ONTRUZANT 150mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon conține trastuzumab 150 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs în suspensie de cultură de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) și purificat prin mai multe etape de cromatografie, incluzând proceduri de inactivare virală specifică și de eliminare.

Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon conține trastuzumab 420 mg, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs în suspensie de cultură de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) și purificat prin mai multe etape de cromatografie, incluzând proceduri de inactivare virală specifică și de eliminare.

Soluția reconstituită de Ontruzant conține trastuzumab 21 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben-pal.

Cancer mamar

Cancer mamar metastatic

Ontruzant este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastatic (CMM),

HER2 pozitiv:

- ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste tratamente nu erau indicate. Pacienții cu receptori hormonali pozitivi trebuie, de asemenea, să fi prezentat un eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu era indicat.

- în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică și pentru care nu este indicat tratamentul cu antracicline.

- în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.

- în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru tratamentul pacientelor în perioada de postmenopauză, cu CMM cu receptori hormonali pozitivi, care nu au fost tratate anterior cu trastuzumab.

Ontruzant este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar incipient (CMI),

HER2 pozitiv:

- după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul) (vezi pct. 5.1).

- după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel.

- în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină.

- în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu Ontruzant, pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Ontruzant trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer mamar metastatic sau incipient, ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2 sau care prezintă amplificarea genei HER2, determinate prin metode precise și validate (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Cancer gastric metastatic

Ontruzant în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și cisplatină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric metastatic sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.

Ontruzant trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric metastatic (CGM), ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2, definită printr-un scor IHC2+ și confirmate printr-un rezultat SISH sau

FISH, sau un scor IHC3+. Trebuie utilizate metode de testare precise și validate (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Testarea HER2 este obligatorie înainte de inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4 și 5.1). Tratamentul cu

Ontruzant trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea chimioterapiei citotoxice (vezi pct. 4.4) și trebuie administrat numai de către un profesionist din domeniul sănătății.

Ontruzant forma intravenoasă nu este destinat administrării subcutanate și trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă.

În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să verificați etichetele flaconului pentru a fi siguri că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Ontruzant (trastuzumab) și nu alte produse care conțin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab emtansine sau trastuzumab deruxtecan).

Cancer mamar metastatic

Schema terapeutică la trei săptămâni

Doza inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

Schema terapeutică săptămânală

Doza inițială de încărcare de Ontruzant recomandată este de 4 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere săptămânală de Ontruzant recomandată este de 2 mg/kg greutate corporală, începând la o săptămână după administrarea dozei de încărcare.

Administrarea în asociere cu paclitaxel sau docetaxel

În studiile clinice pivot (H0648g, M77001), paclitaxel sau docetaxel a fost administrat în ziua care urmează primei doze de trastuzumab (pentru doze, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru paclitaxel sau docetaxel) și imediat după dozele următoare de trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată.

Administrarea în asociere cu un inhibitor de aromatază

Într-un studiu clinic pivot (BO16216), trastuzumab și anastrozol au fost administrate din ziua 1. Nu au existat restricții privind intervalele de administrare între trastuzumab și anastrozol (pentru doze, vezi

RCP pentru anastrozol sau alți inhibitori de aromatază).

Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni

În schema terapeutică la trei săptămâni, doza inițială de încărcare de Ontruzant recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere de Ontruzant recomandată la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

În schema terapeutică săptămânală (doza inițială de încărcare este de 4 mg/kg, urmată de 2 mg/kg în fiecare săptămână), concomitent cu paclitaxel după chimioterapia cu doxorubicină și ciclofosfamidă.

Vezi pct. 5.1 pentru dozele corespunzătoare chimioterapiei combinate.

Cancer gastric metastatic

Schema terapeutică la trei săptămâni

Doza inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată la intervale de trei săptămâni este de 6 mg/kg greutate corporală, începând la trei săptămâni după administrarea dozei de încărcare.

Cancer mamar și cancer gastric

Pacienții cu CMM sau CGM trebuie tratați cu Ontruzant până la progresia bolii. Pacienții cu CMI trebuie tratați cu Ontruzant pe o perioadă de un an sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an la pacienții cu CMI (vezi pct. 5.1).

Nu s-au efectuat reduceri ale dozei de trastuzumab în cursul studiilor clinice. Pacienții pot continua tratamentul în timpul perioadelor de mielosupresie reversibilă indusă de chimioterapie, dar în tot acest timp trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea complicațiilor neutropeniei. A se consulta RCP pentru paclitaxel, docetaxel sau inhibitor de aromatază, pentru informații privind reducerea dozelor sau întârzierea administrării.

Dacă procentajul fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială ȘI sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată insuficiență cardiacă congestivă simptomatică (ICC), trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu Ontruzant, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Toți acești pacienți trebuie îndrumați către un medic cardiolog pentru evaluare și trebuie monitorizați ulterior.

Dacă pacientul a omis administrarea unei doze de Ontruzant, timp de o săptămână sau mai puțin, atunci doza uzuală de întreținere (schema terapeutică săptămânală: 2 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 6 mg/kg) trebuie administrată cât mai curând posibil. Nu se așteaptă până la ciclul următor planificat. Următoarele doze de întreținere trebuie administrate după 7 zile sau după 21 de zile, conform schemei terapeutice săptămânale sau, respectiv, schemei terapeutice la trei săptămâni.

Dacă pacientul a omis administrarea unei doze de Ontruzant timp de mai mult de o săptămână, medicamentul trebuie să se administreze în doză de reîncărcare, pe parcursul a 90 minute (schema terapeutică săptămânală: 4 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 8 mg/kg), cât mai curând posibil. Următoarele doze de întreținere de Ontruzant (schema terapeutică săptămânală: 2 mg/kg; schema terapeutică la trei săptămâni: 6 mg/kg) trebuie administrate după 7 zile sau după 21 de zile, conform schemei terapeutice săptămânale sau, respectiv, schemei terapeutice la trei săptămâni.

Nu au fost efectuate studii specifice de farmacocinetică la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Într-o analiză populațională a farmacocineticii, vârsta și insuficiența renală nu au afectat cinetica trastuzumabului.

Ontruzant nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Ontruzant este pentru administrare intravenoasă. Doza de încărcare trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute. Administrarea sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus este interzisă. Perfuzia intravenoasă de Ontruzant trebuie administrată de personalul sanitar specializat în controlul anafilaxiei și trebuie să fie disponibilă o trusă de urgență. Pacienții trebuie supravegheați timp de cel puțin șase ore după începerea administrării primei perfuzii și timp de două ore după începerea administrării următoarelor perfuzii, pentru identificarea simptomelor precum febră, frisoane sau a altor simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Întreruperea sau administrarea lentă a perfuziei poate ajuta la controlul unor astfel de simptome.

Perfuzia poate fi reluată când simptomele dispar.

Dacă doza inițială de încărcare este bine tolerată, dozele următoare pot fi administrate sub formă de perfuzii cu durata de 30 de minute.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea Ontruzant forma intravenoasă înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Dispnee severă de repaus din cauza complicațiilor afecțiunii maligne avansate sau care necesită oxigenoterapie suplimentară.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Testarea HER2 trebuie efectuată într-un laborator specializat care poate asigura validarea adecvată a procedurilor de testare (vezi pct. 5.1).

În prezent, nu sunt disponibile date din studiile clinice, privind repetarea tratamentului la pacienții tratați anterior cu trastuzumab ca tratament adjuvant.

Disfuncție cardiacă

Considerații generale

Pacienții tratați cu trastuzumab prezintă un risc crescut de a dezvolta ICC (clasa II-IV conform New

York Heart Association [NYHA]) sau disfuncție cardiacă asimptomatică. Aceste evenimente au fost observate la pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab în monoterapie sau în asociere cu paclitaxel sau docetaxel, în special după chimioterapia cu antracicline (doxorubicină sau epirubicină).

Acestea pot fi moderate până la severe și au fost asociate cu deces (vezi pct. 4.8). Suplimentar, este necesară precauție în cazul tratamentului pacienților cu risc cardiac crescut, de exemplu cu hipertensiune arterială, boală arterială coronariană documentată, ICC, FEVS < 55%, vârstă înaintată.

Toți pacienții candidați pentru tratamentul cu trastuzumab, în special cei expuși anterior la o antraciclină și la ciclofosfamidă (AC), au nevoie de o evaluare cardiacă inițială care să includă anamneza și examinarea fizică, electrocardiogramă (ECG), ecocardiogramă și/sau angiografie radionuclidă (MUGA) sau imagistică prin rezonanță magnetică. Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienților care dezvoltă disfuncție cardiacă. Evaluările cardiace, așa cum au fost efectuate inițial, trebuie repetate la interval de 3 luni în timpul tratamentului și la interval de 6 luni după încetarea tratamentului, timp de până la 24 de luni de la ultima administrare a trastuzumab.

Înainte de a decide inițierea tratamentului cu trastuzumab, trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc.

Conform analizei de farmacocinetică populațională a tuturor datelor disponibile, trastuzumabul poate rămâne în circulația sangvină timp de până la 7 luni după oprirea tratamentului cu trastuzumab (vezi pct. 5.2). Pacienții tratați cu antracicline după oprirea tratamentului cu trastuzumab pot prezenta risc crescut de disfuncție cardiacă. Dacă este posibil, medicii trebuie să evite tratamentele bazate pe antracicline o perioadă de până la 7 luni după oprirea terapiei cu trastuzumab. Dacă sunt utilizate antraciclinele, funcția cardiacă a pacientului trebuie monitorizată cu atenție.

Evaluarea cardiologică standard trebuie luată în considerare la pacienții la care există riscuri cardiovasculare după screening-ul inițial. Funcția cardiacă trebuie monitorizată în timpul tratamentului la toți pacienții (de exemplu, la interval de 12 săptămâni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienților care dezvoltă disfuncție cardiacă. La pacienții care dezvoltă disfuncție cardiacă asimptomatică se pot face evaluări mai frecvente (de exemplu, la interval de 6-8 săptămâni).

Dacă pacienții prezintă o diminuare progresivă a funcției ventriculului stâng, dar rămân asimptomatici, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului, dacă nu s-a observat niciun beneficiu clinic al terapiei cu trastuzumab.

Siguranța continuării sau reluării tratamentului cu trastuzumab la pacienții care au prezentat disfuncție cardiacă nu a fost studiată prospectiv. Dacă procentajul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială ȘI sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a trastuzumabului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.

Toți acești pacienți trebuie îndrumați către un medic cardiolog pentru evaluare și trebuie monitorizați ulterior.

Dacă pacienții dezvoltă insuficiență cardiacă simptomatică în timpul tratamentului cu trastuzumab, aceasta trebuie tratată cu medicamente pentru tratamentul standard al ICC. Majoritatea pacienților care au dezvoltat ICC sau disfuncție cardiacă asimptomatică în studiile clinice pivot au prezentat o ameliorare după administrarea tratamentului standard pentru ICC, care a constat dintr-un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA) și un beta-blocant. Majoritatea pacienților cu simptome cardiace și dovezi ale beneficiilor clinice ale tratamentului cu trastuzumab au continuat terapia fără evenimente clinice cardiace suplimentare.

Cancer mamar metastatic

Trastuzumabul și antraciclinele nu trebuie administrate concomitent, în asociere, pentru tratamentul

CMM.

Pacienții cu CMM care au fost tratați anterior cu antracicline prezintă, de asemenea, risc de disfuncție cardiacă în cazul tratamentului cu trastuzumab, deși riscul este mai redus decât în cazul utilizării terapiei asociate cu trastuzumab și antracicline.

În cazul pacienților cu CMI, evaluările cardiace, așa cum au fost realizate inițial, trebuie repetate la interval de 3 luni în timpul tratamentului și la interval de 6 luni după întreruperea tratamentului, timp de până la 24 de luni de la ultima administrare a trastuzumabului. La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare a trastuzumabului sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.

Pacienții cu antecedente de infarct miocardic (IM), angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), FEVS < 55%, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată (hipertensiunea arterială controlată prin tratament medical standard a fost considerată eligibilă) și efuziune pericardică semnificativă din punct de vedere hemodinamic au fost excluși din studiile clinice pivot cu tratamente adjuvante și neoadjuvante cu trastuzumab desfășurate la pacienții cu CMI și, prin urmare, tratamentul nu este recomandat la acești pacienți.

Trastuzumabul și antraciclinele nu trebuie administrate concomitent, în asociere, în tratamentul adjuvant.

La pacienții cu CMI, a fost observată o creștere a incidenței evenimentelor cardiace simptomatice și asimptomatice la administrarea de trastuzumab după chimioterapia cu antracicline, comparativ cu administrarea unei scheme terapeutice care conține docetaxel și carboplatină fără antracicline ș i a fost mai marcată atunci când trastuzumabul a fost administrat concomitent cu taxani decât atunci când a fost administrat secvențial cu taxani. Indiferent de schema terapeutică utilizată, majoritatea evenimentelor cardiace simptomatice au apărut în primele 18 luni. În unul dintre cele 3 studii clinice pivot efectuate, în care a fost disponibilă o perioadă mediană de urmărire de 5,5 ani (BCIRG006), a fost observată o creștere continuă a frecvenței cumulate a evenimentelor cardiace simptomatice sau a celor legate de FEVS la pacienții la care s-a administrat trastuzumab concomitent cu un taxan după tratamentul cu antracicline, de până la 2,37% comparativ cu aproximativ 1% în două brațe comparatoare (antraciclină plus ciclofosfamidă urmate de taxan și taxan, carboplatină și trastuzumab).

Factorii de risc pentru un eveniment cardiac, identificați în patru studii ample adjuvante, au inclus vârsta înaintată (> 50 ani), valoarea scăzută a FEVS (< 55%) la momentul inițial, înainte sau după inițierea tratamentului cu paclitaxel, scăderea valorii FEVS cu 10-15 puncte și utilizarea anterioară sau concomitentă a medicației antihipertensive. La pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab după finalizarea unei chimioterapii adjuvante, riscul de disfuncție cardiacă a fost asociat cu o creștere a dozei cumulative de antraciclină administrate înaintea inițierii tratamentului cu trastuzumab și cu un indice de masă corporală (IMC) > 25 kg/m .

Tratament neoadjuvant-adjuvant

La pacienții cu CMI eligibili pentru tratamentul neoadjuvant-adjuvant, trastuzumabul trebuie utilizat concomitent cu antracicline doar la pacienții care nu au mai fost tratați anterior cu chimioterapie și în asociere numai cu scheme terapeutice ce conțin doze reduse de antracicline, 2 2și anume doze cumulative maxime de doxorubicină 180 mg/m sau de epirubicină 360 mg/m .

Dacă, în cadrul tratamentului neoadjuvant, pacienților li s-a administrat un tratament complet care a constat din administrarea concomitentă a unor doze reduse de antracicline și trastuzumab, nu trebuie administrată chimioterapie citotoxică suplimentară după intervenția chirurgicală. În alte situații, decizia de administrare a unei chimioterapii citotoxice suplimentare se ia pe baza factorilor individuali.

Experiența în ceea ce privește administrarea concomitentă de trastuzumab și scheme terapeutice constând din doze reduse de antracicline este în prezent limitată la studiul MO16432.

În studiul clinic pivot MO16432, trastuzumabul a fost administrat concomitent cu chimioterapie neoadjuvantă care a conținut trei cicluri de doxorubicină (doză cumulativă de 180 mg/m ).

Incidența disfuncției cardiace simptomatice a fost de 1,7% în brațul de tratament cu trastuzumab.

La pacienții cu vârsta peste 65 de ani, experiența clinică este limitată.

Reacții la administrarea perfuziei (RAP) și hipersensibilitate

Au fost raportate RAP grave la administrarea perfuziei cu trastuzumab care includ dispnee, hipotensiune arterială, respirație șuierătoare, hipertensiune arterială, bronhospasm, tahiaritmie supraventriculară, reducerea saturației de oxigen, anafilaxie, detresă respiratorie, urticarie și angioedem (vezi pct. 4.8). Premedicația poate fi utilizată pentru a reduce riscul de apariție a acestor evenimente. Majoritatea acestor evenimente apar în timpul sau într-o perioadă de până la 2,5 ore de la începutul primei perfuzii. Dacă apar astfel de reacții, perfuzia trebuie întreruptă sau viteza de perfuzare trebuie încetinită și pacientul trebuie monitorizat până la dispariția tuturor simptomelor observate (vezi pct. 4.2). Aceste simptome pot fi tratate cu un analgezic/antipiretic cum ar fi meperidina sau paracetamolul, sau cu un antihistaminic cum este difenhidramina. La majoritatea pacienților, simptomele dispar și perfuziile de trastuzumab se pot administra în continuare. Reacțiile adverse grave au răspuns cu succes la terapia de susținere cu oxigen, beta-agoniști și corticosteroizi.

În cazuri rare, aceste reacții sunt asociate cu o evoluție clinică letală. Pacienții care prezintă dispnee de repaus, determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților, pot prezenta un risc mai mare de reacții la administrarea perfuziei asociate cu evoluție clinică letală. Prin urmare, acești pacienți nu trebuie tratați cu trastuzumab (vezi pct. 4.3).

De asemenea, a fost raportată o ameliorare inițială urmată de deteriorare clinică și reacții întârziate cu deteriorare clinică rapidă. Au apărut decese în câteva ore sau în timp de până la o săptămână de la administrarea perfuziei. Pacienții au experimentat, în cazuri foarte rare, un debut al simptomelor asociate administrării perfuziei și al simptomelor pulmonare la mai mult de șase ore de la începerea perfuziei cu trastuzumab. Pacienții trebuie avertizați asupra posibilității unui asemenea debut tardiv și trebuie să fie instruiți să se adreseze medicului dacă apar aceste simptome.

În perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate evenimente pulmonare severe după utilizarea de trastuzumab (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au fost ocazional letale. În plus, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială, inclusiv infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie, pneumonită, efuziune pleurală, detrese respiratorii, edem pulmonar acut și insuficiență respiratorie. Factorii de risc asociați cu apariția bolii pulmonare interstițiale includ tratament anterior sau concomitent cu alte medicamente antineoplazice cunoscute ca fiind asociate cu aceasta, precum taxani, gemcitabină, vinorelbină și radioterapie. Aceste evenimente pot să apară ca parte a reacțiilor adverse legate de perfuzie sau a reacțiilor cu debut tardiv. Pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților pot prezenta un risc mai mare de evenimente pulmonare. Prin urmare, acești pacienți nu trebuie tratați cu trastuzumab (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauție pentru cazurile de pneumonită, în special la pacienții tratați concomitent cu taxani.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile medicamentoase. Nu au fost observate interacțiuni semnificative clinic între trastuzumab și medicamentele administrate concomitent în studiile clinice.

Efectul trastuzumabului asupra farmacocineticii altor medicamente antineoplazice

Datele farmacocinetice din studiile clinice BO15935 și M77004 efectuate la femei cu CMM HER2 pozitiv au sugerat faptul că expunerea la paclitaxel și la doxorubicină (și la metaboliții lor principali, 6-α hidroxil-paclitaxel, POH și doxorubicinol, DOL) nu s-a modificat în prezența trastuzumabului (doză de încărcare de 8 mg/kg sau 4 mg/kg administrată ca perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii cu 6 mg/kg la interval de trei săptămâni sau, respectiv, de 2 mg/kg la interval de 1 săptămână).

Cu toate acestea, trastuzumabul poate determina creșterea expunerii globale la unul dintre metaboliții doxorubicinei (7-deoxi-13-dihidro-doxorubicinonă, D7D). Bioactivitatea D7D și impactul clinic al creșterii concentrației acestui metabolit nu au fost clare.

Datele din studiul JP16003, un studiu clinic cu un singur braț, în care s-a administrat trastuzumab (4 mg/kg i.v. ca doză de încărcare administrată ca perfuzie intravenoasă și perfuzie cu 2 mg/kg la interval de 1 săptămână) și docetaxel (60 mg/m perfuzie intravenoasă) la femei japoneze cu CMM

HER2 pozitiv, au sugerat că, administrarea concomitentă de trastuzumab nu a avut efect asupra farmacocineticii unei singure doze de docetaxel. Studiul clinic JP19959 a fost un substudiu al

BO18255 (ToGA), desfășurat la pacienți japonezi, bărbați și femei, cu cancer gastric avansat, pentru a studia farmacocinetica capecitabinei și cisplatinei atunci când sunt administrate în asociere sau nu cu trastuzumab. Rezultatele acestui substudiu au sugerat că expunerea la metaboliții bioactivi ai capecitabinei (de exemplu, 5-FU) nu a fost afectată de administrarea concomitentă de cisplatină sau de administrarea concomitentă de cisplatină plus trastuzumab. Cu toate acestea, capecitabina a prezentat concentrații mai mari și un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung atunci când a fost administrată în asociere cu trastuzumab. De asemenea, datele sugerează faptul că farmacocinetica cisplatinei nu a fost afectată de administrarea concomitentă de capecitabină sau de administrarea concomitentă de capecitabină plus trastuzumab.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 desfășurat la pacienți cu cancer local avansat inoperabil sau metastatic HER2 pozitiv, au sugerat faptul că trastuzumab nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei.

Efectul medicamentelor antineoplazice asupra farmacocineticii trastuzumabului

Prin compararea concentrațiilor plasmatice de trastuzumab obținute prin simulare după administrarea trastuzumabului în monoterapie (4 mg/kg i.v. ca doză de încărcare/2 mg/kg perfuzie intravenoasă la interval de 1 săptămână) și a concentrațiilor plasmatice observate la femeile japoneze cu CMM HER2 pozitiv (studiul JP16003), nu a fost identificat niciun efect farmacocinetic al administrării concomitente de docetaxel asupra farmacocineticii trastuzumabului.

Compararea rezultatelor farmacocinetice din două studii clinice de fază II (BO15935 și M77004) și un studiu clinic de fază III (H0648g), în care pacienții au fost tratați concomitent cu trastuzumab și paclitaxel, și două studii clinice de fază II în care trastuzumabul a fost administrat ca monoterapie (W016229 și MO16982), desfășurate la femei cu CMM HER2 pozitiv, indică faptul că valorile individuale și medii ale concentrațiilor serice minime de trastuzumab au variat în cadrul studiilor clinice și între acestea, dar nu a existat un efect clar al administrării concomitente de paclitaxel asupra farmacocineticii trastuzumabului. Compararea datelor farmacocinetice din studiul M77004, în care pacientele cu CMM HER2 pozitiv au fost tratate concomitent cu trastuzumab, paclitaxel și doxorubicină, cu datele farmacocinetice din studiile în care trastuzumabul a fost administrat ca monoterapie (studiul H0649g) sau în asociere cu o antraciclină plus ciclofosfamidă sau paclitaxel (studiul H0648g), nu a sugerat niciun efect al doxorubicinei și paclitaxelului asupra farmacocineticii trastuzumabului.

Datele farmacocinetice din studiul H4613g/GO01305 au sugerat faptul că farmacocinetica trastuzumabului nu a fost influențată de carboplatină.

Administrarea concomitentă de anastrazol nu a părut să influențeze farmacocinetica trastuzumabului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trastuzumab și timp de 7 luni după ce au încetat tratamentul (vezi pct. 5.2).

Studiile privind reproducerea efectuate la maimuțe Cynomolgus, utilizându-se doze de trastuzumab forma intravenoasă de până la 25 ori mai mari decât doza de întreținere săptămânală la om, de 2 mg/kg, nu au evidențiat afectarea fertilității sau efecte dăunătoare asupra fătului. S-a observat că trastuzumabul traversează bariera placentară în cursul dezvoltării fetale timpurii (zilele 20-50 de gestație) și tardive (zilele 120-150 de gestație). Nu se cunoaște dacă trastuzumabul poate afecta capacitatea de reproducere. Pentru că studiile la animale privind reproducerea nu sunt întotdeauna predictibile pentru reactivitatea umană, trebuie evitată administrarea de trastuzumab în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor când beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

În perioada ulterioară punerii pe piață, la gravidele cărora li s-a administrat trastuzumab au fost raportate cazuri de creștere și/sau afectare a funcției renale la făt în asociere cu oligohidramnios, unele dintre acestea fiind asociate cu hipoplazia pulmonară letală a fătului. Femeile care rămân gravide trebuie avertizate asupra posibilității de a dăuna fătului. Dacă o gravidă este tratată cu trastuzumab sau dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu trastuzumab sau în decurs de 7 luni după administrarea ultimei doze de trastuzumab, este oportună monitorizarea atentă de către o echipă multidisciplinară.

Un studiu desfășurat la maimuțe Cynomolgus utilizându-se doze de trastuzumab forma intravenoasă de 25 ori mai mari decât doza de întreținere săptămânală la om, de 2 mg/kg, din ziua 120 până în ziua 150 de sarcină a demonstrat că trastuzumab este excretat în lapte, după naştere.

Expunerea trastuzumabului ,,in utero’’ şi prezenţa trastuzumab în plasma puilor de maimuță nou-născuți nu a fost asociată cu nicio reacție adversă asupra creșterii sau asupra dezvoltării de la naștere până la vârsta de o lună. Nu se cunoaște dacă trastuzumabul se excretă în laptele uman.

Având în vedere că IgG1 este secretată în laptele uman și potențialul de a dăuna nou-născutului este necunoscut, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul terapiei cu trastuzumab și timp de 7 luni după ultima doză.

Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

Ontruzant are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). În timpul tratamentului cu Ontruzant pot apărea amețeli și somnolență (vezi pct. 4.8).

Pacienții care prezintă simptome legate de administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4) trebuie sfătuiți să nu conducă și să nu folosească utilaje până la remisia simptomelor.

Printre cele mai grave și/sau frecvente reacții adverse raportate până în prezent ca urmare a administrării de Ontruzant se numără disfuncția cardiacă, reacțiile la administrarea perfuziei, hematotoxicitatea (în special neutropenia), infecțiile și reacțiile adverse pulmonare.

La acest punct, au fost utilizate următoarele categorii de frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse prezentate în Tabelul 1 sunt cele care au fost raportate în asociere cu administrarea de trastuzumab forma intravenoasă în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, în studiile clinice pivot și în perioada ulterioară punerii pe piață.

Toți termenii incluși au la bază cel mai mare procentaj observat în studiile clinice pivot. În plus, termenii raportați în perioada ulterioară punerii pe piaţă sunt incluși în Tabelul 1.

Tabelul 1 Reacții adverse raportate în cazul tratamentului cu trastuzumab forma intravenoasă administrat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie, în studiile clinice pivot (N = 8386) și în perioada ulterioară punerii pe piață

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Infecții și infestări Infecție Foarte frecvente

Rinofaringită Foarte frecvente

Sepsis neutropenic Frecvente

Cistită Frecvente

Gripă Frecvente

Sinuzită Frecvente

Infecție cutanată Frecvente

Rinită Frecvente

Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente superior

Infecție la nivelul tractului urinar Frecvente

Faringită Frecvente

Tumori benigne, maligne și Progresie a tumorii maligne Cu frecvență nespecificate (incluzând necunoscută chisturi și polipi) Progresie a tumorii Cu frecvență necunoscută

Tulburări hematologice și Neutropenie febrilă Foarte frecvente limfatice Anemie Foarte frecvente

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Neutropenie Foarte frecvente

Scădere a numărului de Foarte frecvente leucocite/leucopenie

Trombocitopenie Foarte frecvente

Hipoprotrombinemie Cu frecvență necunoscută

Trombocitopenie imună Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Frecvente imunitar +

Reacție anafilactică Rare +

Șoc anafilactic Rare

Tulburări metabolice și de Scădere ponderală Foarte frecvente nutriție Anorexie Foarte frecvente

Sindrom de liză tumorală Cu frecvență necunoscută

Hiperkaliemie Cu frecvență necunoscută

Tulburări psihice Insomnie Foarte frecvente

Anxietate Frecvente

Depresie Frecvente

Tulburări ale sistemului Tremor Foarte frecvente nervos Amețeală Foarte frecvente

Cefalee Foarte frecvente

Parestezie Foarte frecvente

Disgeuzie Foarte frecvente

Neuropatie periferică Frecvente

Hipertonie Frecvente

Somnolență Frecvente

Tulburări oculare Conjunctivită Foarte frecvente

Creșterea lacrimației Foarte frecvente

Xeroftalmie Frecvente

Edem papilar Cu frecvență necunoscută

Hemoragie retiniană Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice și Surditate Mai puțin frecvente vestibulare

Tulburări cardiace Tensiune arterială scăzută Foarte frecvente

Tensiune arterială crescută Foarte frecvente

Bătăi neregulate ale inimii Foarte frecvente

Flutter cardiac Foarte frecvente

Scădere a fracției de ejecție* Foarte frecvente +

Insuficiență cardiacă (congestivă) Frecvente

Tahiaritmie supraventriculară Frecvente

Cardiomiopatie Frecvente

Palpitații Frecvente

Efuziune pericardică Mai puțin frecvente

Șoc cardiogen Cu frecvență necunoscută

Zgomot de galop prezent Cu frecvență necunoscută

Tulburări vasculare Bufeuri Foarte frecvente

Hipotensiune arterială Frecvente

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Vasodilatație Frecvente +

Tulburări respiratorii, Dispnee Foarte frecvente toracice și mediastinale Tuse Foarte frecvente

Epistaxis Foarte frecvente

Rinoree Foarte frecvente +

Pneumonie Frecvente

Astm Frecvente

Tulburări pulmonare Frecvente +

Efuziune pleurală Frecvente

Respirație șuierătoare Mai puţin frecvente

Pneumonită Mai puţin frecvente +

Fibroză pulmonară Cu frecvență necunoscută +

Detresă respiratorie Cu frecvență necunoscută +

Insuficiență respiratorie Cu frecvență necunoscută +

Infiltrate pulmonare Cu frecvență necunoscută +

Edem pulmonar acut Cu frecvență necunoscută +

Sindrom de detresă respiratorie acută Cu frecvență necunoscută +

Bronhospasm Cu frecvență necunoscută +

Hipoxie Cu frecvență necunoscută +

Scădere a saturației în oxigen Cu frecvență necunoscută

Edem laringian Cu frecvență necunoscută

Ortopnee Cu frecvență necunoscută

Edem pulmonar Cu frecvență necunoscută

Boală pulmonară interstițială Cu frecvență necunoscută

Tulburări gastro-intestinale Diaree Foarte frecvente

Vărsături Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Edem al buzelor Foarte frecvente

Durere abdominală Foarte frecvente

Dispepsie Foarte frecvente

Constipație Foarte frecvente

Stomatită Foarte frecvente

Hemoroizi Frecvente

Xerostomie Frecvente

Tulburări hepatobiliare Afectare hepatocelulară Frecvente

Hepatită Frecvente

Sensibilitate hepatică Frecvente

Icter Rare

Afecțiuni cutanate și ale Eritem Foarte frecvente țesutului subcutanat Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente

Edem facial Foarte frecvente

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvența

Alopecie Foarte frecvente

Modificări ale unghiilor Foarte frecvente

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară Foarte frecvente

Acnee Frecvente

Xerodermie Frecvente

Echimoze Frecvente

Hiperhidroză Frecvente

Erupție cutanată maculo-papulară Frecvente tranzitorie

Prurit Frecvente

Onicoclazie Frecvente

Dermatită Frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Angioedem Cu frecvență necunoscută

Tulburări musculo- Artralgie Foarte frecvente scheletice și ale țesutului 1

Contractură musculară Foarte frecvente conjunctiv Mialgie Foarte frecvente

Artrită Frecvente

Durere de spate Frecvente

Durere osoasă Frecvente

Spasm muscular Frecvente

Durere cervicală Frecvente

Durere la nivelul extremităților Frecvente

Tulburări renale și ale căilor Tulburări renale Frecvente urinare Glomerulonefrită membranoasă Cu frecvență necunoscută

Glomerulonefropatie Cu frecvență necunoscută

Insuficiență renală Cu frecvență necunoscută

Condiții în legătură cu Oligohidramnios Cu frecvență sarcina, perioada puerperală necunoscută și perinatală Hipoplazie renală Cu frecvență necunoscută

Hipoplazie pulmonară Cu frecvență necunoscută

Tulburări ale aparatului Inflamație a sânilor/mastită Frecvente genital și sânului

Tulburări generale și la Astenie Foarte frecvente nivelul locului de Durere toracică Foarte frecvente administrare Frisoane Foarte frecvente

Oboseală Foarte frecvente

Simptome asemănătoare gripei Foarte frecvente

Reacții asociate administrării perfuziei Foarte frecvente

Durere Foarte frecvente

Pirexie Foarte frecvente

Inflamație a mucoaselor Foarte frecvente

Edem periferic Foarte frecvente

Stare generală de rău Frecvente

Edem Frecvente

Leziuni, intoxicații și Contuzii Frecvente complicații legate de procedurile utilizate + Denotă reacțiile adverse care au fost raportate în asociere cu o evoluție letală. 1 Denotă reacțiile adverse care au fost raportate în mare măsură în asociere cu reacțiile asociate administrării perfuziei. Nu sunt disponibile procentaje specifice.

* Observate în terapia asociată după antracicline și în asociere cu taxani.

Disfuncție cardiacă

Insuficiența cardiacă congestivă (clasa II-IV NYHA) este o reacție adversă frecventă care a fost observată la administrarea de trastuzumab și a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.4). La pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab, au fost observate semne și simptome ale disfuncției cardiace precum dispnee, ortopnee, tuse crescândă, edem pulmonar, galop Z3 sau fracție de ejecție ventriculară scăzută (vezi pct. 4.4).

În 3 studii clinice pivot în care s-a administrat tratamentul adjuvant cu trastuzumab în asociere cu chimioterapie, incidența disfuncției cardiace de grad 3/4 (în special insuficiență cardiacă congestivă simptomatică) a fost similară cu cea observată la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie ca monoterapie (adică, nu li s-a administrat trastuzumab) și la pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab ulterior, după un taxan (0,3%-0,4%). Cea mai mare incidență a fost la pacienții la care trastuzumabul a fost administrat concomitent cu un taxan (2,0%). În tratamentul neoadjuvant, experiența privind administrarea concomitentă de trastuzumab cu scheme terapeutice ce conțin doze reduse de antracicline este limitată (vezi pct. 4.4).

Atunci când trastuzumabul a fost administrat după finalizarea chimioterapiei adjuvante, insuficiența cardiacă clasa III-IV NYHA a fost observată la 0,6% dintre pacienți în brațul cu durata tratamentului de un an, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni. În studiul BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 8 ani, incidența ICC severe (clasa III și IV NYHA) în brațul de tratament cu trastuzumab administrat pe o perioadă de 1 an a fost de 0,8%, iar incidența disfuncției ventriculului stâng simptomatice și asimptomatice ușoare a fost de 4,6%.

Reversibilitatea ICC severe (definită drept cel puțin două valori consecutive ale FEVS ≥ 50% după eveniment) a fost evidentă la 71,4% dintre pacienții tratați cu trastuzumab. Reversibilitatea disfuncției ventriculului stâng simptomatice și asimptomatice ușoare a fost observată la 79,5% dintre pacienți. Aproximativ 17% dintre evenimentele legate de disfuncția cardiacă au apărut după terminarea tratamentului cu trastuzumab.

În studiile clinice pivot în care trastuzumabul forma intravenoasă a fost administrat pacienților cu metastaze, incidența disfuncției cardiace a variat între 9% și 12% atunci când a fost administrat în asociere cu paclitaxel, comparativ cu 1% - 4% atunci când paclitaxel a fost administrat în monoterapie. În cazul monoterapiei, incidența a fost de 6% - 9%. Cea mai mare incidență a disfuncției cardiace a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab concomitent cu antracicline/ciclofosfamidă (27%) și a fost semnificativ mai mare decât în cazul monoterapiei cu antracicline/ciclofosfamidă (7% - 10%). Ulterior, într-un studiu clinic prospectiv care a monitorizat funcția cardiacă, incidența ICC simptomatică a fost de 2,2% la pacienții cărora li s-a administrat trastuzumab și docetaxel, comparativ cu 0% la pacienții cărora li s-a administrat docetaxel în monoterapie. Majoritatea pacienților (79%) care au dezvoltat disfuncție cardiacă în timpul acestor studii clinice, au prezentat o îmbunătățire a stării lor după ce li s-a administrat tratament standard pentru ICC.

Reacții la administrarea perfuziei, reacții de tip alergic și hipersensibilitate

Se estimează că aproximativ 40% dintre pacienții tratați cu trastuzumab vor prezenta unele forme de reacții legate de perfuzie. Cu toate acestea, majoritatea reacțiilor legate de perfuzie sunt de intensitate ușoară până la moderată (clasificarea NCI-CTC) și tind să apară mai devreme în timpul tratamentului, adică în timpul primei, celei de-a doua sau celei de-a treia perfuzii, și mai puțin frecvent la perfuziile următoare. Reacțiile includ frisoane, febră, dispnee, hipotensiune arterială, respirație șuierătoare, bronhospasm, tahicardie, scădere a saturației în oxigen, detresă respiratorie, erupție cutanată tranzitorie, greață, vărsături și cefalee (vezi pct. 4.4). Frecvența reacțiilor la administrarea perfuziei de toate gradele a variat între studii în funcție de indicație, de metodologia de colectare a datelor și de administrarea trastuzumabului fie concomitent cu chimioterapie, fie ca monoterapie.

Reacţiile anafilactice severe care au necesitat o intervenţie suplimentară imediată şi au fost asociate cu deces pot apărea în timpul administrării primei sau celei de-a doua perfuzii cu trastuzumab (vezi pct. 4.4).

Reacțiile anafilactoide au fost observate în cazuri izolate.

Hematotoxicitate

Neutropenia febrilă, leucopenia, anemia, trombocitopenia și neutr openia au apărut foarte frecvent.

Frecvența cu care a apărut hipoprotrombinemia nu este cunoscută. Riscul de apariție a neutropeniei poate fi ușor crescut atunci când trastuzumabul este administrat cu docetaxel după tratamentul cu antracicline.

Reacțiile adverse pulmonare severe au apărut în asociere cu utilizarea de trastuzumab și au fost asociate cu deces. Acestea includ, dar nu sunt limitate la, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie, pneumonită, efuziune pleurală, tulburări respiratorii, edem pulmonar acut și insuficiență respiratorie (vezi pct. 4.4).

Detalii privind măsurile de reducere la minimum a riscului, care sunt în concordanță cu Planul de management al riscului la nivelul UE sunt prezentate la punctul 'Atenționări și precauții speciale pentru utilizare” (pct. 4.4).

În studiul în care s-a administrat tratamentul neoadjuvant-adjuvant al CMI (BO22227), după o perioadă de urmărire mediană care a depăşit 70 de luni, 10,1% (30/296) dintre pacienții tratați cu trastuzumab forma farmaceutică intravenoasă au dezvoltat anticorpi împotriva trastuzumabului.

Anticorpii neutralizanți anti-trastuzumab au fost depistați în probe prelevate după momentul inițial, la 2 din 30 pacienți cărora li s-a administrat în braţul de tratament trastuzumab.

Relevanța clinică a acestor anticorpi nu este cunoscută. Prezenţa anticorpilor anti-trastuzumab nu a avut nici un impact asupra farmacocineticii, eficacităţii (determinată prin Răspunsul Complet patologic [RCp], supravieţuirii fără evenimente [SFE]) și siguranței, determinate conform incidenței reacțiilor adverse legate de administrare (RAA) pentru trastuzumabului forma intravenoasă.

Nu sunt disponibile date privind imunogenitatea trastuzumabului în cancerul gastric.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice la om nu există experiență privind supradozajul. În studiile clinice nu s-au administrat doze unice de trastuzumab în monoterapie mai mari de 10 mg/kg; o doză de întreținere de 10 mg/kg administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, urmată de o doză de încărcare de 8 mg/kg a fost studiată într-un studiu clinic la pacienți cu cancer gastric metastatic. Dozele până la această valoare au fost bine tolerate.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi, codul ATC: L01FD01

Ontruzant este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: http://www.ema.europa.eu.

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2). Supraexpresia HER2 este observată în 20%-30% din cazurile de cancere mamare primare. Studiile privind procentajele prezenței HER2 pozitiv din cancerul gastric (CG) utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) și hibridizarea florescentă in situ (FISH) sau hibridizarea cromogenică in situ (CISH) au demonstrat că există o variație largă a prezenței HER2 pozitiv, cuprinsă între 6,8% și 34,0% pentru IHC și între 7,1% și 42,6% pentru FISH. Studiile indică faptul că pacienții cu cancer mamar ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2 au o durată mai mică de supraviețuire fără semne de boală decât cei ale căror tumori nu prezintă supraexpresia

HER2. Porțiunea extracelulară a receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul sanguin și măsurată în probe sanguine.

Trastuzumabul se leagă cu afinitate și specificitate înaltă de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranară a porțiunii extracelulare a HER2. Legarea trastuzumabului de HER2 inhibă semnalizarea HER2 independent de ligand și previne clivajul proteolitic al domeniului său extracelular, un mecanism de activare a HER2. Ca rezultat, în studiile in vitro și la animale s-a arătat că trastuzumabul inhibă proliferarea celulelor tumorale umane cu supraexpresia a HER2. În plus, trastuzumabul este un mediator puternic al citotoxicității mediate celular dependentă de anticorpi (ADCC). In vitro, acest tip de citotoxicitate mediată de trastuzumab este orientată preferențial asupra celulelor tumorale cu supraexpresia HER2, în comparație cu celulele tumorale care nu au această caracteristică.

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul mamar

Trastuzumabul trebuie utilizat numai la pacienții ale căror tumori prezintă supraexpresia HER2 sau amplificarea genei HER2, determinate printr-o metodă precisă și validată. Supraexpresia HER2 trebuie determinată utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) la nivelul blocurilor tumorale fixe (vezi pct. 4.4). Amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării fluorescente in situ (FISH) sau a hibridizării cromogenice in situ (CISH) a blocurilor tumorale fixe. Pacienții sunt eligibili pentru tratamentul cu trastuzumab dacă prezintă o supraexpresie accentuată a HER2, exprimată printr-un scor IHC3+ sau rezultat pozitiv la testarea FISH sau CISH.

Pentru asigurarea acurateței și a reproductibilității rezultatelor, testele trebuie efectuate în laboratoare specializate care pot asigura validarea metodelor de testare.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC este prezentat în Tabelul 2:

Tabelul 2 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC în cancerul mamar

Evaluarea

Scor Gradul de colorație supraexpresiei HER2

Nu se observă colorarea membranei sau aceasta este 0 Negativă observată la < 10% dintre celulele tumorale

La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o 1+ colorare membranară vagă, abia perceptibilă. Negativă

Membrana acestor celule este colorată numai parțial.

La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o 2+ Echivocă colorare completă a membranei, slabă până la moderată.

La > 10% dintre celulele tumorale este detectată o 3+ Pozitivă colorare completă a membranei, intensă.

În general, FISH este considerat pozitiv dacă raportul dintre numărul de multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2 sau dacă există mai mult de 4 multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și nu a fost utilizat controlul cu cromozomul 17.

În general, CISH este considerat pozitiv dacă există mai mult de 5 multiplicări ale genei HER2 per nucleu la mai mult de 50% din celulele tumorale.

Pentru instrucțiuni complete asupra performanțelor testelor și interpretare, vă rugăm să consultați instrucțiunile testelor validate de tip FISH sau CISH. De asemenea, se aplică recomandările oficiale pentru testarea HER2.

Pentru orice alte metode care pot fi utilizate pentru evaluarea proteinei HER2 sau a exprimării genei, aceste analize trebuie efectuate doar de laboratoare care pot furniza o performanță înaltă a metodelor validate. În mod obligatoriu aceste metode trebuie să fie precise și cu o acuratețe suficient de mare pentru a demonstra supraexpresia HER2 și trebuie să fie capabile să distingă între un grad moderat (corespunzător cu 2+) și un grad intens (corespunzător cu 3+) a supraexpresiei HER2.

Detectarea supraexpresiei HER2 sau a amplificării genei HER2 în cancerul gastric

Pentru detectarea supraexpresiei sau a amplificării genei HER2 trebuie utilizate numai metode precise și validate. IHC este recomandată ca primă modalitate de testare și, în cazurile în care statusul amplificării genei HER2 este de asemenea necesar, trebuie aplicată hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu argint (SISH) sau o tehnică FISH. Cu toate acestea, tehnologia SISH este recomandată pentru a permite evaluarea în paralel a histologiei și morfologiei tumorii. Pentru a asigura validarea procedurilor de testare și generarea de rezultate precise și reproductibile, testarea

HER2 trebuie realizată într-un laborator prevăzut cu personal instruit. Instrucțiuni complete privind performanța metodei și interpretarea rezultatelor trebuie luate din prospectul produsulu i, furnizat împreună cu metodele de testare a HER2 utilizate.

În studiul ToGA (BO18255), pacienții ale căror tumori au fost fie IHC3+ sau FISH pozitive au fost definiți ca HER2 pozitivi și astfel incluși în studiu. Pe baza rezultatelor din studiile clinice, efectele benefice au fost limitate la pacienții cu valoarea cea mai mare a supraexpresiei proteinei

HER2, definite printr-un scor IHC3+ sau un scor IHC2+ și un rezultat pozitiv la testarea FISH.

Într-un studiu comparativ al metodelor (studiul D008548), a fost observat un grad mare de concordanță (> 95%) între tehnicile SISH și FISH utilizate pentru detectarea amplificării genei HER2 la pacienții cu cancer gastric.

Supraexpresia HER2 trebuie determinată utilizând o metodă imunohistochimică (IHC) a blocurilor tumorale fixe; amplificarea genei HER2 trebuie detectată prin utilizarea hibridizării in situ utilizând metoda SISH sau FISH a blocurilor tumorale fixe.

Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC este prezentat în

Tabelul 3:

Tabelul 3 Sistemul de cuantificare recomandat pentru evaluarea gradului de colorație IHC în cancerul gastric

Evaluarea

Specimen chirurgical - grad Specimen de biopsie - grad de

Scor supraexpresiei de colorație colorație

HER2

Nicio reactivitate sau

Nicio reactivitate sau reactivitate reactivitate membranară la 0 membranară la niciuna dintre Negativă < 10% dintre celulele celulele tumorale tumorale

La ≥ 10% dintre celulele

Grup de celule tumorale cu o tumorale o reactivitate reactivitate membranoasă membranară slabă/foarte 1+ slabă/foarte puțin perceptibilă Negativă puțin perceptibilă; membrana indiferent de procentul de celule acestor celule este reactivă tumorale colorate numai parțial

Grup de celule tumorale cu o

La ≥ 10% dintre celulele reactivitate membranară tumorale o reactivitate bazolaterală sau laterală, slabă 2+ membranară bazolaterală sau Echivocă până la moderată complet, laterală, slabă până la indiferent de procentajul de moderată complet celule tumorale colorate

La ≥ 10% dintre celulele Grup de celule tumorale cu o tumorale o reactivitate reactivitate membranară 3+ membranară bazolaterală sau bazolaterală sau laterală, complet Pozitivă laterală, slabă până la intensă, indiferent de procentajul moderată complet de celule tumorale colorate

În general, SISH sau FISH este considerată pozitiv dacă raportul dintre numărul de multiplicări ale genei HER2 per celulă tumorală și numărul multiplicărilor cromozomului 17 este mai mare sau egal cu 2.

Cancer mamar metastatic

Trastuzumabul a fost administrat în studii clinice ca monoterapie la pacienții cu CMM ale căror tumori supraexprimau HER2 și la care tratamentul bolii lor metastatice cu una sau mai multe scheme chimioterapice a fost ineficace (numai trastuzumab).

Trastuzumabul a fost administrat, de asemenea, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel, la pacienții care nu au utilizat anterior chimioterapie pentru boala lor metastatică. Pacienții care au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conținea antracicline au fost tratați cu paclitaxel (175 mg/m în perfuzie cu durata de 3 ore) asociat sau nu cu trastuzumab. Într-un studiu clinic pivot cu docetaxel (100 mg/m administrat în perfuzie cu durata de o oră), administrat în asociere sau nu cu trast uzumab, 60% dintre pacienți au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă care conține antracicline. Pacienții au fost tratați cu trastuzumab până la progresia bolii.

Eficacitatea asocierii de trastuzumab cu paclitaxel la pacienții care nu au utilizat anterior chimioterapie adjuvantă cu antracicline nu a fost studiată. Cu toate acestea, asocierea de trastuzumab cu docetaxel a fost eficace, indiferent dacă pacienții au urmat sau nu tratament anterior adjuvant cu antracicline.

Metoda de evaluare a supraexpresiei HER2, utilizată pentru a stabili eligibilitatea pacienților în studiile clinice pivot pentru tratamentul cu trastuzumab în monoterapie și trastuzumab plus paclitaxel, s-a bazat pe tehnici de colorare imunohistochimică pentru HER2 pe eșantioane fixate din tumori mamare, utilizând anticorpii monoclonali murini CB11 și 4D5. Aceste țesuturi tumorale au fost fixate cu formol sau fixator Bouin. Evaluarea acestei investigații s-a realizat într-un laborator central utilizând o scală de la 0 la 3+. Pacienții clasificați ca nivel de colorație 2+ sau 3+ au fost incluși în studiu, iar cei cu 0 sau 1+ au fost excluși. Mai mult de 70% dintre pacienții incluși au prezentat supraexpresie de grad 3+. Datele obținute sugerează că efectele benefice au fost mai mari la pacienții cu grad mai mare de supraexpresie a HER2 (3+).

Metoda principală de testare utilizată pentru a determina pozitivitatea HER2 în studiul pivot cu docetaxel, cu sau fără trastuzumab, a fost imunohistochimia. Un număr mic de pacienți au fost testați utilizând hibridizarea fluorescentă in situ (FISH). În acest studiu clinic, 87% dintre pacienții incluși erau IHC3+, iar 95% dintre pacienții incluși erau IHC3+ și/sau aveau FISH pozitiv.

Schema terapeutică săptămânală în cancerul mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie și în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 4:

Tabelul 4 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie și în terapie asociată

Parametru Monoterapie Terapie asociată

Trastuzumab Trastuzumab

Trastuzumab1 plus Paclitaxel2 plus Docetaxel3

N = 172 paclitaxel2 N = 77 docetaxel3 N = 94

N = 68 N = 92

Rata de răspuns 18% 49% 17% 61% 34% (IÎ 95%) (13-25) (36-61) (9-27) (50-71) (25-45)

Durata mediană a 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 răspunsului (luni) (5,6-10,3) (7,3-8,8) (3,7-7,4) (9,3-15,0) (4,6-7,6) (IÎ 95%)

Durata mediană a 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1

TTP (luni) (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2) (IÎ 95%)

Durata mediană a 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 supraviețuirii (12,3-ne) (18,6-33,7) (11,2-23,8) (27,3-40,8) (19,1-30,8) (luni) (IÎ 95%)

TTP = timpul până la progresia bolii; 'ne” indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă.

1. Studiul H0649g: subpopulația de pacienți IHC3+ 2. Studiul H0648g: subpopulația de pacienți IHC3+ 3. Studiul M77001: setul de analiză complet (intenție de tratament), rezultate la 24 luni

Tratament asociat cu trastuzumab și anastrozol

Trastuzumabul în asociere cu anastrozol a fost studiat ca tratament de primă intenție la pacientele în perioada de postmenopauză, cu CMM cu supraexpresia HER2 și cu statusul receptorilor hormonali (adică receptori de estrogen (ER) și/sau receptori de progesteron (PR)) pozitiv. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost de două ori mai mare în brațul cu trastuzumab plus anastrozol comparativ cu brațul cu anastrozol (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Alți parametri pentru care s-au observat îmbunătățiri în cazul tratamentului asociat, sunt: răspunsul general (16,5% comparativ cu 6,7%); rata beneficiului clinic (42,7% comparativ cu 27,9%); timpul până la progresie (4,8 luni comparativ cu 2,4 luni). Nu s-a înregistrat nicio diferență între cele două brațe de tratament în ceea ce privește timpul până la răspuns și durata răspunsului. Valoarea mediană a supraviețuirii generale a fost extinsă cu 4,6 luni pentru pacienții din brațul cu tratament asociat. Diferența nu a fost semnificativă statistic și, cu toate acestea, mai mult de jumătate dintre pacientele din brațul cu anastrozol în monoterapie, după progresia bolii, au fost transferate în brațul cu schema terapeutică cu trastuzumab.

Schema terapeutică la trei săptămâni în cancerul mamar metastatic

Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizarea în monoterapie non-comparativă și în terapie asociată sunt prezentate în Tabelul 5:

Tabelul 5 Rezultatele privind eficacitatea din studiile cu utilizare în monoterapie non-comparativă și în terapie asociată

Parametru Monoterapie Terapie asociată

Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab 3 4

N = 105 N = 72 plus paclitaxel plus docetaxel

N = 32 N = 110

Rata de răspuns 24% (15-35) 27% (14-43) 59% (41-76) 73% (63-81) (IÎ 95%)

Durata mediană a răspunsului (luni) 10,1 (2,8-35,6) 7,9 (2,1-18,8) 10,5 (1,8-21) 13,4 (2,1-55,1) (interval)

Durata mediană a

TTP (luni) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) (IÎ 95%)

Durata mediană a supraviețuirii ne ne ne 47,3 (32-ne) (luni) (IÎ 95%)

TTP = timpul până la progresia bolii; 'ne” indică faptul că nu s-a putut estima sau nu a fost atins încă.

1. Studiul WO16229: doza de încărcare de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni 2. Studiul MO16982: doza de încărcare de 6 mg/kg săptămânal x 3; urmată de 6 mg/kg schemă terapeutică la 3 săptămâni 3. Studiul BO15935 4. Studiul MO16419

Localizări ale progresiei bolii

Frecvența progresiei la nivel hepatic a fost semnificativ redusă la pacienții tratați cu asocierea de trastuzumab cu paclitaxel, comparativ cu administrarea de paclitaxel în monoterapie (21,8% comparativ cu 45,7%; p = 0,004). Mai mulți pacienți tratați cu trastuzumab și paclitaxel au prezentat progresia bolii la nivelul sistemului nervos central, comparativ cu cei tratați numai cu paclitaxel (12,6% comparativ cu 6,5%; p = 0,377).

Cancer mamar incipient (tratament adjuvant)

Cancerul mamar incipient este definit ca un carcinom mamar primar, invaziv, fără metastaze.

Ca tratament adjuvant, trastuzumabul a fost investigat în 4 studii clinice ample, randomizate, multicentrice:

- Studiul clinic BO16348 a fost realizat cu scopul de a compara tratamentul cu trastuzumab administrat o dată la trei săptămâni, cu durata de unu și doi ani, cu brațul observațional, la pacienții cu CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală, chimioterapie standard și radioterapie (dacă a fost cazul). Suplimentar, a fost comparat tratamentul cu trastuzumab cu durata de doi ani cu tratamentul cu trastuzumab cu durata de un an. Pacienților desemnați pentru tratamentul cu trastuzumab li s-a administrat o doză inițială de încărcare de 8 mg/kg, urmată de doze de 6 mg/kg administrate o dată la trei săptămâni, pe o perioadă de unul sau doi ani.

- Studiile NSABP B-31 și NCCTG N9831 care cuprind analiza comună au fost efectuate pentru a investiga utilitatea clinică a asocierii tratamentului cu trastuzumab cu paclitaxel după chimioterapia cu AC; în plus, studiul clinic NCCTG N9831 a investigat, de asemenea, adăugarea secvențială de trastuzumab la chimioterapia AC→P la pacienții cu

CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală.

- Studiul BCIRG 006 a fost efectuat pentru a investiga asocierea tratamentului cu trastuzumab cu docetaxel fie după chimioterapia cu AC, fie în combinație cu docetaxel și carboplatină la pacienții cu CMI HER2 pozitiv, după intervenție chirurgicală.

În studiul HERA, cancerul mamar incipient a fost limitat la adenocarcinom mamar primar, invaziv, operabil, cu sau fără afectarea ganglionilor limfatici axilari dacă tumorile aveau diametrul de cel puțin 1 cm.

În analiza comună a studiilor clinice NSABP B-31 și NCCTG N9831, CMI a fost limitat la femeile cu cancer mamar operabil cu risc ridicat, definit ca HER2 pozitiv și cu afectarea ganglionilor limfatici axilari sau HER2 pozitiv și fără afectarea ganglionilor limfatici axilari cu caracteristici ce presupun un risc crescut (dimensiunea tumorii > 1 cm și RE negativ sau dimensiunea tumorii > 2 cm, indiferent de statusul hormonal).

În studiul BCIRG 006, CMI HER2 pozitiv a fost definit ca pacienți fie cu afectarea ganglionilor limfatici, fie cu risc crescut fără afectarea ganglionilor (pN0) și cel puțin unul dintre următorii factori: dimensiunea tumorii mai mare de 2 cm, receptor estrogenic și receptor pentru progesteron negativi, gradul histologic și/sau nuclear 2-3, sau vârsta < 35 de ani.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO16348, după o perioadă mediană de urmărire de 12 luni* și de 8 ani**, sunt rezumate în Tabelul 6:

Tabelul 6 Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO16348

Perioadă mediană de urmărire Perioadă mediană de de urmărire de 12 luni* 8 ani*

Braț Trastuzumab Braț Trastuzumab

Parametru observațional 1 an observațional 1 an

N = 1693 N = 1693 N = 1697*** N = 1702***

Supraviețuirea fără semne de boală

- Nr. pacienți cu evenimente 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)

- Nr. pacienți fără evenimente 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

Valoarea p comparativ cu brațul < 0,0001 < 0,0001 observațional

Riscul relativ comparativ cu 0,54 0,76 brațul observațional

Supraviețuirea fără recurență

- Nr. pacienți cu evenimente 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)

- Nr. pacienți fără evenimente 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

Valoarea p comparativ cu brațul < 0,0001 < 0,0001 observațional

Riscul relativ comparativ cu 0,5,73 brațul observațional

Supraviețuirea fără apariția metastazelor

- Nr. pacienți cu evenimente 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)

- Nr. pacienți fără evenimente 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

Valoarea p comparativ cu brațul < 0,0001 < 0,0001 observațional

Riscul relativ comparativ cu 0,50 0,76 brațul observațional

Perioadă mediană de urmărire Perioadă mediană de de urmărire de 12 luni* 8 ani*

Braț Trastuzumab Braț Trastuzumab

Parametru observațional 1 an observațional 1 an

N = 1693 N = 1693 N = 1697*** N = 1702***

Supraviețuirea globală (decesul)

- Nr. pacienți cu evenimente 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)

- Nr. pacienți fără evenimente 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

Valoarea p comparativ cu brațul 0,24 0,0005 observațional

Riscul relativ comparativ cu 0,75 0,76 brațul observațional

*Criteriul final de evaluare coprimar pentru SFSB în cazul tratamentului cu durata de 1 an comparativ cu brațul observațional s-a încadrat în limitele statistice predefinite

**Analiza finală (inclusiv trecerea a 52% dintre pacienții din brațul observațional în brațul cu trastuzumab)

***Există o discrepanță în mărimea totală a eșantionului din cauza unui număr mic de pacienți care au fost randomizați după închiderea bazei de date în cazul analizei perioadei mediane de urmărire de 12 luni

Rezultatele privind eficacitatea din analiza intermediară a eficacității au depășit limita statistică prestabilită a protocolului în cazul tratamentului cu trastuzumab cu durata de 1 an, comparativ cu brațul observațional. După o perioadă mediană de urmărire de 12 luni, riscul relativ (RR) pentru supraviețuirea fără semne de boală (SFSB) a fost de 0,54 (IÎ 95% 0,44, 0,67), ceea ce înseamnă un beneficiu absolut pentru rata supraviețuirii fără semne de boală la 2 ani de 7,6% (85,8% comparativ cu 78,2%) în favoarea brațului cu trastuzumab.

O analiză finală efectuată după o perioadă mediană de urmărire de 8 ani, a arătat că tratamentul cu trastuzumab cu durata de 1 an este asociat cu o reducere de 24% a riscului, comparativ cu brațul observațional (RR = 0,76, IÎ 95% 0,67, 0,86). Aceasta reprezintă un beneficiu absolut pentru rata supraviețuirii fără semne de boală la 8 ani de 6,4 puncte procentuale în favoarea tratamentului cu trastuzumab cu durata de 1 an.

În această analiză finală, prelungirea tratamentului cu trastuzumab la 2 ani nu a arătat beneficii suplimentare în comparație cu tratamentul cu durata de 1 an [RR al SFSB la populația cu intenție de tratament (ITT) la 2 ani comparativ cu 1 an = 0,99 (IÎ 95%: 0,87, 1,13), valoarea p = 0,90, iar RR pentru SG = 0,98 (0,83, 1,15); valoarea p = 0,78]. Incidența disfuncției cardiace asimptomatice a fost mai mare în brațul de tratament cu durata de 2 ani (8,1% comparativ cu 4,6% în brațul de tratament cu durata de 1 an). Mai mulți pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă de grad 3 sau 4 în cazul tratamentului cu durata de 2 ani (20,4%) comparativ cu brațul de tratament cu durata de 1 an (16,3%).

În studiile NSABP B-31 și NCCTG N9831, trastuzumabul a fost administrat în asociere cu paclitaxel, după chimioterapia cu AC.

Doxorubicina și ciclofosfamida au fost administrate concomitent după cum urmează:

- injecţie intravenoasă rapidă cu doxorubicină, 60 mg/m , la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

- ciclofosfamidă administrată intravenos, 600 mg/m în decurs de 30 minute, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice.

Paclitaxel în asociere cu trastuzumab a fost administrat după cum urmează:

- paclitaxel administrat intravenos - 80 mg/m sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de o săptămână, timp de 12 săptămâni sau

- paclitaxel administrat intravenos - 175 mg/m sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic)

Rezultatele privind eficacitatea din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG 9831 la momentul analizei definitive a SFSB* sunt prezentate în Tabelul 7. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul

AC→PH.

Tabelul 7 Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și

NCCTG N9831 la momentul analizei definitive a SFSB*

Riscul relativ

AC→P AC→PH comparativ cu AC→P

Parametru (n = 1679) (n = 1672) (IÎ 95%)

Valoare p

Supraviețuirea fără semne de boală 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59)

Nr. pacienți cu evenimente (%) p < 0,0001

Recurența la distanță 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60)

Nr. pacienți cu evenimente p < 0,0001

Deces (eveniment SG):

92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92)

Nr. pacienți cu evenimente p = 0,014**

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

* La o durată mediană a perioadei de urmărire de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul AC→PH

** Valoarea p pentru SG nu a trecut peste limita statistică predefinită în cazul comparației AC→PH cu

AC→P

Pentru criteriul final de evaluare primar al studiului, SFSB, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurență a bolii. Riscul relativ, obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supraviețuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de 11,8% (87,2% comparativ cu 75,4%) în favoarea brațului cu AC→PH (trastuzumab).

La momentul actualizării datelor de siguranță, după o perioadă mediană de urmărire de 3,5-3,8 ani, o analiză a SFSB reconfirmă amplitudinea beneficiului demonstrată prin analiza definitivă a SFSB. În pofida trecerii pacienților din brațul de control în brațul cu trastuzumab, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 52% a riscului de recurență a bolii. De asemenea, adăugarea de trastuzumab la chimioterapia cu paclitaxel a determinat o scădere cu 37% a riscului de deces.

Analiza finală planificată anterior a SG, din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG

N9831, a fost efectuată în momentul în care au avut loc 707 decese (perioada de urmărire mediană de 8,3 ani în grupul AC→PH). Tratamentul cu AC→PH a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a

SG comparativ cu AC→P (RR stratificat = 0,64; IÎ 95% [0,55, 0,74]; valoarea p log-rank < 0,0001).

La 8 ani, rata de supraviețuire a fost estimată la 86,9% în brațul cu AC→PH și la 79,4% în brațul cu

AC→P, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 7,4% (IÎ 95% 4,9%, 10,0%).

Rezultatele finale ale SG din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și NCCTG N9831 sunt prezentate mai jos, în Tabelul 8:

Tabelul 8 Analiza finală a supraviețuirii generale din analiza comună a studiilor NSABP B-31 și

NCCTG N9831

Valoarea p Riscul relativ

AC→P AC→PH

Parametru comparativ cu comparativ cu (n = 2032) (n = 2031)

AC→P AC→P (ÎI 95%)

Deces (eveniment SG):

Nr. pacienți cu evenimente 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,000,64 (%) (0,55, 0,74)

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; H: trastuzumab

Analiza SFSB a fost efectuată, de asemenea, la finalul analizei SG din analiza comună a studiilor

NSABP B-31 și NCCTG N9831. Rezultatele actualizate ale analizei SFSB (RR stratificat = 0,61;

IÎ 95% [0,54, 0,69]) au arătat un beneficiu similar în ceea ce privește SFSB, în comparație cu analiza primară definitivă a SFSB, chiar dacă un procentaj de 24,8% dintre pacienții din brațul

AC→P au trecut în celălalt braț pentru a li se administra trastuzumab. La 8 ani, rata supraviețuirii fără semne de boală a fost estimată la 77,2% (IÎ 95%: 75,4, 79,1) în brațul AC→PH, ceea ce înseamnă un beneficiu absolut de 11,8%, comparativ cu brațul AC→P.

În studiul BCIRG 006, trastuzumabul a fost administrat fie în asociere cu docetaxel, după chimioterapia cu AC (AC→DH), fie în asociere cu docetaxel și carboplatină (DCarbH).

Docetaxel a fost administrat după cum urmează:

- docetaxel administrat intravenos - 100 mg/m sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice (ziua 2 a primului ciclu de docetaxel, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor). sau

- docetaxel administrat intravenos - 75 mg/m sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră, la interval de 3 săptămâni timp de 6 cicluri terapeutice (ziua 2 a ciclului 1, apoi ziua 1 a fiecărui ciclu următor).

care a fost urmat apoi de:

- carboplatină - la ASC țintă = 6 mg/ml și min, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 30-60 minute, repetată la interval de 3 săptămâni pentru un total de 6 cicluri terapeutice

Trastuzumabul a fost administrat săptămânal cu chimioterapie și ulterior la 3 săptămâni un total de 52 de săptămâni.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BCIRG 006 sunt prezentate în Tabelele 9 și 10. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 2,9 ani pentru pacienții din brațul AC→D și de 3,0 ani pentru fiecare din brațele AC→DH și DCarbH.

Tabelul 9 Rezumatul analizelor eficacității în studiul BCIRG 006 AC→D comparativ cu AC→DH

Riscul relativ

AC→D AC→DH comparativ cu AC→D

Parametru (N = 1073) (N = 1074) (IÎ 95%)

Valoare p

Supraviețuirea fără semne de boală 195 134 0,61 (0,49, 0,77)

Nr. pacienți cu evenimente p < 0,0001

Recurența la distanță 144 95 0,59 (0,46, 0,77)

Nr. pacienți cu evenimente p < 0,0001

Deces (eveniment SG) 80 49 0,58 (0,40, 0,83)

Nr. pacienți cu evenimente p = 0,0024

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; AC→DH = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel plus trastuzumab; IÎ = interval de încredere

Tabelul 10 Rezumatul analizelor eficacității în studiul BCIRG 006 AC→D comparativ cu DCarbH

Riscul relativ

AC→D DCarbH

Parametru comparativ cu AC→D (N = 1073) (N = 1074) (IÎ 95%)

Supraviețuirea fără semne de boală 195 145 0,67 (0,54, 0,83)

Nr. pacienți cu evenimente p = 0,0003

Recurența la distanță 144 103 0,65 (0,50, 0,84)

Nr. pacienți cu evenimente p = 0,0008

Deces (eveniment OS) 0,66 (0,47, 0,93)

Nr. pacienți cu evenimente 80 56 p = 0,0182

AC→D = doxorubicină plus ciclofosfamidă, urmate de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatină și trastuzumab; IÎ = interval de încredere

În studiul BCIRG 006, pentru criteriul final de evaluare primar al studiului, SFSB, riscul relativ, obiectivat ca beneficiu absolut pentru rata de supraviețuire fără semne de boală la 3 ani, a fost de 5,8 puncte procentuale (86,7% comparativ cu 80,9%) în favoarea brațului cu AC→DH (trastuzumab) și de 4,6 puncte procentuale (85,5% comparativ cu 80,9%) în favoarea brațului cu DCarbH (trastuzumab) comparativ cu AC→D.

În studiul BCIRG 006, 213/1075 pacienți din brațul DCarbH (TCH), 221/1074 pacienți din brațul

AC→DH (AC→TH) și 217/1073 pacienți din brațul AC→D (AC→T) au avut un indice de performanță Karnofsky ≤ 90 (80 sau 90). În acest subgrup de pacienți, nu a fost observat niciun beneficiu pentru supraviețuirea fără semne de boală (SFSB) (riscul relativ = 1,16, IÎ 95% [0,73, 1,83] pentru DCarbH (TCH) comparativ cu AC→D (AC→T); riscul relativ 0,97, IÎ 95% [0,60, 1,55] pentru

AC→DH (AC→TH) comparativ cu AC→D).

În plus, a fost efectuată o analiză exploratorie retrospectivă a seturilor de date din analiza comună a studiilor NSABP B-31/NCCTG N9831* și BCIRG 006 care combină evenimentele SFSB și evenimentele cardiace simptomatice și care este prezentată sumar în Tabelul 11:

Tabelul 11 Rezultatele analizei exploratorii post-hoc obținute din analiza comună a studiilor

NSABP B-31/NCCTG N9831* și BCIRG006, care combină evenimentele SFSB și evenimentele cardiace simptomatice AC→PH

AC→DH DCarbH (comparativ cu (comparativ cu (comparativ cu

AC→P) (NSABP

AC→D) AC→D)

B-31 și NCCTG (BCIRG 006) (BCIRG 006)

N9831)*

Analiza de eficacitate primară

Riscuri relative SFSB 0,48 0,6,67 (IÎ 95%) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83)

Valoarea p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003

Analiza de eficacitate a perioadei de urmărire pe termen lung**

Riscuri relative SFSB 0,6,72 0,77 (IÎ 95%) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90)

Valoarea p p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 AC→PH

AC→DH DCarbH (comparativ cu (comparativ cu (comparativ cu

AC→P) (NSABP

AC→D) AC→D)

B-31 și NCCTG (BCIRG 006) (BCIRG 006)

N9831)*

Analiza exploratorie post-hoc cu SFSB și evenimente cardiace simptomatice

Perioada de urmărire pe 0,67 0,77 0,77 termen lung** (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90)

Riscuri relative (IÎ 95%)

A: doxorubicină; C: ciclofosfamidă; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatină; H: trastuzumab; IÎ = interval de încredere

IÎ = interval de încredere;

* La momentul analizei definitive a SFSB. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 1,8 ani pentru pacienții din brațul AC→P și de 2,0 ani pentru pacienții din brațul AC→PH

** Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung rezultată din analiza comună a studiilor a fost de 8,3 ani (interval: 0,1 până la 12,1) pentru brațul AC→PH și de 7,9 ani (interval: 0,0 până la 12,2) pentru brațul

AC→P; Durata mediană a perioadei de urmărire pe termen lung pentru studiul BCIRG 006 a fost de 10,3 ani atât pentru pacienții din brațul AC→D (interval: 0,0 până la 12,6), cât și pentru cei din brațul DCarbH (interval: 0,0 până la 13,1) și de 10,4 ani (interval: 0,0 până la 12,7) pentru pacienții din brațul AC→DH

Cancer mamar incipient (tratament neoadjuvant-adjuvant)

Până în prezent nu sunt disponibile rezultate care să compare eficacitatea trastuzumab administrat în asociere cu chimioterapie în tratamentul adjuvant cu rezultatele obținute în tratamentul neoadjuvant/adjuvant.

În tratamentul neoadjuvant-adjuvant, MO16432, un studiu randomizat, multicentric, a fost realizat pentru a investiga eficacitatea clinică a administrării concomitente de trastuzumab cu chimioterapia neoadjuvantă incluzând o antraciclină și un taxan, urmate de tratamentul adjuvant cu trastuzumab, cu o durată totală a tratamentului de până la 1 an. În studiu au fost incluși pacienți cu cancer mamar local avansat (Stadiul III) diagnosticat recent sau CMI inflamator.

Pacienții cu tumori HER2 pozitive au fost repartizați randomizat pentru a li se administra fie chimioterapie neoadjuvantă concomitent cu trastuzumab neoadjuvant-adjuvant, fie numai chimioterapie neoadjuvantă.

În studiul MO16432, trastuzumabul (8 mg/kg doză de încărcare, urmată de 6 mg/kg doză de întreținere la interval de 3 săptămâni) a fost administrat concomitent cu 10 cicluri terapeutice de chimioterapie neoadjuvantă, după cum urmează:

2 2

* Doxorubicină 60 mg/m și paclitaxel 150 mg/m , administrate la interval de 3 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice, care au fost urmate de

* Paclitaxel 175 mg/m administrat la interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri terapeutice, care a fost urmat de

* CMF (ciclofosfamidă, metotrexat, 5-fluorouracil) în ziua 1 și ziua 8 la interval de 4 săptămâni timp de 3 cicluri terapeutice, care au fost urmate după intervenția chirurgicală de

* cicluri suplimentare de trastuzumab adjuvant (pentru a completa 1 an de tratament)

Rezultatele privind eficacitatea din studiul MO16432 sunt prezentate în Tabelul 12. Durata mediană a perioadei de urmărire a fost de 3,8 ani în brațul cu trastuzumab.

Tabelul 12 Rezultatele privind eficacitatea din studiul MO16432

Chimioterapie + Numai

Parametru trastuzumab chimioterapie (n = 115) (n = 116)

Supraviețuire fără evenimente Risc relativ (IÎ 95%)

Nr. pacienți cu evenimente 46 59 0,65 (0,44, 0,96) p = 0,0275

Răspuns complet patologic total* 40% 20.7% p = 0,0014 (IÎ 95%) (31,0, 49,6) (13,7, 29,2)

Supraviețuire globală Risc relativ (IÎ 95%)

Nr. pacienți cu evenimente 0,59 (0,35, 1,02) 22 33 p = 0,0555

* definit ca absența oricărei forme de cancer invaziv atât la nivelul sânului, cât și a ganglionilor axilari

A fost estimat un beneficiu absolut de 13 puncte procentuale în favoarea brațului cu trastuzumab pentru supraviețuirea fără semne de boală la 3 ani (65% comparativ cu 52%).

Cancer gastric metastatic

Trastuzumabul a fost investigat într-un studiu clinic randomizat, deschis, de fază III, ToGA (BO18255) în asociere cu chimioterapie comparativ cu chimioterapia administrată ca monoterapie.

Chimioterapia a fost administrată după cum urmează:

- capecitabină - 1000 mg/m administrată oral de două ori pe zi, timp de 14 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri terapeutice (seara în ziua 1 până dimineața în ziua 15 a fiecărui ciclu terapeutic) sau

- 5-fluorouracil administrat intravenos - 800 mg/m /zi sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, timp de 5 zile, la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri terapeutice (zilele 1 până la 5 ale fiecărui ciclu).

Fiecare dintre aceste tratamente a fost administrat cu:

- cisplatină - 80 mg/m , la interval de 3 săptămâni pentru 6 cicluri, în ziua 1 a fiecărui ciclu terapeutic.

Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO18225 sunt rezumate în Tabelul 13:

Tabelul 13 Rezultatele privind eficacitatea din studiul BO18225

FP FP+H

Parametru RR (IÎ 95%) Valoare p

N = 290 N = 294

Supraviețuirea generală, valoarea 11,3,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 mediană în luni

Supraviețuirea fără progresia bolii, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 valoarea mediană în luni

Timpul până la progresia bolii, 5,6 7,,70 (0,58-0,85) 0,0003 valoarea mediană în luni a

Rata de răspuns generală, % 34,5% 47,3% 1,70 (1,22, 2,38) 0,0017

Durata răspunsului, valoarea 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 mediană în luni

FP+H: fluoropirimidină/cisplatină + trastuzumab

FP: fluoropirimidină/cisplatină a Rată de risc

Pacienții care au fost recrutați în studiul clinic nu au fost anterior tratați pentru adenocarcinom sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, metastatic gastric și/sau avansat local sau recurent inoperabil, neinfluențat de tratamentul curativ. Criteriul final de evaluare primar a fost supraviețuirea generală, care a fost definită ca durata de timp de la data randomizării până la data decesului din orice cauză. La momentul analizei, un total de 349 pacienți randomizați au decedat: 182 pacienți (62,8%) din brațul de control și 167 pacienți (56,8%) din brațul de tratament. Majoritatea cazurilor de deces au fost cauzate de evenimente legate de afecțiunile asociate cancerului.

Analizele post-hoc de subgrup arată că efectele pozitive ale tratamentului sunt limitate la tumorile țintă cu valori mai mari ale proteinei HER2 (IHC2+/FISH+ sau IHC3+). Valoarea mediană a perioadei de supraviețuire generală pentru grupul cu exprimare mare a HER2 a fost de 11,8 luni, comparativ cu 16 luni, RR 0,65 (IÎ 95% 0,51-0,83) și valoarea mediană a perioadei de supraviețuire fără progresia bolii a fost de 5,5 luni față de 7,6 luni, RR 0,64 (IÎ 95% 0,51-0,79). Pentru supraviețuirea generală, RR a fost de 0,75 (IÎ 95% 0,51-1,11) în grupul IHC2+/FISH+ și de 0,58 (IÎ 95% 0,41-0,81) în grupul IHC3+/FISH+.

Într-o analiză exploratorie de subgrup efectuată în studiul clinic ToGA (BO18255), nu a existat un beneficiu aparent privind supraviețuirea generală la administrarea suplimentară de trastuzumab la pacienții cu status de performanță ECOG = 2 la momentul inițial [RR 0,96 (0,51-1,79 IÎ 95%)], la cei cu boală necuantificabilă [RR 1,78 (0,87-3,66 IÎ 95%)] și la cei cu boală avansată local [RR 1,20 (0,29-4,97 IÎ 95%)].

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu trastuzumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de cancer mamar și gastric (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Profilul farmacocinetic al trastuzumabului a fost evaluat prin intermediul unui model de farmacocinetică populațională care a utilizat date cumulate provenite de la 1.582 de pacienți, inclusiv pacienți cu CMM, CMI, CGA sau alte tipuri de tumori cu status HER2 pozitiv și voluntari sănătoși, înrolați în 18 studii de fază I, II și III, tratați cu trastuzumab administrat prin perfuzie intravenoasă. Un model bicompartimental cu eliminare paralelă liniară și non-liniară din compartimentul central a descris profilul concentrației plasmatice a trastuzumabului în funcție de timp. Din cauza eliminării non-liniare, clearance-ul total a crescut o dată cu scăderea concentrației.

Prin urmare, nu poate fi dedusă o valoare constantă a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a trastuzumabului. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) scade odată cu scăderea concentrațiilor, în cadrul unui anumit interval de doze (vezi Tabelul 16). Pacienții cu CMM și CMI au avut valori similare ale parametrilor farmacocinetici (de exemplu clearance-ul (Cl), volumul în compartimentul central (Vc)) și ale expunerilor la starea de echilibru prezise pe criterii populaționale (Cmin, Cmax și ASC). Clearance-ul liniar a fost de 0,136 l/zi în cazul CMM, de 0,112 l/zi în cazul CMI și de 0,176 l/zi pentru CGA. Valorile parametrilor de eliminare non-liniară au fost de 8,81 mg/zi pentru rata maximă de eliminare (Vmax) și de 8,92 µg/ml pentru constanta

Michaelis-Menten (Km) la pacienții cu CMM, CMI și CGA. Volumul în compartimentul central a fost de 2,62 l la pacienții cu CMM și CMI și de 3,63 l la pacienții cu CGA. În modelul final de farmacocinetică populațională, s-a identificat faptul că, în afară de tipul tumorii primare, greutatea corporală și valorile serice ale aspartat aminotransferazei și albuminei sunt covariabile semnificative statistic care influențează expunerea la trastuzumab. Cu toate acestea, amploarea efectului acestor covariabile asupra expunerii la trastuzumab sugerează că este puțin probabil ca acestea să aibă un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor de trastuzumab.

Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale (mediana se află între percentilele 5 și 95) și valorile parametrilor farmacocinetici corespunzătoare concentrațiilor semnificative din punct de vedere clinic (Cmax și Cmin) la pacienți cu CMM, CMI și CGA tratați cu schemele de tratament aprobate, cu administrare săptămânală și la trei săptămâni, sunt prezentate mai jos, în Tabelul 14 (Ciclul 1), Tabelul 15 (starea de echilibru) și

Tabelul 16 (parametrii farmacocinetici).

Tabelul 14 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale pentru ciclul 1 de tratament (mediana se află între percentilele 5 și 95) pentru administrarea schemelor de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu CMM, CMI și CGA

Schema de Tipul tumorii Cmin Cmax ASC0-21zile

N tratament primare (µg/ml) (µg/ml) (µg.zi/ml) 28,7

CMM 805 182 (134-280) 1376 (728-1998) 8 mg/kg + (2,9-46,3) 6 mg/kg la 30,9

CMI 390 176 (127-227) 1390 (1039-1895) trei (18,7-45,5) săptămâni 23,1

CGA 274 132 (84,2-225) 1109 (588-1938) (6,1-50,3) 37,4 4 mg/kg + CMM 805 76,5 (49,4-114) 1073 (597-1584) (8,7-58,9) 2 mg/kg 38,9 săptămânal CMI 390 76,0 (54,7-104) 1074 (783-1502) (25,3-58,8)

Tabelul 15 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale la starea de echilibru (mediana se află între percentilele 5 și 95) pentru administrarea schemelor de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu CMM, CMI și CGA

Timpul până la

Schema de Tipul tumorii Cmin,ss* Cmax,ss** ASCss, 0-21 zile

N starea de tratament primare (µg/ml) (µg/ml) (µg.zi/ml) echilibru*** (săptămâna) 44,2 179 1736

CMM 805 12 8 mg/kg + (1,8-85,4) (123-266) (618-2756) 6 mg/kg la 53,8 184 1927

CMI 390 15 trei (28,7-85,8) (134-247) (1332-2771) săptămâni 32,9 13338

CGA 274 9 (6,1-88,9) (72,5-251) (557-2875) 63,07 1710 4 mg/kg + CMM 805 12 (11,7-107) (54,2-164) (581-2715) 2 mg/kg 72,6 115 1893 săptămânal CMI 390 14 (46-109) (82,6-160) (1309-2734)

*Cmin,ss - Cmin la starea de echilibru

**Cmax,ss = Cmax la starea de echilibru

***timpul până la 90% din starea de echilibru

Tabelul 16 Valorile parametrilor de expunere prezise conform farmacocineticii populaționale la starea de echilibru pentru schemele de tratament cu trastuzumab prin perfuzie intravenoasă la pacienți cu

CMM, CMI și CGA

Tipul Limitele Cl total Interval t de la C la

Schema de 1/2 max,sstumorii N între Cmax,ss și Cmin,ss Cmin,ss tratament primare (l/zi) (zile) 8 mg/kg + CMM 805 0,183-0,302 15,1-23,3 6 mg/kg la trei CMI 390 0,158-0,253 17,5-26,6 săptămâni CGA 274 0,189-0,337 12,6-20,6 4 mg/kg + CMM 805 0,213-0,259 17,2-20,4 2 mg/kg săptămânal CMI 390 0,184-0,229,7-23,2

Perioada de eliminare a trastuzumabului

Perioada de eliminare a trastuzumabului a fost evaluată după administrarea intravenoasă săptămânală sau la trei săptămâni, folosind modelul de farmacocinetică populațională. Rezultatele acestor simulări indică faptul că cel puțin 95% dintre pacienți vor atinge concentrații < 1 μg/ml (aproximativ 3% din valorile Cmin,ss prezise conform criteriilor populaționale sau eliminare în proporție de 97%) la 7 luni.

HER2 ECD liber circulant

Analizele exploratorii ale covariabilelor au sugerat că pacienții cu o valoare mai mare a HER2-ECD liber au prezentat un clearance non-liniar mai rapid (Km mai mică) (p < 0,001). Nu există nicio corelație între antigenul liber și valorile SGOT/AST; o parte a efectului antigenului liber asupra clearance-ului se poate explica prin valorile SGOT/AST.

Valorile inițiale ale HER2-ECD liber observate la pacienți cu CGM au fost comparabile cu cele prezente la pacienți cu CGM și CGI, fără a se observa un impact asupra clearance-ului pentru trastuzumab.

În studii cu durată de până la 6 luni, nu s-a evidențiat toxicitate după administrarea de doză unică sau după administrarea de doze repetate și nici fenomene toxice asupra funcției de reproducere în studiile de teratogenitate, de fertilitate feminină sau de toxicitate în gestația avansată/traversarea placentei. Trastuzumabul nu este genotoxic. Un studiu referitor la trehaloză, un excipient major din compoziția medicamentului, nu a dovedit niciun fel de toxicitate.

Nu s-au realizat studii pe termen lung la animale pentru stabilirea potențialului carcinogen al trastuzumabului sau pentru determinarea efectelor sale asupra fertilității masculine.

clorhidrat de L-histidină monohidrat

L-histidină α,α-trehaloză dihidrat polisorbat 20

Acest medicament nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

A nu se dilua cu soluții de glucoză, deoarece acestea pot produce agregarea proteinelor.

Flacoane nedeschise 4 ani.

După reconstituire și diluare

După reconstituirea aseptică cu apă sterilă pentru preparate injectabile, a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite timp de 7 zile la 2°C-8°C.

După diluarea aseptică în pungi din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă, care conțin soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), stabilitatea chimică și fizică a soluției de

Ontruzant a fost demonstrată pentru cel mult 30 de zile la 2°C-8°C şi 24 de ore la temperaturi ce nu depășesc 30°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită de Ontruzant și soluția perfuzabilă de

Ontruzant trebuie utilizate imediat. Dacă soluțiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce privește timpul și condițiile de depozitare înainte de folosire revine utilizatorului și acest timp nu trebuie să fie în mod normal mai lung de 24 ore, la 2°C-8°C, doar dacă reconstituirea și diluarea s-au efectuat în condiții de asepsie controlate și validate.

A se păstra la frigider (2C - 8C).

A nu se congela soluţia reconstituită.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului reconstituit și diluat, vezi pct. 6.3 și 6.6.

Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu capacitatea de 15 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rășină conținând trastuzumab 150 mg.

Fiecare cutie conține un flacon.

Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon cu capacitatea de 40 ml din sticlă transparentă de tip I cu dop din cauciuc butilic laminat cu film de fluoro-rășină conținând trastuzumab 420 mg.

Fiecare cutie conține un flacon.

Ontruzant este disponibil în flacoane pentru o doză unică, fără conservanți, apirogene, sterile.

Pentru procedurile de reconstituire și diluare, trebuie utilizată o tehnică de asepsie adecvată. Trebuie avută grijă să se asigure sterilitatea soluțiilor preparate. Având în vedere că medicamentul nu conține niciun conservant antimicrobian sau agenți bacteriostatici, trebuie respectată tehnica de asepsie.

Prepararea, manipularea și depozitarea în condiţii aseptice

La prepararea perfuziei trebuie asigurată manipularea în condiţii aseptice. Prepararea trebuie:

* să fie realizată în condiții aseptice de către personal instruit în conformitate cu regulile de bună practică, mai ales în ceea ce privește prepararea în condiții aseptice a medicamentelor cu administrare parenterală.

* să fie efectuată într-o hotă cu flux laminar sau într-o incintă de siguranță biologică, luând măsuri de precauție standard pentru manipularea substanţelor intravenoase în condiții de siguranță.

* să fie urmată de o depozitare adecvată a soluției preparate pentru perfuzie intravenoasă pentru a asigura menținerea în condiții aseptice.

În timpul reconstituirii, Ontruzant trebuie manipulat cu atenție. Dacă la reconstituire sau la agitare se formează o cantitate excesivă de spumă, pot să apară probleme în ceea ce privește cantitatea de

Ontruzant care se poate extrage din fiecare flacon.

A nu se congela soluția reconstituită.

Ontruzant 150 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de Ontruzant de 150 mg se reconstituie cu 7,2 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile (solventul nu este furnizat). Trebuie evitată utilizarea altor solvenți de reconstituire.

Se obțin 7,4 ml soluție pentru o doză de unică utilizare, care conține trastuzumab aproximativ 21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depășire de volum de 4% asigură extragerea din fiecare flacon a dozei de 150 mg precizată pe etichetă.

Ontruzant 420 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de Ontruzant de 420 mg se reconstituie cu 20 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile (solventul nu este furnizat). Trebuie evitată utilizarea altor solvenți de reconstituire.

Se obțin 21 ml soluție pentru o doză de unică utilizare, care conține trastuzumab aproximativ 21 mg/ml, la un pH de aproximativ 6,0. O depășire de volum de 5% asigură extragerea din fiecare flacon a dozei de 420 mg precizată pe etichetă.

Ontruzant flacon Volum de apă pentru preparate Concentraţie finală injectabile 150 mg flacon + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg flacon + 20 ml = 21 mg/ml

Instrucțiuni pentru reconstituire aseptică

- Cu ajutorul unei seringi sterile se injectează lent volumul adecvat (specificat mai sus) de apă sterilă pentru preparate injectabile în flaconul care conține Ontruzant sub formă de liofilizat, direcționând jetul către masa de liofilizat.

- Rotiți ușor flaconul pentru a favoriza reconstituirea soluției. A NU SE AGITA!

Ușoara spumare în timpul reconstituirii nu este neobișnuită. Flaconul trebuie lăsat nemișcat timp de aproximativ 5 minute. Ontruzant reconstituit constă dintr-o soluție transparentă, incoloră până la galben pal, care trebuie să fie complet lipsită de particule vizibile.

Instrucţiuni pentru diluarea aseptică a soluției reconstituite

Determinarea volumului de soluție necesar se face:

* în funcție de doza de încărcare de trastuzumab 4 mg/kg greutate corporală sau de doza săptămânală de trastuzumab 2 mg/kg greutate corporală:

Greutatea corporală (kg) x doza (4 mg/kg pentru încărcare sau 2 mg/kg pentru

Volum (ml) = întreținere) 21 (mg/ml, concentrația soluției reconstituite)

* în funcție de doza de încărcare de trastuzumab 8 mg/kg greutate corporală sau de dozele următoare de trastuzumab 6 mg/kg greutate corporală o dată la 3 săptămâni:

Greutatea corporală (kg) x doza (8 mg/kg pentru încărcare sau 6 mg/kg pentru

Volum (ml) = întreținere) 21 (mg/ml, concentrația soluției reconstituite)

Cantitatea necesară de soluție trebuie extrasă din flacon, utilizându-se un ac şi o seringă, ambele sterile și se adaugă într-o pungă de perfuzie, care conține 250 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%.

Nu se utilizează soluții care conțin glucoză (vezi pct. 6.2). Punga trebuie întoarsă ușor pentru omogenizarea soluției și pentru a evita spumarea.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual înainte de utilizare, pentru decelarea oricăror particule sau modificări de culoare.

Nu s-au observat incompatibilități între Ontruzant și pungile din clorură de polivinil, polietilenă sau polipropilenă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft

Olanda

EU/1/17/1241/001

EU/1/17/1241/002

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 iulie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu