REFACTO AF 2000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

ReFacto AF 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ReFacto AF 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ReFacto AF 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ReFacto AF 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ReFacto AF 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

ReFacto AF 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

ReFacto AF 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

ReFacto AF 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

ReFacto AF 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

ReFacto AF 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine o cantitate nominală de 250 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 62,5 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine o cantitate nominală de 500 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 125 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine o cantitate nominală de 1000 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 250 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine o cantitate nominală de 2000 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 500 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine o cantitate nominală de 250 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 62,5 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine o cantitate nominală de 500 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 125 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine o cantitate nominală de 1000 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 250 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine o cantitate nominală de 2000 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 500 UI moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine o cantitate nominală de 3000 UI* de moroctocog alfa**.

După reconstituire, fiecare ml de soluţie conţine aproximativ 750 UI moroctocog alfa.

*Potenţa (Unităţi Internaţionale) este determinată cu ajutorul testului cromogenic agreat de farmacopeea europeană. Activitatea specifică a ReFacto AF este de 7600-13800 UI/mg proteină.

**Factorul de coagulare VIII uman este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC). Moroctocog alfa este o glicoproteină cu 1438 de aminoacizi, care prezintă o secvenţă comparabilă cu forma de 90 + 80 kDa a factorului VIII (mai exact, obţinută prin înlăturarea domeniului B) şi modificări post-translaţionale similare cu cele constatate în cazul moleculei derivate din plasmă.

Procesul de fabricare a ReFacto a fost modificat pentru a elimina orice proteină exogenă derivată, de origine umană sau animală, în cadrul procesului de fabricare pe culturi de celule, de purificare sau în tehnologia finală de preparare a medicamentului; în acelaşi timp, numele inventat a fost modificat în

ReFacto AF.

După reconstituire, 1,27 mmol (29 mg) sodiu per flacon sau seringă preumplută.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă

Solvent limpede, incolor

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă în compartimentul superior al seringii preumplute

Solvent limpede, incolor, în compartimentul inferior al seringii preumplute

Tratamentul şi profilaxia sângerărilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

ReFacto AF poate fi utilizat la adulţi şi copii de toate vârstele, inclusiv la nou-născuţi.

ReFacto AF nu conţine factorul von Willebrand, prin urmare nu este indicat în boala von Willebrand.

Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei A.

În timpul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor concentraţiilor plasmatice ale factorului VIII, cu rol orientativ în stabilirea dozei care trebuie administrată şi a frecvenţei perfuziilor. Răspunsul la administrarea de factor VIII variază de la un pacient la altul, ceea ce demonstrează că timpul de înjumătăţire plasmatică şi indicele de recuperare sunt diferite între indivizi. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustări la pacienţii subponderali sausupraponderali. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, în mod deosebit, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituţie prin intermediul testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic).

Când se monitorizează nivelurile de activitate a factorului VIII al pacientului în timpul tratamentului cu ReFacto AF, se recomandă utilizarea testului cromogenic. În cazul utilizării unui test de coagulare într-o singură etapă in vitro pe baza timpului de tromboplastină (aPTT) pentru determinarea activităţii factorului IX în probele de sânge ale pacienţilor, rezultatele activităţii factorului IX plasmatic pot fi afectate semnificativ, atât de tipul reactivului aPTT, cât şi de standardul de referinţă utilizat în cadrul testului. . De asemenea, pot să existe discrepanţe semnificative între rezultatele testelor obţinute printr-un test de coagulare într-o singură etapă pe baza aPTT şi testul cromogenic. În mod obişnuit, rezultatele testului de coagulare într-o singură etapă sunt cu 20-50% mai mici decât rezultatele testului pe substrat cromogenic. Pentru corectarea acestei discrepanţe se poate utiliza standardul de laborator

ReFacto AF (vezi pct. 5.2). Acest lucru este important în special atunci când se schimbă laboratorul şi/sau reactivii utilizaţi.

Doza şi durata tratamentului de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de localizarea şi intensitatea sângerării, precum şi de starea clinică a pacientului. Dozele administrate trebuie ajustate conform răspunsului clinic al pacientului. În cazul prezenţei unui inhibitor, este posibil să fie necesară administrarea unor doze mai mari sau a unui tratament specific corespunzător.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt definite în conformitate cu standardul în vigoare al OMS privind medicamentele care conţin factorul de coagulare VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie procentual (relativ la plasma umană normală), fie în UI (relativ la un standard internaţional privind factorul VIII plasmatic).

O UI de activitate a factorului VIII reprezintă echivalentul cantităţii de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Un alt medicament ce conţine moroctocog alfa, aprobat pentru utilizare în afara Europei, are stabilită o potenţă de fabricare diferită, care a fost calibrată în conformitate cu Standardul Internaţional al OMS, utilizând testul de coagulare într-o singură etapă; acest medicament este identificat prin denumirea comercială XYNTHA. Din cauza diferenţelor dintre metodele utilizate pentru stabilirea potenţei medicamentelor XYNTHA şi ReFacto AF, 1 UI de XYNTHA (calibrat prin testul într-o singură etapă) este echivalentă cu aproximativ 1,38 UI de ReFacto AF (calibrat prin testul pe substrat cromogenic).

Dacă se prescrie ReFacto AF unui pacient căruia i se administrează în mod normal tratament cu

XYNTHA, medicul poate lua în considerare modificarea dozelor recomandate, pe baza valorilor indicelui de recuperare ale factorului VIII.

În funcţie de schema terapeutică actuală, persoanelor cu hemofilie A trebuie să li se recomande să poarte asupra lor o cantitate adecvată de medicament care conţine factorul VIII, pentru tratamentul prevăzut în timpul călătoriilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului lor pentru recomandări înaintea călătoriilor.

Tratament la cerere

Calcularea dozei de factor VIII necesare se bazează pe constatarea empirică conform căreia administrarea unei UI de factor VIII pe kg duce la creşterea activităţii factorului VIII plasmatic cu 2 UI/dl. Doza necesară se determină cu ajutorul următoarei formule:

Numărul de unităţi necesare (UI) = greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% sau UI/dl) x 0,5 (UI/kg pe UI/dl), unde 0,5 UI/kg pe UI/dl reprezintă inversul ratei de recuperare, observată în general după perfuziile de factor VIII.

Cantitatea administrată şi frecvenţa de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacităţii clinice, pentru fiecare pacient în parte.

În cazul evenimentelor de tip hemoragic enumerate mai jos, nivelul de activitate al factorului VIII nu trebuie să scadă sub valorile date ale nivelului de activitate plasmatică (în % din valoarea normală sau în UI/dl), în intervalul de timp corespunzător. Datele din tabelul de mai jos pot fi utilizate ca referinţă pentru stabilirea dozajului în episoadele de sângerare şi în intervenţiile chirurgicale:

Intensitatea hemoragiei/ Nivelul de activitate al Frecvenţa dozelor (ore)/

Tipul de procedură chirurgicală factorului VIII Durata tratamentului (zile)necesar (% sau UI/dl)

Hemartroză precoce, sângerare 20-40 A se repeta la intervale de 12-24 de ore. musculară sau a cavităţii bucale Cel puţin 1 zi, până la oprirea episodului de sângerare, după cum o indică evoluţia durerii, sau până la vindecare.

Hemartroză mai extinsă, sângerare 30-60 A se repeta perfuzia la intervale de musculară sau hematom 12-24 de ore, timp de 3-4 zile sau mai mult, până la dispariţia durerii şi a manifestărilor acute de incapacitare.

Hemoragii care pun viaţa în pericol 60-100 A se repeta perfuzia la intervale de 8-24 de ore, până la înlăturarea riscului.

Intervenții chirurgicale minore, 30-60 La intervale de 24 de ore, cel puţin 1 zi, inclusiv extracţii dentare până la vindecare.

Intervenții chirurgicale majore 80-100 A se repeta perfuzia la intervale de 8-24 (pre- şi post-operatorii) de ore, până la vindecarea adecvată a plăgii, apoi a se continua tratamentul timp de cel puţin încă 7 zile, pentru a menţine un nivel de activitate al factorului VIII cuprins între 30% şi 60% (UI/dl).

Dozele uzuale pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă sunt de 20 până la 40 UI de factor VIII pe kg, la intervale de 2 sau 3 zile. În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale mai scurte ale administrării dozei sau doze mai mari.

În cazul administrării ReFacto AF la copii cu vârste mai mici (sub 6 ani), trebuie anticipată necesitatea administrării unei doze crescute în comparaţie cu cea utilizată la adulţi şi la copiii mai mari (vezi pct. 5.2).

Studiile clinice nu au inclus subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste. În general, selectarea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie să fie individualizată.

Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată în studiile clinice.

ReFacto AF se administrează prin perfuzie intravenoasă, pe durata a câteva minute, după reconstituirea pulberii liofilizate pentru soluţie injectabilă cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (furnizată). Viteza de administrare trebuie determinată în funcţie de gradul de confort al pacientului.

Se recomandă instruirea adecvată a personalului nemedical care administrează acest medicament.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea înaintea administrării, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Reacţie alergică cunoscută la proteina de hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții pot atașa una din etichetele detașabile de pe flacon sau de pe seringa preumplută pentru a înregistra numărul lotului în jurnalul lor sau pentru a raporta orice reacții adverse.

Au fost observate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic cu ReFacto AF. Medicamentul conţine urme de proteine de hamster. Pacienţii trebuie sfătuiţi ca în cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să-şi contacteze medicul.

Pacienţii trebuie informaţi asupra semnelor precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, incluzând erupţia cutanată, urticaria generalizată, constricţia toracică, wheezing-ul, hipotensiunea arterială şi anafilaxia.

În cazul apariţiei şocului, trebuie administrat tratamentul standard pentru şoc.

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar continuă pe parcursul vieții, cu toate că riscul este mai puțin frecvent.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezentând un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII prezenți.

Raportări privind lipsa efectului

În studiile clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă a ReFacto, s-au primit raportări privind lipsa efectului, în principal la pacienţii cu tratament profilactic. Lipsa efectului, raportată în cazul administrării ReFacto, a fost descrisă prin sângerări la nivelul articulaţiilor ţintă, sângerări la nivelul unor articulaţii noi sau prin senzaţia subiectivă a pacientului privind apariţia unei noi sângerări. La trecerea pe tratamentul cu ReFacto AF este important să se efectueze titrarea individuală şi monitorizarea concentraţiei de factor VIII pentru fiecare pacient, pentru a asigura un răspuns terapeutic adecvat (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu factori de risc cardiovascular existenţi, terapia de substituţie cu factorul VIII poate creşte riscul cardiovascular.

Complicaţii legate de cateter

Dacă este necesar un dispozitiv de acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul apariţiei complicaţiilor legate de DAVC, inclusiv infecţii locale, bacteriemie şi tromboză la locul de cateterizare (vezi pct. 4.8).

După reconstituire, acest medicament conţine 1,27 mmol (29 mg) sodiu per flacon sau seringă preumplută, echivalent cu 1,5% din doza maximă zilnică recomandată (DZR) de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. În funcţie de greutatea pacientului şi dozele de ReFacto AF, pacienţilor li se pot administra mai multe flacoane sau seringi preumplute. Trebuie să se ţină cont de acest aspect dacă pacientul urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.

Nu au fost raportate interacţiuni ale medicamentelor ce conţin factor de coagulare VIII recombinant cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu factorul VIII, prin urmare, nu există date disponibile cu privire la fertilitate. Datorită frecvenţei rare de apariţie a hemofiliei A la femei, nu există experienţă în ceea ce priveşte utilizarea factorului VIII pe durata sarcinii şi alăptării.

De aceea, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării decât dacă este absolut necesar.

ReFacto AF nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Rar, au fost observate pentru ReFacto cazuri de hipersensibilitate sau reacţii alergice (care pot include angioedem, senzaţie de arsură şi usturime la nivelul locului de perfuzare, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupţie cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, stare de nelinişte, tahicardie, senzaţie de constricţie toracică, furnicături, vărsături, wheezing), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă, inclusiv şoc (vezi pct. 4.4).

ReFacto AF poate conţine urme de proteine de hamster. Foarte rar, a fost observată dezvoltarea anticorpilor împotriva proteinelor de hamster, dar nu s-au înregistrat sechele clinice. Într-un studiu cu

ReFacto, douăzeci din 113 (18%) pacienţi trataţi anterior (PTA) au prezentat o creştere a concentraţiei anticorpilor anti-OHC, fără efecte clinice aparente.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ReFacto AF. Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se poate manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Tabelul de mai jos este în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şitermenii preferaţi). Frecvenţele au fost evaluate ţinând seama de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Tabelul enumeră reacţiile adverse raportate în studiile clinice efectuate cu ReFacto sau ReFacto AF.

Frecvenţele se bazează pe relaţia de cauzalitate dintre tratamente şi evenimentele adverse survenite în studiile clinice cumulate care au inclus 765 subiecţi.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecventesisteme şi organe frecvente ≥ 1/100 ≥ 1/1000≥ 1/10 şi < 1/10) şi < 1/100

Tulburări hematologice Inhibare a Inhibare a factorului VIII şi ale sistemului factorului VIII (PTA)*limfatic (PNA)*

Tulburări ale sistemului Reacţii anafilacticeimunitar

Apetit alimentar scăzut

Tulburări ale sistemului Cefalee Ameţeală Neuropatie periferică; nervos somnolenţă; disgeuzie

Tulburări cardiace Angină pectorală; tahicardie;palpitaţii

Tulburări vasculare Hemoragie; hematom Hipotensiune arterială;tromboflebită; hiperemie facială tranzitorie

Tulburări respiratorii, Tuse Dispneetoracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Diaree; vărsături;intestinale durere abdominală; greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale Urticarie; erupţii Hiperhidrozăţesutului subcutanat cutanate tranzitorii; prurit

Tulburări musculo- Artralgie Mialgiescheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la Febră cu valori Frisoane; reacţie legată Astenie; reacţie la locul nivelul locului de mari de locul introducerii injectării; durere la locul administrare cateterului injectării; inflamaţie la locul injectării

Clasa de aparate, Foarte Frecvente Mai puţin frecventesisteme şi organe frecvente ≥ 1/100 ≥ 1/1000≥ 1/10 şi < 1/10) şi < 1/100

Investigaţii diagnostice Test de anticorpi Creştere a valorilor serice ale pozitiv; Testul pentru aspartat aminotrasferazei, alanin anticorpii anti-factor aminotrasferazei, creştere a

VIII pozitiv bilirubinemiei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatininfosfokinazei

* Frecvența se bazează pe studii cu toate medicamentele care conţin factor VIII care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior

S-a raportat un eveniment sub forma apariţiei unui chist la un pacient în vârstă de 11 ani şi un alt eveniment sub forma unei stări de confuzie, la un pacient în vârstă de 13 ani. Aceste evenimente au fost raportate ca fiind posibil în relaţie cu tratamentul cu ReFacto AF.

Siguranţa utilizării ReFacto AF a fost evaluată în studii care au inclus atât adulţi trataţi anterior, cât şi copii şi adolescenţi trataţi anterior (n=18, cu vârste cuprinse între 12-16 ani într-un studiu şi n=49, cu vârste cuprinse între 7-16 ani într-un studiu de susţinere), cu tendinţa unor reacţii adverse cu frecvenţe mai mari la copii cu vârste cuprinse între 7-16 ani, comparativ cu adulţii. Experienţa suplimentară despre siguranţă la copii a fost sporită prin studii care au cuprins atât pacienţi trataţi anterior (n=18, cu vârsta <6 ani şi n=19, cu vârsta între 6 şi <12 ani), cât şi pacienți netrataţi anterior (n=23 cu vârsta <6 ani) şi care susţin un profil de siguranţă similar celui observat la pacienţii adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj cu medicamentele ce conţin factor de coagulare VIIIrecombinant.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare VIII; codul ATC: B02BD02.

ReFacto AF conţine factorul de coagulare VIII recombinant cu deleţia domeniului B (moroctocog alfa). Acesta este o glicoproteină cu masa moleculară de aproximativ 170000 Da, formată din 1438 de aminoacizi. ReFacto AF prezintă caracteristici funcţionale comparabile cu cele ale factorului VIII endogen. Activitatea factorului VIII este puternic redusă la pacienţii cu hemofilie A, ceea ce face necesară terapia de substituţie.

În urma administrării prin perfuzie la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă la factorul von

Willebrand prezent în sângele pacientului.

Factorul VIII activat acţionează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat converteşte protrombina în trombină. Trombina acţionează apoi pentru conversia fibrinogenului în fibrină, ducând la formarea unui cheag.

Hemofilia A este o tulburare ereditară a coagulării sanguine, cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată unor valori scăzute ale factorului VIII:C şi care determină sângerări profuze la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie în mod spontan, fie ca urmare a unui traumatism produs accidental sau prin intervenţie chirurgicală. În urma tratamentului de substituţie, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor

VIII precum şi a tendinţei de apariţie a episoadelor de sângerare.

Datele din tabelul de mai jos se referă la datele despre PNA şi PTA din studiile cu ReFacto AF la pacienţi cu vârsta <12 ani.

Rezultate privind consumul şi eficacitatea la copii şi adolescenţi

PTA PTA PNA<6 ani 6 la <12 ani <6 ani

Doza pe greutate (UI/kg) per N=14 N=13 N=22perfuzie profilactică a 36 UI/kg 32 UI/kg 46 UI/kgmediană (min, max) (28, 51) (21, 49) (17,161)

RAS total, toţi subiecţii b N=23mediană (min, max) -- -- 3,17(0,0, 39,5)

RAS totală pentru subiecţii care au

N=5 N=9raportat după un regim la cerere la 41,47 25,22 --momentul iniţial c(1,6, 50,6) (0,0, 46,6)mediană (min, max)

RAS totală pentru subiecţii care au

N=13 N=9raportat după un regim profilactic c 1,99 5,55 --la momentul iniţial (0,0, 11,2) (0,0, 13,0)mediană (min, max)

Doza pe greutate (UI/kg) per

N=13 N=14 N=21episod de sângerare pentru 35 UI/kg 33 UI/kg 55 UI/kgtratamentul sângerării(28, 86) (17, 229) (11, 221)mediană (min, max)% de sângerări tratate cu succes cu 98,7% 98,8% 96,7%≤ 2 perfuziia Doza şi frecvenţa ReFacto AF prescrise pe parcursul studiului au fost la discreţia investigatorului, în conformitate cu standardul local de tratament.b Subiecţilor din studiul la PNA nu li s-a cerut să urmeze un tratament profilactic continuu regulat; cu toate acestea, cu excepţia unui subiect (căruia i s-a administrat doar tratament la cerere (LC)), majoritatea subiecţilor au primit perfuzii profilactice regulate. Câţiva au început cu tratament LC, dar au trecut la tratament profilactic în timpul participării lor, iar unora li s-au administrat doar perfuzii profilactice sporadice.c Subiecţii din studiul la PTA şi-au raportat modalitatea de tratament cu FVIII (profilactică sau la cerere) la momentul iniţial şi nu li s-a cerut să menţină această modalitate ca o condiţie a participării la studiu. Doza şi frecvenţa ReFacto AF prescrise pe parcursul studiului au fost la discreţia investigatorului, în conformitate cu standardul local de tratament.

Abrevieri: RAS = rata anuală de sângerare

De remarcat că rata anuală de sângerare (RAS) nu este comparabilă între diferite concentrate de factor și între diferite studii clinice.

Inducţia toleranţei imune

Datele privind inducţia toleranţei imune (ITI) au fost colectate de la pacienţi cu hemofilie A care au dezvoltat inhibitori ai FVIII. Datele cu privire la ITI provenite de la 25 pacienţi (15 cu titruri crescute, 10 cu titruri scăzute) au fost revizuite ca parte a unui studiu pivot efectuat cu Refacto la PNA. Dintre aceşti 25 pacienţi, 20 pacienţi au avut o scădere a titrurilor de inhibitor la < 0,6 UB/ml, din care, iniţial, 11 pacienţi din 15 au avut titruri crescute (≥ 5 UB/ml), iar 9 pacienţi din 10 au avut titruri scăzute. Din 6 pacienţi care au dezvoltat inhibitori cu titru scăzut şi la care nu s-a efectuat ITI, la 5 s-au înregistrat scăderi similare ale titrului. Nu sunt disponibile rezultate de lungă durată.

În tabelul de mai jos sunt prezentate proprietăţile farmacocinetice ale ReFacto, provenite dintr-un studiu încrucişat cu privire la ReFacto şi concentrat de factor VIII derivat din plasmă, în care s-a utilizat testul pe substrat cromogenic (vezi pct. 4.2) la 18 pacienţi trataţi anterior.

Estimările parametrilor farmacocinetici pentru ReFacto la pacienţi cu hemofilie A, trataţi anterior

Parametru FC Medie DS Mediană

ASCt (UI·oră/ml) 19,9 4,9 19,9t1/2 (ore) 14,8 5,6 12,7

Cl (ml/oră şi kg) 2,4 0,75 2,3

TMR (ore) 20,2 7,4 18,0recuperarea(UI/dl creştere în FVIII:C per UI/kg FVIII dat) 2,4 0,38 2,5

Abrevieri: ASCt = aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero până la ultima concentraţie măsurabilă; t½ = timp de înjumătăţire plasmatică; Cl = clearance;

FVIII:C = activitatea FVIII; TMR = timp mediu de rezidenţă

Într-un studiu în care potenţa ReFacto AF, a ReFacto şi activitatea FVIII în plasma pacienţilor au fost măsurate utilizând testul pe substrat cromogenic, ReFacto AF s-a dovedit a fi bioechivalent cu

ReFacto. Raporturile dintre mediile geometrice minime pătrate ale ReFacto AF şi ReFacto au fost de 100,6%, 99,5% şi 98,1% pentru recuperare, ASCt şi respectiv ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp, de la momentul zero la infinit). Intervalele de încredere de 90% corespunzătoare raporturilor mediilor geometrice ale ReFacto AF şi ReFacto au fost cuprinse în intervalul de bioechivalenţă de 80% şi 125%, ceea ce demonstrează bioechivalenţa între ReFacto AF şi

ReFacto.

Într-un studiu farmacocinetic încrucişat, parametrii farmacocinetici pentru ReFacto AF au fost determinaţi la momentul iniţial şi au fost monitorizaţi la 25 pacienţi trataţi anterior (≥12 ani), după administrarea repetată de ReFacto AF timp de şase luni. Raporturile dintre mediile geometrice minime pătrate pentru parametrii farmacocinetici în luna a 6-a şi la momentul iniţial au fost de 107%, 100% şi 104% pentru recuperare, ASCt şi respectiv ASC. Intervalele de încredere de 90% corespunzătoare raporturilor dintre parametrii farmacocinetici în luna a 6-a şi la momentul iniţial au fost cuprinse în intervalul de bioechivalenţă de 80% şi 125%. Aceasta demonstrează faptul că nu au existat modificări dependente de timp cu privire la proprietăţile farmacocinetice ale ReFacto AF.

În acelaşi studiu, în care potenţa medicamentului ReFacto AF şi a comparatorului conţinând factor VIII recombinant cu lungime completă (FVIIIrLC) şi activitatea FVIII măsurată în probele plasmatice au fost determinate prin utilizarea aceluiaşi test de coagulare într-o singură etapă la un laborator central, ReFacto AF s-a dovedit a fi echivalent din punct de vedere farmacocinetic cu

FVIIIrLC, la 30 pacienţi trataţi anterior (≥ 12 ani), utilizând metoda standard de bioechivalenţă.

Parametrii farmacocinetici ai ReFacto pentru PNA au fost evaluaţi cu ajutorul testului cromogenic.

Aceşti pacienţi (n = 59, vârsta mediană 10 ± 8,3 luni) au prezentat o recuperare medie în săptămâna 0 de 1,5 ± 0,6 UI/dl pe UI/kg (interval 0,2 - 2,8 UI/dl pe UI/kg), mai scăzută decât cea obţinută la PTA trataţi cu ReFacto în săptămâna 0, cu o recuperare medie de 2,4 ± 0,4 UI/dl pe UI/kg (interval 1,1 -3,8 UI/dl pe UI/kg). În cazul PNA, recuperarea medie a fost stabilă pe toată perioada de timp (5 vizite pe durata a 2 ani) şi a variat între 1,5 şi 1,8 UI/dl pe UI/kg. Modelele populaţionale farmacocinetice care au utilizat date de la 44 PNA au determinat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 8,0 ± 2,2 ore.

Într-un studiu cu ReFacto AF la 19 PNA, recuperarea la începutul studiului la 17 copii cu vârsta cuprinsă între 28 zile şi mai puţin de 2 ani a fost de 1,32 ± 0,65 UI/dl per UI/kg şi la 2 copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi <6 ani a fost de 1,7 şi 1,8 UI/dl per UI/kg. Exceptând cazurile în care au fost detectaţi inhibitori, recuperarea medie a fost stabilă în timp (6 vizite într-o perioadă de 2 ani), iar valorile individuale au variat de la 0 (în prezenţa inhibitorilor) la 2,7 UI/dl per UI/kg.

Parametrii farmacocinetici ai ReFacto AF observaţi într-un studiu cu 37 PTA copii şi adolescenţi, după o doză de 50 UI/kg, sunt prezentaţi în tabelul de mai jos.

Media  DS a parametrilor farmacocinetici ai FVIII după o singură doză de 50 UI/kg la PTA copii şi adolescenţi

Parametru FC Număr de subiecţi Mediaa  DS

Recuperare, UI/dl per UI/kg

Vârsta <6 ani 17 1,7 ± 0,4

Vârsta 6 până la <12 ani 19 2,1 ± 0,8

Cmax, UI/mlb 19 0,9 (45)

ASCinf, UI∙h/mlb 14 9,9 (41)t hb½, 14 9,1 ± 1,9

CL, ml/h/kgb 14 4,4 (30)

Vse, ml/kgb 14 56,4 (15)a Media geometrică (CV geometric %) pentru toţi, cu excepţia mediei aritmetice ±DS pentru recuperarea graduală şi t½.b Numai pacienţi cu vârsta de 6 până la <12 ani.

Abrevieri: Cmax, concentraţia plasmatică maximă observată; CV, coeficient de variaţie; ASCinf, aria de sub curba concentraţiei plasmatice-timp de la momentul zero extrapolat la momentul infinit; t½, timpul de înjumătăţire terminal; CL, clearance; Vse, volum de distribuţie la starea de echilibru.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu s-au efectuat investigaţii privind potenţialul carcinogenic sau toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Clorură de calciu dihidrat

L-histidină

Polisorbat 80

Clorură de sodiu

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, inclusiv alte soluţii de perfuzie.

Trebuie utilizat numai setul de perfuzie furnizat, deoarece este posibil un eşec al tratamentului datorită adsorbţiei factorului de coagulare VIII uman pe suprafeţele interne ale unor părţi din echipamentul de perfuzie.

3 ani.

Medicamentul poate fi scos de la frigider pentru o perioadă unică de maximum 3 luni, la temperatura camerei (cel mult 25°C). La sfârşitul acestei perioade de păstrare la temperatura camerei, medicamentul nu trebuie redepozitat la frigider, ci trebuie utilizat sau eliminat.

Stabilitatea fizică şi chimică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 3 ore, la temperaturi de cel mult 25°C.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Medicamentul nu conţine conservanţi; prin urmare, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat sau în decurs de cel mult 3 ore după reconstituire. Alte condiţii şi perioade de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Medicamentul nu conţine conservanţi; prin urmare, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat sau în decurs de cel mult 3 ore după reconstituire sau îndepărtarea capacului gri. Alte condiţii şi perioade de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

A se păstra şi transporta la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra medicamentul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Pulbere a 250 UI, 500 UI, 1000 UI sau 2000 UI într-un flacon cu capacitatea de 10 ml (din sticlă de tip

I), prevăzut cu un dop (din cauciuc butilic) şi capsă detaşabilă (din aluminiu) şi 4 ml de solvent în seringă preumplută (din sticlă de tip I), prevăzută cu dop cu piston (din cauciuc butilic), un capac de protecţie (din cauciuc butilic) şi un dispozitiv de reconstituire cu adaptor steril pentru flacon, set steril de perfuzare, tampoane cu alcool medicinal, plasture şi tifon.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pulbere liofilizată a 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI sau 3000 UI în compartimentul superior şi 4 ml solvent în compartimentul inferior al seringii preumplute (din sticlă de tip I), prevăzută cu sistem de închidere şi piston din cauciuc butilic, o tijă a pistonului pentru asamblare, un capac steril dinpolipropilenă pentru aerisire, un set steril de perfuzare, tampoane cu alcool medicinal, plasture şi o bucată de tifon.

Cutie cu 1.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Flaconul cu pulbere liofilizată de medicament pentru injecţie trebuie reconstituit cu solventul furnizat [soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)], aflat în seringa preumplută, utilizând dispozitivul de reconstituire cu adaptor steril pentru flacon. Flaconul trebuie rotit încet, până la dizolvarea întregii cantităţi de pulbere. Pentru informaţii suplimentare privind reconstituirea şi administrarea, vă rugăm să vedeţi punctul 3 al Prospectului.

După reconstituire, soluţia este aspirată înapoi în seringă. Soluţia va fi limpede sau uşor opalescentă şi incoloră. Dacă se observă particule vizibile sau decolorări, soluţia trebuie eliminată.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă în seringă preumplută

Pulberea liofilizată din compartimentul superior al seringii preumplute trebuie reconstituită cu solventul [soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)] din compartimentul inferior al seringii preumplute. Seringa preumplută trebuie rotită încet, până la dizolvarea întregii cantităţi de pulbere.

Pentru informaţii suplimentare privind reconstituirea şi administrarea, vă rugăm să vedeţi punctul 3 al

Prospectului.

După reconstituire, soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră. Dacă se observă particule vizibile sau modificări de culoare, soluţia trebuie eliminată.

După reconstituire, medicamentul conţine polisorbat-80, care este cunoscut prin capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di-(2-etilhexil)ftalat (DEHF) din clorura de polivinil (PVC). Acest lucru trebuie avut în vedere pe durata preparării şi administrării medicamentului, incluzând timpul de păstrare după reconstituire într-un recipient din PVC. Este important ca recomandările date la pct. 6.3 să fie urmate cu stricteţe.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

EU/1/99/103/001

EU/1/99/103/002

EU/1/99/103/003

EU/1/99/103/004

EU/1/99/103/009

EU/1/99/103/006

EU/1/99/103/007

EU/1/99/103/008

EU/1/99/103/005

Data primei autorizări: 13 aprilie 1999

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 aprilie 2014

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.