PEGINTRON 120mcg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

PegIntron 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

PegIntron 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 50 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 50 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wievorgeschrieben erfolgt.

PegIntron 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 80 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 80 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wievorgeschrieben erfolgt.

PegIntron 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 100 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wievorgeschrieben erfolgt.

PegIntron 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 120 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wievorgeschrieben erfolgt.

PegIntron 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 150 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 150 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wievorgeschrieben erfolgt.

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist kovalent gebundenes, rekombinantes Interferon alfa-2b* an

Monomethoxy-Polyethylenglycol. Die Wirkstärke dieses Produktes darf nicht mit der andererpegylierter oder nicht-pegylierter Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden(siehe Abschnitt 5.1).

*rDNA technologisch hergestellt aus E. coli Zellen mittels eines gentechnologisch veränderten Plasmids,welches ein Interferon alfa-2b Gen aus menschlichen Leukozyten enthält.

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Sucrose in 0,5 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver.

Klares und farbloses Lösungsmittel.

Erwachsene (3-fach-Kombinationstherapie)

PegIntron ist, in Kombination mit Ribavirin und Boceprevir (3-fach-Kombinationstherapie), indiziert zur

Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC)-Infektion vom Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten(18 Jahre und älter) mit kompensierter Lebererkrankung, die nicht vorbehandelt sind oder die nicht aufeine vorangegangene Therapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bitte beachten Sie die Fachinformationen zu Ribavirin und Boceprevir, wenn Sie PegIntron in

Kombination mit diesen Arzneimitteln anwenden.

Erwachsene (Duale Therapie und Monotherapie)

PegIntron ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten (18 Jahre und älter) mit CHC, die Hepatitis-

C-Virus-RNA (HCV-RNA)-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder

Patienten, die klinisch stabil mit HIV co-infiziert sind (siehe Abschnitt 4.4).

PegIntron in Kombination mit Ribavirin (Duale Therapie) ist indiziert zur Behandlung der CHC-Infektionbei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, einschließlich Patienten, die klinisch stabil mit HIV co-infiziert sind, und bei erwachsenen Patienten, die nicht auf eine vorangegangene Kombinationstherapiemit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) und Ribavirin oder auf eine Interferon alfa-

Monotherapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser -siehe

Abschnitt 5.1).

Die Interferon-Monotherapie, einschließlich PegIntron, ist hauptsächlich indiziert im Fall einer Intoleranzoder einer Gegenanzeige gegenüber Ribavirin.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin, wenn PegIntron in Kombination mit Ribavirinangewendet wird.

Kinder und Jugendliche (Duale Therapie)

PegIntron ist in Kombination mit Ribavirin bestimmt zur Behandlung von Kindern ab dem Alter von3 Jahren und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C-Infektion, die nicht vorbehandelt sind, keine

Leberdekompensation zeigen und die HCV-RNA-positiv sind.

Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zuberücksichtigen, dass die Kombinationstherapie eine Hemmung des Wachstums induzierte, die beieinigen Patienten irreversibel sein kann. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu

Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Fachinformation zu Ribavirin (Hartkapseln oder Lösung zum Einnehmen) ist zu beachten, wenn

PegIntron in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll.

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hepatitis Ceingeleitet und überwacht werden.

PegIntron ist als einmal wöchentliche subkutane Injektion zu verabreichen. Bei Erwachsenen hängt dieverabreichte Dosis davon ab, ob es im Rahmen einer Kombinationstherapie (Duale Therapie oder 3-fach-

Kombinationstherapie) oder als Monotherapie angewendet wird.

PegI ntron-Kombinationstherapie (Duale Therapie oder 3-fach-Kombinationstherapie)

Duale Therapie (PegIntron mit Ribavirin): angezeigt bei allen Erwachsenen und Kindern und

Jugendlichen ab dem Alter von 3 Jahren.

3-fach-Kombinationstherapie (PegIntron mit Ribavirin und Boceprevir): angezeigt bei allen Patientenmit Genotyp 1-CHC.

Erwachsene - Zu verabreichende Dosierung

PegIntron 1,5 Mikrogramm/kg/Woche in Kombination mit Ribavirin-Kapseln.

Die verordnete Dosis von 1,5 g/kg PegIntron, die in Kombination mit Ribavirin angewendet wird,kann über Gewichtskategorien, wie in Tabelle 1 aufgeführt, der entsprechenden PegIntron-Stärkezugeordnet werden. Die Ribavirin-Kapseln werden täglich in zwei geteilten Dosen oral mit Nahrungeingenommen (morgens und abends).

Tabelle 1 Dosierungsschema für die Duale Therapie*

Körpergewicht PegIntron Ribavirin Kapseln(kg)

PegIntron Stärke Wöchentlich zu Tägliche Anzahl derverabreichende Ribavirin Kapseln(g/0,5 ml) Dosis Gesamtdosis (200 mg)(ml) (mg)< 40 50 0,5 800 4a40-50 80 0,4 800 4a51-64 80 0,5 800 4a65-75 100 0,5 1.000 5b76-80 120 0,5 1.000 5b81-85 120 0,5 1.200 6c86-105 150 0,5 1.200 6c> 105 150 0,5 1.400 7da: 2 morgens, 2 abendsb: 2 morgens, 3 abendsc: 3 morgens, 3 abendsd: 3 morgens, 4 abends

* Für detaillierte Angaben zur Dosierung von Boceprevir im Rahmen einer 3-fach-Kombinationstherapie beachten Sie bitte die

Fachinformation zu Boceprevir.

Erwachsene - Dauer der Behandlung - Nicht-vorbehandelte Patienten3-fach-Kombinationstherapie: Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Duale Therapie: Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen - Bei Patienten, diemit einem Genotyp 1-Virus infiziert sind und in Woche 4 oder 12 noch nachweisbaren HCV-RNA-

Spiegel oder kein angemessenes virologisches Ansprechen zeigen, ist es sehr unwahrscheinlich, dassdiese doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen werden und ein Therapieabbruchsollte in Erwägung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 5.1).

- Genotyp 1:

- Bei Patienten, die in Woche 12 einen nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel zeigen, solltedie Behandlung weitere neun Monate fortgesetzt werden (d.h. Gesamtdauer von 48 Wochen).

- Patienten mit nachweisbarer, aber vom Ausgangswert ≥ 2 log reduzierter HCV-RNA in

Behandlungswoche 12 sind in Woche 24 erneut zu untersuchen und sollten, sofern keine HCV-

RNA nachweisbar ist, den kompletten Behandlungszyklus fortsetzen (d. h. Gesamtdauer von48 Wochen). Ist jedoch in Behandlungswoche 24 noch HCV-RNA nachweisbar, ist ein

Therapieabbruch in Betracht zu ziehen.

- In der Patienten-Untergruppe mit Genotyp 1-Infektion und einer niedrigen Viruslast(< 600.000 I.E./ml), die in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA-negativ werden und auch nochin der Behandlungswoche 24 HCV-RNA-negativ sind, kann die Behandlung nach diesem 24-

Wochen-Zyklus entweder beendet oder für weitere 24 Wochen fortgesetzt werden (d.h.48 Wochen Gesamtbehandlungsdauer). Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kannjedoch mit einer höheren Rückfallquote verbunden sein als eine Gesamtbehandlungsdauer von48 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

- Genotyp 2 oder 3:

Es wird empfohlen, dass alle Patienten im Rahmen einer dualen Therapie für 24 Wochenbehandelt werden, außer HCV/HIV-co-infizierte Patienten, die eine Behandlung über48 Wochen erhalten sollten.

- Genotyp 4:

Generell werden Patienten, die mit Genotyp 4 infiziert sind, als schwieriger zu behandelnangesehen. Begrenzte Studiendaten (n=66) legen nahe, dass diese im Rahmen einer dualen

Therapie so lange behandelt werden können wie die Genotyp 1-Patienten.

Erwachsene - Dauer der Behandlung - HCV/HIV-Co-Infektion

Duale Therapie: Die empfohlene Behandlungsdauer bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten im

Rahmen einer dualen Therapie beträgt unabhängig vom Genotyp 48 Wochen.

Vorhersagbarkeit des Ansprechens oder Nicht-Ansprechens bei HCV/HIV-Co-Infektion - Ein frühesvirologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als eine 2 log-Abnahme der Viruslast oder nichtnachweisbare HCV-RNA-Spiegel, zeigte sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen. Dernegative prädiktive Wert für ein anhaltendes Ansprechen bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, diemit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, betrug 99 % (67/68; Studie 1) (siehe

Abschnitt 5.1). Ein positiver prädiktiver Wert von 50 % (52/104; Studie 1) wurde bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten beobachtet, die die duale Therapie erhielten.

Erwachsene - Dauer der Behandlung - Re-Therapie3-fach-Kombinationstherapie: Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Duale Therapie: Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen - Unabhängig vom

Genotyp sollten alle Patienten, deren HCV-RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der

Nachweisgrenze liegen, im Rahmen einer dualen Therapie 48 Wochen lang therapiert werden. Beierneut behandelten Patienten, die dieses virologische Ansprechen (d. h. HCV-RNA unter der

Nachweisgrenze) in Woche 12 verfehlen, ist es unwahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen Therapieein anhaltendes virologisches Ansprechen erreichen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Eine Dauer der Re-Therapie von mehr als 48 Wochen wurde bei Non-Responder-Patienten mit

Genotyp 1 mit der Kombinationstherapie aus pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin nichtuntersucht.

Kinder und Jugendliche (nur duale Therapie) - Zu verabreichende Dosierung

Bei Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und jugendlichen Patienten wird die Dosierung von PegIntronnach der Körperoberfläche und die von Ribavirin nach dem Körpergewicht berechnet. Die empfohlene

Dosierung liegt bei 60 µg/m²/Woche PegIntron subkutan in Kombination mit 15 mg/kg/Tag Ribavirinperoral auf zwei Gaben mit den Mahlzeiten (morgens und abends) verteilt.

Kinder und Jugendliche (nur duale Therapie) - Dauer der Behandlung

- Genotyp 1:

Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen Therapie beträgt 1 Jahr. Eine

Extrapolation aus den klinischen Daten zur Kombinationstherapie mit Standard-Interferon beipädiatrischen Patienten (negativer prädiktiver Wert: 96 % für Interferon alfa-2b/Ribavirin)zeigt, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit nach 12-wöchiger Therapieausbleibendem virologischen Ansprechen ein virologisches Langzeitansprechen erzielen. Ausdiesem Grund wird empfohlen, die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und

Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen abzusetzen, wenn die HCV-RNA in Woche 12 um< 2 log10 gegenüber dem Ausgangswert zurückgegangen ist oder wenn in Behandlungswoche 24

HCV-RNA nachweisbar ist.

- Genotyp 2 oder 3:

Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen Therapie beträgt 24 Wochen.

- Genotyp 4:

In der klinischen Studie mit PegIntron/Ribavirin wurden nur 5 Kinder bzw. Jugendliche mit

HCV-Genotyp 4 behandelt. Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen

Therapie beträgt 1 Jahr. Es wird empfohlen, die Behandlung bei pädiatrischen und jugendlichen

Patienten, die PegIntron/Ribavirin erhalten, abzusetzen, wenn die HCV-RNA in Woche 12 um< 2 log10 gegenüber dem Ausgangswert zurückgegangen ist oder wenn in Behandlungswoche 24

HCV-RNA nachweisbar ist.

PegIntron-Monotherapie - Erwachsene

Zu verabreichende Dosierung

In der Monotherapie beträgt das PegIntron-Dosierungsschema 0,5 oder 1,0 g/kg/Woche. Dieniedrigste verfügbare Stärke von PegIntron beträgt 50 g/0,5 ml; deshalb muss für Patienten mit einerverordneten Dosis von 0,5 g/kg/ Woche eine Anpassung der Dosierung über das Volumen, wie in

Tabelle 2 gezeigt, vorgenommen werden. Für die Dosierung von 1,0 g/kg können ähnliche

Volumenanpassungen, wie in Tabelle 2 angegeben, vorgenommen werden oder unterschiedliche

Stärken verwendet werden. Die PegIntron-Monotherapie wurde bei HCV/HIV-co-infizierten Patientennicht untersucht.

Tabelle 2 Dosierungsschema für die Monotherapie0,5 g/kg 1,0 g/kg

Körpergewicht PegIntron Wöchentlich zu PegIntron Wöchentlich zu(kg) Stärke verabreichende Stärke verabreichende(g/0,5 ml) Dosis (g/0,5 ml) Dosis(ml) (ml)30-35 50* 0,15 80 0,236-45 50 0,2 50 0,446-56 50 0,25 50 0,557-72 80 0,2 80 0,473-88 50 0,4 80 0,589-106 50 0,5 100 0,5107-120** 80 0,4 120 0,5

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

* Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

** Für Patienten > 120 kg sollte die PegIntron-Dosis basierend auf dem individuellen

Patientengewicht berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und

Volumina von PegIntron erfordern.

Bei Patienten, die in Woche 12 ein virologisches Ansprechen zeigen, ist die Behandlung mindestensweitere 3 Monate fortzusetzen (d.h. Gesamtbehandlungsdauer 6 Monate). Die Entscheidung, die

Behandlung auf ein Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prognostischen Faktoren basieren (z.B.

Genotyp, Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücken).

Dosierungsänderung für alle Patienten (Monotherapie und Kombinationstherapie)

Trete n schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der PegIntron-Monotherapie oderim Rahmen einer Kombinationstherapie auf, muss die Dosierung von PegIntron und/oder Ribavirinentsprechend abgeändert werden, bis die Nebenwirkungen abklingen. Eine Dosisreduktion von

Boceprevir wird nicht empfohlen. Boceprevir darf nicht ohne gleichzeitige Anwendung mit PegIntron und

Ribavirin eingesetzt werden. Da die Adhärenz von Bedeutung für das Ergebnis der Therapie sein kann,sollte sich die Dosis von PegIntron und Ribavirin so nahe wie möglich an der empfohlenen Standarddosisorientieren. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt.

Richtlinien für die Dosisreduktion der Kombinationstherapie

Tabelle 2a Richtlinien für die Dosierungsänderung für die Kombinationstherapie auf Grundlagevon Laborparametern

Laborwerte Nur die Ribavirin- Nur die PegIntron-Dosis Absetzen der

Tagesdosis reduzieren (s. Kombinationstherapie,reduzieren (s. Anmerkung 2), wenn: wenn:

Anmerkung 1),wenn:

Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl und - < 8,5 g/dl< 10 g/dl

Erwachsene: Hämo-globin bei Patienten Abnahme des Hämoglobins  2 g/dl über einen < 12 g/dl nachmit stabiler beliebigen 4wöchigen Zeitraum während der 4 Wochen mit

Herzerkrankung in Behandlung reduzierter Dosisder Anamnese (dauerhafte Dosisreduzierung)

Kinder und

Nicht zutreffend

Leukozyten - ≥ 1,0 x 109/l und < 1,0 x 109/l< 1,5 x 109/l

Neutrophile - ≥ 0,5 x 109/l und < 0,5 x 109/l

Granulozyten < 0,75 x 109/l

Thrombozyten - ≥ 25 x 109/l und < 25 x 109/l< 50 x 109/l (Erwachsene) (Erwachsene)≥ 50 x 109/l und < 50 x 109/l (Kinder und< 70 x 109/l (Kinder und J ugendliche)

Jugendliche)

Direktes Bilirubin - - 2,5 x ONG*

Indirektes Bilirubin > 5 mg/dl - > 4 mg/dl(über > 4 Wochen)

Serumkreatinin - - > 2,0 mg/dl

Kreatinin-Clearance - - Absetzen von Ribavirin,wenn CrCl <50 ml/min

Alanin- - - 2 x Ausgangswert und

Aminotransferase > 10 x ONG*(ALT)oder 2 x Ausgangswert und

Aspartat-Amino- > 10 x ONG*transferase (AST)

* Obere Normgrenze

Anmerkung 1: Bei erwachsenen Patienten beträgt die erste Ribavirin-Dosisreduktion 200 mg/Tag(außer bei Patienten, die 1.400 mg erhalten, bei denen die Dosisreduktion 400 mg/Tagbetragen sollte). Falls notwendig ist eine zweite Ribavirin-Dosisreduktion um weitere200 mg/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduziertwird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapseln am Abend.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten ist die Ribavirin-Dosis in einer ersten

Dosisreduktion auf 12 mg/kg/Tag und in einer zweiten Dosisreduktion auf8 mg/kg/Tag zu reduzieren.

Anmerkung 2: Bei erwachsenen Patienten ist die PegIntron-Dosis in einer ersten Dosisreduktion auf1 µg/kg/Woche zu reduzieren. Falls notwendig ist eine zweite PegIntron-

Dosisreduktion auf 0,5 µg/kg/Woche vorzunehmen. Bei Patienten unter PegIntron-

Monotherapie: für eine Dosisreduktion den Abschnitt mit den Richtlinien für die

Dosisreduktion der PegIntron Monotherapie beachten.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten ist die Dosis von PegIntron in einer ersten

Dosisreduktion auf 40 µg/m2/Woche und in einer zweiten Dosisreduktion auf20 µg/m2/Woche zu senken.

Bei Erwachsenen kann eine Dosisreduktion von PegIntron entweder durch Reduzierung desverordneten Volumens oder durch Verwendung einer niedrigeren Stärke der Dosis, wie in Tabelle 2bgezeigt, erreicht werden. Eine Dosisreduktion wird bei Kindern und Jugendlichen durch eine

Abänderung der empfohlenen Dosierung in zwei Schritten erreicht, indem von der ursprünglichen

Startdosis von 60 µg/m²/Woche auf 40 µg/m²/Woche und falls erforderlich, auf 20 µg/m²/Woche,reduziert wird.

Tabelle 2b PegIntron-Dosisreduktion in zwei Schritten in der Kombinationstherapie bei

Erwachsenen

Erste PegIntron-Dosisreduktion auf 1 µg/kg Zweite PegIntron-Dosisreduktion auf 0,5 µg/kg

Zu Zu

Körper- Zu applizieren- Körper- Zu applizieren-

PegIntron- PegIntron-gewicht applizierende des gewicht applizierende des

Stärke Stärke(kg) PegIntron- PegIntron- (kg) PegIntron- PegIntron-(µg/0,5ml) (µg/0,5ml)

Menge (µg) Volumen Menge (µg) Volumen(ml) (ml)< 40 50 35 0,35 < 40 50 20 0,240 - 50 120 48 0,2 40 - 50 50 25 0,2551 - 64 80 56 0,35 51 - 64 80 32 0,265 - 75 100 70 0,35 65 - 75 50 35 0,3576 - 85 80 80 0,5 76 - 85 120 48 0,286 -120 96 0,4 86 - 105 50 50 0,5> 105 150 105 0,35 > 105 80 64 0,4

Richtlinien für die Dosisreduktion der PegIntron Monotherapie bei Erwachsenen

Richtlinien zur Dosierungsänderung für erwachsene Patienten, die eine PegIntron Monotherapieerhalten, werden in Tabelle 3a wiedergegeben.

Tabelle 3a Richtlinien für die Dosierungsänderung für die PegIntron-Monotherapie bei

Erwachsenen auf Grundlage von Laborparametern

Laborwerte PegIntron auf die halbe Dosis PegIntron absetzen, wenn:reduzieren, wenn:

Neutrophilenzahl ≥ 0,5 x 109/l und < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l

Thrombozytenzahl ≥ 25 x 109/l und < 50 x 109/l < 25 x 109/l

Bei erwachsenen Patienten, die eine PegIntron Monotherapie mit 0,5 g/kg erhalten, kann eine

Dosisreduktion durch Halbierung des verordneten Volumens erreicht werden, wie in Tabelle 3bgezeigt wird.

Tabelle 3b Reduzierte PegIntron Dosierung (0,25 µg/kg) für die 0,5 µg/kg Monotherapie bei

Erwachsenen

Körpergewicht PegIntron Stärke Zu applizierende Zu applizierendes(kg) (µg/0,5ml) PegIntron- Volumen an

Menge (µg) PegIntron(ml)30-35 50* 8 0,0836-45 50* 10 0,146-56 50* 13 0,1357-72 80* 16 0,173-88 50 20 0,289-106 50 25 0,25107-120** 80 32 0,2

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

* Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

** Für Patienten > 120 kg sollte die PegIntron-Dosis basierend auf dem individuellen Patientengewicht berechnetwerden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und Volumina von PegIntron erfordern.

Bei erwachsenen Patienten, die eine PegIntron Monotherapie mit 1,0 g/kg erhalten, kann eine

Dosisreduktion durch Halbierung des verordneten Volumens oder durch Verwendung einerniedrigeren Stärke der Dosis erreicht werden, wie in Tabelle 3c gezeigt wird.

Tabelle 3c Reduzierte PegIntron Dosierung (0,5 µg/kg) für die 1,0 µg/kg Monotherapie bei

Erwachsenen

Körpergewicht PegIntron Stärke Zu applizierende Zu applizierendes(kg) (µg/0,5ml) PegIntron Volumen an

Menge PegIntron(g) (ml)30-35 50* 15 0,1536-45 50 20 0,246-56 50 25 0,2557-72 80 32 0,273-88 50 40 0,489-106 50 50 0,5107-120** 80 64 0,4

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

* Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

** Für Patienten > 120 kg sollte die PegIntron-Dosis basierend auf dem individuellen Patientengewicht berechnetwerden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und Volumina von PegIntron erfordern.

PegI ntron sollte mit Vorsicht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktionangewendet werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min), sollte die Anfangsdosis von PegIntron um 25 % verringert werden. Bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) sollte die Anfangsdosis von

PegIntron um 50 % verringert werden. Es sind keine Daten für die Anwendung von PegIntron bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vorhanden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mitschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, sollten engmaschigüberwacht werden. Wenn sich die Nierenfunktion während der Behandlung verschlechtert, sollte die

Therapie mit PegIntron abgebrochen werden.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit PegIntron in Kombination mit

Ribavirin behandelt werden (beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin). Bei der

Kombinationstherapie sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion noch engmaschiger aufdie Entwicklung einer Anämie hin kontrolliert werden.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der PegIntron-Therapie bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen ist nicht beurteilt worden. Daher darf PegIntron bei diesen Patienten nichtangewendet werden.

Ältere Patienten ( 65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von PegIntron.

Daten von älteren Patienten, die mit Einzeldosen von PegIntron behandelt wurden, geben keinen Hinweisdarauf, dass eine Anpassung der PegIntron-Dosis aufgrund des Alters notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 3 Jahren kann PegIntron in Kombination mit Ribavirineingesetzt werden.

PegIntron ist als subkutane Injektion anzuwenden. Für besondere Hinweise zur Handhabung siehe

Abschnitt 6.6. Patienten können sich PegIntron selbst injizieren, wenn ihr Arzt dies für angemessen hältund falls notwendig eine medizinische Betreuung mit eingeschlossen ist.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, irgendein Interferon oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile;

- Anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzerkrankung, einschließlich instabile oder nichtbeherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4);

- Schwere, schwächende Erkrankungen;

- Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte;

- Schwere Leberfunktionsstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose;

- Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch konventionelle

Therapiemaßnahmen beherrschen lässt;

- Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS);

- HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von ≥ 6.

- Kombination von PegIntron mit Telbivudin.

- Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen,insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch.

Beac hten Sie auch die Fachinformationen zu Ribavirin und Boceprevir, wenn PegIntron im Rahmeneiner Kombinationstherapie Patienten mit chronischer Hepatitis C verabreicht wird.

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidgedanken und

Suizidversuche sind während einer PegIntron-Behandlung auch nach Beendigung der Behandlung vorallem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse

Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet wie

Mordgedanken), bipolare Störungen, Manie, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sindmit alfa-Interferonen beobachtet worden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptomevon psychiatrischen Störungen eng überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss diemögliche Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigtwerden und die Notwendigkeit von geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden.

Dauern die psychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Suizid- oder

Mordgedanken, wird empfohlen die Behandlung mit PegIntron abzubrechen und den Patienten mitangemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen

Erkrankungen

Falls die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder ausder Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Erkrankungen für notwendig erachtet wird,sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie derpsychiatrischen Erkrankung gewährleistet ist.

- Die Anwendung von PegIntron bei Kindern und Jugendlichen mit bestehenden oder in der

Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Störungen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Kindern und Jugendlichen, welche mit Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandeltwurden, wurde während der Behandlung und der 6-monatigen Nachbeobachtungsdauer öfter über

Suizidgedanken und -versuche berichtet als bei erwachsenen Patienten (2,4 % vs. 1 %). Wie beierwachsenen Patienten, wurden bei Kindern und Jugendlichen auch andere psychiatrische

Nebenwirkungen wie z.B. Depression, emotionale Labilität und Schläfrigkeit beobachtet.

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch

HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmissbrauch (Alkohol, Cannabis, etc) vorliegt,haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereits bestehendepsychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Sofern die

Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen vonpsychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzen sorgfältigzu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist alsinterdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen,um den Patienten einschätzen, therapieren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der

Therapie und auch nach Behandlungsende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wirdempfohlen bei Wiederauftreten oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche)

Während der Therapie über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alterzwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstumsbeobachtet. Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der Kombinationstherapie auspegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine beträchtliche

Wachstumshemmung hin. 32 % (30/94) der Patienten zeigten 5 Jahre nach Therapieende eine

Abnahme von mehr als 15 Perzentilen in der Perzentilenkurve zu Körpergrößen und Alter (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindernund Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

- Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationstherapie eine Wachstumshemmunginduzierte, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte.

- Dieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine

Krankheitsprogression (insbesondere Fibrose), Begleiterkrankungen, die die

Krankheitsprogression negativ beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co-Infektion) sowie

Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast),abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach

Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Obwohl nur begrenzte

Daten vorliegen, konnte im Rahmen der 5-jährigen Nachbeobachtungsstudie kein Hinweis auf

Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsreife festgestellt werden.

Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma, einschließlich Fälle von Enzephalopathie, wurden beieinigen, meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen in onkologischen Indikationen beobachtet. Inder Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochenbis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosenvon Interferon alfa Krampfanfälle auf.

In den ausgewählten klinischen Studien zur chronischen Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor

Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit

Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein.

Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle

Behandlungsrichtlinien zu Rate gezogen werden.

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion,

Anaphylaxie) wurden bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2b selten beobachtet. Tritt einederartige Reaktion während der Behandlung mit PegIntron auf, ist die Behandlung sofort abzusetzenund es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschlägeerfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System

Wie bei Interferon alfa-2b müssen erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine

Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die

Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden, wenn sieeine PegIntron-Therapie erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen

Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigtwird. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle

Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der PegIntron-Therapie zwingen. Esgibt keine Daten bei Kindern oder Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Anamnese.

Bei Patienten mit Zirrhose ist das Risiko für Leberdekompensation und Tod durch PegIntron erhöht. Wiebei allen Interferonen ist die Behandlung mit PegIntron bei Patienten abzubrechen, die eine

Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, was auf eine Leberdekompensation hinweisenkönnte. Bei zirrhotischen Patienten sollten Leberenzyme und Leberfunktion engmaschig überwachtwerden.

Pyrexie

Während Pyrexie, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen Symptomeneinhergehen kann, sollten bei anhaltender Pyrexie andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Hydr atation

Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine PegIntron-Therapieerhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten, die mit alfa-

Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.

Lungenveränderungen

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit

Interferon-alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Pyrexie, Husten, Dyspnoeoder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgenuntersuchung zuunterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder

Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht,die Behandlung mit Interferon-alfa abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon-alfa-

Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Verschwinden derpulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Autoimmunerkrankung

Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern undautoimmunen Störungen berichtet. Bei Patienten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungenprädisponiert sind, kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Patienten, die Anzeichen oder Symptomezeigen, die auf autoimmune Störungen hindeuten, sind mit Sorgfalt zu untersuchen und das Nutzen-

Risiko-Verhältnis einer weitergeführten Interferon-Behandlung ist neu zu beurteilen (siehe auch

Abschnitt 4.4 Schilddrüsenveränderungen und Abschnitt 4.8).

Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-

Koyanagi-Harada (VKH)-Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche

Erkrankung, die die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdachtauf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit

Kortikosteroiden erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Veränderungen am Auge

In Einzelfällen wurden ophthalmologische Störungen einschließlich Netzhautblutungen, Retina-

Exsudate, seröse Netzhautablösung und Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen nach der

Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollten sich zu

Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterziehen. Bei jedem Patienten, der über

Beschwerden am Auge, einschließlich Verlust von Sehschärfe und Änderung des Gesichtsfeldes klagt,ist umgehend eine umfangreiche Augenuntersuchung durchzuführen. Regelmäßige

Augenuntersuchungen während der PegIntron-Therapie werden insbesondere bei Patienten mit

Störungen, die mit Retinopathie in Zusammenhang stehen können, wie z.B. Diabetes mellitus bzw.

Hypertonie, empfohlen. Ein Abbruch der PegIntron-Therapie sollte bei Patienten in Betracht gezogenwerden, die neue oder sich verschlimmernde ophthalmologische Störungen entwickeln.

Schilddrüsenveränderungen

Gelegentlich kam es bei erwachsenen Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit

Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypothyreoseoder Hyperthyreose manifestierten. Annähernd 21 % der Kinder, die mit PegIntron/Ribavirin

Kombinationstherapie behandelt wurden, entwickelten erhöhte Thyreoidea-stimulierendes Hormon(TSH)-Werte. Weitere ca. 2 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die untere Normgrenze.

Vor Beginn einer PegIntron-Therapie muss der TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu diesem

Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsenerkrankung mit einer konventionellen Therapie behandelt werden.

Der TSH-Spiegel ist zu bestimmen, wenn ein Patient während der Behandlung Symptome entwickelt,die einer möglichen Schilddrüsenfunktionsstörung entsprechen. Falls eine Schilddrüsendysfunktionvorliegt, kann die Behandlung mit PegIntron unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durchmedikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Kinder und Jugendliche sollten alle3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht werden (z. B. TSH).

Meta bolische Störungen

Hypertriglyceridämie und Verschlimmerung einer Hypertriglyceridämie, die manchmalschwerwiegend war, wurden beobachtet. Daher wird eine Überwachung des Lipidspiegels empfohlen.

HCV/HIV-Co-Infektion

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose

Patienten, die zusätzlich eine HIV-Infektion haben und eine hochaktive antiretrovirale Therapie(HAART) erhalten, können unter Umständen ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zuentwickeln. Vorsicht ist angebracht, wenn PegIntron und Ribavirin zur HAART-Therapie hinzugefügtwerden (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose

Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können einerhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation und Tod haben. Das Hinzufügen von alfa-Interferonenallein oder der Kombination mit Ribavirin kann das Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen.

Andere Baselinefaktoren bei co-infizierten Patienten, die mit einem erhöhten Risiko für eine

Leberdekompensation in Zusammenhang stehen können, sind eine Behandlung mit Didanosin underhöhte Bilirubin-Serumkonzentrationen.

Co-infizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Behandlunggegen die Hepatitis erhalten, sind streng zu überwachen, wobei ihr Child-Pugh-Score während der

Behandlung zu erfassen ist. Bei Entwicklung einer Leberdekompensation sollte die Hepatitis-Therapiesofort abgebrochen und die ARV-Therapie neu überdacht werden.

Hämatologische Abnormalitäten bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

HCV/HIV-co-infizierte Patienten, die eine Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung und HAARTerhalten, könnten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein, hämatologische Abnormalitäten (z.B.

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) zu entwickeln, verglichen mit HCV-monoinfizierten

Patienten. Obwohl die Mehrheit davon mit einer Dosisreduktion behandelt werden konnte, sollten diehämatologischen Parameter in dieser Patientengruppe streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2und unter 'Labortests“ und Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin und Zidovudin behandelt werden, habenein erhöhtes Risiko, eine Anämie zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung dieser

Kombination mit Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zellen/µl haben, liegennur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N=25) vor. Vorsicht ist daher bei der

Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, diegleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreaktionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreaktionen von PegIntron und

Ribavirin zu kennen und behandeln zu können.

HCV/HBV-Koinfektion

Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung (einige mit schwerwiegenden Folgen) bei Patientenmit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren, die mit Interferon behandelt wurden,berichtet. Die Häufigkeit einer solchen Reaktivierung scheint gering zu sein.

Alle Patienten sollten vor einer Hepatitis-C-Behandlung mit Interferon auf Hepatitis-B getestetwerden; Patienten mit einer Hepatitis-B und Hepatitis-C Koinfektion müssen dann überwacht undgemäß den aktuellen klinischen Leitlinien behandelt werden.

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen

Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust von Zähnen führen können, sind bei Patientenberichtet worden, die PegIntron und Ribavirin als Kombinationstherapie erhielten. Zusätzlich könntewährend einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von PegIntron und Ribavirin eintrock ener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die

Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßig zahnärztliche

Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenndies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Empfänger von Organtransplantationen

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von PegIntron allein oder in Kombination mit Ribavirin in der

Behandlung der Hepatitis C wurden für Empfänger von Lebertransplantaten oder anderer

Organtransplantate nicht untersucht. Vorläufige Daten geben einen Hinweis darauf, dass eine Therapiemit Interferon alfa mit einer erhöhten Abstoßungsrate in Bezug auf Nierentransplantationen in

Verbindung gebracht werden kann. Es wurde ebenfalls von Abstoßungsreaktionen von

Lebertransplantaten berichtet.

Sonstige

Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet wurde, wirddie Anwendung von PegIntron bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wennder zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Die üblichen hämatologischen Tests, klinisch-chemische Blutuntersuchungen und ein

Schilddrüsenfunktionstest müssen bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung durchgeführtwerden. Akzeptierbare Ausgangswerte, die vor Beginn der PegIntron-Behandlung als Richtliniebetrachtet werden können, sind:

- Thrombozyten  100.000/mm3

- Neutrophilenzahl  1.500/mm3

- TSH-Spiegel muss innerhalb des Normbereichs liegen

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Behandlung und danach in regelmäßigen

Abständen durchzuführen, wie klinisch indiziert. Während der Behandlung ist regelmäßig die HCV-

RNA zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

Langzeit-Erhaltungstherapie

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Peginterferon alfa-2b in einer niedrigen Dosis(0,5 μg/kg/Woche) im Rahmen einer Langzeit-Erhaltungstherapie als Monotherapie (über eine mittlere

Dauer von 2,5 Jahren) zur Prävention der Krankheitsprogression bei Non-Respondern mit kompensierter

Zirrhose nicht wirksam ist. Es wurde keine statistisch signifikante Auswirkung auf den Zeitpunkt des

Auftretens des ersten klinischen Ereignisses (Leberdekompensation, hepatozelluläres Karzinom, Todund/oder Lebertransplantation) im Vergleich zur Nicht-Anwendung beobachtet. PegIntron ist daher im

Rahmen einer Langzeit-Erhaltungstherapie als Monotherapie nicht anzuwenden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von PegIntron

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder

Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,7 ml, d.h. es ist im

Wesentlichen 'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Ribavirin Telbivudin

Eine klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit 180 Mikrogrammpegyliertem Interferon alfa-2a einmal pro Woche subkutan untersucht wurde, weist darauf hin, dassdiese Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Neuropathieverbunden ist. Der diesen Effekten zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Absch-nitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Telbivudin). Darüber hinaus wurden die Unbedenklich-keit und Wirksamkeit von Telbivudin in Kombination mit Interferonen zur Behandlung derchronischen Hepatitis B nicht gezeigt. Deshalb ist die Kombination von PegIntron mit Telbivudinkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Methadon

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die begleitend eine Methadon-Erhaltungstherapie erhieltenund nicht mit Peginterferon alfa-2b vorbehandelt waren, führte die subkutane Gabe von1,5 Mikrogramm/kg PegIntron einmal wöchentlich über 4 Wochen zu einem Anstieg der AUC von R-

Methadon um etwa 15 % (95% KI für das geschätzte AUC-Verhältnis 103 - 128 %). Die klinische

Signifikanz dieses Befundes ist nicht bekannt, trotzdem sollten die Patienten auf Anzeichen und

Symptome eines verstärkten sedativen Effekts sowie einer Atemdepression hin überwacht werden.

Besonders bei Patienten unter hohen Methadondosen sollte das Risiko einer Verlängerung der QTc-

Zeit in Betracht gezogen werden

Wirkung von Peginterferon alfa-2b auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

In drei klinisch-pharmakologischen Mehrfachdosisstudien wurde die mögliche Wechselwirkung von

Peginterferon alfa-2b (PegIntron) mit Substraten von Stoffwechselenzymen untersucht. In diesen

Studien wurde die Wirkung von Behandlungen mit Mehrfachdosisregimen mit Peginterferon alfa-2b(PegIntron) bei Hepatitis-C-Patienten (1,5 µg/Woche) und gesunden Probanden (1 µg/Woche oder3 µg/Woche) untersucht (Tabelle 4). Zwischen Peginterferon alfa-2b (PegIntron) und Tolbutamid,

Midazolam oder Dapson wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungbeobachtet; daher ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Peginterferon alfa-2b (PegIntron)gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die über CYP2C9, CYP3A4 und N-Acetyltransferaseverstoffwechselt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Peginterferon alfa-2b (PegIntron) mit

Koffein oder Desipramin führte zu einer moderaten Erhöhung der Plasmaspiegel von Koffein und

Desipramin. Erhalten Patienten PegIntron zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP1A2 oder

CYP2D6 verstoffwechselt werden, wird die verringerte Cytochrom P450-Aktivität vermutlich keineklinische Auswirkung haben, außer bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischen Breite (Tabelle 5).

Tabelle 4 Wirkung von Peginterferon alfa-2b auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte (Verhältnis

Gleichzeitig Dosis Peginterferon Studienpopulation mit/ohne Peginterferonangewendeter alfa-2b alfa-2b)

Arzneistoff AUC Cmax(90% KI) (90% KI)

Koffein 1,5 µg/kg/Woche Patienten mit 1,39 1,02(CYP1A2-Substrat) (4 Wochen) chronischer (1,27; 1,51) (0,95; 1,09)

Hepatitis C (N=22)1 µg/kg/Woche Gesunde 1,18 1,12(4 Wochen) Probanden (N=24) (1,07; 1,31) (1,05, 1,19)3 µg/kg/Woche Gesunde 1,36 1,16(2 Wochen) Probanden (N=13) (1,25; 1,49) (1,10; 1,24)

Tolbutamid 1,5 µg/kg/Woche Patienten mit 1,1# entfällt(CYP2C9-Substrat) (4 Wochen) chronischer (0,94; 1,28)

Hepatitis C (N=22)1 µg/kg/Woche Gesunde 0,90# entfällt(4 Wochen) Probanden (N=24) (0,81; 1,00)3 µg/kg/Woche Gesunde 0,95 0,99(2 Wochen) Probanden (N=13) (0,89; 1,01) (0,92; 1,07)

Dextromethorphan- 1,5 µg/kg/Woche Patienten mit 0,96## entfällthydrobromid (4 Wochen) chronischer (0,73; 1,26)(CYP2D6- und Hepatitis C (N=22)

Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte (Verhältnis

Gleichzeitig Dosis Peginterferon Studienpopulation mit/ohne Peginterferonangewendeter alfa-2b alfa-2b)

Arzneistoff AUC Cmax(90% KI) (90% KI)

CYP3A-Substrat) 1 µg/kg/Woche Gesunde 2,03# entfällt(4 Wochen) Probanden (N=24) (1,55; 2,67)

Desipramin 3 µg/kg/Woche Gesunde 1,30 1,08(CYP2D6-Substrat) (2 Wochen) Probanden (N=13) (1,18; 1,43) (1,00; 1,16)

Midazolam 1,5 µg/kg/Woche Patienten mit 1,07 1,12(CYP3A4-Substrat) (4 Wochen) chronischer (0,91; 1,25) (0,94, 1,33)

Hepatitis C (N=24)1 µg/kg/Woche Gesunde 1,07 1,33(4 Wochen) Probanden (N=24) (0,99; 1,16) (1,15; 1,53)3 µg/kg/Woche Gesunde 1,18 1,24(2 Wochen) Probanden (N=13) (1,06; 1,32) (1,07, 1,43)

Dapson 1,5 µg/kg/Woche Patienten mit 1,05 1,03(N-Acetyltransferase- (4 Wochen) chronischer (1,02; 1,08) (1,00; 1,06)

Substrat) Hepatitis C (N=24)# errechnet aus Daten von 48-Stunden-Sammelurin## errechnet aus Daten von 24-Stunden-Sammelurin

Tabelle 5 Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung (PegIntron sollte beigleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneistoffen nur mit Vorsicht verabreichtwerden)

Arzneistoff Zeichen, Symptome und Mechanismus und

Behandlung Risikofaktoren

Theophyllin Die gleichzeitige Anwendung mit Die Verstoffwechslung von

PegIntron kann zu einer Erhöhung Theophyllin wird durch diedes Plasmaspiegels von inhibitorische Wirkung von

Theophyllin führen. Bei PegIntron auf CYP1A2 gehemmt.gleichzeitiger Anwendung von

Theophyllin mit PegIntron wird

Vorsicht empfohlen und die

Packungsbeilage von Theophyllinsollte beachtet werden.

Thioridazin Die gleichzeitige Anwendung mit Die Verstoffwechslung von

PegIntron kann zu einer Erhöhung Thioridazin wird durch diedes Plasmaspiegels von Thioridazin inhibitorische Wirkung vonführen. Bei gleichzeitiger PegIntron auf CYP2D6 gehemmt.

Anwendung von Thioridazin mit

PegIntron wird Vorsicht empfohlenund die Packungsbeilage von

Thioridazin sollte beachtet werden.

Theophyllin, Es wurde über einen Anstieg der Die hepatische Verstoffwechslung

Phenazon, Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe anderer Arzneimittel kann

Warfarin berichtet, wenn diese in gehemmt werden.

Kombination mit anderen

Interferon-Präparaten angewendetwurden. Daher ist hier Vorsichtgeboten.

Arzn eistoff Zeichen, Symptome und Mechanismus und

Behandlung Risikofaktoren

Zidovudin Bei Kombination mit anderen Zwar ist der Wirkmechanismus

Interferon-Präparaten kann der unbekannt, es wird aberknochenmarksuppressive Effekt angenommen, dass beidezunehmen und es kann zu einer Substanzenverstärkten Reduktion der Zahl der knochenmarksuppressiv wirken.

Blutzellen, etwa der Leukozytenkommen.

Immunsuppressive Bei Kombination mit anderen Vermutet wird die Induktion einer

Therapie Interferon-Präparaten kann die Transplantatabstoßung.

Wirkung einer immunsuppressiven

Therapie bei

Transplantatempfängern (Niere,

Knochenmark etc.) abnehmen.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen PegIntron und Ribavirin in einerpharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

HCV/HIV-Co-Infektion

Nukleosid-Analoga

Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führtezu Laktatazidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphorylierten Metaboliten von

Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer durch Purin-Nukleosid-Analoga (z.B.

Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichteüber Fälle mitochondrialer Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen einigetödlich verliefen (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin

Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Diegleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikosnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es

Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, auszutauschen, sofern dieses bereitsaufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit einer anamnestisch vorbekannten

Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

PegIntron darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie einezuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während der Behandlung anwenden.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patientenoder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhalten,zu vermeiden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und fürweitere 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütunganwenden. Männliche Patienten oder ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und fürweitere 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütunganwenden (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Interferon alfa-2b bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Interferonalfa- 2b zeigte eine abortive Wirkung an Primaten. PegIntron wird diese Wirkung wahrscheinlichebenfalls haben.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. PegIntron sollte während der

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den

Fötus rechtfertigt.

Kombinationstherapie mit Ribavirin

Ribavirin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der

Schwangerschaft angewendet wird. Daher ist eine Ribavirin-Behandlung bei schwangeren Frauenkontraindiziert.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilchübergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor

Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Zu möglichen Auswirkungen einer PegIntron-Behandlung auf die männliche oder weibliche Fertilitätliegen keine Daten vor.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit PegIntron Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrungauftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinenvermeiden.

Erwachsene3-fach-Kombinationstherapie

Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir

Duale Therapie und Monotherapie

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit PegIntron in

Kombination mit Ribavirin bei Erwachsenen berichtet wurde und die bei mehr als der Hälfte der

Studienteilnehmer auftraten, waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Weitere Nebenwirkungen, über die bei mehr als 25 % der Studienteilnehmer berichtet wurde, waren

Übelkeit, Schüttelfrost, Schlaflosigkeit, Anämie, Pyrexie, Myalgie, Asthenie, Schmerzen, Alopezie,

Anorexie, Gewichtsabnahme, Depression, Hautausschlag und Reizbarkeit. Die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen waren meist von schwachem bis mäßigem Schweregrad undkontrollierbar ohne Dosisanpassung oder Therapieabbruch. Müdigkeit, Alopezie, Pruritus, Übelkeit,

Anorexie, Gewichtsabnahme, Reizbarkeit und Schlaflosigkeit treten mit merklich geringerer

Häufigkeit auf bei Patienten unter PegIntron-Monotherapie, als bei Patienten unter

Kombinationstherapie (siehe Tabelle 6).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen in tabellarischer Form

Über die folgenden therapiebedingten Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei Erwachsenenoder während Beobachtungen nach Markteinführung bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2bbehandelt wurden, einschließlich PegIntron Monotherapie oder PegIntron/Ribavirin, berichtet. Diese

Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar)).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradange geben.

Tabelle 6 Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen oder aus Beobachtungennach Markteinführung bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b, einschließlich

PegIntron-Monotherapie oder PegIntron + Ribavirin, behandelt wurden

Sehr häufig: * *

Virusinfektion , Pharyngitis

Häufig: Bakterielle Infektion einschließlich Sepsis, Pilzinfektion, Influenza,

Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Herpes simplex, Sinusitis,

Otitis media, Rhinitis

Gelegentlich: Infektion an der Injektionsstelle, Infektion der unteren Atemwege

Nicht bekannt: Hepatitis-B-Reaktivierung bei HCV/HBV-koinfizierten Patienten

Sehr häufig: Anämie, Neutropenie

Häufig: Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie,

Lymphadenopathie

Sehr selten: Aplastische Anämie

Nicht bekannt: Erythrozytenaplasie

Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit

Selten: Sarkoidose

Nicht bekannt: Akute Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem,

Anaphylaxie und anaphylaktische Reaktionen einschließlichanaphylaktischer Schock, idiopathische thrombozytopenische Purpura,thrombotisch thrombozytopenische Purpura, systemischer Lupuserythematodes

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose

Sehr häufig: Anorexie

Häufig: Hypokalzämie, Hyperurikämie, Dehydratation, gesteigerter Appetit

Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie

Selten: Diabetische Ketoazidose

Sehr häufig: Depression, Angststörung*, emotionale Labilität*, verminderte

Konzentrationsfähigkeit, Schlaflosigkeit

Häufig: Aggression, Agitiertheit, Zorn, Stimmungsveränderungen,

Verhaltensstörung, Nervosität, Schlafstörung, verminderte Libido, Apathie,abnorme Träume, Weinen

Gelegentlich: Selbstmord, Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Psychose,

Halluzination, Panikattacke

Selten: Bipolare Störungen

Nicht bekannt: Mordgedanken, Manie

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig: Amnesie, vermindertes Erinnerungsvermögen, Synkope, Migräne, Ataxie,

Verwirrtheit, Neuralgie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie,

Hypertonie, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Dysgeusie

Gelegentlich: Neuropathie, periphere Neuropathie

Selte n: Krampfanfall

Sehr selten: Zerebrovaskuläre Hämorrhagie, zerebrovaskuläre Ischämie,

Nicht bekannt: Gesichtslähmung, Mononeuropathien

Häufig: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Konjunktivitis,

Reizung am Auge, Tränenstörung, Schmerzen am Auge, trockenes Auge

Gelegentlich: Retina-Exsudate

Selten: Verlust von Sehschärfe und Gesichtsfeldeinschränkungen, retinale

Hämorrhagie, Retinopathie, Verschluss einer Netzhautarterie oder -vene,

Optikusneuritis, Papillenödem, Makulaödem

Nicht bekannt: Seröse Netzhautablösung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vermindertes Hörvermögen/Hörverlust, Tinnitus, Vertigo

Gelegentlich: Schmerzen am Ohr

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Gelegentlich: Myokardinfarkt

Selten: Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Arrhythmie, Perikarditis

Sehr selten: Kardiale Ischämie

Nicht bekannt: Perikarderguss

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Flush

Selten: Vaskulitis

Sehr häufig: Dyspnoe*, Husten*

Häufig: Dysphonie, Nasenbluten, Atemstörung, Atemwegsblockade, Verstopfungder Nasennebenhöhlen, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, vermehrte Sekretionin den oberen Atemwegen, pharyngolaryngeale Schmerzen

Sehr selten: Interstitielle Lungenerkrankung

Nicht bekannt: Lungenfibrose, pulmonale arterielle Hypertonie#

Sehr häufig: Erbrechen*, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Mundtrockenheit*

Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Stomatitis, Mundulzera,

Glossodynie, Zahnfleischbluten, Verstopfung, Flatulenz, Hämorrhoiden,

Cheilitis, Blähbauch, Gingivitis, Glossitis, Störung an den Zähnen

Gelegentlich: Pankreatitis, Schmerzen im Mund

Selten: Ischämische Kolitis

Sehr selten: Ulzerative Kolitis

Nicht bekannt: Zungenpigmentierung

Häufig: Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie

Sehr häufig: Alopezie, Pruritus*, Hauttrockenheit*, Hautausschlag*

Häufig: Psoriasis, Photosensitivitätsreaktion, makulopapulöser Hautausschlag,

Dermatitis, erythematöser Hautausschlag, Ekzem, Nachtschweiß,

Hyperhidrose, Akne, Furunkel, Erythem, Urtikaria, abnormale

Haarstruktur, Störung an den Nägeln

Selte n: Kutane Sarkoidose

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Erythemamultiforme

Sehr häufig: Myalgie, Arthralgie, Muskel-Skelett-Schmerzen

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den

Extremitäten

Gelegentlich: Knochenschmerzen, Muskelschwäche

Selten: Rhabdomyolyse, Myositis, rheumatoide Arthritis

Häufig: Abnorme Miktionshäufigkeit, Polyurie, abnormaler Harn

Selten: Nierenversagen, Niereninsuffizienz

Häufig: Amenorrhoe, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie,

Menstruationsstörung, Störung an den Eierstöcken, Vaginalstörung,sexuelle Dysfunktion, Prostatitis, erektile Dysfunktion

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle*, Entzündung an der Injektionsstelle,

Müdigkeit, Asthenie, Reizbarkeit, Schüttelfrost, Pyrexie, grippeartige

Symptome, Schmerz

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen an der

Injektionsstelle, Malaise, Gesichtsödem, peripheres Ödem, Unwohlsein,

Durst

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust

*Diese Nebenwirkungen waren häufig (≥1/100 bis < 1/10) in klinischen Studien bei Patienten, die mit PegIntron-

Monotherapie behandelt wurden.# Klassenbezeichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Erwachsenen

Die meisten Fälle von Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2)ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit der empfohlenen

Dosierung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186[21 %] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]).

In einer klinischen Studie berichteten etwa 1,2 % der Patienten, die mit PegIntron oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, über lebensbedrohliche psychiatrische

Nebenwirkungen während der Behandlung. Diese Nebenwirkungen schlossen Suizidgedanken und

Suizidversuche ein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestandanscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren

Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, bei denen ausder Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzenvon Interferon-alfa reversibel sein kann, selten berichtet.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon alfa enthalten, wurde über Fällevon pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktorenfür PAH (wie z. B. portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose). Die Ereignisse wurden zuunterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, in der Regel einige Monate nach dem Behandlungsbeginnmit Interferon alfa.

Opht halmologische Störungen, über die selten im Zusammenhang mit alfa Interferonen berichtetwurde, umfassen Netzhautstörungen (einschließlich Makula-Ödemen), Netzhautblutungen, Verschlusseiner Netzhautarterie- oder -vene, Retina-Exsudate, Änderungen der Sehschärfe bzw. des

Gesichtsfeldes, Optikusneuritis und Papillen-Ödem (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit alfa Interferonen wurde über eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen undimmunvermittelten Erkrankungen berichtet, einschließlich Schilddrüsenstörungen, systemischem

Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis (neu oder verschlimmert), idiopathischer undthrombotisch thrombozytopenischer Purpura, Vaskulitis sowie Neuropathien einschließlich

Mononeuropathien und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (siehe auch Abschnitt 4.4).

HCV/HIV-co-infizierte Patienten

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, warenweitere Nebenwirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde), über die inden Studien mit einer Häufigkeit von > 5 % berichtet wurde: orale Candidose (14 %), erworbene

Lipodystrophie (13 %), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter Appetit (8 %),erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), erhöhte Blutamylase (6 %),erhöhte Milchsäure-Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepatitis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und

Gliederschmerzen (6 %).

Mitochondriale Toxizität

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, dieeine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribavirin bei HCV-Co-Infektion erhielten (siehe

Abschnitt 4.4).

Laborwerte bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Obwohl durch hämatologische Toxizität Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie häufiger bei

HCV/HIV-co-infizierten Patienten auftraten, konnte die Mehrheit durch Dosisanpassungen bewältigtwerden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4). Überhämatologische Abweichungen von der Norm wurde häufiger bei Patienten berichtet, die PegIntron in

Kombination mit Ribavirin erhielten im Vergleich zu Patienten, die Interferon alfa-2b in Kombinationmit Ribavirin erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % (8/194) der Patienten ein

Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4 % (8/194) der

Patienten, die PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozytenunter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der

Patienten berichtet, die mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.

Abnahme der CD4-Lymphozyten

Die Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin war mit einer Abnahme der absoluten

CD4+-Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteils an CD4+-

Zellen. Die Abnahme der CD4+-Zellzahl war reversibel nach Dosisreduktion oder Absetzen der

Therapie. Die Anwendung von PegIntron in Kombination mit Ribavirin hatte keinen erkennbarennegativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder der Follow-up-

Phase. Nur eingeschränkte Daten zur Sicherheit (N = 25) sind für co-infizierte Patienten mit CD4+-

Zellzahl < 200/µl verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Bitte beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, diegleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt spezifischen

Toxizitätsreaktionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreaktionen von PegIntron und

Ribavirin zu kennen und behandeln zu können.

In ei ner klinischen Studie mit 107 Kindern und jugendlichen Patienten (im Alter von 3 bis 17 Jahren),die eine Kombinationstherapie mit PegIntron und Ribavirin erhielten, waren bei 25 % der Patienten

Dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund von Anämie, Neutropenie oder

Gewichtsabnahme. Generell war das Profil an unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen, allerdings bestehen spezifisch für pädiatrische Patienten

Bedenken wegen der beobachteten Wachstumshemmung. Diese Wachstumshemmung, die bei einigen

Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte, wurde während einer bis zu 48-wöchigen

Behandlung mit PegIntron und Ribavirin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und

Wachstumshemmung traten während der Behandlung sehr häufig auf (am Ende der Behandlungbetrug die mittlere Abnahme 15 Körpergewichtsperzentile bzw. 8 Körpergrößenperzentile vom

Ausgangswert), und die Wachstumsrate war reduziert (< 3. Perzentil bei 70 % der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme der

Körpergewichtsperzentile noch 3 Perzentilen bzw. der Körpergrößenperzentile noch 7 Perzentilenvom Ausgangswert, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin eine Wachstumshemmung(Wachstumsrate < 3. Perzentile). 94 von 107 Kindern wurden in die 5-jährige

Langzeitnachbeobachtungsstudie eingeschlossen. Die Auswirkungen auf die Größe waren bei den

Kindern, die über 24 Wochen behandelt wurden, weniger ausgeprägt als bei denen, die über 48

Wochen behandelt wurden. Vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der

Langzeitnachbeobachtung nahm bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt wurden, die

Perzentilenkurve für Größe und Alter um 1,3 bzw. 9,0 Perzentilen ab. Bei 24 % der Kinder (11/46),die über 24 Wochen behandelt wurden und bei 40 % der Kinder (19/48), die über 48 Wochenbehandelt wurden, betrug die Abnahme mehr als 15 Perzentilen in der Perzentilenkurve für Größe und

Alter nach 5 Jahren im Vergleich zur Perzentilenkurve vor Behandlungsbeginn. Bei 11 % der Kinder(5/46), die über 24 Wochen behandelt wurden und bei 13 % der Kinder (6/48), die über 48 Wochenbehandelt wurden, wurde eine Abnahme in der Perzentilenkurve für Größe und Gewicht nach 5 Jahrenvon mehr als 30 Perzentilen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bezüglich des Gewichts betrugdie Abnahme in der Perzentilenkurve für Gewicht und Alter vom Zeitpunkt vor der Behandlung biszum Abschluss der Langzeitnachbeobachtung 1,3 bzw. 5,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24bzw. 48 Wochen behandelt worden waren. Bezüglich des BMI vom Zeitpunkt vor der Behandlung biszum Abschluss der Langzeitnachbeobachtung betrug die Abnahme in der Perzentilenkurve für BMIund Alter 1,8 bzw. 7,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt wordenwaren. Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der

Langzeitnachbeobachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark ausgeprägt. Die Abnahmeder Körpergröße, des Gewichts und des BMI Z-Wertes, die während der Behandlungsphase im

Vergleich zur Normalpopulation beobachtet wurde, wurde bei Kindern, die über 48 Wochen behandeltworden waren, auch nach Abschluss der Langzeitnachbeobachtungszeit nicht aufgeholt (siehe

Abschnitt 4.4).

In der Behandlungsphase dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen beiallen Patienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %),

Anorexie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als

Folge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen

Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107)aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen(1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapieaufgetretene unerwünschte Reaktionen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %),

Wut (2 %), Depression/depressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurdenaufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

Zusammenfassung der Nebenwirkungen in tabellarischer Form

Folgende behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie mit Kindern undjugendlichen Patienten unter der Behandlung mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin beobachtet.

Diese Reaktionen sind in Tabelle 7 nach Systemorganklassen und Häufigkeit (sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehrselte n (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar)) gelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 7 Nebenwirkungen, die sehr häufig, häufig und gelegentlich aus der klinischen Studiemit Kindern und jugendlichen Patienten, die mit PegIntron in Kombination mit

Ribavirin behandelt wurden, berichtet wurden.

Häufig: Pilzinfektion, Influenza, orale Herpesinfektion, Otitis media,

Streptokokken-Pharyngitis, Nasopharyngitis, Sinusitis

Gelegentlich: Pneumonie, Ascariasis, Enterobiasis, Herpes zoster, Cellulitis,

Harnwegsinfektion, Gastroenteritis

Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie

Häufig: Thrombozytopenie, Lymphadenopathie

Häufig: Hypothyreose

Sehr häufig: Anorexie, Appetitverlust

Häufig: Selbstmordgedanken§, Selbstmordversuch§, Depression, aggressives

Verhalten, Neigung zu Affekthandlungen, Zorn, Agitiertheit, Angst,

Stimmungsveränderungen, Unruhe, Nervosität, Schlaflosigkeit

Gelegentlich: Verhaltensstörung, depressive Stimmung, emotionale Störung, Furcht,

Alptraum

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig: Geschmacksstörung, Synkope, Aufmerksamkeitsstörungen,

Schläfrigkeit, Schlafstörungen

Gelegentlich: Neuralgie, Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, psychomotorische

Hyperaktivität, Tremor

Häufig: Schmerzen am Auge

Gelegentlich: Hämorrhagie der Bindehaut, Augenjucken, Keratitis, verschwommenes

Sehen, Photophobie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Häufig: Flush

Gelegentlich: Hypotonie, Blässe

Häufig: Husten, Epistaxis, Rachen- und Kehlkopfschmerzen

Gelegentlich: Keuchende Atmung, Nasenbeschwerden, Rhinorrhoe

Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Übelkeit

Häufig: Diarrhoe, aphthöse Stomatitis, Cheilose, Mundulzera,

Magenbeschwerden, Schmerzen im Mund

Gele gentlich: Dyspepsie, Gingivitis

Gelegentlich: Hepatomegalie

Sehr häufig: Alopezie, Hauttrockenheit

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ekzem, Akne,

Erythem

Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, makulopapulöses Exanthem,

Hautabschuppung, Pigmentierungsstörung, atopische Dermatitis,

Hautverfärbung

Sehr häufig: Myalgie, Arthralgie

Häufig: Muskel-/Skelettschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten,

Rückenschmerzen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Muskelzucken

Gelegentlich: Proteinurie

Gelegentlich: Bei weibl. Pat.: Dysmenorrhoe

Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle, Müdigkeit, Pyrexie, Rigor, grippeartige

Symptome, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Reizbarkeit

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle,

Hautausschlag an der Injektionsstelle, Trockenheit an der

Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Kältegefühl

Gelegentlich: Schmerzen/Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Gesicht

Untersuchungen

Sehr häufig: Verminderte Wachstumsrate (im Altersvergleich reduzierte Körpergrößeund/oder reduziertes Körpergewicht)

Häufig: Anstieg des TSH-Wertes im Blut, Anstieg des Thyreoglobulinspiegels

Gelegentlich: Positiver Befund auf Schilddrüsen-Antikörper

Verletzung und Vergiftung

Gelegentlich: Kontusion§Klasseneffekt für Interferon-alfa enthaltende Produkte - berichtet unter Standard-Interferon-Therapie bei erwachsenenund pädiatrischen Patienten; berichtet unter PegIntron bei Erwachsenen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die in der klinischen Studie mit PegIntron/Ribavirin aufgetretenen Laborwertveränderungen warenmeist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der Leukozytenzahl, der

Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein Anstieg des

Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlichmachen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen Patienten, die

PegIntron in Kombination mit Ribavirin erhielten, Veränderungen der Laborwerte beschrieben, dochkehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieende wieder auf die Ausgangswertezurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurde über Dosierungen berichtet, die dem 10,5fachen der beabsichtigten Dosierung entsprachen.

Die höchste Tagesdosis, über die berichtet wurde, waren 1.200 µg an einem Tag. Im Allgemeinenentsprechen die Nebenwirkungen, über die bei Fällen von Überdosierung von PegIntron berichtetwurde, dem für PegIntron bekannten Nebenwirkungsprofil. Jedoch kann der Schweregrad erhöht sein.

Standardmethoden zur Erhöhung der Elimination des Arzneimittels, wie z.B. eine Dialyse, haben sichals nicht brauchbar gezeigt. Es existiert kein spezifisches Antidot für PegIntron. Daher werden im Falleiner Überdosierung eine symptomatische Behandlung sowie eine enge Überwachung des Patientenempfohlen. Sofern verfügbar, wird den verordnenden Ärzten empfohlen, Kontakt mit einer

Giftnotrufzentrale aufzunehmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulantien, Interferone, ATC-Code: L03AB10.

Rekombinantes Interferon alfa-2b ist kovalent an Monomethoxy-Polyethylenglycol gebunden. Derdurchschnittliche Substitutionsgrad beträgt 1 Mol Polymer/Mol Protein. Die durchschnittliche

Molekülmasse des Polymers liegt bei ungefähr 31.300 Dalton, wobei der Proteinanteil ungefähr19.300 Dalton ausmacht.

Sowohl in vitro- als auch in vivo-Studien weisen darauf hin, dass die biologische Wirkung von

PegIntron auf seinen Anteil an Interferon alfa-2b zurückzuführen ist.

Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren aufder Zelloberfläche binden. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine Speziesspezifitätnachgewiesen werden. Bestimmte Affenarten, z.B. Rhesusaffen, sind jedoch empfänglich für einepharmakodynamische Stimulation mit menschlichen Typ I-Interferonen.

Sobald es an die Zellmembran gebunden ist, setzt Interferon eine komplexe Kette intrazellulärer

Prozesse in Gang, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgangzumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon verantwortlich ist,einschließlich der Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, der Suppression der

Zellproliferation und solcher immunmodulatorischer Prozesse wie die Steigerung der phagozytären

Aktivität der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivitätder Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen

Wirkung von Interferon beitragen.

Rekombinantes Interferon alfa-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Dergenaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt,man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkungführt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt,dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann.

Die Pharmakodynamik von PegIntron wurde in einer Studie ermittelt, in der gesunden Personen steigende

Einzeldosen verabreicht wurden und die Veränderungen der oralen Temperatur, die Konzentration an

Effektorproteinen wie z.B. Serumneopterin und 2‘5‘-Oligoadenylatsynthetase (2‘5‘-OAS) sowie die Zahlder weißen Blutkörperchen als auch der Neutrophilen bestimmt wurden. Personen, die mit PegIntronbehandelt wurden, zeigten eine geringe dosisabhängige Erhöhung der Körpertemperatur. Nach

Verabreichung von Einzeldosen von PegIntron zwischen 0,25 und 2,0 Mikrogramm/kg/Woche stieg die

Neop terin-Serumkonzentration dosisabhängig an. Die Abnahme der Neutrophilen- und Leukozytenzahlenam Ende der vierten Woche korrelierte mit der PegIntron-Dosis.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit - Erwachsene3-fach-Kombinationstherapie mit PegIntron, Ribavirin und Boceprevir:

Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Monotherapie mit PegIntron und duale Therapie mit PegIntron und Ribavirin

Naive Patienten

Zwei Pivotal-Studien wurden durchgeführt, eine (C/I97-010) mit der PegIntron-Monotherapie, dieandere (C/I98-580) mit PegIntron in Kombination mit Ribavirin. Die für diese Studien ausgewählten

Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-

Ketten-Reaktion (PCR) ( 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische

Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitisausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT-Serum-Spiegel.

In der PegIntron-Monotherapie-Studie wurde eine Gesamtzahl an 916 naiven Patienten mitchronischer Hepatitis C mit PegIntron (0,5, 1,0 oder 1,5 Mikrogramm/kg/Woche) über ein Jahr undeine 6monatige Nachbeobachtungsphase behandelt. Darüber hinaus erhielten 303 Patienten Interferonalfa-2b (3 Millionen Internationale Einheiten [Mio I.E.] dreimal in der Woche) zum Vergleich. Diese

Studie zeigte, dass PegIntron gegenüber Interferon alfa-2b überlegen war (Tabelle 8).

In der PegIntron-Kombinations-Studie wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem derfolgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

- PegIntron (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag), (n = 511).

- PegIntron (1,5 Mikrogramm/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von0,5 Mikrogramm/kg/Woche für 11 Monate) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag), (n = 514).

- Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag)(n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von PegIntron (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) und Ribavirinsignifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin (Tabelle 8),insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 9). Das Langzeitansprechen wurdefestgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte

Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die

Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit PegIntron oder

Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast> 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, warendie Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die  10,6 mg/kg Ribavirin erhielten(Tabelle 9), während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, sogarnoch höher waren.

Tabelle 8 Virologisches Langzeitansprechen (% an HCV-negativen Patienten)

PegIntron-Monotherapie PegIntron + Ribavirin

Behandlungsregime P 1,5 P 1,0 P 0,5 I P 1,5/R P 0,5/R I/R

Anzahl der Patienten 304 297 315 303 511 514 505

Ansprechen nach 49 % 41 % 33 % 24 % 65 % 56 % 54 %

Behandlungsende

Langzeitansprechen 23 %* 25 % 18 % 12 % 54 %** 47 % 47 %

P 1,5 PegIntron 1,5 Mikrogramm/kg

P 1,0 PegIntron 1,0 Mikrogramm/kg

P 0,5 PegIntron 0,5 Mikrogramm/kg

I Interferon alfa-2b 3 Mio I.E.

P 1,5/ R PegIntron (1,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

* p < 0,001 P 1,5 vs. I

** p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabelle 9 Langzeitansprechen bei PegIntron + Ribavirin (abhängig von Ribavirin-Dosis,

Genotyp und Viruslast)

HCV-Genotyp Ribavirin- P 1,5/R P 0,5/R I/R

Dosis(mg/kg)

Alle Genotypen Alle 54 % 47 % 47 % 10,6 50 % 41 % 27 %> 10,6 61 % 48 % 47 %

Genotyp 1 Alle 42 % 34 % 33 % 10,6 38 % 25 % 20 %> 10,6 48 % 34 % 34 %

Genotyp 1 Alle 73 % 51 % 45 % 600.000 I.E./ml  10,6 74 % 25 % 33 %> 10,6 71 % 52 % 45 %

Genotyp 1 Alle 30 % 27 % 29 %> 600.000 I.E./ml  10,6 27 % 25 % 17 %> 10,6 37 % 27 % 29 %

Genotyp 2/3 Alle 82 % 80 % 79 % 10,6 79 % 73 % 50 %> 10,6 88 % 80 % 80 %

P 1,5/R PegIntron (1,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (800 mg)

P 0,5/R PegIntron (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

In der PegIntron-Monotherapie-Studie wurde die Lebensqualität im Allgemeinen wenigerbeeinträchtigt durch 0,5 Mikrogramm/kg an PegIntron als durch 1,0 Mikrogramm/kg PegIntron einmalwöchentlich oder 3 Mio I.E. Interferon alfa-2b dreimal in der Woche.

In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten mit Genotyp 2 oder 3 für 6 Monate PegIntron1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg - 1.400 mgperoral (körpergewichtsadaptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kg die Dosisvon 1.400 mg erhielten) (Tabelle 10). 24 % der Patienten wiesen Bindegewebsbrücken oder Zirrhoseauf (Knodell 3/4).

Tabelle 10 Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches

Ansprechen und Rückfallquote nach HCV-Genotypen und Viruslast*

PegIntron 1,5 g/kg einmal wöchentlich und Ribavirin 800-1.400 mg/Tag

Ansprechen am Anhaltendes virologisches Rückfallquote

Behandlungsende Ansprechen [Relapse][EOT] [SVR]

Alle Studienpatienten 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)

HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42) 600.000 I.E./ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)> 600.000 I.E./ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)

HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166) 600.000 I.E./ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)> 600.000 I.E./ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)

* Alle Studienpatienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 12 der Nachbeobachtungsphase und fehlenden

Daten in Woche 24 der Nachbeobachtungsphase wurden als Patienten mit einem Langzeitansprechen (Responder)betrac htet. Alle Studienpatienten mit fehlenden Daten während und nach Woche 12 der Nachbeobachtungsphasewurden als Patienten mit keinem dauerhaften Therapieerfolg (Non-Responder) in Woche 24 betrachtet.

Bei der in dieser Studie angewendeten Therapiedauer von 6 Monaten war die Therapie besserverträglich als bei der einjährigen Therapiedauer in der Zulassungsstudie zur Kombinationstherapie;siehe Therapieabbrüche 5 % vs. 14 %, Dosierungsänderungen 18 % vs. 49 %.

In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen

Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg PegIntron subkutan einmal wöchentlich in

Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate des dauerhaften

Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50 %. 41 % der Behandelten (97/235) hattenkeinen detektierbaren HCV-RNA-Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In dieser

Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92 % (89/97). Die hohe dauerhafte

Ansprechrate in dieser Patienten-Untergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49) ermittelt und inder Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweisemit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisikoverbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine große randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung über48 Wochen mit zwei PegIntron/Ribavirin-Regimen [PegIntron 1,5 µg/kg und 1 µg/kg einmalwöchentlich subkutan verabreicht, beide in Kombination mit 800 bis 1.400 mg Ribavirin peroraltäglich (in zwei geteilten Dosen)] und Peginterferon alfa-2a 180 µg einmal wöchentlich subkutanverabreicht mit 1.000 bis 1.200 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen) bei3.070 behandlungs-naiven Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C mit HCV-Genotyp 1. Das

Ansprechen auf die Behandlung wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) gemessen,das als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach der Behandlung definiert ist (siehe

Tabelle 11).

Tabelle 11 Virologisches Ansprechen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der

Behandlung, Relapse-Rate* und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)

Behandlungsgruppe % (Anzahl) der Patienten

PegIntron 1,5 µg/kg + PegIntron 1 µg/kg + Peginterferon alfa-2a

Ribavirin Ribavirin 180 µg + Ribavirin

Nicht nachweisbare

HCV-RNA in 40 (407/1.019) 36 (366/1.016) 45 (466/1.035)

Behandlungswoche 12

Ansprechen am Ende53 (542/1.019) 49 (500/1.016) 64 (667/1.035)der Behandlung

Relapse 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

SVR 40 (406/1.019) 38 (386/1.016) 41 (423/1.035)

SVR bei Patienten mitnicht nachweisbarer81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)

HCV-RNA in

Behandlungswoche 12

* (HCV-RNA PCR assay, mit einer unteren Nachweisgrenze von 27 I.E./ml)

Ausbleiben eines frühen virologischen Ansprechens zu Behandlungswoche 12 (nachweisbare HCV-RNAmit einer < 2 log10 Reduktion vom Ausgangswert) war ein Kriterium für den Behandlungsabbruch.

In al len drei Behandlungsgruppen waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten ähnlich. Bei

Patienten mit afro-amerikanischem Ursprung (der als schlechter prognostischer Faktor für die HCV-

Eliminierung bekannt ist), führte die Behandlung mit der PegIntron (1,5 µg/kg)/Ribavirin

Kombinationstherapie zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate im Vergleich zur

PegIntron 1 µg/kg-Dosis. Bei der Dosis von PegIntron 1,5 µg/kg und Ribavirin waren die anhaltendenvirologischen Ansprechraten niedriger bei Patienten mit Zirrhose, bei Patienten mit normalen ALT-

Spiegeln, bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 600.000 I.E./ml und bei Patienten, die> 40 Jahre alt waren. Kaukasische Patienten hatten eine höhere Rate an anhaltendem virologischem

Ansprechen im Vergleich zu Afro-Amerikanern. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-

RNA am Ende der Behandlung betrug die Relapse-Rate 24 %.

Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischen Ansprechen - Naive Patienten

Virologisches Ansprechen in Woche 12 ist definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 2 log-

Stufen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Virologisches Ansprechen in Woche 4,definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe oder nicht mehr nachweisbare HCV-

RNA-Spiegel. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungswoche 12) haben sich alsprädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 12).

Tabe lle 12 Vorhersagewert des virologischen Ansprechens während der Behandlung mit

PegIntron 1,5 µg/kg/800-1.400 mg Ribavirin Kombinationstherapie

Negativ Positiv

Kein

Ansprechen Kein Ansprechen Anhaltenin der anhaltendes Negativer in der -des Positiver

Behandlungs Anspre- Vorhersage Behandlungs Anspre- Vorhersage

- woche chen -wert -woche chen -wert

Genotyp 1*

In

Woche 4***(n=950)

HCV-RNA- 834 539 65 % 116 107 92 %negativ (539/834) (107/116)

HCV-RNA- 220 210 95 % 730 392 54 %negativ (210/220) (392/730)oder≥ 1-log

Abnahmeder

Viruslast

In

Woche 12**

*(n=915)

HCV-RNA- 508 433 85 % 407 328 81 %negativ (433/508) (328/407)

HCV-RNA- 206 205 N/A† 709 402 57 %negativ (402/709)oder≥ 2 log-

Abnahmeder

Viruslast

Genotyp 2, 3**

In Woche 12(n= 215)

HCV-RNA- 2 1 50 % 213 177 83 %negativ (1/2) (177/213)oder≥ 2 log-

Abnahmeder

Viruslast

*Genotyp 1 erhält 48 Wochen Behandlung

**Genotyp 2, 3 erhält 24 Wochen Behandlung

***Dargestellte Ergebnisse sind von einem einzelnen Zeitpunkt. Ein Patient kann fehlen oder ein unterschiedliches Ergebnisfür Woche 4 oder Woche 12 gehabt haben.† Diese Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom

Ausgangswert < 2 log10 beträgt, sollten die Patienten die Therapie abbrechen. Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positivist und die Abnahme vom Ausgangswert ≥ 2 log10 beträgt, ist die HCV-RNA in Woche 24 erneut zu testen und, fallspositiv, sollten die Patienten die Therapie abbrechen.

Der negative Vorhersagewert für anhaltendes Ansprechen bei Patienten, die mit der PegIntron-

Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98 %.

HCV/HIV-co-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das

Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 13 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC;

P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patientenmit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurdenrandomisiert, entweder PegIntron (1,5 µg/kg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen zu erhalten miteiner Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte,monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis Ceinschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder PegIntron(100 oder 150 µg /Woche gewichtsbasiert) und Ribavirin (800-1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) oder

Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) und Ribavirin (800-1.200 mg/Taggewichtsbasiert) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtungszeitvon 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von< 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen mit einer 6-monatigen

Nachbeobachtungszeit therapiert wurden.

Tabelle 13 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach PegIntronin Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Studie 11 Studie 22

PegIntron Interferon

Interferon (100 oder alfa-2b

PegIntron alfa-2b 150c (3 Mio I.E.(1,5 µg/kg/ (3 Mio I.E. µg/Woche) + TIW)

Woche) + TIW) + Ribavirin +Ribavirin

Ribavirin Ribavirin p- (800- (800-b(800 mg) (800 mg) Werta 1.200 mg)d 1.200 mg)d p-Wert

Alle 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017

Genotyp 1, 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007

Genotyp 2, 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche.a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi Quadrat-Test.b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.c: Patienten < 75 kg erhielten 100 µg/Woche PegIntron und Patienten ≥ 75 kg erhielten 150 µg/Woche PegIntron.d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60-75 kg und 1.200 mg bei Patienten> 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisches Ansprechen: Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1durchgeführt und waren für 210 von 412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score alsauch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit PegIntron in Kombination mit

Ribavirin behandelt worden waren. Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei

Metavir und -1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und -0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern.

In Bezug auf die Aktivität zeigte ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine

Verbesserung - kein Patient zeigte eine Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studiebei der Fibrose beobachtet. Die Steatose war signifikant verbessert bei Patienten, die mit HCV

Genotyp 3 infiziert waren.

Re-T herapie mit PegIntron/Ribavirin bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie

In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer Fibrose, die aufeine vorangegangene Kombinationstherapie mit alfa Interferon/Ribavirin nicht angesprochen hatten,mit 1,5 Mikrogramm/kg PegIntron subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosenvon Ribavirin einer Re-Therapie unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurdeals Rückfall (Relapse) oder als Nichtansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am

Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, setzten die Therapie bis Woche 48fort und wurden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das

Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlungdefiniert. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) ist als nichtnachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 14).

Tabelle 14 Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversagen

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNAin Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie

Gesamt-

Interferon alfa/Ribavirin Peginterferon alfa/Ribavirin population*

Ansprechen SVR % (n/N) Ansprechen SVR % (n/N) SVR % (n/N)

Woche 12 % 99 % CI Woche 12 % 99 % CI 99 % CI(n/N) (n/N)

Gesamt 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7(549/1.423) (326/549) (272/863) (137/272) (497/2.293)54,0; 64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9

Vorangegangenes

Ansprechen

Relapse 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7 (243/645)(121/203) (200/344) (105/200) 32,8; 42,650,7; 68,5 43,4; 61,6

Genotyp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (134/468)39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 55,8 23,3; 34,0

Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173)60,2; 87,0 50,9; 78,9 51,7; 70,8

Non-Response 28,6 (258/903) 57,0 12,4 44,1 (26/59) 13,6(147/258) (59/476) 27,4; 60,7 (188/1.385)49,0; 64,9 11,2; 15,9

Genotyp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1.242)42,1; 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1

Genotyp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137)56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0

Genotyp1 30,2 51,3 23,0 42,6 (69/162) 14,6(343/1.135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1.846)44,4; 58,3 12,5; 16,72/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 63,5 (61/96) 55,3 (203/367)(135/185) (96/127) 50,9; 76,2 48,6; 62,064,6; 81,44 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67)42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5

METAVIR

Fibrose-Score

F2 46,0 (193/420) 66,8 33,6 57,7 (45/78) 29,2 (191/653)(129/193) (78/232) 43,3; 72,1 24,7; 33,858,1; 75,6

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNAin Behandlungswoche 12 und SVR nach Re-Therapie

Gesamt-

Interferon alfa/Ribavirin Peginterferon alfa/Ribavirin population*

Ansprechen SVR % (n/N) Ansprechen SVR % (n/N) SVR % (n/N)

Woche 12 % 99 % CI Woche 12 % 99 % CI 99 % CI(n/N) (n/N)

F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 51,3 (40/78) 21,9 (147/672)(102/163) (78/241) 36,7; 65,9 17,8; 26,052,8; 72,3

F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966)40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5

Baseline

Viruslast

HVL (>600.000 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6

I.E./ml) (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1.441)48,4; 63,7 14,1; 19,1

LVL (≤600.000 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848)

I.E./ml) (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,255,2; 70,4

NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen

Therapiephase.

Plasma-HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase Kettenreaktion(PCR) Assays in einem Zentrallabor bestimmt.

*Die Intent-to-treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nichtbestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-

Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 I.E./ml). In dieser

Untergruppe gab es eine 56 %ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei

Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oderpegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ waren,betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Patienten mit einem Abfallder Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12 %.

Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin wares weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei

Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin(12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur eingeringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangenen Therapie odervorangegangenem Ansprechen.

Langfristige Wirksamkeitsdaten - Erwachsene

Eine große Langzeit-Follow-Up-Studie schloss 567 Patienten ein, die in einer vorhergehenden Studiemit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studie war, die

Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische

Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 327 Patienten wurden mindestens5 Jahre nachbeobachtet und nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen zeigten im Laufe der

Studie einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle

Patienten 99 % (95 % CI: 98-100 %). Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer

Behandlung der chronischen Hepatitis C mit PegIntron (mit oder ohne Ribavirin) führt zu eineranhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer 'Heilung“der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen(einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Klin ische Wirksamkeit und Sicherheit - Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C undnachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie rekrutiert und - je nach HCV-

Genotyp und Viruslast bei Studienbeginn - über 24 oder 48 Wochen mit Ribavirin 15 mg/kg pro Tagund PegIntron 60 µg/m2 einmal wöchentlich behandelt. Alle Patienten wurden nach Behandlungsendeüber 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt, davon 52 % Mädchen,89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % im Alter von < 12 Jahren. Das

Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C.

Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit schwer fortgeschrittener Erkrankung und aufgrund des

Potenzials für unerwünschte Wirkungen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Kombinationstherapiemit PegIntron und Ribavirin bei diesem Patientenkollektiv sorgfältig abgewogen werden (siehe

Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Tabelle 15 Rate des virologischen Langzeitansprechens (na,b [%]) bei zuvor unbehandelten

Kindern und Jugendlichen, sortiert nach Genotyp und Therapiedauer - Alle

Patienten n = 10724 Wochen 48 Wochen

Alle Genotypen 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)

Genotyp 1 - 38/72 (53 %)

Genotyp 2 14/15 (93 %) -

Genotyp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %)

Genotyp 4 - 4/5 (80 %)a: Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsende. Untere

Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp und der entsprechend zugewiesenen

c: Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauerbei 24 Wochen. Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer hohen Viruslast (≥ 600.000 I.E./ml) lag die geplante

Behandlungsdauer bei 48 Wochen.

Langfristige Wirksamkeitsdaten - Kinder und Jugendliche

Insgesamt 94 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen einermultizentrischen Studie behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige empirische Langzeit-

Nachbeobachtungsstudie rekrutiert. Hiervon zeigten 63 ein Langzeitansprechen. Das Ziel der Studiewar die jährliche Evaluierung des Anhaltens des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die

Beurteilung der Auswirkungen einer kontinierlichen viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei

Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 24- oder 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferonalfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten.

Nach 5 Jahren schlossen 85 % (80/94) aller rekrutierten Patienten und 86 % (54/63) aller Patienten mit

Langzeitansprechen die Studie ab. Keiner der pädiatrischen Patienten mit SVR erlitt einen Rückfallinnerhalb der 5-jährigen Nachbeobachtung.

PegIntron ist ein gut beschriebenes, mit Polyethylenglycol modifiziertes ('pegyliertes“) Derivat von

Interferon alfa-2b und ist überwiegend aus monopegylierten Abkömmlingen zusammengesetzt. Die

Plasmahalbwertzeit von PegIntron ist im Vergleich zu nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b verlängert.

PegIntron hat die Fähigkeit zu freiem Interferon alfa-2b zu depegylieren. Die biologische Aktivität derpegylierten Isomere ist qualitativ ähnlich, aber schwächer als bei freiem Interferon alfa-2b.

Maximale Serumkonzentrationen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach subkutaner Verabreichungder Dosis auf und halten bis zu 48-72 Stunden nach Verabreichung der Dosis an.

PegIntron Cmax und AUC-Werte steigen dosisabhängig an. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumenbeträgt 0,99 l/kg.

Bei mehrfacher Applikation tritt eine Akkumulation an immunoreaktiven Interferonen auf. Jedoch gibt esnur einen mäßigen Anstieg an biologischer Aktivität, wie durch ein Bioassay bestimmt wurde.

Die mittlere PegIntron Eliminationshalbwertzeit ist annähernd 40 Stunden (Standardabweichung:13,3 Stunden) mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/h/kg. Die an der Clearance des Interferonsbeteiligten Mechanismen beim Menschen sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die renale Eliminationscheint jedoch nur einen geringen Anteil (annähernd 30 %) an der scheinbaren Clearance von PegIntronzu haben.

Die renale Clearance scheint einen Anteil von 30 % an der Gesamtclearance von PegIntron zu haben. Ineiner Einzel-Dosis-Studie (1,0 Mikrogramm/kg) bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion stiegen Cmax,

AUC und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Grad der Nierenschädigung an.

Nach der mehrfachen Applikation von PegIntron (einmal wöchentlich 1,0 µg/kg subkutan über vier

Wochen verabreicht) ist die Clearance von PegIntron im Vergleich zu Patienten mit normaler

Nierenfunktion bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min)im Durchschnitt um 17 % und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance15-29 ml/min) im Durchschnitt um 44 % verringert. Die Clearance war, basierend auf Daten einer

Einmalapplikation, ähnlich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysiertwurden, und bei dialysepflichtigen Patienten. Die Dosis von PegIntron für eine Monotherapie solltebei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung verringert werden (siehe Abschnitte4.2 und 4.4). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit PegIntron in

Kombination mit Ribavirin behandelt werden (duale Therapie oder 3-fach-Kombinationstherapie) (siehe

Abschnitt 4.3).

Aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Interferon wirdempfohlen, dass Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung während der Behandlung mit

PegIntron engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von PegIntron bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist nichtuntersucht worden.

Ältere Patienten  65 Jahre

Die Pharmakokinetik einer subkutan verabreichten Einzeldosis von PegIntron in einer Dosisvon 1,0 Mikrogramm/kg wurde durch das Alter nicht beeinflusst. Die Daten zeigen, dass eine Anpassungder PegIntron-Dosis mit fortschreitendem Alter nicht notwendig ist.

Pädiatrische Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von PegIntron und Ribavirin (Kapseln oder Lösung zum

Einnehmen) nach Mehrfachdosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit chronischer

Hepatitis C wurden im Rahmen einer klinischen Studie geprüft. Bei Kindern und jugendlichen Patienten,die PegIntron in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosierung von 60 µg/m2/Woche erhalten,liegt das geschätzte log-transformierte Expositionsverhältnis während des Applikationsintervalls um58 % (90 %-CI: 141-177 %) höher als bei Erwachsenen, die eine Dosierung von 1,5 µg/kg/Wocheerhalten.

Interferon neutralisierende Faktoren

Bestimmungen auf Interferon neutralisierende Faktoren wurden an Serumproben von Patientendurchgeführt, die PegIntron in der klinischen Studie erhielten. Interferon neutralisierende Faktoren sind

Antikörper, die die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die klinische Inzidenz anneutralisierenden Faktoren bei Patienten, die PegIntron in einer Dosis von 0,5 Mikrogramm/kg erhielten,betrug 1,1 %.

Über gang in die Samenflüssigkeit

Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der

Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische

Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach

Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von

Ribavirin extrem begrenzt.

PegIntron

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, traten auch nicht in

Toxizitätsstudien an Affen auf. Diese Studien waren aufgrund des Auftretens von Anti-Interferon-

Antikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt.

Reproduktionsstudien mit PegIntron wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primatenabortive Wirkungen. PegIntron wird wahrscheinlich diese Wirkung ebenfalls entfalten. Auswirkungenauf die Fertilität wurden nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile dieses Arzneimittels indie Muttermilch von Versuchstieren oder Menschen übergehen (siehe auch Abschnitt 4.6 für wichtige

Daten zur Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen). PegIntron zeigte kein genotoxisches Potential.

Die relative Nicht-Toxizität von Monomethoxy-Polyethylenglycol (mPEG), das in vivo aus PegIntrondurch Metabolisierung freigesetzt wird, wurde in präklinischen Studien auf akute und subchronische

Toxizität an Nagern und Affen, standardisierten embryofetalen Entwicklungsstudien und in in vitro

Mutagenitäts-Tests gezeigt.

PegIntron und Ribavirin

Bei der kombinierten Anwendung mit Ribavirin verursachte PegIntron keine Nebenwirkungen, dienicht vorher bei jedem der arzneilich wirksamen Bestandteile allein aufgetreten sind. Die häufigste,behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mäßig ausgeprägte Anämie, deren

Schweregrad größer war als der, der durch jeden der arzneilich wirksamen Bestandteile alleinverursacht wurde.

Es wurden keine Studien an Jungtieren durchgeführt, um die Wirkungen der Therapie von PegIntronauf das Wachstum, Entwicklung, Geschlechtsreifung und Verhalten zu untersuchen. Präklinische

Toxizitätsstudien an neugeborenen Ratten zeigten nach Verabreichung von Ribavirin einegeringfügige, dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums (siehe Abschnitt 5.3 der

Fachinformation zu Rebetol falls PegIntron in Kombination mit Ribavirin angewendet wird).

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden(siehe Abschnitt 6.6). Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittelnicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Vor der Zubereitung3 Jahre.

Nach der Zubereitung

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 24 Stunden bei 2°C-8°Cgezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofortangewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Verabreichungin der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C-8°C sein.

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Das Pulver ist in einer 2 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Flintglas) abgefüllt, die mit einem

Butylgummistopfen und einer Aluminium-Flip-off-Dichtung mit Schnappdeckel aus Polypropylenverschlossen ist. Das Lösungsmittel ist in einer 2 ml-Ampulle (Typ-I-Flintglas) abgefüllt.

PegIntron wird wie folgt angeboten: 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 1 Ampulle mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia; 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 1 Injektionsspritze, 2 Injektionsnadelnund 1 Reinigungstupfer; 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 4 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia; 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 4 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 4 Injektionsspritzen, 8 Injektionsnadelnund 4 Reinigungstupfer; 6 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 6 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia; 12 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 12 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 12 Injektionsspritzen, 24 Injektionsnadelnund 12 Reinigungstupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

PegIntron 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von

PegIntron zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede

Durc hstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron-Pulver, um eine Verabreichungder auf den Packmitteln erwähnten Dosis an PegIntron Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten.

Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 50 Mikrogramm/0,5 ml.

PegIntron 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von

PegIntron zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede

Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron-Pulver, um eine Verabreichungder auf den Packmitteln erwähnten Dosis an PegIntron Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten.

Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 80 Mikrogramm/0,5 ml.

PegIntron 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 mlder Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von PegIntron zur

Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflascheeinen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron-Pulver, um eine Verabreichung der auf den

Packmitteln erwähnten Dosis an PegIntron Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte

Lösung hat eine Konzentration von 100 Mikrogramm/0,5 ml.

PegIntron 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 mlder Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von PegIntron zur

Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflascheeinen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron-Pulver, um eine Verabreichung der auf den

Packmitteln erwähnten Dosis an PegIntron Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte

Lösung hat eine Konzentration von 120 Mikrogramm/0,5 ml.

PegIntron 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von

PegIntron zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede

Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und PegIntron-Pulver, um eine Verabreichungder auf den Packmitteln erwähnten Dosis an PegIntron Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten.

Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 150 Mikrogramm/0,5 ml.

Unter Verwendung einer sterilen Injektionsspritze und Injektionsnadel sind in die PegIntron-

Durchstechflasche 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke zu spritzen. Durch vorsichtiges Schütteln wirddas Pulver vollständig gelöst. Die entsprechende Dosis kann dann mit einer sterilen Injektionsspritzeentnommen und injiziert werden. Detaillierte Anwendungshinweise werden im Anhang der

Gebrauchsinformation bereitgestellt.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell zuprüfen. Die zubereitete Lösung sollte klar und farblos sein. Bei Verfärbungen oder Vorliegen von

Partikeln darf die Lösung nicht verwendet werden. Etwaige nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

PegIntron 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/131/001

EU/1/00/131/002

EU/1/00/131/003

EU/1/00/131/004

EU/1/00/131/005

EU/1/00/131/026

PegIntron 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/131/006

EU/1/00/131/007

EU/1/00/131/008

EU/1/00/131/009

EU/1/00/131/010

EU/1/00/131/027

PegIntron 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/131/011

EU/1/00/131/012

EU/1/00/131/013

EU/1/00/131/014

EU/1/00/131/015

EU/1/00/131/028

PegIntron 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/131/016

EU/1/00/131/017

EU/1/00/131/018

EU/1/00/131/019

EU/1/00/131/020

EU/1/00/131/029

PegIntron 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/131/021

EU/1/00/131/022

EU/1/00/131/023

EU/1/00/131/024

EU/1/00/131/025

EU/1/00/131/030

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Mai 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Mai 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.