PEGINTRON 120mcg pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

PegIntron 50 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

PegIntron 80 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

PegIntron 100 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

PegIntron 120 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

PegIntron 150 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

PegIntron 50 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 50 micrograme măsurat pe proteină ca bază.

După reconstituire conform recomandării fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 50 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 80 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 80 micrograme măsurat pe proteină ca bază.

După reconstituire conform recomandării fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 80 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 100 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 100 micrograme măsurat pe proteină ca bază.

După reconstituire conform recomandării fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 100 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 120 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 120 micrograme măsurat pe proteină ca bază.

După reconstituire conform recomandării fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 120 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 150 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 150 micrograme măsurat pe proteină ca bază.

După reconstituire conform recomandării fiecare flacon conţine peginterferon alfa-2b 150 micrograme/0,5 ml.

Substanţa activă este un conjugat covalent de interferon alfa-2b recombinant* cu monometoxipolietilenglicol. Potenţa acestui produs nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non-pegilate din aceeaşi clasă terapeutică (vezi pct. 5.1).

*produs prin tehnologie cu ADNr în celule de E. coli care conţin o plasmidă hibridă modificată genetic care cuprinde o genă de interferon alfa-2b din leucocite umane.

Fiecare flacon conţine zahăr 40 mg per 0,5 ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere albă.

Solvent limpede şi incolor.

Adulţi (terapie triplă)

PegIntron în asociere cu ribavirină şi boceprevir (terapie triplă) este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice C (HCC) cauzată de genotipul viral 1 la pacienţii adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) cu afecţiune hepatică compensată, care nu au fost trataţi anterior sau care nu au răspuns la tratamentul anterior (vezi pct 5.1).

Vă rugăm să consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru ribavirină şi boceprevir atunci când PegIntron va fi administrat în asociere cu aceste medicamente.

Adulţi (terapie dublă şi monoterapie)

PegIntron este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) cu HCC, care sunt pozitivi pentru ARN-ul virusului hepatitic C (ARN-VHC), incluzând pacienţii cu ciroză compensată şi/sau cu infecţie concomitentă cu HIV, stabili din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4).

PegIntron în asociere cu ribavirină (terapie dublă) este indicat pentru tratamentul HCC la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior, inclusiv pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV, stabili din punct de vedere clinic, cât şi la pacienţii adulţi care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa (pegilat sau non-pegilat) şi ribavirină în asociere sau în urma monoterapiei cu interferon alfa (vezi pct. 5.1).

Monoterapia cu interferon, inclusiv PegIntron, este indicată în special în caz de intoleranţă sau contraindicaţie la ribavirină.

Vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru ribavirină atunci când PegIntron se administrează în asociere cu ribavirină.

Copii şi adolescenţi (terapie dublă)

PegIntron este indicat în asociere cu ribavirină în tratamentul copiilor cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţilor cu hepatită cronică C, netrataţi anterior, fără decompensare hepatică şi care au ARN-

VHC pozitiv.

Când este luată decizia de a nu întârzia tratamentul până la vârsta adultă, este important să fie luat în considerare faptul că terapia în asociere a indus o inhibare a creşterii care poate fi ireversibilă la unii pacienți. Decizia de tratament trebuie luată pentru fiecare caz în parte (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru ribavirină capsule şi soluţie orală, atunci când PegIntron se administrează în asociere cu ribavirină.

Tratamentul trebuie instituit şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu hepatită C.

PegIntron trebuie administrat săptămânal, sub formă de injecţie subcutanată. Doza administrată la adulţi se stabileşte în funcţie de utilizarea sa în terapie asociată (terapie dublă sau terapie triplă) sau în monoterapie.

PegIntron în terapie asociată (terapie dublă sau terapie triplă)

Terapie dublă (PegIntron cu ribavirină): se aplică tuturor adulţilor şi copiilor şi adolescenţilor cu vârsta de 3 ani şi peste.

Terapie triplă (PegIntron cu ribavirină şi boceprevir): se aplică pacienţilor adulţi cu HCC genotip 1.

Adul ţi - Doza care trebuie administrată

PegIntron 1,5 micrograme/kg şi săptămână în asociere cu ribavirină capsule.

Doza recomandată 1,5 µg/kg PegIntron, utilizat în asociere cu ribavirină, poate fi stabilită pe categorii de greutate în funcţie de concentraţiile de PegIntron, conform Tabelului 1. Ribavirină capsule se administrează oral în două doze zilnice, împreună cu alimente (dimineaţa şi seara).

Tabel 1 Dozele în tratamentul asociat*

Greutate (kg) PegIntron Ribavirină Capsule

Concentraţie de Administrare o Doza zilnică Număr de

PegIntron dată pe totală de capsule (g/0,5 ml) săptămână ribavirină (mg) (200 mg)(ml)< 40 50 0,5 800 4a40-50 80 0,4 800 4a51-64 80 0,5 800 4a65-75 100 0,5 1000 5b76-80 120 0,5 1000 5b81-85 120 0,5 1200 6c86 -105 150 0,5 1200 6c> 105 150 0,5 1400 7da: 2 dimineaţa, 2 searab: 2 dimineaţa, 3 searac: 3 dimineaţa, 3 searad: 3 dimineaţa, 4 seara

* A se consulta RCP-ul pentru boceprevir pentru detaliile despre doza de boceprevir care trebuie administrată în terapia triplă.

Adulţi - Durata tratamentului - Pacienţi netrataţi anterior

Terapia triplă: A se consulta RCP-ul pentru boceprevir.

Terapie dublă: Predictibilitatea răspunsului virologic susţinut - La pacienţii infectaţi cu genotipul 1 viral la care nu s-au obţinut valori nedetectabile ale ARN-VHC sau au prezentat răspuns virologic adecvat la săptămâna 4 sau 12, este puţin probabil să apară un răspuns virologic susţinut şi trebuie evaluaţi pentru întreruperea tratamentului (vezi şi pct. 5.1).

- Genotip 1:

- La pacienţii care prezintă valori nedetectabile ale ARN-VHC la săptămâna 12, tratamentul trebuie continuat o perioadă de încă nouă luni (adică, în total 48 săptămâni).

- Pacienţii cu o scădere detectabilă dar ≥ 2 log a valorilor ARN-VHC comparativ cu valorile de bază, la săptămâna 12 de tratament, vor fi reevaluaţi la săptămâna 24 şi, dacă ARN-VHC este nedetectabil, trebuie să continue tratamentul complet (adică un total de 48 de săptămâni).

Totuşi, dacă ARN-VHC este încă detectabil la săptămâna 24, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

- În subgrupul de pacienţi infectaţi cu genotipul 1 şi cu încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml), care devin ARN-VHC negativi la săptămâna 4 de tratament şi rămân ARN-

VHC negativi la 24 săptămâni, tratamentul poate fi întrerupt după aceste 24 săptămâni de tratament sau se poate continua pentru încă 24 săptămâni (adică, în total 48 săptămâni de tratament). Totuşi, o durată totală de tratament de 24 săptămâni poate fi asociată cu un risc crescut de recădere faţă de un tratament cu durata de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1).

- Genotipurile 2 sau 3:

Se recomandă ca toţi pacienţii să fie trataţi cu terapie dublă timp de 24 săptămâni, cu excepţia pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV, care trebuie să urmeze tratamentul, timp de 48 săptămâni.

- Genotip 4:

În general, pacienţii infectaţi cu genotipul 4 sunt consideraţi mai greu de tratat, iar datele clinice limitate (n=66) arată că aceştia ar fi compatibili cu aceeaşi durată a tratamentului cu terapie dublă ca şi pentru genotipul 1.

Adulţi - Durata tratamentului - Infecţia concomitentă VHC/HIV

Terapie dublă: Durata tratamentului recomandată în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă

VHC/HIV este de 48 de săptămâni cu terapie dublă, indiferent de genotip.

Predictibilitatea răspunsului şi lipsei de răspuns în infecţia concomitentă VHC/HIV - Răspunsul viral precoce până în săptămâna 12, definit ca înregistrarea unei scăderi cu 2 log a încărcăturii virale sau ca niveluri nedetectabile de ARN-VHC, s-a demonstrat a fi predictiv pentru un răspuns susţinut la tratament. Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut al pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină a fost de 99% (67/68; Studiul 1) (vezi pct. 5.1). O valoare predictivă pozitivă de 50% (52/104; Studiul 1) a fost observată pentru pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV la care s-a administrat terapie dublă.

Adulţi - Durata tratamentului - Reiniţierea tratamentului

Terapie triplă: A se consulta RCP-ul pentru boceprevir.

Terapie dublă: Predictibilitatea răspunsului virologic susţinut - Toţi pacienţii, indiferent de genotip,care au avut o valoare serică a ARN-VHC sub limita inferioară de detecţie în săptămâna 12, trebuie să urmeze 48 de săptămâni de terapie dublă. Pacienţii retrataţi care nu au obţinut răspunsul virologic la săptămâna 12 (adică ARN-VHC sub limita de detecţie), este puţin probabil să obţină un răspuns virologic susţinut după 48 de săptămâni de tratament (vezi şi pct. 5.1).

Nu a fost studiată reluarea tratamentului cu interferon alfa-2b pegilat în asociere cu ribavirină pentru o perioadă mai mare de 48 de săptămâni la pacienţi infectaţi cu genotip 1, care nu au răspuns anterior la tratament.

Copii şi adolescenţi (doar terapie dublă) - Doza care trebuie administrată

Doza la pacienţii copii cu vârsta de 3 ani şi peste şi adolescenţi se calculează pe baza ariei suprafeţei corporale pentru PegIntron şi pe baza greutăţii corporale pentru ribavirină. Doza recomandată de

PegIntron este de 60 g/m2 şi săptămână, administrată subcutanat, în asociere cu ribavirină 15 mg/kg şi zi administrată oral, în două prize separate, împreună cu alimente (dimineaţa şi seara).

Copii şi adolescenţi (doar terapie dublă) - Durata tratamentului

- Genotip 1:

Durata recomandată a tratamentului cu terapie dublă este de 1 an. Prin extrapolarea datelor clinice referitoare la tratamentul în asociere cu interferon standard la copii şi adolescenţi (valoare predictivă negativă 96% pentru interferon alfa-2b/ribavirină), este foarte puţin probabil ca la pacienţii la care nu se obţine răspuns virologic la 12 săptămâni să se înregistreze răspuns virologic susţinut. Ca urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu asocierea

PegIntron/ribavirină la copii şi adolescenţi, dacă ARN-VHC la săptămâna 12 a scăzut < 2 log10comparativ cu perioada anterioară tratamentului sau dacă prezintă ARN-VHC detectabil la săptămâna 24.

- Genotip 2 sau 3:

Durata recomandată a tratamentului cu terapie dublă este de 24 săptămâni.

- Genotip 4:

În studiul clinic cu PegIntron/ribavirină au fost trataţi doar 5 copii şi adolescenţi cu genotipul 4.

Durata recomandată a tratamentului cu terapie dublă este de 1 an. Este recomandată întreruperea tratamentului cu asocierea PegIntron/ribavirină la copii şi adolescenţi, dacă ARN-VHC la săptămâna 12 a scăzut < 2 log10 comparativ cu perioada anterioară tratamentului sau dacă prezintă ARN-VHC detectabil la săptămâna 24.

PegIntron administrat în monoterapie - Adulţi

Doza care trebuie administrată

La administrarea în monoterapie, doza de PegIntron este de 0,5 sau 1,0 µg/kg şi săptămână. Cea mai mică concentraţie de PegIntron disponibilă este 50 µg/0,5 ml; de aceea, pentru pacienţii cărora li s-a prescris 0,5 µg/kg şi săptămână, dozele trebuie ajustate la volum, după cum se arată în Tabelul 2.

Pentru doza de 1,0 µg/kg, se pot face modificări de volum similare sau se pot utiliza concentraţii alternative, după cum se arată în Tabelul 2. Monoterapia cu PegIntron nu a fost studiată la pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV.

Tabel 2 Dozele în monoterapie0,5 g/kg 1,0 g/kg

Greutate (kg) Concentraţie de Administrare o Concentraţie de Administrare o

PegIntron dată pe PegIntron dată pe (g/0,5 ml) săptămână (g/0,5 ml) săptămână(ml) (ml)30-35 50* 0,15 80 0,236-45 50 0,2 50 0,446-56 50 0,25 50 0,557-72 80 0,2 80 0,473-88 50 0,4 80 0,589-106 50 0,5 100 0,5107-120** 80 0,4 120 0,5

Doza minimă furnizată de stiloul injector (pen) este 0,2 ml.

* Trebuie utilizat flaconul.

** Pentru pacienţi > 120 kg, doza de PegIntron se calculează pe baza greutăţii individuale a pacientului. Este posibil să fie necesare doze variate de PegIntron incluzând asocieri de concentraţii şi volume.

Pentru pacienţii care prezintă răspuns virologic în săptămâna 12, tratamentul trebuie continuat încă cel puţin trei luni (adică în total şase luni). Decizia de a prelungi tratamentul până la un an trebuie să se bazeze pe factorii prognostici (de exemplu genotip, vârsta > 40 ani, sex masculin, fibroză în punţi).

Modificări ale dozelor la toţi pacienţii (monoterapie şi terapie asociată)

Dacă în timpul tratamentului cu PegIntron administrat în monoterapie sau terapie asociată, apar reacţii adverse severe sau se constată modificări ale rezultatelor testelor de laborator, dozele de PegIntron şi/sau ribavirină trebuie modificate după caz, până la ameliorarea acestor reacţii adverse. Nu este recomandată scăderea dozei de boceprevir. Nu trebuie administrat boceprevir în absenţa PegIntronului şi a ribavirinei. Deoarece complianţa poate fi importantă pentru rezultatul tratamentului, doza de

PegIntron şi ribavirină trebuie menţinută pe cât posibil cât mai aproape de doza standard recomandată.

În studiile clinice, au fost elaborate instrucţiuni pentru modificarea dozelor.

Instrucţiuni de reducere a dozelor în tratamentul asociat

Tabel 2a Instrucţiuni de modificare a dozelor în tratamentul asociat pe baza parametrilor de laborator

Rezultatele testelor de Se reduce numai doza Se reduce numai doza de Se întrerupe laborator zilnică de ribavirină PegIntron (vezi nota 2) tratamentul asociat (vezi nota 1) dacă: dacă: dacă:

Hemoglobină ≥ 8,5 g/dl şi < 10 g/dl - < 8,5 g/dl

Adulţi: Hemoglobină la pacienţii cu istoric se înregistrează o scădere  2 g/dl a hemoglobinei în < 12 g/dl după patru de afecţiune cardiacă cursul oricărei perioade de 4 săptămâni din timpul săptămâni de la stabilă tratamentului reducerea dozei

Copii şi adolescenţi: nu (reducere permanentă a dozelor)este aplicabil

Leucocite - ≥ 1,0 x 109/l şi < 1,0 x 109/l< 1,5 x 109/l

Neutrofile - ≥ 0,5 x 109/l şi < 0,5 x 109/l< 0,75 x 109/l

Trombocite - ≥ 25 x 109/l şi < 50 x 109/l < 25 x 109/l (adulţi)(adulţi) <50 x 109/l (copii şi ≥ 50 x 109/l şi <70 x 109/l adolescenţi)(copii şi adolescenţi)

Bilirubină directă - - 2,5 x LSN*

Bilirubină indirectă > 5 mg/dl - > 4 mg/dl(timp de > 4 săptămâni)

Creatinină serică - - > 2,0 mg/dl

Clearance creatinină - - Întrerupeţi administrarea de ribavirină dacă

ClCr < 50 ml/min

Alanin - - 2 x valoarea iniţială aminotransferază şi(ALT) > 10 x LSN*sau

Aspartat 2 x valoarea iniţială aminotransferază şi(AST) > 10 x LSN*

* Limita superioară a valorilor normale

Nota 1: la pacienţii adulţi, prima reducere a dozei de ribavirină este de 200 mg pe zi (cu excepţia pacienţilor trataţi cu 1400 mg pe zi, la care reducerea dozei trebuie să se efectueze cu 400 mg pe zi). Dacă este necesar, o a 2-a reducere a dozei va fi de încă 200 mg pe zi. La pacienţii la care doza de ribavirină este redusă la 600 mg zilnic, se va administra o capsulă de 200 mg dimineaţa şi două capsule de 200 mg seara.

La copii şi adolescenţi, prima reducere a dozei de ribavirină este la 12 mg/kg şi zi, a doua reducere a dozei de ribavirină este la 8 mg/kg şi zi.

Nota 2: la pacienţii adulţi, prima reducere a dozei de PegIntron este la 1 µg/kg şi săptămână. Dacă este necesar, o a 2-a reducere a dozei de PegIntron este la 0,5 µg/kg şi săptămână. Pentru pacienţii trataţi doar cu PegIntron: pentru a reduce doza, consultaţi ghidul referitor la reducerea dozelor în monoterapie.

La copii şi adolescenţi, prima reducere a dozei de PegIntron este la 40 µg/m2 şi săptămână, a doua reducere a dozei de PegIntron este la 20 µg/m2 şi săptămână.

Reducerea dozei de PegIntron la adulţi se poate face prin reducerea volumului recomandat sau utilizând o concentraţie mai mică, aşa cum este prezentat în Tabelul 2b. Reducerea dozei de PegIntron la copii şi adolescenţi este realizată prin modificarea dozei recomandate în cadrul unui proces în două etape, de la doza iniţială de start de 60 µg/m2 şi săptămână la 40 µg/m2 şi săptămână, apoi la 20 µg/m2şi săp tămână, dacă este necesar.

Tabel 2b Scăderea în două etape a dozei de PegIntron în tratamentul asociat la adulţi

Prima reducere a dozei la PegIntron 1 µg/kg A doua reducere a dozei la PegIntron 0,5 µg/kg

Greutatea Concentraţia Cantitatea Volumul Greutatea Concentraţia Cantitatea Volumul corporală de PegIntron de de corporală de PegIntron de de (kg) (g/0,5 ml) PegIntron PegIntro (kg) (g/0,5 ml) PegIntron PegIntropentru n pentru pentru n pentru administr administr administra administrare are re are(µg) (ml) (µg) (ml)< 40 50 35 0,35 < 40 50 20 0,240 - 50 120 48 0,2 40 - 50 50 25 0,2551 - 64 80 56 0,35 51 - 64 80 32 0,265 - 75 100 70 0,35 65 - 75 50 35 0,3576 - 85 80 80 0,5 76 - 85 120 48 0,286 - 105 120 96 0,4 86 - 105 50 50 0,5> 105 150 105 0,35 > 105 80 64 0,4

Instrucţiuni de reducere a dozelor de PegIntron administrat în monoterapie la adulţi

Instrucţiunile de modificare a dozelor la pacienţii adulţi la care se administrează PegIntron în monoterapie sunt prezentate în Tabelul 3a.

Tabel 3a Instrucţiuni de modificare a dozelor de PegIntron administrat în monoterapie la adulţi, pe baza parametrilor de laborator

Rezultatele testelor de Se reduce la jumătate doza de Se întrerupe terapia cu laborator PegIntron PegIntron dacă:

dacă:

Neutrofile ≥ 0,5 x 109/l şi < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombocite ≥ 25 x 109/l şi < 50 x 109/l < 25 x 109/l

La pacienţii adulţi la care se administrează PegIntron 0,5 µg/kg în monoterapie, reducerea dozei se poate realiza prin reducerea volumului recomandat cu jumătate, aşa cum este prezentat în Tabelul 3b.

Tabel 3b Reducerea dozei de PegIntron (0,25 g/kg) în regimul de monoterapie cu 0,5 g/kg la adulţi

Greutatea Concentraţia de Cantitatea de PegIntron Volumul de PegIntron corporală PegIntron pentru administrare pentru administrare(kg) (g/0,5 ml) (µg) (ml)30-35 50* 8 0,0836-45 50* 10 0,146-56 50* 13 0,1357-72 80* 16 0,173-88 50 20 0,289-106 50 25 0,25

Greutatea Concentraţia de Cantitatea de PegIntron Volumul de PegIntron co rporală PegIntron pentru administrare pentru administrare(kg) (g/0,5 ml) (µg) (ml)107-120** 80 32 0,2

Doza minimă furnizată de stiloul injector (pen) este 0,2 ml.

* Trebuie utilizat flaconul.

** Pentru pacienţi > 120 kg, doza de PegIntron se calculează pe baza greutăţii individuale a pacientului. Este posibil să fie necesare doze variate de PegIntron incluzând asocieri de concentraţii şi volume.

La pacienţii adulţi la care se administrează PegIntron 1,0 µg/kg în monoterapie, reducerea dozei poate fi realizată prin scăderea volumului cu jumătate sau utilizând o concentraţie mai mică, aşa cum este prezentat în Tabelul 3c.

Tabel 3c Reducerea dozei de PegIntron (0,5 g/kg) în regimul de monoterapie cu 1,0 g/kg la adulţi

Greutate Concentraţie Cantitatea Volumul de (kg) de PegIntron de PegIntron PegIntron pentru (g/0,5 ml) pentru administrareadministrare (ml)(µg)30-35 50* 15 0,1536-45 50 20 0,2046-56 50 25 0,2557-72 80 32 0,273-88 50 40 0,489-106 50 50 0,5107-120** 80 64 0,4

Doza minimă furnizată de stiloul injector (pen) este 0,2 ml.

* Trebuie utilizat flaconul.

** Pentru pacienţi > 120 kg, doza de PegIntron se calculează pe baza greutăţii individuale a pacientului. Este posibil să fie necesare doze variate de PegIntron incluzând asocieri de concentraţii şi volume.

PegIntron trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. La pacienţii cu disfuncţie renală moderată (clearance al creatininei 30-50 ml/min.), doza iniţială de

PegIntron trebuie scăzută cu 25%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), doza iniţială de PegIntron trebuie scăzută cu 50%. Nu există date disponibile privind utilizarea PegIntron la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min. (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă renală severă, inclusiv cei hemodializaţi, trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă funcţia renală se alterează pe durata tratamentului, tratamentul cu PegIntron trebuie întrerupt.

Pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină (vezi RCP pentru ribavirină). Atunci când este administrat în terapie asociată, pacienţii cu insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu mai multă atenţie în ceea ce priveşte apariţia anemiei.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu PegIntron nu au fost evaluate la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă, de aceea PegIntron nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Vârstnici (cu vârsta  65 ani)

Pentru PegIntron nu există modificări farmacocinetice aparente determinate de vârsta pacienţilor.

Datele obţinute la pacienţii vârstnici cărora li s-a administrat o singură doză de PegIntron nu sugerează necesitatea modificării dozei de PegIntron în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

PegI ntron poate fi utilizat în asociere cu ribavirină la copii cu vârsta de cel puţin 3 ani şi adolescenţi.

PegIntron trebuie administrat ca o injecţie subcutanată. Pentru instrucţiuni privind manipularea vezi pct. 6.6. Pacienţii îşi pot injecta singuri PegIntron dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şidacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare interferon sau la oricare dintre excipienţiienumeraţi la pct. 6.1;

- Istoric de afecţiune cardiacă preexistentă severă, inclusiv afecţiune cardiacă instabilă sau necontrolată, în ultimele şase luni (vezi pct. 4.4);

- Afecţiuni medicale severe debilitante;

- Hepatită autoimună sau istoric de boală autoimună;

- Disfuncţie hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată;

- Afecţiune tiroidiană preexistentă, dacă aceasta nu poate fi controlată prin terapie convenţională;

- Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (SNC);

- În cazul pacienţilor cu VHC/HIV cu ciroză şi un scor Child-Pugh ≥ 6.

- Administrarea asociată de PegIntron şi telbivudină.

- Afecţiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, îndeosebi depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

A se citi şi RCP-urile pentru ribavirină şi boceprevir în cazul în care PegIntron va fi administrat în terapie asociată la pacienţi cu hepatită cronică C.

Tulburări psihice şi ale Sistemului Nervos Central (SNC)

În cursul administrării PegIntron şi chiar după întreruperea tratamentului, mai ales în perioada de urmărire de 6 luni, la unii pacienţi s-au observat reacţii adverse severe la nivelul SNC, în special depresie, ideaţie suicidară şi tentativă de suicid. Alte reacţii adverse la nivelul SNC, manifestate prin comportament agresiv (uneori îndreptat împotriva altora, cum ar fi ideaţie de omucidere), tulburări bipolare, furie, stare de confuzie sau alte tipuri de alterare a statusului mintal au fost observate la pacienţii cărora li s-au administrat interferoni alfa. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se putea observa orice semne sau simptome de tulburări psihice. Dacă apar astfel de simptome, medicul care a prescris tratamentul trebuie să aibă în vedere severitatea potenţială a acestor reacţii adverse, precum şi necesitatea instituirii unor măsuri terapeutice adecvate. Dacă simptomele psihice persistă sau se agravează sau se semnalează ideaţie suicidară sau de omucidere, se întrerupe administrarea

PegIntron, iar pacientul trebuie urmărit şi tratat psihiatric dacă este nevoie.

Pacienţii cu tulburări psihice severe prezente sau în antecedente

Dacă tratamentul cu peginterferon alfa-2b este considerat necesar la pacienţii adulţi cu tulburăripsihice severe prezente sau în antecedente, acesta trebuie iniţiat numai după ce au fost asigurate un diagnostic individualizat corespunzător şi un control terapeutic al tulburării psihice.

- Utilizarea PegIntron la copii şi adolescenţi cu tulburări psihice severe prezente sau în antecedente este contraindicată (vezi pct. 4.3). La copiii şi adolescenţii trataţi cu interferon alfa-2b în asociere cu ribavirină, au fost raportate mai frecvent idei suicidare şi tentative de suicid comparativ cu pacienţii adulţi (2,4% comparativ cu 1%) în timpul tratamentului şi în perioada de 6 luni după tratament. Ca şi la pacienţii adulţi, copiii şi adolescenţii au prezentat şi alte reacţii adverse psihice (de exemplu depresie, labilitate emoţională şi somnolenţă).

Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă

Pacie nţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare legată de consumul unei substanţe (alcool, canabis etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea tulburărilor psihice sau exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o abordare interdisciplinară incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.

Creşterea şi dezvoltarea (copii şi adolescenţi)

În timpul terapiei care durează până la 48 de săptămâni, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani, au fost observate frecvent scădere în greutate şi inhibare a creşterii. Datele pe termen lung disponibile la copiii tratați prin terapie combinată cu interferon pegilat/ribavirină indică o întârziere substanțială a creșterii. Treizeci și doi la sută (30/94) dintre pacienți au demonstrat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 percentile la 5 ani după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Evaluarea raportului beneficiu/risc la copii în funcţie de fiecare caz în parte

Beneficiul aşteptat al tratamentului trebuie evaluat cu atenţie în funcţie de datele de siguranţă observate la copii şi adolescenţi în studiile clinice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1)

- Este important de luat în considerare faptul că tratamentul asociat induce o inhibare a creşterii care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți.

- Riscul trebuie evaluat în funcţie de caracteristicile bolii la copil, cum sunt datele evidente de progresie a bolii (în special fibroză), afecţiunile concomitente care pot influenţa negativ progresia bolii (cum este infecţia concomitentă cu HIV), precum şi factorii de prognostic ai răspunsului la tratament (genotipul VHC şi încărcarea virală).

Oricând este posibil, copilul trebuie tratat după debutul creşterii pubertale, pentru a reduce riscul de inhibare a creşterii. Deși datele sunt limitate, nu au fost observate efecte pe termen lung asupra maturizării sexuale pe parcursul studiului observațional de urmărire cu durata de 5 ani.

Cazuri semnificative de obnubilare şi comă, inclusiv de encefalopatie, au fost observate la unii pacienţi, mai ales vârstnici, trataţi cu doze mai mari pentru afecţiuni oncologice. Deşi aceste reacţii sunt în general reversibile, la câţiva pacienţi remiterea completă a acestora a necesitat până la 3 săptămâni. Foarte rar, au apărut convulsii după administrarea unor doze mari de interferon alfa.

Tuturor pacienţilor cu hepatită cronică C participanţi la studiile selectate li s-a efectuat o puncţie hepatică înainte de includere, dar în anumite cazuri (de exemplu pacienţi cu genotip 2 şi 3), tratamentul poate fi posibil fără confirmare histologică. Trebuie consultate schemele actuale de tratament în vederea necesităţii efectuării unei puncţii hepatice înainte de începerea tratamentului.

Hipersensibilitate acută

Reacţiile de hipersensibilitate acută (de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstricţie, anafilaxie) s-au observat rar în timpul tratamentului cu interferon alfa-2b. Dacă în timpul tratamentului cu PegIntron apare o astfel de reacţie, tratamentul trebuie întrerupt şi instituită imediat terapie medicală corespunzătoare. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Aparat cardiovascular

La fe l ca în cazul interferonului alfa-2b, pacienţii adulţi cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, infarct miocardic şi/sau aritmii în antecedente sau prezente trataţi cu PegIntron, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă tulburări cardiace preexistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea şi în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convenţională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu PegIntron. Nu sunt disponibile date la copiii şi adolescenţii cu antecedente de boală cardiacă.

Afectare hepatică

PegIntron crește riscul de decompensare hepatică și deces la pacienții cu ciroză hepatică. La fel ca în cazul tuturor tipurilor de interferon, tratamentul cu PegIntron trebuie întrerupt la pacienţii la care se semnalează prelungirea markerilor coagulării, ceea ce poate indica decompensarea hepatică. Enzimele hepatice și funcția hepatică trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu ciroză hepatică.

Deşi febra poate fi asociată sindromului pseudogripal, semnalat în mod frecvent în cursul terapiei cu interferon, trebuie eliminate alte cauze ale febrei persistente.

Hidratare

Pacienţilor aflaţi în tratament cu PegIntron trebuie să li se menţină o hidratare adecvată, deoarece la unii pacienţi trataţi cu interferon alfa s-a observat hipotensiune arterială produsă de depleţie lichidiană.

Uneori poate fi necesară refacerea necesarului de fluide.

Modificări pulmonare

În rândul pacienţilor trataţi cu interferon alfa, s-au semnalat rar infiltrate pulmonare, pneumonită şi pneumonie, ocazional cu consecinţe letale. La orice pacient care prezintă pirexie, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii este necesară radiografia toracică. Dacă radiografia toracică arată infiltrate pulmonare sau dacă există dovezi de insuficienţă pulmonară, pacientul va fi monitorizat cu atenţie, iar, dacă este cazul, tratamentul cu interferon alfa se va întrerupe. Întreruperea promptă a administrării interferonului alfa şi tratamentul cu corticosteroizi par să determine dispariţia reacţiilor adverse pulmonare.

Boli autoimune

În cursul tratamentului cu interferoni alfa, a fost semnalată apariţia de autoanticorpi sau afecţiuni autoimune. Pacienţii predispuşi la apariţia de afecţiuni autoimune pot prezenta un risc crescut.

Pacienţii care prezintă semne şi simptome compatibile cu afecţiuni autoimune trebuie evaluaţi cu atenţie şi trebuie restabilit raportul beneficiu-risc al tratamentului continuu cu interferoni (vezi de asemenea pct. 4.4 Modificări tiroidiene şi pct. 4.8).

La pacienţii cu hepatită cronică C trataţi cu interferon, au fost raportate cazuri de sindrom Vogt-

Koyanagi-Harada (sindrom VKH). Acest sindrom este o afecţiune inflamatorie granulomatoasă care afectează ochii, aparatul auditiv, meningele şi pielea. Dacă se suspectează sindromul VKH, tratamentul antiviral trebuie întrerupt şi trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi (vezi pct. 4.8).

Modificări oculare

Tulburări oftalmologice, incluzând hemoragii retiniene, exsudate retiniene, dezlipire de retină seroasăşi ocluzia arterei sau venei retiniene, au fost semnalate rar după tratamentul cu interferoni alfa (vezi pct. 4.8). Toţi pacienţii trebuie să facă un examen oftalmologic la începutul tratamentului. Orice pacient care acuză simptome oculare, inclusiv pierderea acuităţii vizuale sau a câmpului vizual, trebuie supus imediat unui examen oftalmologic complet. Este necesară examinarea oftalmologică periodică în cursul tratamentului cu PegIntron la pacienţii care prezintă afecţiuni care pot fi asociate cu retinopatia, cum ar fi diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu PegIntron la pacienţii la care apar afecţiuni oculare noi sau agravarea celor existente.

Modificări tiroidiene

Rar, pacienţii adulţi cărora li se administrează interferon alfa pentru tratarea hepatitei cronice C dezvoltă tulburări tiroidiene, fie hipotiroidie, fie hipertiroidie. Aproximativ 21% din copiii trataţi cu tratamentul de asociere PegIntron/ribavirină au prezentat creşteri ale hormonului stimulant tiroidian (TSH). Alţi aproximativ 2% au avut o scădere temporară sub limita inferioară a valorilor normale.

Înainte de iniţierea tratamentului cu PegIntron, trebuie evaluate valorile TSH şi orice modificare la nivel tiroidian detectată trebuie tratată cu terapia convenţională. Dacă, în cursul tratamentului, un pacient dezvoltă simptome care evidenţiază o posibilă disfuncţie tiroidiană, este necesară determinarea valorilor concentraţiei plasmatice a TSH. În prezenţa disfuncţiei tiroidiene, tratamentul cu PegIntron poate fi continuat dacă valorile concentraţiei plasmatice de TSH pot fi menţinute în limite normale ca urmare a administrării unui tratament medicamentos. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi la fiecare 3 luni pentru determinarea unei disfuncţii tiroidiene (de exemplu TSH).

Tulburări metabolice

Au fost semnalate cazuri de hipertrigliceridemie şi agravarea uneori severă a acesteia. De aceea, se recomandă monitorizarea valorilor concentraţiilor plasmatice de lipide.

Infecţie concomitentă HIV/VHC

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică

Pacienţii care prezintă infecţie concomitentă cu HIV şi la care se administrează Terapie Anti-Retrovirală cu Activitate Intensă (TARAI), pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. Adăugarea

PegIntron şi ribavirinei la TARAI trebuie să se facă cu precauţie (vezi RCP pentru ribavirină).

Decompensarea hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV cu ciroză avansată

Pacienţii cu infecţie concomitentă, cu ciroză avansată, cărora li se administrează TARAI pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică sau deces. Tratamentul suplimentar cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere cu ribavirină poate creşte riscul la aceşti pacienţi. Alţi factori iniţiali care se pot asocia cu un risc mai mare de decompensare hepatică în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă sunt tratamentul cu didanozină şi concentraţia serică crescută de bilirubină.

Pacienţii cu infecţie concomitentă care urmează atât tratament antiretroviral (ARV), cât şi tratament antihepatitic, trebuie urmăriţi îndeaproape, prin evaluarea scorului Child-Pugh pe durata tratamentului.

La pacienţii care evoluează către decompensare hepatică, tratamentul antihepatitic trebuie întrerupt imediat iar tratamentul ARV trebuie reevaluat.

Anomalii hematologice la pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV

Pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV care urmează tratament cu peginterferon alfa-2b/ribavirină şi

TARAI pot prezenta un risc crescut de a dezvolta anomalii hematologice (cum ar fi neutropenie, trombocitopenie şi anemie) în comparaţie cu pacienţii care au doar monoinfecţie cu VHC. Deşi majoritatea acestor reacţii pot fi controlate prin reducerea dozelor, în cazul acestui grup de pacienţi trebuie urmat un protocol de urmărire a parametrilor hematologici (vezi pct. 4.2 şi mai jos 'Investigaţii de laborator” şi pct. 4.8).

Pacienţii la care se administrează asocierea terapeutică PegIntron şi ribavirină împreună cu zidovudină prezintă un risc crescut de a dezvolta anemie şi, prin urmare, utilizarea concomitentă a acestei asocieri cu zidovudina nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cu număr scăzut de CD4

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV, sunt disponibile date limitate (N = 25) în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa în cazul subiecţilor cu CD4 sub 200 celule/µl. Se recomandă astfel prudenţă la administrarea tratamentului în cazul pacienţilor cu număr scăzut de CD4.

A se consulta şi RCP-urile pentru celelalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia anti VHC, pentru stabilirea şi gestionarea toxicităţii specifice fiecărui medicament, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale PegIntron în asociere cu ribavirină.

Infecţie concomitentă VHC/VHB

La p acienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C tratați cu interferon au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B (unele cu consecințe grave). Se pare că frecvența acestei reactivări este scăzută.

Toți pacienții trebuie să fie testați pentru existența hepatitei B înaintea inițierii tratamentului cu interferon pentru hepatită C; ulterior, pacienții cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C trebuie monitorizați și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Tulburări dentare şi parodontale

Tulburările dentare şi parodontale care pot conduce la pierderea danturii au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat tratament asociat PegIntron şi ribavirină. În plus, uscăciunea gurii poate avea un efect dăunător asupra danturii şi mucoasei bucale în cazul administrării pe termen lung a tratamentului asociat cu PegIntron şi ribavirină. Pacienţii trebuie să se spele pe dinţi de două ori pe zi şi să facă examene dentare regulate. În plus, unii pacienţi pot să prezinte vărsături. Dacă această reacţie apare, pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi clătească bine gura după fiecare episod.

Transplant de organe

Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării PegIntron în monoterapie sau în asociere cu ribavirină pentru tratamentul hepatitei C, la pacienţii cu transplant hepatic sau de alte organe. Date preliminarii arată că tratamentul cu interferon alfa poate fi asociat cu o rată crescută a rejetului de grefă renală. De asemenea, s-a raportat şi rejet de grefă hepatică.

Alte modificări

Având în vedere raportările care semnalează agravarea bolii psoriazice preexistente şi a sarcoidozei de către interferonul alfa, utilizarea PegIntron la pacienţii cu psoriazis sau sarcoidoză se recomandă numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Înaintea începerii tratamentului, la toţi pacienţii trebuie efectuate teste hematologice standard, ale biochimiei sângelui şi ale funcţiei tiroidiene. Valorile bazale considerate acceptabile înaintea începerii tratamentului cu PegIntron sunt:

- Trombocite  100000/mm3

- Neutrofile  1500/mm3

- Valoarea concentraţiei plasmatice a TSH trebuie să fie în limite normale

Testele de laborator se vor efectua în săptămânile 2 şi 4 de tratament şi, ulterior, periodic, conform indicaţiilor clinice. Valorile ARN-VHC trebuie măsurate periodic în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Monoterapie de întreţinere pe termen lung

Într-un studiu clinic, în care peginterferon alfa-2b a fost administrat la doza minimă (0,5 μg/kg/săptămână), s-a demonstrat că nu prezintă eficacitate când este administrat în monoterapie ca tratament de întreţinere pe termen lung (cu o durată medie de 2,5 ani) pentru prevenirea progresiei afecţiunii la pacienţii cu ciroză hepatică compensată care nu au răspuns la tratament. Nu s-a observat niciun efect semnificativ statistic la momentul apariţiei primului eveniment clinic (decompensare hepatică, carcinom hepatocelular, deces şi/sau transplant de ficat) comparativ cu absenţa tratamentului. Prin urmare nu trebuie administrat PegIntron ca şi tratament de întreţinere pe termen lung în monoterapie.

Informaţii importante privind unele componente ale PegIntron

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 0,7 ml, adică în principiu 'nu conţine sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Telb ivudină

Un studiu clinic care a investigat administrarea asociată de telbivudină, 600 mg pe zi, cu interferon pegilat alfa-2a, 180 micrograme, administrat subcutanat o dată pe săptămână, indică faptul că această asociere este corelată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Mecanismul care stă la baza acestor evenimente nu este cunoscut (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5 din RCP-ul medicamentului telbivudină). Mai mult, siguranţa şi eficacitatea administrării de telbivudină în asociere cu interferonii în tratamentul hepatitei cronice tip B nu au fost demonstrate. Prin urmare, administrarea asociată de

PegIntron şi telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Metadonă

La pacienţii cu hepatită cronică C netrataţi anterior cu peginterferon alfa-2b şi care erau în tratament de întreţinere cu doză stabilă de metadonă, administrarea suplimentară de PegIntron 1,5 micrograme/kg şi săptămână, subcutanat timp de 4 săptămâni, a crescut ASC a R-metadonei cu aproximativ 15% (IÎ 95% pentru raportul estimativ al ASC 103 - 128%). Semnificaţia clinică a acestei constatări este necunoscută; cu toate acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de accentuare a efectului sedativ, cât şi pentru depresia respiratorie. Riscul de prelungire a intervalului QTc trebuie luat în considerare în special la pacienţii cărora li se administrează o dozămare de metadonă.

Efectul peginterferon alfa-2b asupra medicamentelor administrate concomitent

Potențiala interacțiune a peginterferon alfa-2b (PegIntron) cu substraturile enzimelor metabolice a fost evaluată în 3 studii de farmacologie clinică cu doze multiple. În aceste studii, au fost investigate efectele regimurilor terapeutice cu doze multiple ale peginterferon alfa-2b (PegIntron) la subiecți cu hepatită C (1,5 mcg/săptămână) sau la subiecți sănătoși (1 mcg/săptămână sau 3 mcg/săptămână) (Tabelul 4). Nu a fost observată o interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic între peginterferon alfa-2b (PegIntron) și tolbutamidă, midazolam sau dapsonă; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei atunci când peginterferon alfa-2b (PegIntron) este administrat concomitent cu medicamentemetabolizate de izoenzimele CYP2C9, CYP3A4 și N-acetiltransferază. Administrarea concomitentă apeginterferon alfa-2b (PegIntron) cu cafeină sau desipramină a crescut ușor expunerea cafeinei și desipraminei. Atunci când pacienților li se administrează PegIntron concomitent cu medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2 sau izoenzima CYP2D6, este puțin probabil ca nivelul scăderii activității citocromului P 450 să aibă un impact clinic, cu excepția medicamentelor care au o fereastrăterapeutică îngustă (Tabelul 5).

Tabel 4 Efectul peginterferon alfa-2b asupra medicamentelor administrate concomitent

Raportul mediei geometrice(Raportul cu/fără

Medicamentul Doza de Populația din peginterferon alfa-2b)administrat peginterferon studiu ASC Cmaxconcomitent alfa-2b (IÎ 90%) (IÎ 90%)

Cafeină 1,5 mcg/kg/săptămână Subiecți cu 1,39 1,02(substrat al (4 săptămâni) hepatită cronică C (1,27, 1,51) (0,95, 1,09)izoenzimei CYP1A2) (N=22)1 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 1,18 1,12(4 săptămâni) (N=24) (1,07, 1,31) (1,05, 1,19)3 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 1,36 1,16 (2 săptămâni) (N=13) (1,25, 1,49) (1,10, 1,24)

Tolbutamidă 1,5 mcg/kg/săptămână Subiecți cu 1,1# NA(substrat CYP2C9) (4 săptămâni) hepatită cronică C (0,94, 1,28)(N=22)1 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 0,90# NA(4 săptămâni) (N=24) (0,81, 1,00)3 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 0,95 0,99(2 săptămâni) (N=13) (0,89, 1,01) (0,92, 1,07)

Raportul mediei geometrice (Raportul cu/fără

Medicamentul Doza de Populația din peginterferon alfa-2b)administrat peginterferon studiu ASC Cmaxconcomitent alfa-2b (IÎ 90%) (IÎ 90%)

Dextrometorfan 1,5 mcg/kg/săptămână Subiecți cu 0,96## NAbromhidrat (4 săptămâni) hepatită cronică C (0,73, 1,26)(substrat al enzimelor (N=22)

CYP2D6 și CYP3A) 1 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 2,03# NA(4 săptămâni) (N=24) (1,55, 2,67)

Desipramină 3 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 1,30 1,08(substrat al enzimei (2 săptămâni) (N=13) (1,18, 1,43) (1,00, 1,16)

CYP2D6)

Midazolam 1,5 mcg/kg/săptămână Subiecți cu 1,07 1,12(substrat al (4 săptămâni) hepatită cronică C (0,91, 1,25) (0,94, 1,33)izoenzimei CYP3A4) (N=24)1 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 1,07 1,33(4 săptămâni) (N=24) (0,99, 1,16) (1,15, 1,53)3 mcg/kg/săptămână Subiecți sănătoși 1,18 1,24(2 săptămâni) (N=13) (1,06, 1,32) (1,07, 1,43)

Dapsonă 1,5 mcg/kg/săptămână Subiecți cu 1,05 1,03(substrat N- (4 săptămâni) hepatită cronică C (1,02, 1,08) (1,00, 1,06)acetiltransferază) (N=24)# Calculat pe baza datelor colectate din urină într-un interval de 48 ore## Calculat pe baza datelor colectate din urină într-un interval de 24 ore

Tabel 5 Precauții pentru administrarea concomitentă (PegIntron trebuie administrat cuatenție atunci când este administrat concomitent cu următoarele medicamente)

Medicamente Semne, simptome și tratament Mecanism și factori de risc

Teofilină Administrarea concomitentă a Metabolizarea teofilinei este teofilinei cu medicamentul suprimată de către acțiunea (PegIntron) poate crește inhibitorie a medicamentuluiconcentrațiile sanguine ale (PegIntron) asupra izoenzimeiteofilinei. Se recomandă CYP1A2.administrarea concomitentă atentă a teofilinei cu medicamentul(PegIntron). Trebuie să se facă referire la prospectul teofilinei în cazul administrării concomitente cu medicamentul (PegIntron)

Tioridazină Administrarea concomitentă a Metabolizarea tioridazinei este tioridazinei cu medicamentul suprimată de către acțiunea (PegIntron) poate crește inhibitorie a medicamentuluiconcentrațiile sanguine ale (PegIntron) asupra izoenzimeitioridazinei. Se recomandă CYP2D6.administrarea concomitentă atentă a tioridazinei cu medicamentul(PegIntron). Trebuie să se facă referire la prospectul tioridazinei în cazul administrării concomitente cu medicamentul (PegIntron)

Teofilină, Creșterea concentrațiilor sanguine Metabolizarea altor medicamente la

Antipirină, ale acestor medicamente a fost nivel hepatic poate fi suprimată.

Warfarină raportată în cazul administrării concomitente cu alte medicamentecare conțin interferon, prin urmare, se recomandă prudență.

Medicamente Semne, simptome și tratament Mecanism și factori de risc

Zido vudină În cazul administrării Mecanismul de acțiune este concomitentee cu alte medicamente necunoscut, dar se consideră că care conțin interferon, efectul de ambele medicamente au efecte de supresie asupra funcției măduvei deprimare a maduvei osoase.osoase poate fi accentuat și poate să apară agravarea reducerii celulelordin sânge, cum este scăderea numărului de leucocite.

Tratament În cazul administrării concomitente Se consideră că pot să apară reacții imunosupresor cu alte medicamente care conțin de respingere a grefei.

interferon, efectul tratamentuluiimunosupresor poate fi scăzut la pacienții cărora li s-a efectuat un transplant (de rinichi, măduvă osoasă, etc.).

Într-un studiu farmacocinetic cu doze multiple, nu s-au observat interacţiuni între PegIntron şi ribavirină.

Infecţia concomitentă VHC/HIV

Analogi nucleozidici

Utilizarea analogilor nucleozidici în monoterapie sau în asociere cu alte nucleozide determină acidoză lactică. Farmacologic, ribavirina stimulează formarea metaboliţilor fosforilaţi ai nucleozidelor purinice in vitro. Această acţiune poate creşte riscul de acidoză lactică indusă de analogii nucleozidici purinici (de exemplu: didanozină sau abacavir). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ribavirină şi didanozină. Au fost raportate cazuri de toxicitate mitocondrială, în special acidoză lactică şi pancreatită, uneori letale (vezi RCP-ul pentru ribavirină).

A fost raportată exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina face parte din regimul terapeutic al HIV, deşi mecanismele exacte rămân încă neelucidate. Utilizarea concomitentă aribavirinei cu zidovudina nu este recomandată din cauza unui risc crescut de anemie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei într-un tratament combinat antiretroviral (TAR), dacă acesta a fost stabilit deja. Acest fapt este important în special în cazul pacienţilor cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

PegIntron se recomandă la femeile cu potenţial fertil numai dacă utilizează mijloace de contracepţie eficace pe durata tratamentului.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Se impune precauţie extremă la pacientele şi partenerele pacienţilor cărora li se administrează PegIntron în asociere cu ribavirină pentru a evita sarcina. În timpul tratamentului şi 4 luni după terminarea acestuia, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Pacienţii de sex masculin sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe durata tratamentului şi timp de 7 luni după terminarea tratamentului (vezi RCP-ul pentru ribavirină).

Nu există date adecvate privind utilizarea interferon alfa-2b la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). S-a constatat că interferonul alfa-2b provoacă avort la primate. Un astfel de efect este probabil şi pentru PegIntron.

Riscul potenţial pentru om este necunoscut. PegIntron se va utiliza în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Tratamentul asociat cu ribavirină

Riba virina determină malformaţii congenitale grave când este administrată în timpul sarcinii; ca urmare, tratamentul cu ribavirină este contraindicat la gravide.

Nu se cunoaşte dacă componentele acestui medicament se excretă în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă înaintea instituirii tratamentului.

Nu există date disponibile cu privire la efectele potenţiale ale tratamentului cu PegIntron asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei.

Pacienţii care dezvoltă oboseală, somnolenţă sau stare de confuzie în timpul tratamentului cu

PegIntron trebuie avertizaţi să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Terapie triplă

A se consulta RCP-ul pentru boceprevir.

Terapie dublă şi monoterapie

Cele mai frecvente reacţii adverse legate de tratament raportate în timpul studiilor clinice cu PegIntron în asociere cu ribavirină la adulţi, întâlnite la mai mult de jumătate din subiecţii studiului, au fost oboseală, cefalee, şi reacţii la nivelul locului de administrare. Alte reacţii adverse raportate la peste 25% dintre subiecţi au fost greaţă, frisoane, insomnie, anemie, febră, mialgii, astenie, durere, alopecie, anorexie, scădere ponderală, depresie, erupţie şi iritabilitate. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au avut o intensitate uşoară până la moderată şi au putut fi tratate fără a fi necesară modificarea dozelor sau întreruperea terapiei. Oboseala, alopecia, pruritul, greaţa, anorexia, scăderea ponderală, iritabilitatea şi insomnia au apărut cu o rată semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu

PegIntron în monoterapie comparativ cu cei trataţi cu terapie combinată (vezi Tabelul 6).

Următoarele reacţii adverse asociate tratamentului au fost raportate la adulţi în studiile clinice sau în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2b, inclusiv monoterapia cu PegIntron sau PegIntron/ribavirină. Aceste reacţii sunt prezentate în Tabelul 6conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 6 Reacţiile adverse raportate la adulţi în studii clinice sau în cursul monitorizării după punerea pe piaţă la pacienţii trataţi cu peginterferon alfa-2b, incluzând monoterapia cu PegIntron sau asocierea PegIntron + ribavirină

Foarte frecvente: Infecţie virală*, faringită*

Frecvente: Infecţie bacteriană (incluzând sepsis), infecţie fungică, gripă, infecţii ale tractului respirator superior, bronşită, herpes simplex, sinuzită, otită medie, rinită

Mai puţin frecvente: Infecţii la locul injectării, infecţii ale tractului respirator inferior

Cu frecvență Reactivarea hepatitei B la pacienții cu infecție concomitentă VHC/VHBnecunoscută:

Foar te frecvente: Anemie, neutropenie

Frecvente: Anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie

Foarte rare: Anemie aplastică

Necunoscute: Aplazie exclusiv a liniei eritrocitare

Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate la medicament

Rare: Sarcoidoză

Cu frecvenţă Reacţii de hipersensibilitate acută, incluzând angioedem, anafilaxie şi necunoscută: reacţii anafilactice, incluzând şoc anafilactic, purpură trombocitopenică idiopatică, purpură trombocitopenică trombotică, lupus eritematos sistemic

Frecvente: Hipotiroidism, hipertiroidism

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Hipocalcemie, hiperuricemie, deshidratare, creşterea apetitului alimentar

Mai puţin frecvente: Diabet zaharat, hipertrigliceridemie

Rare Cetoacidoză diabetică

Foarte frecvente: Depresie, anxietate*, labilitate emoţională*, tulburări de concentrare, insomnie

Frecvente: Agresivitate, agitaţie, furie, alterare a dispoziţiei, tulburări de comportament, nervozitate, tulburări ale somnului, scădere a libidoului, apatie, vise anormale, plâns

Mai puţin frecvente: Suicid, tentative de suicid, idei suicidare, psihoză, halucinaţii, atacuri de panică

Rare: Boală bipolară

Cu frecvenţă Ideaţie de omucidere, manienecunoscută:

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli

Frecvente: Amnezie, afectarea memoriei, sincopă, migrenă, ataxie, confuzie, nevralgie, parestezie, hipoestezie, hiperestezie, hipertonie, somnolenţă, perturbarea atenţiei, tremor, disgeuzie

Mai puţin frecvente: Neuropatie, neuropatie periferică

Rare: Convulsii

Foarte rare: Hemoragie cerebrovasculară, ischemie cerebrovasculară, encefalopatie

Cu frecvenţă Paralizie facială, mononeuropatiinecunoscută:

Frecvente: Tulburări de vedere, vedere înceţoşată, fotofobie, conjunctivită, iritaţie oculară, tulburări ale glandelor lacrimale, durere oculară, xeroftalmie

Mai puţin frecvente: Exsudate retiniene

Rare: Pierdere a acuităţii vizuale sau micşorare a câmpului vizual, hemoragie retiniană, retinopatie, ocluzie a arterei retiniene, ocluzie a venei retiniene, nevrită optică, edem papilar, edem macular

Cu frecvență Dezlipire de retină seroasănecunoscută:

Frec vente: Tulburări/pierderi ale auzului, tinitus, vertij

Mai puţin frecvente Durere auriculară

Frecvente: Palpitaţii, tahicardie

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic

Rare: Insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, aritmii, pericardită

Foarte rare: Ischemie cardiacă

Cu frecvenţă Efuzie pericardică necunoscută:

Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, hiperemie facială

Rare: Vasculită

Foarte frecvente: Dispnee*, tuse*

Frecvente: Disfonie, epistaxis, tulburări respiratorii, congestie a tractului respirator, congestie sinusală, congestie nazală, rinoree, creştere a secreţiei la nivelul căilor aeriene superioare, durere faringo-laringiană

Foarte rare: Boală pulmonară interstiţială

Cu frecvență Fibroză pulmonară, hipertensiune arterială pulmonară#necunoscută:

Foarte frecvente: Vărsături*, greaţă, durere abdominală, diaree, xerostomie*

Frecvente: Dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, stomatită, ulceraţie bucală, glosodinie, sângerare gingivală, constipaţie, flatulenţă, hemoroizi, cheilită, distensie abdominală, gingivită, glosită, tulburări ale dinţilor

Mai puţin frecvente: Pancreatită, durere la nivelul cavităţii bucale

Rare: Colită ischemică

Foarte rare: Colită ulcerativă

Cu frecvență Pigmentarea limbiinecunoscută

Frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatomegalie

Foarte frecvente: Alopecie, prurit*, xerodermie*, erupţie cutanată tranzitorie*

Frecvente: Psoriazis, reacţie de fotosensibilitate, erupţie maculo-papulară, dermatită, erupţie eritematoasă, eczemă, transpiraţii nocturne, hiperhidroză, acnee, furuncule, eritem, urticarie, textură anormală a părului, afecţiuni ale unghiilor

Rare: Sarcoidoză cutanată

Foarte rare: Sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf

Foarte frecvente: Mialgie, artralgie, durere musculoscheletală

Frecvente: Artrită, durere lombară, spasme musculare, dureri ale extremităţilor

Mai puţin frecvente: Dureri osoase, slăbiciune musculară

Rare: Rabdomioliză, miozită, artrită reumatoidă

Frecvente: Micţiuni frecvente, poliurie, anomalii ale urinei

Rare: Insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale

Frecvente: Amenoree, mastodinie, menoragie, tulburări menstruale, tulburări ovariene, tulburări vaginale, disfuncţie sexuală, prostatită, disfuncţie erectilă

Foar te frecvente: Reacţie la locul injectării*, inflamaţie la locul injectării, oboseală, astenie, iritabilitate, frisoane, febră, simptome asemănătoare gripei, durere

Frecvente: Durere toracică, disconfort toracic, durere la locul injectării, stare generală de rău, edem facial, edem periferic, stare anormală, sete

Rare: Necroză la locul injectării

Foarte frecvente: Scădere în greutate

*Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 şi < 1/10) în studiile clinice la pacienţii trataţi cu PegIntron în monoterapie#Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară

Descrierea reacţiilor adverse selectate la adulţi

Majoritatea cazurilor de neutropenie şi trombocitopenie au fost uşoare (OMS gradele 1 sau 2). Au existat câteva cazuri de neutropenie mai severă la pacienţii trataţi cu doza recomandată de PegIntron în asociere cu ribavirină (OMS gradul 3: 39 din 186 [21%]; şi OMS gradul 4: 13 din 186 [7%]).

Într-un studiu clinic, la aproximativ 1,2% din pacienţii trataţi cu PegIntron sau interferon alfa-2b în asociere cu ribavirină au fost raportate în timpul tratamentului evenimente psihice care pun în pericol viaţa pacienţilor. Aceste evenimente au inclus ideaţie suicidară şi tentativă de suicid (vezi pct. 4.4).

Evenimentele adverse cardiovasculare (CDV), mai ales aritmia, au fost aparent corelate în principal cu afecţiuni CDV preexistente şi tratamente anterioare cu agenţi cardiotonici (vezi pct. 4.4). La pacienţii fără dovezi de afectare cardiacă anterioară a fost raportată rar cardiomiopatie care poate fi reversibilă după întreruperea interferonului alfa.

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conțin interferon alfa, în special la pacienții cu factori de risc pentru HAP (cum sunt hipertensiune portală, infecție cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de obicei după câteva luni de la inițierea tratamentului cu interferon alfa.

Alte afecţiuni oftalmologice rar raportate după interferoni alfa includ retinopatii (inclusiv edem macular), hemoragii retiniene, ocluzia arterei sau venei retiniene, exsudate retiniene, pierderea acuităţii vizuale sau a câmpului vizual, nevrită optică şi edem papilar (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu interferoni alfa a fost asociat cu o varietate largă de tulburări autoimune sau mediate imun, incluzând tulburări tiroidiene, lupus eritematos sistemic, poliartrită reumatoidă (nouă sau agravată), purpură trombocitopenică idiopatică şi trombotică, vasculită, neuropatii inclusiv mononeuropatii şi sindrom Vogt-Koyanagi-Harada (vezi şi pct. 4.4).

Pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV

În cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV care urmează tratament cu PegIntron în asociere cu ribavirină, alte reacţii adverse (care nu au fost raportate în cadrul grupului de pacienţi cu mono-infecţie) care au fost raportate în studii extinse cu o frecvenţă > 5% au fost: candidoza orală (14%), lipodistrofia dobândită (13%), scăderea numărului de limfocite CD4 (8%), reducerea apetitului alimentar (8%), creşterea concentraţiei gama-glutamil transferazei (9%), dorsalgii (5%), creşterea concentraţiei amilazei sanguine (6%), creşterea concentraţiei acidului lactic în sânge (5%), citoliză hepatică (6%), creşterea concentraţiei serice a lipazei (6%) şi dureri la nivelul membrelor (6%).

Toxicitatea mitocondrială

Toxicitatea mitocondrială şi acidoza lactică au fost raportate în cazul pacienţilor HIV-pozitivi la care s-au administrat INRT, în asociere cu ribavirină pentru infecţia concomitentă cu VHC (vezi pct. 4.4).

Valori de laborator pentru pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV

Deşi efectele toxice hematologice cum ar fi neutropenia, trombocitopenia şi anemia au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor cu infecţie concomitentă VHC/HIV, majoritatea au putut fi controlate prin modificarea dozelor şi rar au necesitat o întrerupere prematură a tratamentului (vezi pct. 4.4). Anomaliile hematologice au fost raportate mai frecvent printre pacienţii trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină, în comparaţie cu cei trataţi cu interferon alfa-2b în asociere cu ribavirină. În Studiul 1 (vezi pct. 5.1), scăderea numărului absolut de neutrofile sub 500 celule/mm3 a fost observată la 4% (8/194) dintre pacienţi şi scăderea numărului de trombocite sub 50000 celule/mm3 a fost observată la 4% (8/194) dintre pacienţii care au primit PegIntron în asociere cu ribavirină. Anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) a fost raportată la 12% (23/194) dintre pacienţii trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină.

Scăderea numărului limfocitelor CD4

Tratamentul cu PegIntron în asociere cu ribavirină a fost asociat cu o scădere a numărului absolut de celule CD4+ în primele 4 săptămâni, fără a fi însoţit şi de o scădere a procentului de celule CD4+.

Scăderea numărului absolut de celule CD4+ a fost reversibilă în urma reducerii dozelor sau întreruperii tratamentului. Utilizarea PegIntron în asociere cu ribavirină nu a avut un impact negativ observabil asupra controlului viremiei HIV pe perioada tratamentului sau a urmăririi post-tratament. Sunt disponibile date limitate în ce priveşte siguranţa (N = 25) în cazul pacienţilor cu infecţie concomitentă cu număr de celule

CD4+ < 200/μl (vezi pct. 4.4).

Vă rugăm să citiţi şi RCP-urile celorlalte medicamente antiretrovirale care vor fi administrate în asociere cu terapia VHC, pentru stabilirea şi gestionarea toxicităţii specifice fiecărui produs, cât şi a potenţialelor suprapuneri ale efectelor toxice ale PegIntron în asociere cu ribavirină.

Într-un studiu clinic cu 107 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la 3 la 17 ani) care au primit tratamentul în asociere PegIntron şi ribavirină, au fost necesare modificări ale dozei la 25% dintre pacienţi, cel mai frecvent din cauza scăderii în greutate, anemiei şi neutropeniei. În general, profilul reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi, deşi există probleme specifice pediatrice referitoare la inhibarea creşterii. În timpul tratamentului în asociere cu PegIntron şi ribavirină pentru o perioadă de până la 48 de săptămâni, a fost observată inhibarea creşterii, care a avut ca rezultat o înălțime redusă la unii pacienți (vezi pct. 4.4). Scăderea în greutate şi inhibarea creşterii au fost observate foarte frecvent în timpul tratamentului (la terminarea tratamentului, scăderea medie faţă de valorile iniţiale a percentilelor pentru greutate şi înălţime a fost de 15 percentile respectiv 8 percentile) şi viteza de creştere a fost inhibată (< a 3-a percentilă la 70% dintre pacienţi).

La terminarea perioadei de urmărire de 24 săptămâni după tratament, scăderea medie față de valorile iniţiale a percentilelor pentru greutate şi înălţime a continuat să existe, cu 3 percentile, respectiv, 7 percentile şi la 20% dintre copii creşterea era în continuare inhibată (viteza de creştere < 3 percentile). Nouăzeci și patru din cei 107 copii au fost înrolați în studiul de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani. Efectele asupra creșterii au fost mai scăzute în cazul copiilor tratați timp de 24 săptămâni față de cei tratați timp de 48 săptămâni. Începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, în rândul copiilor tratați timp de 24 sau 48 săptămâni, percentila înălțimii corespunzătoare vârstei a scăzut cu 1,3, respectiv 9,0 percentile. Douăzeci și patru la sută (11/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și 40% (19/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni au prezentat o scădere a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei > 15 începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung comparativ cu percentilele inițiale din perioada pre-tratament. La unsprezece la sută (5/46) dintre copiii tratați timp de 24 săptămâni și la 13% (6/48) dintre copiii tratați timp de 48 săptămâni s-a observat o scădere față de valorile inițiale pre-tratament > 30 a percentilei înălțimii corespunzătoare vârstei până la sfârșitul perioadei de 5 ani de urmărire pe termen lung. Referitor la greutate, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele greutății corespunzătoare vârstei au scăzut cu 1,3 și 5,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni.

Referitor la IMC, începând de la pre-tratament, până la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung, percentilele IMC-ului corespunzător vârstei au scăzut cu 1,8 și 7,5 percentile în rândul copiilor tratați timp de 24 săptămâni, respectiv 48 săptămâni. Scăderea valorii medii a percentilei creşterii în înălţime în primul an al perioadei de urmărire pe termen lung a fost mai evidentă la copiii de vârstă prep ubertală. Scăderile scorului Z pentru înălțime, greutate și IMC observate în timpul fazei de tratament în comparație cu populația standard nu au revenit în întregime la valorile normale la sfârșitul perioadei de urmărire pe termen lung în cazul copiilor tratați timp de 48 săptămâni (vezi pct. 4.4).

În faza de tratament a acestui studiu, cele mai frecvente reacţii adverse în toţi subiecţii au fost febra (80%), cefaleea, (62%), neutropenia (33%), oboseala (30%), anorexia (29%) şi eritemul la locul injectării (29%). Numai 1 pacient a întrerupt tratamentul ca urmare a unei reacţii adverse (trombocitopenia). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate uşoară sau moderată. Reacţiile adverse grave au fost raportate la 7% (8/107) din toţi pacienţii şi au inclus durere la locul injectării (1%), durere în extremităţi (1%), cefalee (1%), neutropenie (1%) şi febră (4%). Reacţiile adverse importante ca urmare a tratamentului care au apărut la această populaţie de pacienţi au fost nervozitatea (8%), agresiunea (3%), mânia (2%), depresie/stare depresivă (4%) şi hipotiroidismul (3%) şi 5 pacienţi au fost trataţi cu levotiroxină pentru hipotiroidism/valori crescute ale

TSH.

Următoarele reacţii adverse în legătură cu tratamentul au fost raportate în studiul la copii şi adolescenţi trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină. Aceste reacţii sunt prezentate în Tabelul 7 conformclasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 7 Reacţiile adverse raportate foarte frecvent, frecvent şi mai puţin frecvent în cursul studiilor clinice la copii şi adolescenţi trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină

Frecvente: Infecţii fungice, gripă, herpes oral, otită medie, faringită streptococică, nazofaringită, sinuzită

Mai puţin frecvente: Pneumonie, ascaridioză, enterobiază, herpes zoster, celulită, infecţie a tractului urinar, gastroenterită

Foarte frecvente: Anemie, leucopenie, neutropenie

Frecvente: Trombocitopenie, limfadenopatie

Frecvente: Hipotiroidism

Foarte frecvente: Anorexie, scăderea apetitului alimentar

Frecvente: Ideaţie suicidară§, tentativă de suicid§, depresie, agresivitate, labilitate emoţională, furie, agitaţie, anxietate, afectarea dispoziţiei psihice, nelinişte, nervozitate, insomnie

Mai puţin frecvente: Tulburări de comportament, stare depresivă, tulburări emoţionale, teamă, coşmaruri

Foarte frecvente: Cefalee, ameţeli

Frecvente: Disgeuzie, sincopă, tulburări ale atenţiei, somnolenţă, somn neodihnitor

Mai puţin frecvente: Nevralgie, letargie, parestezie, hipoestezie, hiperactivitate psihomotorie, tremor

Frecvente: Durere oculară

Mai puţin frecvente: Hemoragie conjunctivală, prurit ocular, cheratită, vedere înceţoşată, fotofobie

Tulburări ale auzului şi de echilibru

Frec vente: Vertij

Frecvente: Palpitaţii, tahicardie

Frecvente: Eritem facial

Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială, paloare

Frecvente: Tuse, epistaxis, durere faringolaringiană

Mai puţin frecvente: Wheezing, disconfort nazal, rinoree

Foarte frecvente: Dureri abdominale, dureri abdominale superioare, vărsături, greaţă

Frecvente: Diaree, stomatită aftoasă, cheilită, ulceraţii orale, disconfort gastric, durere la nivelul cavităţii bucale

Mai puţin frecvente: Dispepsie, gingivită

Mai puţin frecvente: Hepatomegalie

Foarte frecvente: Alopecie, piele uscată

Frecvente: Prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată eritematoasă, eczemă, acnee, eritem

Mai puţin frecvente: Reacţii de fotosensibilitate, erupţie maculopapulară, exfolierea pielii, tulburări de pigmentare, dermatită atopică, decolorarea pielii

Foarte frecvente: Mialgie, artralgie

Frecvente: Durere musculoscheletală, dureri ale extremităţilor, lombalgie

Mai puţin frecvente: Contractură musculară, fasciculaţii musculare

Mai puţin frecvente: Proteinurie

Mai puţin frecvente: Femei: Dismenoree

Foarte frecvente: Eritem la locul injectării, fatigabilitate, febră, frisoane, simptome pseudo-gripale, astenie, durere, stare generală de rău, iritabilitate

Frecvente: Reacţie la locul injectării, prurit la locul injectării, eritem la locul injectării, uscăciune la nivelul locului injectării, durere la locul injectării, senzaţie de frig

Mai puţin frecvente: Durere toracică, disconfort toracic, durere facială

Foarte frecvente: Scădere a ratei de creştere (comparativ cu înălţimea şi/sau greutatea corespunzătoare vârstei)

Frecvente: Creşterea nivelului sanguin al hormonului stimulant tiroidian, creşterea tiroglobulinei

Mai puţin frecvente: Prezenţa anticorpilor antitiroidieni

Leziuni şi intoxicaţii

Mai puţin frecvente: Contuzie §efect de clasă pentru medicamentele care conţin alfa-interferon - raportat în cazul tratamentului standard cu interferon la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi; cu PegIntron raportat la pacienţi adulţi.

Cele mai multe dintre modificările valorilor de laborator în studiile clinice cu PegIntron/ribavirină au fost uşoare sau moderate. Scăderea valorilor hemoglobinei, a celulelor albe, plachetelor sanguine, neutrofilelor şi creşterea bilirubinei pot necesita reducerea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2). În timp ce modificări ale valorilor de laborator au fost observate la anumiţi pacienţi trataţi cu

PegI ntron utilizat în asociere cu ribavirină în studiile clinice, acestea au revenit la valorile iniţiale în câteva săptămâni de la terminarea tratamentului.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

S-a raportat administrarea unor doze mai mari de până la 10,5 ori decât doza prescrisă. Doza zilnică maximă raportată este de 1200 g, pentru o singură zi. În general, evenimentele adverse descrise în cazurile de supradozaj cu PegIntron sunt concordante cu profilul de siguranţă cunoscut pentru

PegIntron; totuşi, severitatea evenimentelor poate fi crescută. Metodele standard de creştere a eliminării medicamentului, de exemplu dializa, nu s-au dovedit utile. Nu este disponibil niciun antidot specific pentru PegIntron; de aceea, în caz de supradozaj se recomandă tratament simptomatic şi observaţia atentă a pacienţilor. Dacă este posibil, medicii sunt sfătuiţi să se adreseze unui centru de toxicologie (CT).

Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, Interferoni, codul ATC: L03AB10.

Interferonul alfa-2b recombinant este conjugat covalent cu monometoxipolietilenglicol la un grad mediu de substituţie de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 31300 daltoni din care jumătatea proteică reprezintă aproximativ 19300 daltoni.

Studii in vitro şi in vivo sugerează că activitatea biologică a PegIntron este determinată de componenta sa interferon alfa-2b.

Interferonii îşi exercită activitatea celulară prin legare de receptori membranari specifici de pe suprafaţa celulei. Studii cu alţi interferoni au demonstrat o specificitate de specie. Cu toate acestea, anumite specii de maimuţe, de exemplu maimuţele Rhesus, sunt susceptibile de stimulare farmacodinamică prin expunere la interferoni umani de tip 1.

Odată legat de membrana celulară, interferonul iniţiază o secvenţă complexă de evenimente intracelulare, care includ inducţia anumitor enzime. Se crede că acest proces este responsabil, cel puţin parţial, de diferite răspunsuri celulare la interferon, incluzând: inhibarea replicării virale în celulele infectate de virus, supresia proliferării celulare şi unele activităţi imunomodulatoare, cum ar fi: creşterea activităţii fagocitare a macrofagelor şi mărirea citotoxicităţii specifice a limfocitelor pentru celulele ţintă. Oricare sau toate aceste activităţi pot contribui la efectele terapeutice ale interferonului.

Interferonul alfa-2b recombinant inhibă, de asemenea, replicarea virală in vitro şi in vivo. Deşi nu se cunoaşte modul exact de acţiune antivirală a interferonului alfa-2b recombinant, acesta pare să modifice metabolismul celulei gazdă. Această acţiune inhibă replicarea virală, iar dacă replicarea apare, virionii rezultaţi nu sunt capabili să părăsească celula.

Farmacodinamia PegIntron a fost evaluată la subiecţi sănătoşi, în cadrul unui studiu folosind doze unice crescătoare, prin examinarea modificărilor temperaturii orale, concentraţiilor proteinelor efectoare, cum ar fi neopterina serică şi 2’5’-oligoadenilatsintetaza (2’5’-OAS), precum şi a numărului de leucocite şi neutrofile. Subiecţii trataţi cu PegIntron au prezentat creşteri moderate dependente de doză ale temp eraturii corporale. După administrarea unor doze unice de PegIntron, cuprinse între 0,25-2,0 micrograme/kg şi săptămână, concentraţia serică de neopterină a crescut în funcţie de doză. Reducerea numărului de neutrofile şi leucocite la sfârşitul săptămânii 4 s-a corelat cu doza de PegIntron.

Eficacitate şi siguranţă clinică - Adulţi

Terapia triplă cu PegIntron, ribavirină şi boceprevir

A se consulta RCP-ul pentru boceprevir.

Monoterapie cu PegIntron şi terapie dublă cu PegIntron şi ribavirină

Au fost efectuate două studii pivot, unul (C/I97-010) privind PegIntron administrat în monoterapie, celălalt (C/I98-580) privind PegIntron administrat în asociere cu ribavirină. Pacienţii eligibili pentru includere în aceste studii prezentau hepatită cronică C confirmată de ARN-VHC pozitiv prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) (> 30 UI/ml), biopsie hepatică care confirmă diagnosticul histologic de hepatită cronică, în absenţa unei alte cauze de hepatită cronică şi valori anormale ale concentraţiei plasmatice de ALT.

În studiul efectuat cu PegIntron administrat în monoterapie, un număr total de 916 pacienţi netrataţi anterior, care prezentau hepatită cronică C, au fost trataţi cu PegIntron timp de un an (0,5, 1,0 sau 1,5 micrograme/kg şi săptămână), după care a urmat de o perioadă de urmărire de şase luni. În plus, unui număr de 303 pacienţi i s-a administrat, pentru comparaţie, interferon alfa-2b (3 milioane Unităţi Internaţionale [MUI], de trei ori pe săptămână). Acest studiu a arătat că PegIntron este superior interferonului alfa-2b (Tabelul 8).

În studiul efectuat cu PegIntron administrat în asociere, unui număr de 1530 pacienţi netrataţi anterior i s-a administrat timp de un an una din următoarele scheme terapeutice:

- PegIntron (1,5 micrograme/kg şi săptămână) + ribavirină (800 mg/zi), (n = 511).

- PegIntron (1,5 micrograme/kg şi săptămână timp de o lună urmat de 0,5 micrograme/kg şi săptămână timp de 11 luni) + ribavirină (1000/1200 mg/zi), (n = 514).

- Interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) + ribavirină (1000/1200 mg/zi) (n = 505).

În acest studiu, asocierea PegIntron (1,5 micrograme/kg şi săptămână) şi ribavirină este semnificativ superioară asocierii interferon alfa-2b şi ribavirină (Tabelul 8), în special la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 (Tabelul 9). Răspunsul susţinut a fost evaluat prin rata de răspuns la şase luni după întreruperea tratamentului.

Genotipul VHC şi încărcătura virală iniţială reprezintă factori prognostici care afectează rata de răspuns. Totuşi, în acest studiu, ratele de răspuns au fost dependente şi de doza de ribavirină administrată în asociere cu PegIntron sau interferon alfa-2b. La pacienţii la care s-au administrat > 10,6 mg/kg ribavirină (doză de 800 mg pentru un pacient de 75 kg), rata de răspuns a fost semnificativ mai mare decât la pacienţii la care s-au administrat ≤ 10,6 mg/kg ribavirină (Tabelul 9), indiferent de genotip sau încărcătura virală, în timp ce la pacienţii la care s-au administrat > 13,2 mg/kg ribavirină, rata de răspuns a fost chiar mai mare.

Tabel 8 Răspuns virologic susţinut (% pacienţi VHC negativ) PegIntron administrat în

PegIntron + ribavirinămonoterapie

Schema terapeutică P 1,5 P 1,0 P 0,5 I P 1,5/R P 0,5/R I/R

Numărul pacienţilor 304 297 315 303 511 514 505

Răspuns la sfârşitul tratamentului 49% 41% 33% 24% 65% 56% 54%

Răspuns susţinut 23%* 25% 18% 12% 54%** 47% 47%

P 1,5 PegIntron 1,5 micrograme/kg

P 1,0 PegIntron 1,0 microgram/kg

P 0,5 PegIntron 0,5 micrograme/kg

I Interferon alfa-2b 3 milioane UI

P 1,5/R PegIntron (1,5 micrograme/kg) + ribavirină (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 până la 0,5 micrograme/kg) + ribavirină (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 milioane UI) + ribavirină (1000/1200 mg)

* p < 0,001 P 1,5 vs. I

** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabel 9 Rata de răspuns susţinut la tratament PegIntron + ribavirină (doza de ribavirină, genotip şi încărcătură virală)

Genotip VHC Doza de P 1,5/R P 0,5/R I/R

Ribavirină(mg/kg)

Toate genotipurile Toate 54% 47% 47% 10,6 50% 41% 27%> 10,6 61% 48% 47%

Genotip 1 Toate 42% 34% 33% 10,6 38% 25% 20%> 10,6 48% 34% 34% Genotip 1 Toate 73% 51% 45%  600000 UI/ml  10,6 74% 25% 33%> 10,6 71% 52% 45% Genotip 1 Toate 30% 27% 29% > 600000 UI/ml  10,6 27% 25% 17%> 10,6 37% 27% 29%

Genotip 2/3 Toate 82% 80% 79% 10,6 79% 73% 50%> 10,6 88% 80% 80%

P 1,5/R PegIntron (1,5 micrograme/kg) + ribavirină (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 până la 0,5 micrograme/kg) + ribavirină (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 milioane UI) + ribavirină (1000/1200 mg)

În studiul cu PegIntron administrat în monoterapie, calitatea vieţii pacienţilor a fost, în general, mai puţin afectată de administrarea dozelor de 0,5 micrograme/kg PegIntron, decât de administrarea dozelor de 1,0 micrograme/kg PegIntron, o dată pe săptămână sau 3 milioane UI interferon alfa-2b, de trei ori pe săptămână.

Într-un studiu clinic separat, 224 de pacienţi cu genotip 2 sau 3 au primit PegIntron 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină 800 mg - 1400 mg p.o. timp de 6 luni (în funcţie de greutate, numai 3 pacienţi care cântăreau > 105 kg au primit doza de 1400 mg) (Tabelul 10). 24% aveau fibroză în punţi sau ciroză (Knodell 3/4).

Tabel 10 Răspuns virologic la sfârşitul tratamentului, răspuns virologic susţinut şi recădere în funcţie de genotipul VHC şi încărcătura virală*

PegIntron 1,5 g/kg o dată pe săptămână plus Ribavirină 800-1400 mg/zi

Răspuns la sfârşitul Răspuns virologic susţinut Recăderetratamentului

Toţi pacienţii 94% (211/224) 81% (182/224) 12% (27/224)

VHC 2 100% (42/42) 93% (39/42) 7% (3/42) 600000 UI/ml 100% (20/20) 95% (19/20) 5% (1/20)> 600000 UI/ml 100% (22/22) 91% (20/22) 9% (2/22)

VHC 3 93% (169/182) 79% (143/182) 14% (24/166) 600000 UI/ml 93% (92/99) 86% (85/99) 8% (7/91)> 600000 UI/ml 93% (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

* Orice subiect cu niveluri nedetectabile de ARN-VHC la vizita din săptămâna 12 de urmărire şi fără date la săptămâna 24 de urmărire a fost considerat ca fiind un răspuns susţinut. Orice subiect fără date înainte şi după săptămâna 12 de urmărire a fost considerat ca fiind fără răspuns la săptămâna 24 de urmărire.

Tratamentul pe perioada de 6 luni din acest studiu a fost mai bine tolerat decât tratamentul de un an în studiul pivot cu asocierea medicamentoasă; pentru întrerupere 5% vs. 14%, pentru modificarea dozei 18% vs. 49%.

Într-un studiu non-comparativ, unui număr de 235 pacienţi cu genotip 1 şi încărcătură virală mică (< 600000 UI/ml) i s-a administrat PegIntron, 1,5 micrograme/kg subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină administrată în funcţie de greutate. Rata globală a răspunsului virologic susţinut după 24 săptămâni de tratament a fost de 50%. 41% din subiecţi (97/235) au avut niveluri plasmatice nedetectabile de ARN-VHC la săptămâna 4 şi săptămâna 24 de tratament. În acest subgrup, rata de răspuns virologic susţinut a fost 92% (89/97). Rata crescută de răspuns virologic susţinut în acest subgrup de pacienţi a fost identificată în analiza interim (n=49) şi confirmată prospectiv (n=48).

Date retrospective limitate indică faptul că tratamentul de 48 săptămâni poate fi asociat cu rată crescută de răspuns virologic susţinut (11/11) şi cu un risc mai mic de recădere (0/11 comparativ cu 7/96 după 24 săptămâni de tratament).

Un studiu randomizat de mari dimensiuni a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului pentru 48 de săptămâni cu două regimuri PegIntron/ribavirină [PegIntron 1,5 μg/kg şi 1 μg/kg administrat subcutanat o dată pe săptămână, ambele în combinaţie cu ribavirină în doză zilnică de 800 până la 1400 mg p.o. (divizată în două prize)] şi peginterferon alfa-2a 180 μg administrat subcutanat o dată pe săptămână cu ribavirină în doză zilnică de 1000 până la 1200 mg p.o. (divizată în două prize), la 3070 de pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică C de genotip 1. Răspunsul la tratament a fost măsurat cu Răspunsul Virologic Susţinut (RVS) definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 de săptămâni post-tratament (vezi Tabelul 11).

Tabel 11 Răspunsul virologic la săptămâna 12 de tratament, răspunsul la terminarea tratamentului, rata de recidivă* şi Răspunsul Virologic Susţinut (RVS)

Grupul de tratament % (numărul) pacienţilor

PegIntron 1,5 μg/kg + PegIntron 1 μg/kg + Peginterferon alfa-2a ribavirină ribavirină 180 μg/kg + ribavirină

ARN-VHC nedetectabil la 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035)săptămâna 12 de tratament

Răspunsul la sfârşitul 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)tratamentului

Recidivă 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

RVS 40 (406/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035)

RVS la pacienţii cu

ARN-VHC nedetectabil la 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)săptămâna 12 de tratament

*(Test PCR ARN-VHC, cu o limită de cuantificare inferioară de 27 UI/ml)

Lipsa răspunsului virologic precoce la săptămâna 12 de tratament (ARN-VHC detectabil cu o reducere < 2 log10 faţă de debut) a reprezentat un criteriu de întrerupere a tratamentului.

Ratele de răspuns virologic susţinut au fost similare în toate cele trei grupuri de tratament. La pacienţii de origine afro-americană (cunoscuţi a avea un factor de prognostic rezervat pentru eradicarea VHC), tratamentul cu combinaţia terapeutică PegIntron (1,5 μg/kg)/ribavirină a rezultat într-o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu doza de PegIntron de 1 μg/kg. Pentru doza de

PegIntron 1,5 μg/kg plus ribavirină, ratele răspunsului virologic susţinut au fost mai mici la pacienţii cu ciroză, la cei cu niveluri normale ale ALT, la pacienţii cu o încărcătură virală la debut > 600000 UI/ml şi la pacienţii > 40 de ani. Pacienţii caucazieni au avut o rată a răspunsului virologic susţinut mai mare comparativ cu pacienţii afro-americani. Rata de recidivă pentru pacienţii cu ARN-

VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului a fost de 24%.

Predictibilitatea răspunsului virologic susţinut - Pacienţi netrataţi anterior:

Răspunsul virologic la săptămâna 12 este definit ca cel puţin o scădere cu 2-log a încărcăturii virale sau niveluri nedetectabile de ARN-VHC. Răspunsul virologic la săptămâna 4 este definit ca o scădere de cel puţin 1-log a încărcăturii virale sau niveluri nedetectabile ale ARN-VHC. Aceste repere temporale (săptămânile de tratament 4 şi 12) s-au dovedit a avea valoare predictivă pentru răspunsul susţinut (vezi Tabelul 12).

Tabel 12 Valoarea predictivă a răspunsului virologic din timpul tratamentului cu combinaţia terapeutică PegIntron 1,5 μg/kg/ribavirină 800-1400 mg

Negativ Pozitiv

Fără răspuns Fără Valoare Fără răspuns Fără Valoare la săptămâna răspuns predictivă la săptămâna răspuns predictivă de tratament susţinut negativă de tratament susţinut pozitivă

Genotip 1*

La săptămâna 4***(n=950)

ARN-VHC negativ 834 539 65% 116 107 92%(539/834) (107/116)

ARN-VHC negativ sau 220 210 95% 730 392 54%scădere a încărcăturii (210/220) (392/730)virale  1 log

La săptămâna 12***(n=915)

ARN-VHC negativ 508 433 85% 407 328 81%(433/508) (328/407)

ARN-VHC negativ sau 206 205 N/A† 709 402 57%scădere a încărcăturii (402/709)virale  2 log

Genotip 2,3**

La săptămâna 12(n=215)

ARN-VHC negativ sau 2 1 50% 213 177 83%scădere a încărcăturii (1/2) (177/213)virale  2 log

* Genotipul 1 a primit 48 de săptămâni de tratament.

** Genotipurile 2 şi 3 au primit 24 de săptămâni de tratament.

*** Rezultatele prezentate corespund unui singur moment de timp. Un pacient ar fi putut să lipsească sau să aibă rezultate diferite la săptămâna 4 sau 12.†Aceste criterii au fost folosite în protocol: dacă ARN-VHC la săptămâna 12 este pozitiv şi scade < 2 log10 faţă de debut, pacienţii opresc tratamentul. Dacă ARN-VHC la săptămâna 12 este pozitiv şi scade  2 log10 faţă de debut, atunci retestaţi

ARN-VHC la săptămâna 24 şi, dacă este pozitiv, pacienţii opresc tratamentul.

La pacienţii trataţi cu PegIntron în monoterapie, valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susţinut a fost de 98%.

Pacienţii cu infecţie concomitentă VHC/HIV

Au fost efectuate două studii la pacienţi cu infecţie concomitentă VHC şi HIV. Răspunsul la tratament în ambele studii este prezentat în Tabelul 13. Studiul 1 (RIBAVIC; P01017) a fost un studiu randomizat, multicentric, în care s-au înscris 412 pacienţi adulţi, netrataţi anterior, cu hepatită cronică

C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu

PegIntron (1,5 μg/kg şi săptămână) plus ribavirină (800 mg/zi), iar ceilalţi cu interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) plus ribavirină (800 mg/zi) timp de 48 săptămâni, cu o perioadă de urmărire post-terapie de 6 luni. Studiul 2 (P02080) a fost un studiu randomizat, monocentric, în care s-au înscris 95 de pacienţi adulţi netrataţi anterior, cu hepatită cronică C, care aveau infecţie concomitentă cu HIV. Pacienţii au fost împărţiţi aleator, unii fiind trataţi cu PegIntron (100 sau 150 μg/săptămână în funcţie de greutate) plus ribavirină (800-1200 mg/zi în funcţie de greutate), iar ceilalţi cu interferon alfa-2b (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) plus ribavirină (800-1200 mg/zi în funcţie de greutate). Tratamentul a durat 48 săptămâni, iar perioada de urmărire post-tratament a fost de 6 luni, cu excepţia pacienţilor infectaţi cu genotipurile 2 sau 3 şi cu încărcătură virală < 800000 UI/ml (Amplicor) care au urmat tratamentul timp de 24 săptămâni şi au avut o perioadă de urmărire post tratament de 6 luni.

Tabel 13 Răspunsul virologic susţinut în funcţie de genotip după administrarea PegIntron în asociere cu Ribavirină la pacienţi cu infecţie concomitentă VHC/HIV

Studiul 11 Studiul 22

Interferon

PegIntron Interferon alfa-2b (1,5 µg/kg alfa-2b (3 MUI şi (3 MUI PegIntron (100 sau TIW) + săptămână) TIW) + 150cµg/săptămână) ribavirină + ribavirină ribavirină Valoarea + ribavirină (800- (800- Valoarea b(800 mg) (800 mg) pa 1,200 mg)d 1,200 mg)d p

Toate 27% 20% 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017(56/205) (41/205)

Genotip 1, 4 17% 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007(21/125)

Genotip 2, 3 44% 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730(35/80)

MUI = milioane unităţi internaţionale; TIW = trei ori pe săptămână.a: valoarea p bazată pe testul Chi pătrat al lui Cochran-Mantel Haenszel.b: valoarea p bazată pe testul chi-pătrat.c: pacienţii < 75 kg au primit 100 µg/săptămână PegIntron şi pacienţii ≥ 75 kg au primit 150 µg/săptămână PegIntron.d: doza de ribavirină a fost de 800 mg pentru pacienţii < 60 kg, 1000 mg pentru pacienţii între 60-75 kg, şi 1200 mg pentru pacienţii > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Răspunsul histologic: Au fost obţinute biopsii hepatice înainte şi după tratament în Studiul 1 şi au fost disponibile pentru 210 din cei 412 subiecţi (51%). Atât scorul Metavir, cât şi gradul Ishak au scăzut printre subiecţii care au primit tratament cu PegIntron în asociere cu ribavirină. Această scădere a fost semnificativă printre cei care au răspuns la tratament (-0,3 pentru Metavir şi -1,2 pentru Ishak) şi stabilă (-0,1 pentru Metavir şi -0,2 pentru Ishak) printre cei care nu au răspuns la tratament. În termeni de activitate, aproximativ o treime dintre cei care au prezentat un răspuns susţinut au arătat o îmbunătăţire şi niciunul dintre pacienţi nu a arătat un regres al bolii. Nu s-a observat o ameliorare a fibrozei în acest studiu. Steatoza s-a ameliorat semnificativ în cazul pacienţilor infectaţi cu VHC genotipul 3.

Retratamentul cu PegIntron/ribavirină în cazul eşecurilor terapeutice anterioare

Într-un studiu non-comparativ, 2293 pacienţi cu fibroză moderată până la severă, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu interferon alfa în asociere cu ribavirină, au fost retrataţi cu PegIntron, 1,5 micrograme/kg administrat subcutanat, o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină în doză ajustată în funcţie de greutatea corporală. Eşecul la terapia anterioară a fost definit ca recădere sau lipsa răspunsului (ARN-VHC pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de 12 săptămâni).

Pacienţii care au prezentat ARN-VHC negativ în săptămâna 12 de tratament au continuat tratamentul timp de 48 săptămâni şi au fost urmăriţi 24 săptămâni de la terminarea tratamentului. Răspunsul la săptămâna 12 a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil după 12 săptămâni de tratament. Răspunsul virologic susţinut (RVS) a fost definit ca ARN-VHC nedetectabil la 24 săptămâni post-tratament (Tabelul 14).

Tabel 14 Ratele de răspuns la reluarea tratamentului în cazul eşecului tratamentului anterior Pacienţi cu ARN-VHC nedetectabil la săptămâna 12 de tratament şi RVS, în cazul reluării tratamentului

Populaţia interferon alfa/ribavirină peginterferon alfa/ribavirină globală*

Răspunsul la RVS% (n/N) Răspunsul la RVS% (n/N) RVS% (n/N)săptămâna 12 IÎ 99% săptămâna 12 IÎ 99% IÎ 99%% (n/N) % (n/N)

Răspuns global 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 (549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2293)54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9

Răspuns anterior Recădere 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645)(121/203) (200/344) (105/200) 32,8, 42,650,7; 68,5 43,4; 61,6 Genotip 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (134/468)39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55,8 23,3; 34,0 Genotip 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173)60,2; 87,0 50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 13,6 (147/258) 27,4; 60,7 (188/1385)49,0; 64,9 11,2; 15,9 Genotip 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242)42,1, 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1 Genotip 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137)56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0

Genotip 1 30,2 51,3 23,0 42,6 (69/162) 14,6 (343/1.135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846)44,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367)(135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,064,6; 81,4 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67)42,1; 99,2,8; 87,2 14,2; 42,5

Scor de fibroză

METAVIR F2 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653)(129/193) 43,3; 72,4,7; 33,858,1; 75,6 F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)(102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,052,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44.8 (52/116) 16,5 (159/966)40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5

Încărcătură virală iniţială

ÎV mare 32,4 (280/864) 56,6,5 41,4 (63/152) 16,6 (>600000 (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441)

UI/ml) 48,4; 63,7 14,1; 19,1

ÎV mică 48,3 (269/557) 62.8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848)(≤600000 (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2

UI/ml) 55,2; 70,4

NR: Lipsa răspunsului definită ca ARN-VHC seric/plasmatic pozitiv la sfârşitul perioadei minime de tratament de 12 săptămâni. Concentraţia plasmatică a ARN-VHC este măsurată cu ajutorul unui test cantitativ bazat pe cercetare, a reacţiei de polimerizare în lanţ (PCR) într-un laborator central.

*Populaţia în intenţie de tratament a inclus 7 pacienţi la care nu au putut fi confirmate cel puţin 12 săptămâni de tratament anteri or.

Per total, aproximativ 36% (821/2286) dintre pacienţi au avut concentraţii plasmatice de ARN-VHC nedetectabile în săptămâna 12 de tratament, măsurate cu ajutorul unui test bazat pe cercetare (limita de detecţie fiind de 125 UI/ml). În cadrul acestui subgrup, a existat o rată de răspuns virologic susţinut de aproximativ 56% (463/823). În cazul pacienţilor care au suferit un eşec anterior al terapiei cu interferon non-pegilat sau cu interferon pegilat şi care au prezentat ARN-VHC negativ în săptămâna 12, ratele de răspuns susţinut au fost de 59%, respectiv de 50%. Dintre cei 480 de pacienţi cu reducerea încărcăturii virale > 2 log, dar cu virus detectabil în săptămâna 12, 188 de pacienţi au continuat tratamentul. La aceşti pacienţi, RVS a fost 12%.

Pacienţii care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon pegilat alfa/ribavirină au avut şanse mai mici de a obţine un răspuns la săptămâna 12 la reluarea tratamentului, comparativ cu cei care nu au răspuns la tratamentul cu interferon non-pegilat alfa/ribavirină (12,4% comparativ cu 28,6%).

Totuşi, dacă s-a obţinut un răspuns la săptămâna 12, a existat o diferenţă mică în ceea ce priveşte RVS indiferent de tratamentul anterior sau răspunsul anterior la tratament.

Date referitoare la eficacitatea pe termen lung - adulți

Într-un studiu extins, de urmărire, pe termen lung, au fost înrolaţi 567 pacienţi după ce au fost trataţi într-un studiu anterior cu PegIntron (cu sau fără ribavirină). Scopul studiului a fost de a evalua durabilitatea răspunsului viral susţinut (RVS) şi de a evalua impactul negativităţii virale continue asupra evoluţiilor clinice. 327 pacienţi au încheiat cel puţin 5 ani de urmărire pe termen lung şi doar 3 dintre cei 366 pacienţi cu răspunsuri susţinute au prezentat recăderi pe parcursul studiului.

Estimarea Kaplan-Meier pentru răspunsul susţinut continuu pe perioada celor 5 ani pentru toţi pacienţii este de 99% (IÎ 95%: 98 - 100%). RVS după tratamentul infecţiei cronice cu VHC cu PegIntron (cu sau fără ribavirină) determină înlăturarea pe termen lung a virusului furnizând o rezoluţie a infecţiei hepatice şi 'vindecare” clinică de infecţia VHC cronică. Cu toate acestea, acest fapt nu împiedică apariţia evenimentelor la nivel hepatic în cazul pacienţilor cu ciroză (inclusiv hepatocarcinom).

Eficacitate şi siguranţă clinică - copii şi adolescenţi

Pe baza genotipului HCV şi a încărcării virale iniţiale, într-un studiu multicentric au fost înrolaţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani cu hepatită cronică C compensată şi ARN-VHC detectabil şi au fost trataţi cu ribavirină 15mg/kg pe zi plus PegIntron 60 µg/m2 o dată pe săptămână pentru o perioadă de 24 săptămâni sau 48 săptămâni. Toţi pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de 24 de săptămâni post-tratament. Tratamentul a fost primit de un număr total de 107 pacienţi dintre care 52% au fost femei, 89% caucazieni, 67% au avut VHC genotipul 1 şi 63% au avut o vârstă mai mică de 12 ani.

Populaţia înrolată a inclus în principal copii cu hepatită C de intensitate uşoară sau moderată. Din cauza lipsei datelor la copii cu progresie severă a bolii şi a riscului potenţial de reacţii adverse, raportul beneficiu/risc al asocierii terapeutice dintre PegIntron şi ribavirină trebuie evaluat cu atenţie în această populaţie (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 şi 4.8). Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabel 15 Ratele de răspuns virologic susţinut (na,b (%)) la copii şi adolescenţi netrataţi anterior în funcţie de genotip şi durata tratamentului - Toţi subiecţii n = 10724 săptămâni 48 săptămâni

Toate genotipurile 26/27 (96%) 44/80 (55%)

Genotipul 1 - 38/72 (53%)

Genotipul 2 14/15 (93%) -

Genotipul 3c 12/12 (100%) 2/3 (67%)

Genotipul 4 - 4/5 (80%)a: Răspunsul la tratament a fost definit ca valoare nedetectabilă a ARN-VHC la 24 săptămâni post-tratament, limita inferioară de detecţie = 125 UI/ml.

b: n = numărul de responderi/numărul de subiecţi cu un anumit genotip şi durata de tratament alocată.

c: Pacienţii cu genotip 3 şi încărcătură virală redusă (< 600000 UI/ml) au primit tratament pentru o perioada de 24 săptămâni în timp ce acei pacienţi cu genotipul 3 şi încărcătură virală crescută (≥ 600000 UI/ml) au primit tratament pentru o perioada de 48 săptămâni.

Date privind eficacitatea pe termen lung - copii şi adolescenţi

Un s tudiu observaţional de urmărire pe termen lung cu durata de 5 ani a înrolat 94 pacienţi copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C după tratament într-un studiu multicentric. Dintre aceștia, șaizeci și trei au prezentat răspuns susținut. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua anual durabilitatea răspunsului virologic susţinut (RVS) şi de a estima impactul negativităţii virale continue asupra rezultatelor clinice pentru pacienţii care au avut răspuns susţinut la 24 săptămâni după tratamentul de 24 sau 48 săptămâni cu asocierea peginterferon alfa-2b şi ribavirină. La sfârșitul celor 5 ani, 85% (80/94) dintre pacienții înrolați și 86% (54/63) dintre pacienții cu răspuns susținut au încheiat studiul.

Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți cu RVS nu a recidivat pe parcursul perioadei de urmărire de 5 ani.

PegIntron este un derivat de polietilenglicol modificat ('pegilat”) al interferonului alfa-2b, bine caracterizat, compus predominant din specii monopegilate. Timpul de înjumătăţire plasmatică al

PegIntron este mai mare, în comparaţie cu cel al interferonului alfa-2b non-pegilat. PegIntron are capacitatea de a se depegila, eliberând interferon alfa-2b liber. Activitatea biologică a izomerilor pegilaţi este similară calitativ, dar mai slabă decât a interferonului alfa-2b liber.

Concentraţiile plasmatice maxime se obţin în 15 - 44 ore de la administrarea subcutanată şi se menţin 48 - 72 ore.

Valorile Cmax şi ASC ale PegIntron cresc în funcţie de doză. Volumul aparent de distribuţie mediu este 0,99 l/kg.

La doze multiple, are loc o acumulare a interferonilor imunoreactivi. Totuşi, măsurătorile indică doar o creştere modestă a activităţii biologice.

Media (DS) timpului de înjumătăţire prin eliminare al PegIntron este de aproximativ 40 ore (13,3 ore), cu un clearance aparent de 22,0 ml/oră şi kg. Mecanismele implicate în clearance-ul interferonilor la om nu au fost încă total elucidate. Totuşi, o mică parte (aproximativ 30%) din clearance-ul aparent al

PegIntron se realizează pe cale renală.

Insuficienţă renală30% din clearance-ul total al PegIntron se realizează pe cale renală. În cadrul unui studiu privind administrarea unei doze unice (1,0 microgram/kg), la pacienţi cu insuficienţă renală, Cmax, ASC şi timpul de înjumătăţire plasmatică au crescut în funcţie de gradul de insuficienţă renală.

După administrarea de doze multiple de PegIntron (1,0 micrograme/kg administrat subcutanat o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni), clearance-ul PegIntron este redus în medie cu 17% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-49 ml/min) şi în medie cu 44% la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Pe baza datelor rezultate în urma administrării unei singure doze, clearance-ul a fost similar la pacienţii cu insuficienţă renală severă nedializaţi faţă de cei dializaţi. Doza de PegIntron în monoterapie trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/minut nu trebuie trataţi cu PegIntron în asociere cu ribavirină (terapie dublă sau terapie triplă) (vezi pct. 4.3).

Datorită variabilităţii farmacocineticii interferonului în cadrul populaţiei, se recomandă ca pacienţii cu insuficienţă renală severă să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului cu PegIntron (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica PegIntron nu a fost evaluată la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

Vârstnici (cu vârsta  65 ani)

La d oză unică de 1,0 microgram/kg, administrat subcutanat, farmacocinetica PegIntron nu a fost influenţată de vârsta pacienţilor. Datele sugerează că nu este necesară modificarea dozelor de

PegIntron în funcţie de înaintarea în vârstă.

Proprietăţile farmacocinetice ale PegIntron şi ribavirinei (capsule şi soluţie orală) după administrarea în doze multiple la copii şi adolescenţi cu hepatită cronică C au fost evaluate în timpul unui studiu clinic. La copii şi adolescenţi care au primit o doză de 60 µg/m2 şi săptămână PegIntron ajustată pe baza suprafeţei corporale, raportul estimat al expunerii în timpul intervalului de administrare, transformat logaritmic, se preconizează a fi cu 58% (IÎ 90%: 144-177%) mai mare decât cel observat la adulţi care primesc 1,5 µg/kg şi săptămână.

Factori de neutralizare a interferonului

În studiile clinice s-au efectuat teste asupra factorilor de neutralizare a interferonului, pe probe de ser recoltate de la pacienţi cărora li s-a administrat PegIntron. Factorii de neutralizare a interferonului sunt anticorpi care neutralizează activitatea antivirală a interferonului. Frecvenţa apariţiei factorilor de neutralizare la pacienţii care au primit doze de PegIntron de 0,5 micrograme/kg este de 1,1%.

Transfer în lichidul seminal

A fost studiat transferul ribavirinei în lichidul seminal. Concentraţia de ribavirină în lichidul seminal este de aproximativ două ori mai mare comparativ cu cea din ser. Cu toate acestea, a fost estimată expunerea sistemică la ribavirină a partenerei unui pacient tratat, după un act sexual penetrant, şi s-a dovedit a fi extrem de limitată comparativ cu concentraţia plasmatică terapeutică a ribavirinei.

PegIntron

Evenimentele adverse neobservate în studiile clinice, nu au fost semnalate nici în studiile de toxicitate la maimuţe. Ca urmare a apariţiei anticorpilor anti-interferon la majoritatea maimuţelor, durata acestor studii s-a limitat la patru săptămâni.

Nu au fost efectuate studii privind efectul PegIntron asupra funcţiei de reproducere. S-a arătat că interferonul alfa-2b este abortiv la primate. Un astfel de efect este probabil şi pentru PegIntron. Nu au fost studiate efectele asupra fertilităţii. Nu se cunoaşte dacă elementele componente ale acestui medicament se excretă în laptele animalelor experimentale sau cel uman (vezi pct. 4.6 pentru informaţii relevante la om privind sarcina şi alăptarea). PegIntron nu are potenţial genotoxic.

Relativa non-toxicitate a monometoxipolietilenglicolului (mPEG), care este eliberat din PegIntron prin metabolizare in vivo, a fost demonstrată în studiile preclinice de toxicitate acută şi subcronică la rozătoare şi maimuţe, în studii standard privind dezvoltarea embrio-fetală şi în studii de mutagenitate in vitro.

PegIntron plus ribavirină

Utilizat în asociere cu ribavirină, PegIntron nu a provocat niciun alt efect în afara celor observate la administrarea în monoterapie a fiecăreia dintre aceste substanţe. Efectul major produs de tratament a constat în apariţia unei anemii reversibile, uşoară până la moderată, a cărei severitate a fost mai pronunţată decât cea produsă de fiecare dintre substanţe administrată în monoterapie.

Nu au fost efectuate studii la animale tinere pentru examinarea efectelor tratamentului cu PegIntron asupra creşterii, dezvoltării, maturării sexuale şi comportamentului. Rezultatele studiilor preclinice de toxicitate juvenilă au demonstrat un efect minor, în funcţie de doză asupra scăderii ratei generale de creştere la şobolanul nou-născut care a primit ribavirină (vezi pct. 5.3 din RCP-ul pentru Rebetol dacă

PegIntron va fi administrat în asociere cu ribavirină).

Fosfat disodic anhidru

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament trebuie reconstituit numai utilizând solventul pus la dispoziţie (vezi pct. 6.6). În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de reconstituire3 ani.

Stabilitatea fizico-chimică pentru soluţia în uz s-a demonstrat pentru 24 ore la 2°C - 8ºC.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare până la utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi, de obicei, nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC - 8ºC.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

Pulberea este conţinută într-un flacon de 2 ml (din sticlă flint tip I) cu dop de cauciuc butilic, sigiliu de aluminiu cu capac din polipropilenă. Solventul este conţinut într-o fiolă de 2 ml (din sticlă flint de tip 1).

PegIntron este disponibil ca:

- 1 flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă şi 1 fiolă cu solvent pentru administrare parenterală;

- 1 flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă, 1 fiolă cu solvent pentru administrare parenterală, 1 seringă, 2 ace pentru injecţie şi 1 tampon dezinfectant;

- 4 flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă şi 4 fiole cu solvent pentru administrare parenterală;

- 4 flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă, 4 fiole cu solvent pentru administrare parenterală, 4 seringi, 8 ace pentru injecţie şi 4 tampoane dezinfectante;

- 6 flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă şi 6 fiole cu solvent pentru administrare parenterală.

- 12 flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă, 12 fiole cu solvent pentru administrare parenterală, 12 seringi, 24 ace pentru injecţie şi 12 tampoane dezinfectante.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

PegIntron 50 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon va fi reconstituit cu 0,7 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se administra o cantitate de până la 0,5 ml soluţie. În timpul pregătirii PegIntron pentru injectare, la măsurarea dozei şi la injectare, se pierde o mică cantitate. De aceea, fiecare flacon conţine un exces de solvent şi PegIntron pulbere pentru a asigura eliberarea dozei înscrise pe etichetă în 0,5 ml de PegIntron soluţie injectabilă. Soluţia reconstituită are o concentraţie de 50 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 80 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon va fi reconstituit cu 0,7 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se administra o cantitate de până la 0,5 ml soluţie. În timpul pregătirii PegIntron pentru injectare, la măsurarea dozei şi la injectare, se pierde o mică cantitate. De aceea, fiecare flacon conţine un exces de solvent şi PegIntron pulbere pentru a asigura eliberarea dozei înscrise pe etichetă în 0,5 ml de PegIntron soluţie injectabilă. Soluţia reconstituită are o concentraţie de 80 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 100 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon va fi reconstituit cu 0,7 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se administra o cantitate de până la 0,5 ml soluţie. În timpul pregătirii PegIntron pentru injectare, la măsurarea dozei şi la injectare, se pierde o mică cantitate. De aceea, fiecare flacon conţine un exces de solvent şi PegIntron pulbere pentru a asigura eliberarea dozei înscrise pe etichetă în 0,5 ml de PegIntron soluţie injectabilă. Soluţia reconstituită are o concentraţie de 100 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 120 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon va fi reconstituit cu 0,7 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se administra o cantitate de până la 0,5 ml soluţie. În timpul pregătirii PegIntron pentru injectare, la măsurarea dozei şi la injectare, se pierde o mică cantitate. De aceea, fiecare flacon conţine un exces de solvent şi PegIntron pulbere pentru a asigura eliberarea dozei înscrise pe etichetă în 0,5 ml de PegIntron soluţie injectabilă. Soluţia reconstituită are o concentraţie de 120 micrograme/0,5 ml.

PegIntron 150 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon va fi reconstituit cu 0,7 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se administra o cantitate de până la 0,5 ml soluţie. În timpul pregătirii PegIntron pentru injectare, la măsurarea dozei şi la injectare, se pierde o mică cantitate. De aceea, fiecare flacon conţine un exces de solvent şi PegIntron pulbere pentru a asigura eliberarea dozei înscrise pe etichetă în 0,5 ml de PegIntron soluţie injectabilă. Soluţia reconstituită are o concentraţie de 150 micrograme/0,5 ml.

Utilizând o seringă sterilă şi un ac pentru injecţie, 0,7 ml apă pentru preparate injectabile este injectată în flaconul de PegIntron. Dizolvarea completă a pulberii este obţinută prin agitare uşoară. Doza necesară poate fi extrasă şi injectată cu o seringă sterilă. Instrucţiuni detaliate sunt furnizate în Anexa la Prospect.

Similar tuturor medicamentelor cu administrare parenterală, soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual înainte de administrare. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede şi incoloră. Dacă există particule şi dacă apar modificări de culoare, soluţia reconstituită nu trebuie utilizată. Orice produs rămas neutilizat trebuie aruncat.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

PegIntron 50 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/00/131/001

EU/1/00/131/002

EU/1/00/131/003

EU/1/00/131/004

EU/1/00/131/005

EU/1/00/131/026

PegIntron 80 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/00/131/006

EU/1/00/131/007

EU/1/00/131/008

EU/1/00/131/009

EU/1/00/131/010

EU/1/00/131/027

PegIntron 100 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/00/131/011

EU/1/00/131/012

EU/1/00/131/013

EU/1/00/131/014

EU/1/00/131/015

EU/1/00/131/028

PegIntron 120 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/00/131/016

EU/1/00/131/017

EU/1/00/131/018

EU/1/00/131/019

EU/1/00/131/020

EU/1/00/131/029

PegIntron 150 micrograme pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

EU/1/00/131/021

EU/1/00/131/022

EU/1/00/131/023

EU/1/00/131/024

EU/1/00/131/025

EU/1/00/131/030

Data primei autorizări: 25 mai 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 mai 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.