REFACTO AF 2000UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

ReFacto AF 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

ReFacto AF 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

ReFacto AF 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 62,5 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 125 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1.000 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 250 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2.000 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 500 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält nominell 250 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 62,5 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält nominell 500 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 125 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält nominell 1.000 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 250 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält nominell 2.000 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 500 I.E. Moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer

Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält nominell 3.000 I.E.* Moroctocog alfa**.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung etwa 750 I.E. Moroctocog alfa.

* Die Aktivität (Internationale Einheiten, I.E.) wird anhand des in der Europäischen Pharmakopoebeschriebenen chromogenen Assays bestimmt. Die spezifische Aktivität von ReFacto AF beträgt7.600-13.800 I.E./mg Protein.

** Humaner Gerinnungsfaktor VIII, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer

Ovarial-Zelllinie des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird. Moroctocog alfa ist ein

Glykoprotein mit 1.438 Aminosäuren mit einer Aminosäuresequenz, die der 90- und 80-kDa-Formvon Faktor VIII entspricht (d. h., die B-Domäne ist entfernt), und hat posttranslationale

Modifikationen, die denen des aus Plasma gewonnenen Moleküls ähnlich sind.

Der Herstellungsprozess von ReFacto wurde geändert, um jegliches exogene, vom Menschen oder

Tier stammende Protein im Zellkulturprozess, bei der Aufreinigung oder in der Endformulierung zueliminieren. Gleichzeitig wurde der Handelsname in ReFacto AF geändert.

Nach Rekonstitution 1,27 mmol (29 mg) Natrium pro Durchstechflasche oder Fertigspritze.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Weißer/ weißgrauer Pulverkuchen/ Pulver

Klares, farbloses Lösungsmittel

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Weißer/ weißgrauer Pulverkuchen/ Pulver in der oberen Kammer der Fertigspritze

Klares, farbloses Lösungsmittel in der unteren Kammer der Fertigspritze

Behandlung und Prophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener

Mangel an Faktor VIII)

ReFacto AF ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern aller Altersstufen, einschließlich

Neugeborener, geeignet.

ReFacto AF enthält keinen Von-Willebrand-Faktor und ist folglich nicht für die Behandlung des

Von-Willebrand-Jürgens-Syndroms indiziert.

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie A erfahrenen Arztesbegonnen werden.

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlunggeeignete Bestimmungen der Faktor-VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen

Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und

Wiederfindungsraten (Recovery) zeigt. Die Dosierung auf Basis des Körpergewichts muss für unter-oder übergewichtige Patienten unter Umständen angepasst werden. Insbesondere bei größerenchirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer

Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei der Überwachung der Spiegel der Faktor-VIII-Aktivität während der Behandlung mit ReFacto AFwird die Verwendung des chromogenen Assays empfohlen. Bei Verwendung eines auf der

Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-Gerinnungstests zur Bestimmung der

Faktor-VIII-Aktivität in Blutproben der Patienten können die Ergebnisse der Faktor-VIII-Aktivität im

Plasma sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten

Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Auch kann es zu erheblichen Abweichungenzwischen Testergebnissen des einstufigen aPTT-basierten Gerinnungstests und dem chromogenen

Assay kommen. Typischerweise sind die Ergebnisse des einstufigen Gerinnungstests 20-50 %niedriger als die des chromogenen Assays. Der ReFacto-AF-Laborstandard kann zur Korrektur dieser

Abweichung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Dies ist besonders dann wichtig, wenn das

Labor und/ oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, Ortund Ausmaß der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten abhängig. Die applizierten

Dosen müssen entsprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Bei

Vorhandensein eines Inhibitors kann eine höhere Dosierung oder eine entsprechende spezifische

Behandlung erforderlich werden.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-VIII-Einheiten wird, auf Grundlage des derzeitigen WHO-

Standards für Faktor-VIII-Produkte, in internationalen Einheiten (I.E.) ausgedrückt. Die Faktor-VIII-

Aktivität im Plasma wird entweder als ein Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma)oder in I.E. (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine

I.E. der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalenmenschlichen Plasmas.

Ein anderes Moroctocog-alfa-Produkt, das zur Verwendung außerhalb Europas zugelassen wurde, istherstellerseits mit einer abweichenden Aktivität ausgewiesen, die mittels des einstufigen

Gerinnungstests gegen den internationalen WHO-Standard kalibriert wurde. Dieses Produkt hat den

Handelsnamen XYNTHA. Aufgrund der Unterschiede zwischen den Methoden, die angewendetwerden, um die Aktivitäten von XYNTHA und ReFacto AF zu bestimmen, entspricht 1 I.E.

XYNTHA (kalibriert mit dem einstufigen Gerinnungstest) etwa 1,38 I.E. ReFacto AF (kalibriert mitdem chromogenen Assay). Wenn ein Patient, der normalerweise mit XYNTHA behandelt wird,

ReFacto AF verordnet bekommt, sollte der behandelnde Arzt auf der Basis der Messwerte der Faktor-

VIII-Recovery eine Anpassung der Dosierungsempfehlungen in Erwägung ziehen.

Personen mit Hämophilie A sollten auf der Basis ihres laufenden Behandlungsschemas angewiesenwerden, bei Reisen eine angemessene Menge des Faktor VIII-Produkts für vorauszusehende

Behandlungen mitzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich vor Reisen mit ihrem Arztoder Apotheker zu beraten.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII beruht auf dem Erfahrungswert, dass 1 I.E. von

Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Dieerforderliche Dosis wird nach der folgenden Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor-VIII-Anstieg (% oder

I.E./dl) x 0,5 (I.E./kg pro I.E./dl), wobei '0,5 I.E./kg pro I.E./dl“ den reziproken Wert der

Wiederfindung (Recovery) darstellt, die im Allgemeinen nach Infusionen von Faktor VIII beobachtetwird.

Die erforderliche Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Bei den nachfolgend aufgeführten Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität nicht unter dieangegebenen Plasmaspiegel (in % des Normbereichs oder in I.E./dl) im angegebenen

Behandlungszeitraum abfallen. Die Angaben in der nachstehenden Tabelle können als

Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Schweregrad der Erforderlicher Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/

Blutung/ Art des Faktor-VIII- Dauer der Therapie (Tage)chirurgischen Spiegel (%

Eingriffs oder I.E./dl)

Beginnende 20-40 Wiederholung der Infusion alle 12-24 Stunden;

Hämarthrosen, mindestens 1 Tag, bis die Blutung, angezeigt durch

Blutungen im Muskel- Schmerzen, gestillt oder eine Wundheilung erreichtoder Mundbereich ist

Umfangreichere 30-60 Wiederholung der Infusion alle 12-24 Stunden über

Hämarthrosen, 3-4 Tage oder länger, bis die Schmerzen und akuten

Muskelblutungen oder Behinderungen aufhören.

Hämatome

Lebensbedrohliche 60-100 Wiederholung der Infusion alle 8-24 Stunden, bis

Blutungen der Patient außer Gefahr ist

Kleinere Eingriffe 30-60 Wiederholung der Infusion alle 24 Stunden füreinschließlich mindestens 1 Tag bis eine Wundheilung erreicht ist

Zahnextraktion

Größere Eingriffe 80-100 Wiederholung der Infusion alle 8-24 Stunden bis zur(prä- und ausreichenden Wundheilung; anschließendpostoperativ) Weiterbehandlung für mindestens 7 weitere Tage zur

Aufrechterhaltung einer Faktor-VIII-Aktivität von30-60 % (I.E./dl)

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen dieüblichen Dosen 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. Ineinigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Verabreichungsintervalle oderhöhere Dosen erforderlich sein.

Wenn jüngere Kinder (im Alter unter 6 Jahren) mit ReFacto AF behandelt werden, sollte die

Notwendigkeit einer im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern erhöhten Dosis vorabberücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

An klinischen Studien nahmen keine Patienten ab 65 Jahren teil. Die Dosis sollte bei älteren Patientenim Allgemeinen individuell bestimmt werden.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde in klinischen

Studien nicht untersucht.

Intravenöse Anwendung.

ReFacto AF wird nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers zur Herstellung einer

Injektionslösung mit der mitgelieferten Natriumchloridlösung zur Injektion (in einer Konzentrationvon 9 mg/ml bzw. 0,9 %) über mehrere Minuten als intravenöse Infusion verabreicht. Die

Applikationszeit sollte dabei so gewählt werden, wie es für den Patienten angenehm ist.

Wenn medizinische Laien das Produkt verabreichen, wird ein geeignetes Training empfohlen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Hamsterprotein.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Patienten können eines der abziehbaren Etiketten, die sich auf der Durchstechflasche oder der

Fertigspritze befinden, in ihrem Patiententagebuch aufkleben, um die Chargennummer zudokumentieren oder um Nebenwirkungen zu berichten.

Es wurden im Zusammenhang mit ReFacto AF allergische Überempfindlichkeitsreaktionenbeobachtet. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen. Wenn Symptome einer

Überempfindlichkeit auftreten, müssen die Patienten angewiesen werden, die Anwendung des

Arzneimittels unverzüglich zu beenden und ihren Arzt zu kontaktieren. Die Patienten müssen überfrühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Nesselsucht, generalisierte

Urtikaria, Engegefühl im Brustkorb, keuchende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie, aufgeklärtwerden.

Im Falle eines Schocks sollte die medizinische Standardbehandlung gegen Schock eingeleitet werden.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in

Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das

Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der

Exposition gegenüber Faktor VIII. Dieses Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage amgrößten, bleibt jedoch das ganze Leben lang bestehen, auch wenn eine Inhibitorentwicklung danachnur noch gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechensaufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von

Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die

Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patientauf Faktor-VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kanndie Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betrachtgezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit

Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Berichte über mangelhafte Wirksamkeit

Während der klinischen Studien und nach Markteinführung von ReFacto wurde über einemangelhafte Wirksamkeit, besonders bei Patienten in der Prophylaxe, berichtet. Diese mangelhafte

Wirksamkeit von ReFacto wurde beschrieben als 'Blutung in die Zielgelenke“, 'Blutung in neue

Gelenke“ oder 'das subjektive Gefühl einer neuen Blutung“ beim Patienten. Bei einer Umstellung auf

ReFacto AF ist es wichtig, die Dosis individuell einzustellen und den Faktorenspiegel jedes Patientenzu überwachen, um ein adäquates Ansprechen auf die Therapie sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (CVAD = Central Venous Access Devices) erforderlich ist, solltedas Risiko CVAD-assoziieter Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und

Thrombose an der Katheterstelle, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Das Arzneimittel enthält nach Rekonstitution 1,27 mmol (29 mg) Natrium je Durchstechflasche oder

Fertigspritze, entsprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen maximal empfohlenentäglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Abhängig vom Körpergewicht des Patientenund der Dosierung von ReFacto AF können Patienten mehrere Durchstechflaschen oder Fertigspritzenerhalten. Dies ist zu berücksichtigen, wenn der Patient eine natriumarme Diät einhalten soll.

Es wurden keine Wechselwirkungen rekombinanter Gerinnungsfaktor-VIII-Produkte mit anderen

Arzneimitteln berichtet.

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt, sodass keine Daten zur

Fertilität vorliegen. Da Hämophilie A nur in seltenen Fällen bei Frauen auftritt, liegen keine

Erfahrungswerte zur Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach strenger

Indikationsstellung angewendet werden.

ReFacto AF hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen.

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (zu denen Angioödeme, Brennen und Stechen ander Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht,

Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Kribbeln, Erbrechensowie keuchende Atmung zählen können) wurden unter ReFacto sporadisch beobachtet und könnensich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie, einschließlich Schock, entwickeln (siehe

Abschnitt 4.4)

In ReFacto AF können Spuren von Hamsterprotein enthalten sein. Sehr selten wurde die Entwicklungvon Antikörpern gegen Hamsterprotein beobachtet, ohne dass dies klinische Folgen gehabt hätte. Ineiner Studie mit ReFacto zeigten 20 von 113 (18 %) vorbehandelten Patienten (PTPs) einen Anstiegder Anti-CHO-Antikörper-Titer, jedoch ohne irgendwelche sichtbaren klinischen Auswirkungen.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich ReFacto AF, behandelt werden,können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenkann sich dies in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit äußern. In diesem Fall wirdempfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die nachfolgende Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und Preferred

Term-Level). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bewertet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100). In der Tabelle sind

Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien mit ReFacto oder ReFacto AF gemeldetwurden. Die Häufigkeitsangaben basieren auf Nebenwirkungen jeglicher Ursache, die in gepooltenklinischen Studien mit 765 Teilnehmern bei der Behandlung auftraten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich≥ 1/10 ≥ 1/100 bis < 1/10 ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Erkrankungen des FVIII-Inhibition FVIII-Inhibition (PTPs)*

Blutes und des (PUPs)*

Lymphsystems

Erkrankungen des anaphylaktische Reaktion

Immunsystems

Stoffwechsel- und verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindel Neuropathie (peripher),

Nervensystems Somnolenz, Störungendes Geschmackssinns

Herzerkrankungen Angina pectoris,

Tachykardie,

Herzklopfen

Gefäßerkrankungen Hämorrhagie, Hämatom niedriger Blutdruck,

Thrombophlebitis,

Hitzegefühl

Erkrankungen der Husten Atemnot

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Durchfall, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts abdominale Schmerzen,

Übelkeit

Erkrankungen der Urtikaria, Ausschlag, Hyperhidrose

Haut und des Hautjucken

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Pyrexie Schüttelfrost, Asthenie, Reaktion an der

Erkrankungen und katheterbedingte Injektionsstelle, Schmerz

Beschwerden am Reaktion an der Injektionsstelle,

Verabreichungsort Entzündung an der

Injektionsstelle

Untersuchungen Antikörpertest positiv, Aspartat-

Anti-Faktor-VIII- Aminotransferase erhöht,

Antikörpertest positiv Alanin-Aminotransferaseerhöht, Blutbilirubinerhöht,

Blutkreatinphospho-kinase erhöht

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer

Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten

Für einen Fall einer Zystenbildung bei einem 11-jährigen Patienten und einen Fall von Verwirrung beieinem 13-jährigen Patienten wurde ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der ReFacto AF-

Behandlung beschrieben.

Die Sicherheit von ReFacto AF wurde in Studien sowohl an vorbehandelten Erwachsenen als auch anvorbehandelten Kindern und Jugendlichen (n = 18, Alter: 12-16 Jahre in einer Studie und n = 49,

Alter: 7-16 Jahre in einer supportiven Studie) untersucht, mit einer Tendenz hin zu höheren

Nebenwirkungsraten bei Kindern im Alter von 7-16 Jahren im Vergleich zu Erwachsenen.

Zusätzliche Daten zur Sicherheit bei Kindern wurden in Studien sowohl an vorbehandelten (n = 18,

Alter: < 6 Jahre und n = 19, Alter: 6 bis < 12 Jahre) als auch an nicht vorbehandelten Patienten(n = 23, Alter: < 6 Jahre) gesammelt, aus denen sich ein Sicherheitsprofil ähnlich wie beierwachsenen Patienten ergab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome von Überdosierung im Zusammenhang mit rekombinanten

Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten berichtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code:

B02BD02

ReFacto AF enthält einen B-Domänen-deletierten rekombinanten Gerinnungsfaktor VIII (Moroctocogalfa). Dieser ist ein Glykoprotein mit einer Molekülmasse von ca. 170.000 Da, das aus1.438 Aminosäuren besteht. Die Wirkungsweise von ReFacto AF ist mit der des endogenen

Faktor VIII vergleichbar. Da die Aktivität des Faktor VIII bei Hämophilie A stark vermindert ist, isteine Substitutionstherapie erforderlich.

Nach Infusion bindet Faktor VIII an den Von-Willebrand-Faktor, der im Blutkreislauf des hämophilen

Patienten vorhanden ist.

Aktivierter Faktor VIII beschleunigt als Co-Faktor von aktiviertem Faktor IX die Umwandlung von

Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um.

Thrombin setzt schließlich Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bildet. Hämophilie Aist eine angeborene, geschlechtsspezifische Störung der Blutgerinnung, bedingt durch erniedrigte

Faktor-VIII:C-Spiegel, und führt zu ausgeprägten Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren

Organen, entweder spontan oder infolge eines durch Verletzung oder Operation hervorgerufenen

Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Spiegel erhöht, wodurch der Faktor-

VIII-Mangel und die Blutungsneigung vorübergehend korrigiert werden können.

Die Daten in der folgenden Tabelle beziehen sich auf PUPs und PTPs aus Studien zu ReFacto AF an

Patienten < 12 Jahren.

Faktor-Verbrauch und Wirksamkeitsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen

PTPs PTPs PUPs< 6 Jahre 6 bis < 6 Jahre< 12 Jahre

Dosis nach Gewicht (IE/kg) pro n = 14 n = 13 n = 22

Prophylaxe-Infusiona 36 IE/kg 32 IE/kg 46 IE/kg

Median (min, max) (28, 51) (21, 49) (17, 161)

Gesamt-ABR aller Teilnehmerb n = 23

Median (min, max) -- -- 3,17(0,0, 39,5)

Gesamt-ABR bei Teilnehmern mitn = 5 n = 9

Angabe einer Bedarfsbehandlung41,47 25,22 --bei Studienbeginn (Baseline)(1,6, 50,6) (0,0, 46,6)

Median (min, max)

Gesamt-ABR bei Teilnehmern mitn = 13 n = 9

Angabe einer Prophylaxe-1,99 5,55 --

Behandlung bei Baselinec(0,0, 11,2) (0,0, 13,0)

Median (min, max)

Dosis nach Gewicht (IU/kg) pron = 13 n = 14 n = 21

Blutungsepisode bei35 IE/kg 33 IE/kg 55 IE/kg

Blutungsbehandlung(28, 86) (17, 229) (11, 221)

Median (min, max)% der mit ≤ 2 Infusionen98,7 % 98,8 % 96,7 %erfolgreich behandelten Blutungena Die verordnete Dosis und Frequenz von ReFacto AF während der Studie lag im Ermessendes Prüfarztes gemäß lokalem Behandlungsstandard.b Teilnehmer der PUP-Studie mussten kein regelmäßiges, kontinuierliches Prophylaxe-Regimeeinhalten. Mit der Ausnahme eines Teilnehmers (mit Behandlung bei Bedarf) erhielten jedochdie meisten Teilnehmer regelmäßige Infusionen zur Prophylaxe. Mehrere Teilnehmerbegannen mit Infusionen bei Bedarf, wurden jedoch während der Studienteilnahme auf eineprophylaktische Behandlung umgestellt. Manche Teilnehmer erhielten nur sporadisch

Infusionen zur Prophylaxe.c Teilnehmer der PTP-Studie gaben bei Studienbeginn (Baseline) an, ob sie eine FVIII-

Behandlung als Prophylaxe oder bei Bedarf erhielten. Eine Einhaltung des jeweiligen

Behandlungsschemas war keine Voraussetzung für die Studienteilnahme. Die verordnete

Dosis und Frequenz von ReFacto AF während der Studie lag im Ermessen des Prüfarztesgemäß lokalem Behandlungsstandard.

Abkürzungen: ABR = errechnete jährliche Blutungsrate (annualised bleeding rate)

Zu beachten ist, dass die errechnete jährliche Blutungsrate (annualised bleeding rate, ABR) zwischenverschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nichtvergleichbar ist.

Die Daten zur Immuntoleranzinduktion (ITI) wurden an Hämophilie-A-Patienten erhoben, die

Inhibitoren gegen den Faktor VIII entwickelt hatten. Als Teil der pivotalen Studie mit ReFacto an

PUPs wurden ITI-Daten von 25 Patienten überprüft (15 mit hohen Titern, 10 mit niedrigen Titern).

Von diesen 25 Patienten wiesen 20 eine Abnahme des Inhibitortiters auf < 0,6 B.E./ml auf. 11 vonihnen gehörten zu den 15 Patienten, die anfänglich hohe Titer hatten (≥ 5 B.E./ml) und 9 gehörten zuden 10 Patienten, die anfänglich niedrige Titer hatten. Von den 6 Patienten, die niedrige Inhibitortiterentwickelten aber keine ITI erhielten, wiesen 5 eine ähnliche Abnahme des Titers auf. Es liegen keine

Langzeitergebnisse vor.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto, die sich unter Verwendung des chromogenen

Assays (siehe Abschnitt 4.2) aus einer Cross-over-Studie von ReFacto mit einem plasmatischen

F-VIII-Konzentrat an 18 vorbehandelten Patienten herleiten, sind in der nachstehenden Tabelleaufgeführt.

Abschätzungen der pharmakokinetischen Parameterfür ReFacto bei zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie A

PK-Parameter Mittelwert SD Median

AUCt (I.E.·h/ml) 19,9 4,9 19,9t1/2 (h) 14,8 5,6 12,7

CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3

MRT (h) 20,2 7,4 18,0

Recovery 2,4 0,38 2,5(I.E./dl Anstieg von FVIII:C je I.E./kgverabreichten FVIII)

Abkürzungen: AUCt = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt '0“ bis 'letzte messbare

Konzentration“; t1/2 = Halbwertszeit; CL = Clearance; FVIII:C = FVIII-Aktivität, MRT = mittlere Verweildauer(mean residence time)

In einer Studie, in der die Aktivitäten von ReFacto AF, von ReFacto und die Aktivität von FVIII unter

Verwendung des chromogenen Assays im Plasma von Patienten gemessen wurden, wurde gezeigt,dass ReFacto AF zu ReFacto bioäquivalent ist. Basierend auf der Methode der kleinsten Quadrate wardas Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von ReFacto AF zu ReFacto für die Recovery 100,6 %,für AUCt 99,5 % und für AUC∞ (Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC] von Zeitpunkt'0“ bis 'unendlich“) 98,1 %. Die entsprechenden 90-%-Konfidenzintervalle für die Verhältnissezwischen den geometrischen Mittelwerten von ReFacto AF und ReFacto lagen innerhalb des

Bioäquivalenzfensters von 80 % bis 125 %, was die Bioäquivalenz von ReFacto AF zu ReFacto zeigt.

In einer Studie mit Cross-over-Design zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen

Parameter für ReFacto AF bei 25 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre) zum Studienbeginn(Baseline) und nach wiederholter Anwendung über 6 Monate bestimmt. Basierend auf der Methodeder kleinsten Quadrate war das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte vom Wert 'Monat 6“ zu

Studienbeginn (Baseline) für die Recovery 107 %, für AUCt 100 % und für AUC∞ 104,0 %. Dieentsprechenden 90-%-Konfidenzintervalle für die Verhältnisse zwischen 'Monat 6“ zu Studienbeginn(Baseline) der oben genannten pharmakokinetischen Parameter lagen innerhalb des

Bioäquivalenzfensters von 80 % bis 125 %. Dies zeigt, dass keine zeitabhängigen Veränderungen derpharmakokinetischen Eigenschaften von ReFacto AF auftreten.

In derselben Studie mit 30 vorbehandelten Patienten (≥ 12 Jahre), in der die F-VIII-Aktivität von

ReFacto AF und eines rekombinanten Volllängen-Faktor VIII (FLrFVIII) als Vergleichspräparat in

Plasmaproben von Patienten in einem zentralen Labor unter Verwendung des gleichen einstufigen

Gerinnungstests bestimmt wurde, wurde gezeigt, dass ReFacto AF im Vergleich mit dem FLrFVIIIunter Verwendung des Standardansatzes zur Bioäquivalenz diesem pharmakokinetisch äquivalent ist.

Bei PUPs wurden die pharmakokinetischen Parameter von ReFacto mit dem chromogenen Assayermittelt. Diese Patienten (n = 59; medianes Alter: 10 ± 8,3 Monate) hatten eine mittlere Recoveryvon ReFacto in der Woche '0“ von 1,5  0,6 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne: 0,2-2,8 I.E./dl pro I.E./kg),was niedriger war als bei PTPs, die mit ReFacto behandelt worden waren. Diese hatten in der Woche'0“ eine mittlere Recovery von 2,4  0,4 I.E./dl pro I.E./kg (Spanne: 1,1-3,8 I.E./dl pro I.E./kg). Diemittlere Recovery war bei PUPs über die Zeit stabil (5 Besuche während einer Zeit von 2 Jahren) undreichte von 1,5 I.E. bis 1,8 I.E./dl je I.E./kg. Die Berechnung eines pharmakokinetischen Modells fürdie Population auf der Basis der Daten von 44 PUPs führte zu einer mittleren geschätzten

Halbwertszeit von 8,0 ± 2,2 Stunden.

In einer Studie zu ReFacto AF an 19 PUPs lag die Recovery zu Beginn der Studie bei den 17 Kindernim Alter von 28 Tagen bis unter 2 Jahren bei 1,32 ± 0,65 IE/dl pro IE/kg und bei den 2 Kindernzwischen 2 und < 6 Jahren bei 1,7 und 1,8 IE/dl pro IE/kg. Außer in den Fällen mit Nachweis von

Inhibitoren war die mittlere Recovery im Zeitverlauf stabil (6 Termine in 2 Jahren), und dieindividuellen Werte lagen zwischen 0 (bei Nachweis von Inhibitoren) bis 2,7 IE/dl pro IE/kg.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter für ReFacto AF, die in einer Studie an37 pädiatrischen PTPs nach einer Dosis von 50 IE/kg beobachtet wurden.

Mittelwert  SD pharmakokinetischer Parameter von FVIII nach Einzeldosis mit 50 IE/kg beipädiatrischen PTPs

PK-Parameter Anzahl Teilnehmer Meana  SD

Recovery, IE/dl pro IE/kg

Alter: < 6 Jahre 17 1,7 ± 0,4

Alter: 6 bis < 12 Jahre 19 2,1 ± 0,8

Cmax, IE/mlb 19 0,9 (45)

AUC binf, IE∙h/ml 14 9,9 (41)t b½, h 14 9,1 ± 1,9

CL, ml/h/kgb 14 4,4 (30)

V bss, ml/kg 14 56,4 (15)a Geometrisches Mittel (geometrischer CV%) für alle, außer arithmetisches Mittel ± SD für inkrementelle

Recovery und t½.b Nur Patienten zwischen 6 und < 12 Jahren.

Abkürzungen: Cmax = maximale beobachtete Plasmakonzentration; CV = Variationskoeffizient (coefficient ofvariation); AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Zeitpunkt '0“ mit Extrapolation bis'unendlich“ (area under the curve); t½ = terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Steady-State-Volumender Verteilung.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität beiwiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial oder zur

Reproduktionstoxikologie durchgeführt.

Calciumchlorid-Dihydrat

L-Histidin

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Natriumchlorid

Wasser zur Injektion

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, einschließlich anderer Infusionslösungen.

Es ist ausschließlich das mitgelieferte Infusionsset zu verwenden, da es zu einem

Behandlungsmisserfolg aufgrund der Adsorption von menschlichem Gerinnungsfaktor VIII an dieinneren Oberflächen einiger Infusionshilfsmittel kommen kann.

3 Jahre.

Das Produkt darf einmalig aus der Kühlung entnommen und max. 3 Monate bei Raumtemperatur(nicht über 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieser Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur darf das

Produkt nicht mehr in die Kühlung zurückgestellt werden, sondern muss verwendet oder entsorgtwerden.

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 3 Stunden bei

Temperaturen bis zu 25 °C gezeigt.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel, und das aufgelöste Produkt sollte unmittelbar nachdem Auflösen oder innerhalb von 3 Stunden verwendet werden. Andere Aufbewahrungszeiten und

Bedingungen während der Anwendung unterliegen der Verantwortung des Anwenders.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel. Das aufgelöste Produkt sollte unmittelbar nach dem

Auflösen oder innerhalb von 3 Stunden nach Auflösen oder Entfernen der grauen Spritzenkappeverwendet werden. Andere Aufbewahrungszeiten und Bedingungen während der Anwendungunterliegen der Verantwortung des Anwenders.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Kühl lagern und transportieren (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Arzneimittel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung250 I.E., 500 I.E., 1.000 I.E., 2.000 I.E. Pulver in einer 10-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit

Gummistopfen (Butyl) und 'Flip-off“-Kappe (Aluminium) und 4 ml Lösungsmittel in einer

Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einem Verschlussstopfen für den Kolben (Butyl), einer Spritzenkappe(Butyl) und einem sterilen Adapter für die Durchstechflasche als Hilfsmittel zur Rekonstitution, einsteriles Infusionsset, Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und eine Mullkompresse.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze250 I.E., 500 I.E., 1.000 I.E., 2.000 I.E. oder 3.000 I.E. lyophilisiertes Pulver in der oberen Kammerund 4 ml Lösungsmittel in der unteren Kammer der Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Kolben und

Verschluss aus Butylgummi, ein Spritzenkolben zum Zusammensetzen, eine belüftete sterile

Spritzenkappe aus Polypropylen, ein steriles Infusionsset, Alkoholtupfer, ein Heftpflaster und eine

Mullkompresse.

Abgepackt als Einzelpackung

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellungeiner Injektionslösung

Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Produktpulver zur Herstellung einer

Injektionslösung muss unter Verwendung des sterilen Adapters als Hilfsmittel zur Rekonstitution mitdem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung zur Injektion in einer Konzentration von9 mg/ml bzw. 0,9 %) aus der Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte leichtgeschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Bitte beachten Sie auch in der

Packungsbeilage Abschnitt 3 mit weiteren Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung.

Nach dem Auflösen ist die Lösung wieder in die Fertigspritze aufzuziehen. Die Lösung wird klar oderetwas schillernd und farblos sein. Wenn Schwebepartikel sichtbar sind oder bei Verfärbung ist die

Lösung zu verwerfen.

ReFacto AF 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E., 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur

Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze

Das lyophilisierte Pulver in der oberen Kammer der Fertigspritze muss mit dem Lösungsmittel(Natriumchloridlösung zur Injektion in einer Konzentration von 9 mg/ml bzw. 0,9 %) in der unteren

Kammer der Fertigspritze rekonstituiert werden. Die Fertigspritze sollte leicht geschwenkt werden,bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Bitte beachten Sie auch in der Packungsbeilage

Abschnitt 3 mit weiteren Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung.

Die Lösung wird nach der Rekonstitution klar oder etwas schillernd und farblos sein. Wenn

Schwebepartikel sichtbar sind oder bei einer Verfärbung, ist die Lösung zu verwerfen.

Nach dem Auflösen enthält das Produkt Polysorbat 80, das bekanntermaßen die Extraktionsrate von

Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Dies muss bei der Zubereitungund Anwendung des Produkts, einschließlich der Aufbewahrungszeit, die in einem PVC-Behälternach Rekonstitution verstrichen ist, beachtet werden. Es ist wichtig, dass die Empfehlungen in

Abschnitt 6.3 genau befolgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/99/103/001

EU/1/99/103/002

EU/1/99/103/003

EU/1/99/103/004

EU/1/99/103/009

EU/1/99/103/006

EU/1/99/103/007

EU/1/99/103/008

EU/1/99/103/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. April 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. April 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.