 14 und 22 (100 Patientenje Gruppe). In Woche 16 wurden 47 Patienten mit < 10 % Verbesserung bezüglich der

Anfangssituation in der Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke unter Placebo aufeine Induktionstherapie mit Infliximab umgestellt (early escape). In Woche 24 wurden alle mit

Placebo behandelten Patienten auf eine Induktionstherapie mit Infliximab umgestellt. Die Behandlungwurde für alle Patienten bis einschließlich Woche 46 fortgesetzt.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit für IMPACT und IMPACT 2 sind in Tabelle 11dargestellt:

Tabelle 12

Wirkung auf ACR und PASI in IMPACT und IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2*

Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab(Woche 16) (Woche 16) (Woche 98) (Woche 24) (Woche 24) (Woche 54)

Randomisierte 52 52 N/Aa 100 100 100

Patienten

ACR-

Ansprechen(% der 52 52 78 100 100 100

Patienten)n

ACR-20- 5 (10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %)

Ansprechen*

ACR-50- 0 (0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41 (41 %) 33 (33 %)

Ansprechen*

ACR-70- 0 (0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %)

Ansprechen*

PASI-

Ansprechen(% der 87 83 82

Patienten)bn

PASI-75- 1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

Ansprechen**

* ITT-Analyse: Patienten mit fehlenden Daten als Non-Responder eingestuft.a Die Daten der Woche 98 für IMPACT schließen kombinierte Placebo-Crossover- und Infliximab-

Patienten ein, die mit der Open-Label- Verlängerung begonnen haben.b Basierend auf Patienten mit anfänglichem PASI > 2,5 für IMPACT und Patienten mit > 3 % BSAanfänglich von Psoriasis betroffener Haut in IMPACT 2.

** PASI-75-Ansprechen für IMPACT nicht angeführt, da n zu klein war; p < 0,001 für Infliximab vs.

Placebo in Woche 24 für IMPACT 2.

In IMPACT und IMPACT 2 wurde ein klinisches Ansprechen bereits in Woche 2 beobachtet und biseinschließlich Woche 98 bzw. Woche 54 aufrechterhalten. Die Wirksamkeit wurde sowohl mit alsauch ohne gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat gezeigt. Eine Abnahme der peripheren

Aktivitätsparameter, die für Psoriasis-Arthritis charakteristisch sind (wie z. B. die Anzahlgeschwollener Gelenke, die Anzahl schmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und

Auftreten von Enthesiopathie), wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt.

Die radiologischen Veränderungen wurden in IMPACT 2 untersucht. Röntgenaufnahmen der Händeund Füße wurden zu Anfang, in Woche 24 und 54 erstellt. Die Behandlung mit Infliximab reduziertedie Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, verglichen mit der Placebo-Behandlung zum primären

Endpunkt in Woche 24. Der primäre Endpunkt wurde als Veränderung vom Ausgangswert immodifizierten Gesamt-vdH-S-Score (Mittlerer Score ± Standardabweichung betrug 0,82 ± 2,62 in der

Placebo-Gruppe, verglichen mit -0,70 ± 2,53 in der Infliximab-Gruppe; p < 0,001) gemessen. In der

Infliximab-Gruppe blieb in Woche 54 die mittlere Veränderung im modifizierten Gesamt-vdH-S-

Score unter 0.

Mit Infliximab behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung ihrer körperlichen

Funktion, bewertet mittels HAQ. Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität wurde ebenfalls gezeigt, gemessen anhand der physischen und mentalen

Komponentenscores des Fragebogens SF-36 in IMPACT 2.

Intravenöse Formulierung

Die Wirksamkeit von Infliximab als intravenöse Formulierung wurde in zwei randomisiertenmultizentrischen Doppelblindstudien, SPIRIT und EXPRESS, bestimmt. Die Patienten in beiden

Studien wiesen eine Psoriasis vom Plaque-Typ auf (betroffene Körperoberfläche [BSA] ≥ 10 % und

Psoriasis Area and Severity Index [PASI-Wert] ≥ 12). Der primäre Zielparameter war in beiden

Studien der prozentuale Anteil der Patienten, die in Woche 10 eine Verbesserung des PASI ummindestens 75 % im Vergleich zum Studienbeginn erzielten.

In der SPIRIT-Studie wurde die Wirksamkeit der Induktionstherapie mit Infliximab bei 249 Patientenmit einer Psoriasis vom Plaque-Typ, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten,ermittelt. Die Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 3 mg/kg oder5 mg/kg oder eine Infusion mit Placebo. Patienten mit einem PGA-Wert von ≥ 3 konnten in Woche 26eine zusätzliche Infusion derselben Therapie erhalten.

In der SPIRIT-Studie lag der Anteil der Patienten, die in Woche 10 PASI 75 erreichten, bei 71,7 % inder Behandlungsgruppe mit Infliximab 3 mg/kg, bei 87,9 % in der Behandlungsgruppe mit Infliximab5 mg/kg und bei 5,9 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). In Woche 26, zwanzig Wochen nach derletzten Induktionsdosis, sprachen 30 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 5 mg/kg und13,8 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 3 mg/kg mit einer Verbesserung des PASI ummindestens 75 % auf die Therapie an. Zwischen Woche 6 und Woche 26 kehrten die Symptome der

Psoriasis allmählich zurück, wobei die mediane Zeit bis zum Rezidiv bei mehr als 20 Wochen lag. Eswurde kein Rebound-Effekt beobachtet.

In der EXPRESS-Studie wurde die Wirksamkeit der Induktions- und Erhaltungstherapie mit

Infliximab bei 378 Patienten mit einer Psoriasis vom Plaque-Typ ermittelt. Die Patienten erhielten inden Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 5 mg/kg oder Placebo und danach eine

Erhaltungstherapie im Abstand von 8 Wochen bis Woche 22 in der Placebo-Gruppe bzw. bis

Woche 46 in der Infliximab-Gruppe. In Woche 24 wechselten die Patienten aus der Placebo-Gruppezur Induktionstherapie mit Infliximab (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infliximab(5 mg/kg). Die Nagel-Psoriasis wurde nach dem Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) bewertet.

71,4 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit PUVA, Methotrexat, Ciclosporin oder Acitretinerhalten, wobei diese nicht notwendigerweise therapieresistent waren. Die wichtigsten Ergebnisse sindin Tabelle 13 dargestellt. Bei den mit Infliximab behandelten Patienten zeigten sich signifikante PASI-50-Verbesserungen bei der ersten Studienvisite (Woche 2) und PASI-75-Verbesserungen bei derzweiten Studienvisite (Woche 6). In der Untergruppe der Patienten, die zuvor systemische Therapienerhalten hatten, war die Wirksamkeit gegenüber der Gesamtpopulation der Studienteilnehmervergleichbar.

Tabelle 13

Ü bersicht über das PASI-Ansprechen, das PGA-Ansprechen und den Prozentsatz der Patientenmit abgeheilten Nägeln in den Wochen 10, 24 und 50 (EXPRESS-Studie)

Placebo → Infliximab

Infliximab 5 mg/kg5 mg/kg(in Woche 24)

Woche 10n 77 301

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 6 (7,8 %) 274 (91,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oder leichtgradig (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

Woche 24n 77 276

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 5 (6,5 %) 248 (89,9 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oder leichtgradig (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

Woche 50n 68 281

Verbesserung um ≥ 90 % 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)

Verbesserung um ≥ 75 % 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)

Verbesserung um ≥ 50 % 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oder leichtgradig (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %)

Alle Nägel abgeheiltc

Woche 10 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)

Woche 24 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a

Woche 50 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)a p < 0,001 für jede der Infliximab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe.b n = 292.c Die Analyse basierte auf Patienten mit Nagel-Psoriasis zu Studienbeginn (81,8 % der Patienten).

Die durchschnittlichen NAPSI-Werte zu Studienbeginn betrugen 4,6 und 4,3 in der Infliximab-und in der Placebo-Gruppe.

Signifikante Verbesserungen seit Studienbeginn wurden im DLQI (p < 0,001) und den physischen undmentalen Komponenten des SF-36 (p < 0,001 für den Vergleich jeder Komponente) gezeigt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Infliximab enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Arthritis,juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis und

Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Einmalige subkutane Injektionen von 120, 180 und 240 mg Infliximab führten zu einem ungefährdosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Das scheinbare Verteilungsvolumen während der Endphase(Mittelwert von 7,3 bis 8,8 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig.

Nach Einzeldosen von 120, 180 und 240 mg subkutanem Infliximab, die an gesunde Probandenverabreicht wurden, betrugen die mittleren Cmax-Werte 10,0; 15,1 bzw. 23,1 µg/ml. Für alle Dosenkonnte Infliximab anschließend für mindestens 12 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Die anhand eines Populations-PK-Modells geschätzte Bioverfügbarkeit von subkutanem Infliximabbetrug 62 % (95-%-KI: 60 % - 64 %).

Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosenintravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, diebegleitend mit Methotrexat behandelt wurden, betrug der Median (VK %) des CTal-Spiegels in

Woche 22 (Steady-State) 12,8 µg/ml (80,1 %).

Nach Verabreichung von 120 mg Infliximab subkutan alle 2 Wochen (ab Woche 6 nach 2 Dosenintravenösem Infliximab in Woche 0 und 2) an Patienten mit aktiver Morbus Crohn und aktive Colitisulcerosa, betrug der Median (VK %) des CTal-Spiegels in Woche 22 (Steady-State) 20,1 µg/ml(48,9 %).

Basierend auf den PK-Ergebnissen klinischer Studien bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis,aktivem Morbus Crohn und aktiver Colitis ulcerosa und basierend auf der populationsbezogenen

PK-Modellbildung, wäre der CTal-Spiegel im Steady-State nach der Verabreichung der subkutanen

Formulierung von 120 mg Infliximab alle 2 Wochen höher als bei der Verabreichung der intravenösen

Formulierung von 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen.

Für das Dosierungsschema mit subkutaner Induktion der Behandlung bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis lag der erwartete mediane AUC-Wert bei 17 400 μg·h/ml von Woche 0 bis 6, damit war erum das etwa 1,8-Fache niedriger als der erwartete mediane AUC-Wert für das Dosierungsschema mitintravenöser Induktion mit Infliximab (32 100 μg·h/ml). Die erwarteten medianen AUC-Werte von

Woche 6 bis 14 waren jedoch vergleichbar zwischen dem Dosierungsschema mit subkutaner bzw.

intravenöser Induktion (jeweils 19 600 bzw 18 100 μg·h/ml).

Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt. Im Urin wurde kein unverändertes

Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen altersbedingten oder vom Körpergewichtabhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mitrheumatoider Arthritis beobachtet.

In Studien mit gesunden Probanden betrug der Mittelwert (± SD) der scheinbaren Clearance von

Remsima 120 mg bei subkutaner Verabreichung 19,3 ± 6,9 ml/h.

Bei RA-Patienten betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Remsima 120 mg nachsubkutaner Verabreichung im Steady-State 18,8 ± 8,3 ml/h. Bei Patienten mit aktivem Morbus Crohnund aktiver Colitis ulcerosa betrug die mittlere (± SD) scheinbare Clearance von Remsima 120 mgnach subkutaner Verabreichung im Steady-State 16,1 ± 6,9 ml/h.

Die mittlere terminale Halbwertszeit für 120, 180 bzw. 240 mg subkutan an gesunde Probandenverabreichtes Infliximab reichte von 11,3 Tagen bis 13,7 Tagen.

Die Pharmakokinetik von Infliximab bei subkutaner Anwendung bei älteren Patienten wurde nichtuntersucht.

Die subkutane Verabreichung von Remsima wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nichtempfohlen. Es gibt keine Daten zur subkutanen Anwendung von Remsima bei Kindern und

Jugendlichen.

Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion

Es wurden keine Studien mit Infliximab bei Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankung durchgeführt.

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Dahersind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt. Eine Studiezur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinenreproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen

Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oderweibliche Tiere zurückzuführen ist. In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabean Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden beieinigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet.

Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden,um die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen zu ermitteln.

Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Infliximabzu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei

Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.

Die subkutane Verabreichung von Remsima an Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer in dertatsächlich beim Menschen zu verwendenden Konzentration wurde gut vertragen.

Essigsäure

Natriumacetat-Trihydrat

Sorbitol

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren. Die Fertigspritze und den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Das Arzneimittel kann bis zu 28 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Das

Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nicht innerhalb von 28 Tagen verwendet wird.

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze für den Einmalgebrauch (Typ-I-Glas) miteinem Kolbenstopfen (Flurotec-beschichtetes Elastomer) und einer Nadel mit einem starren

Nadelschutz.

Packungen mit:

* 1 Fertigspritze (1 ml sterile Lösung) und 2 Alkoholtupfern.

* 2 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) und 2 Alkoholtupfern.

* 4 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) und 4 Alkoholtupfern.

* 6 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) und 6 Alkoholtupfern.

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz

Remsima 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze für den Einmalgebrauch mit einemautomatischen Nadelschutz. Die Spritze besteht aus Typ-I-Glas mit einem Kolbenstopfen (Flurotec-beschichtetes Elastomer) und einer Nadel mit einem starren Nadelschutz.

Packungen mit:

* 1 Fertigspritze (1 ml sterile Lösung) mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfern.

* 2 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) mit automatischem Nadelschutz und 2 Alkoholtupfern.

* 4 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) mit automatischem Nadelschutz und 4 Alkoholtupfern.

* 6 Fertigspritzen (1 ml sterile Lösung) mit automatischem Nadelschutz und 6 Alkoholtupfern.

Remsima 120 mg Injektionslösung im Fertigpen

Remsima 120 mg Injektionslösung in einem Fertigpen für den Einmalgebrauch. Die Spritze im

Inneren des Pens besteht aus Typ-I-Glas mit einem Kolbenstopfen (Flurotec-beschichtetes Elastomer)und einer Nadel mit einem starren Nadelschutz.

Packungen mit:

* 1 Fertigpen (1 ml sterile Lösung) und 2 Alkoholtupfern.

* 2 Fertigpens (1 ml sterile Lösung) und 2 Alkoholtupfern.

* 4 Fertigpens (1 ml sterile Lösung) und 4 Alkoholtupfern.

* 6 Fertigpens (1 ml sterile Lösung) und 6 Alkoholtupfern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Remisma ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung. Nicht verwenden, wenndie Lösung eine Trübung oder Verfärbung aufweist oder sichtbare Partikel enthält.

Geben Sie die Fertigspritze/die Fertigspritze mit automatischem Nadelschutz/den Fertigpen nach der

Anwendung in einen stichfesten Behälter und entsorgen Sie diesen entsprechend den lokalen

Bestimmungen. Das Injektionsgerät nicht recyclen. Das Arzneimittel stets für Kinder unzugänglichaufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

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EU/1/13/853/008

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EU/1/13/853/015

EU/1/13/853/016

EU/1/13/853/017

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. September 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Juni 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.