ONTRUZANT 150mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Ontruzant 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ontruzant 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ontruzant 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch mehrere Chromatographie-Schritte, einschließlich spezifischerviraler Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse, gereinigt wird.

Ontruzant 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 420 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch mehrere Chromatographie-Schritte, einschließlich spezifischerviraler Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse, gereinigt wird.

Die rekonstituierte Ontruzant-Lösung enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis schwach gelbes lyophilisiertes Pulver.

Ontruzant ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem

Brustkrebs (MBC - metastatic breast cancer) indiziert:

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregimegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie mussmindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die

Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss auch eine

Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nichtgeeignet.

- in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine

Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein

Anthrazyklin ungeeignet ist.

- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine

Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen

Patienten mit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Ontruzant ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im

Frühstadium (EBC - early breast cancer) indiziert:

- nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie(soweit zutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

- nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit

Paclitaxel oder Docetaxel.

- in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

- in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit

Ontruzant bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren> 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ontruzant ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadiumanzuwenden, deren Tumoren entweder eine HER2-Ü berexpression oder eine

HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermitteltwurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ontruzant ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin indiziert zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des

Magens oder des gastroösophagealen Ü bergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihremetastasierte Erkrankung erhalten haben.

Ontruzant ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (MGC - metastatic gastric cancer)anzuwenden, deren Tumore eine HER2-Ü berexpression, definiert durch ein IHC2+ und einbestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür solltengenaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Durchführung eines HER2-Tests vor Beginn der Therapie ist obligatorisch (siehe Abschnitte 4.4und 5.1). Die Therapie mit Ontruzant soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung inder Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur vonmedizinischem Fachpersonal angewendet werden.

Die intravenöse Darreichungsform von Ontruzant ist nicht zur subkutanen Anwendung vorgesehenund darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.

Zur Vermeidung von Behandlungsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Medikament, das zubereitet und gegeben werdensoll, um Ontruzant (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält(z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan), handelt.

Metastasierter Brustkrebs3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Die empfohlene Initialdosis Ontruzant beträgt 4 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlenewöchentliche Erhaltungsdosis Ontruzant beträgt 2 mg/kg Körpergewicht, beginnend eine Wochenach der Initialdosis.

In den Zulassungsstudien (H0648g, M77001) wurden Paclitaxel oder Docetaxel einen Tag nach der

Initialdosis von Trastuzumab (zur Dosierung siehe Fachinformation [Summary of Product

Characteristics - SmPC] von Paclitaxel oder Docetaxel) und dann sofort nach den folgenden Dosen

Trastuzumab verabreicht, wenn die vorausgehende Dosis Trastuzumab gut vertragen wurde.

In der Zulassungsstudie (BO16216) wurden Trastuzumab und Anastrozol von Tag 1 an verabreicht.

Es gab keine Einschränkungen bei der Verabreichung bezüglich der Terminierung von Trastuzumabund Anastrozol (zur Dosierung siehe SmPC von Anastrozol oder anderen Aromatasehemmern).

Brustkrebs im Frühstadium3-wöchentliche und wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Ontruzant 8 mg/kg

Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Ontruzant bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.

Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel, nach Chemotherapie mit

Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg, gefolgt von 2 mg/kg jede

Woche.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Metastasiertes Magenkarzinom3-wöchentliche Anwendung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis bei3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht, beginnend 3 Wochen nach der

Initialdosis.

Patienten mit MBC oder MGC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Ontruzant behandeltwerden. Patienten mit EBC sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung mit

Ontruzant behandelt werden, je nachdem, was zuerst eintritt; bei Patienten mit EBC wird eine

Verlängerung der Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Trastuzumab vorgenommen.

In Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlungfortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationeneiner Neutropenie überwacht werden. Beachten Sie bitte die Fachinformation von Paclitaxel,

Docetaxel oder des Aromatasehemmers zu Angaben bezüglich Dosisreduktion oder

Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert

UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eineerneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinktoder wenn sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruchder Behandlung mit Ontruzant ernsthaft erwogen werden, es sei denn, es wird angenommen, dass der

Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung aneinen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Ontruzant um eine Woche oder weniger versäumt hat, sollte dieübliche Erhaltungsdosis (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 6 mg/kg)sobald wie möglich gegeben werden. Warten Sie nicht bis zum nächsten geplanten Behandlungszyklus.

Die nachfolgenden Erhaltungsdosen sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen

Dosierungsschema entweder 7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Wenn der Patient eine Dosis von Ontruzant um mehr als eine Woche versäumt hat, sollte sobaldwie möglich eine weitere Initialdosis von Ontruzant über ungefähr 90 Minuten verabreicht werden(wöchentliche Anwendung: 4 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung: 8 mg/kg). Die nachfolgenden

Erhaltungsdosen von Ontruzant (wöchentliche Anwendung: 2 mg/kg; 3-wöchentliche Anwendung:

6 mg/kg) sollten gemäß dem wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Dosierungsschema entweder7 Tage oder 21 Tage später verabreicht werden.

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter

Nieren- oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische

Analyse ergab keinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten

Nierenfunktion auf die Verfügbarkeit von Trastuzumab.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ontruzant bei Kindern und Jugendlichen.

Ontruzant ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Die Initialdosis muss als intravenöse Infusionüber einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden. Die Anwendung als intravenöse

Bolusinjektion ist nicht erlaubt. Eine intravenöse Infusion von Ontruzant muss von medizinischem

Fachpersonal verabreicht werden, das in der Lage ist, Anaphylaxien zu behandeln, und ein

Notfallkoffer muss verfügbar sein. Die Patienten müssen zumindest während der ersten sechs Stundennach Beginn der ersten Infusion und der ersten zwei Stunden nach Beginn der nachfolgenden

Infusionen auf Symptome wie Fieber und Schüttelfrost oder andere infusionsbedingte Symptomeüberwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Unterbrechung der Infusion oder eine

Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit kann dazu beitragen, diese Symptome unter Kontrollezu bringen. Die Infusion kann fortgesetzt werden, sobald die Symptome abklingen.

Wurde die Initialdosis gut vertragen, so können die weiteren Dosen als 30-minütige Infusionverabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution der intravenösen Darreichungsform von Ontruzant vor der Anwendung,siehe Abschnitt 6.6.

* Ü berempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankungverursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate

Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener

Trastuzumab-Exposition im adjuvanten Setting vor.

Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer

KHI (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen

Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Trastuzumaballein oder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, insbesondere im Anschluss aneine anthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bisschwer sein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich istbei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse,z.B. Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren

Patienten, Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Trastuzumab vorgesehen sind, jedoch insbesonderesolche mit vorangegangener Behandlung mit einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC),sollten vor der Therapie einer Prüfung der Herzfunktion, einschließlich Anamnese und körperlicher

Untersuchung, sowie einem Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated

Acquisition (MUGA)-Scan oder einer Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine

Ü berwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktionentwickeln. Kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden,sollten während der Therapie alle 3 Monate wiederholt werden und nach Behandlungsende alle6 Monate für 24 Monate nach der letzten Gabe von Trastuzumab. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-

Bewertung muss vor der Entscheidung für eine Therapie mit Trastuzumab durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich

Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Trastuzumab Anthrazykline erhalten, sindmöglicherweise einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der

Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Trastuzumab vermeiden.

Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwachtwerden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen bei der

Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die

Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z.B. in Abständen von 12 Wochen).

Eine Ü berwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktionentwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einerhäufigeren Ü berwachung (z.B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten eine andauernde

Abnahme der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzteinen Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit

Trastuzumab festgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen einekardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlungausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden.

Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder wenn sich eine symptomatische KHIentwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es seidenn, es wird angenommen, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese

Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtetwerden.

Falls während der Therapie mit Trastuzumab eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, solltediese mit geeigneten Standardarzneimitteln für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten

Patienten, die in den Zulassungsstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktionentwickelten, verbesserte sich unter einer KHI-Standardbehandlung, die aus einem ACE-Hemmeroder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die Mehrzahl der

Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die Behandlung mit

Trastuzumab setzte die Therapie ohne weitere kardiale Nebenwirkungen fort.

Trastuzumab und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendetwerden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit

Trastuzumab auch dem Risiko der kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger istals bei gleichzeitiger Behandlung mit Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Bei Patienten mit EBC sollten kardiologische Untersuchungen, die zu Beginn der Behandlungdurchgeführt werden, während der Therapie alle 3 Monate und nach Behandlungsende alle 6 Monatefür 24 Monate nach der letzten Gabe von Trastuzumab wiederholt werden. Bei Patienten, die eineanthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten, ist eine weitere Ü berwachung zu empfehlen, und diesesollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von Trastuzumab oder, wenn eine kontinuierliche

Abnahme der LVEF beobachtet wird, auch länger wiederholt werden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger

Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II - IV),

LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen

Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht eingestellter

Hypertonie (diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlungkontrollierbar war, konnten eingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem

Perikarderguss wurden aus den adjuvanten und neoadjuvanten Zulassungsstudien mit

Trastuzumab bei EBC ausgeschlossen. Bei solchen Patienten kann die Behandlung daher nichtempfohlen werden.

Trastuzumab und Anthrazykline sollten im Rahmen einer adjuvanten Therapie nichtgleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischerkardialer Ereignisse beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer anthrazyklinhaltigen

Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nicht anthrazyklinhaltigen

Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter, wenn Trastuzumabgleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenn dies sequenziell zu Taxanen erfolgte.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Ereignisseinnerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der drei durchgeführten Zulassungsstudien, für dieeine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhanden war (BCIRG006), wurde bei

Patienten, denen Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen nach einer anthrazyklinhaltigen Therapieverabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Rate symptomatischer kardialeroder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca. 1 % in den zwei

Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxan, und Taxan,

Carboplatin und Trastuzumab).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziertwurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), voroder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 - 15 Prozentpunkteund vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, die nach

Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Trastuzumab erhielten, stand das Risiko einer kardialen

Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit

Trastuzumab gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Trastuzumab sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlunggeeignet sind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten undnur in niedrig dosierten Anthrazyklin-Schemata, d.h. in maximalen kumulativen Doxorubicin-

Dosen von 180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Wenn Patienten im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie gleichzeitig mit einem kompletten

Behandlungszyklus von niedrig dosierten Anthrazyklinen und Trastuzumab behandelt wurden, solltenach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie gegeben werden. In anderen

Situationen wird die Entscheidung über die Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen

Chemotherapie anhand individueller Faktoren getroffen.

Die Erfahrung mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrigdosierten Anthrazyklin-Schema beschränkt sich bisher auf die Studie MO16432.

In der Zulassungsstudie MO16432 wurde Trastuzumab gleichzeitig mit einerneoadjuvanten Chemotherapie, die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative

Dosis 180 mg/m²), verabreicht.

Die Inzidenz einer symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Trastuzumab-Arm bei 1,7 %.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) und Ü berempfindlichkeit

Schwerwiegende IRR auf Infusionen mit Trastuzumab, einschließlich Dyspnoe, Hypotonie, Giemen,

Hypertonie, Bronchospasmus, supraventrikulärer Tachyarrhythmie, reduzierter Sauerstoffsättigung,

Anaphylaxie, Atemnot, Urtikaria und Angioödem wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es kanneine Prämedikation angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten dieser Reaktionen zureduzieren. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen treten während oder innerhalb der ersten2,5 Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion auftreten, istdie Infusion zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwindigkeit zu verlangsamen, und der Patientsollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Diese Symptome können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, oder einem

Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten klangendie Symptome ab, und sie erhielten anschließend weitere Infusionen mit Trastuzumab.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der

Gabe von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden behandelt. In seltenen Fällen nahm derklinische Verlauf dieser Nebenwirkungen einen tödlichen Ausgang. Patienten mit Ruhedyspnoeaufgrund von Komplikationen bei fortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungenkönnen ein erhöhtes Risiko für eine Infusionsreaktion mit tödlichem Ausgang haben. Diese Patientensollten deshalb nicht mit Trastuzumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eine anfängliche Verbesserung gefolgt von einer klinischen Verschlechterung und verzögerten

Reaktionen mit schneller klinischer Verschlechterung wurde ebenfalls berichtet. Todesfälle wurdeninnerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Infusion beobachtet. In sehr seltenen Fällen kames bei Patienten erst nach mehr als sechs Stunden nach Beginn der Infusion zum Auftreteninfusionsbedingter und pulmonaler Symptome. Patienten sollten auf die Möglichkeit eines derartigenspäten Auftretens hingewiesen und angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn diese

Symptome auftreten.

Ü ber schwere pulmonale Ereignisse bei der Anwendung von Trastuzumab ist nach der

Markteinführung berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse verliefen gelegentlichtödlich. Zusätzlich wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich

Lungeninfiltraten, akutem respiratorischem Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis,

Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem und respiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die

Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherigeoder gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Therapien, wie z.B. Taxan-,

Gemcitabin-, Vinorelbin- und Strahlentherapie, von denen bekannt ist, dass sie damit einhergehen.

Diese Ereignisse können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder mit verzögertem

Beginn eintreten. Für Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen beifortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen besteht möglicherweise ein erhöhtes

Risiko von pulmonalen Exazerbationen. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Trastuzumabbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei Pneumonitis, besonders bei

Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselw irkungen durchgeführt.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den in klinischen Studiengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem

MBC wiesen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Paclitaxel und Doxorubicin (und deren

Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel [POH] und Doxorubicinol [DOL]) in Gegenwart von

Trastuzumab nicht verändert wird (Initialdosis von 8 mg/kg oder 4 mg/kg als intravenöse Infusion,gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentlich oder 2 mg/kg wöchentlich als intravenöse Infusion).

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen (7-

Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon [D7D]). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische

Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Trastuzumab (Initialdosis von 4 mg/kgals intravenöse Infusion und 2 mg/kg wöchentlich als intravenöse Infusion) und Docetaxel(60 mg/m als intravenöse Infusion) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC, lassenvermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Trastuzumab keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelte es sich umeine Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mitfortgeschrittenem Magenkarzinom durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabinund Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser

Substudie ließen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von

Capecitabin (z.B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus

Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Trastuzumabhöhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten ließenebenfalls vermuten, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von

Capecitabin oder von Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oderlokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs wiesen darauf hin, dass Trastuzumabkeinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit

Trastuzumab (4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich als intravenöse Infusion) und von

Serumkonzentrationen, die bei japanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003)beobachtet wurden, ergab keinen Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von

Docetaxel eine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer

Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Trastuzumab und Paclitaxel behandeltwurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (W016229 und

MO16982) an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dassindividuelle und mittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studienund von Studie zu Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keineeindeutige Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von

Trastuzumab-PK-Daten aus der Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBCgleichzeitig mit Trastuzumab, Paclitaxel und Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-

Daten aus Studien, in denen Trastuzumab als Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit

Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, ließenvermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxel keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 wiesen darauf hin, dass Carboplatin keine

Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab zu haben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit

Trastuzumab und für 7 Monate nach dem Ende der Behandlung eine effiziente Kontrazeptiondurchzuführen (siehe Abschnitt 5.2).

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von

Trastuzumab durchgeführt; sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität odereine Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten(120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Trastuzumabdie Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tiernicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Trastuzumabwährend der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutterüberwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt wurden, in

Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder

Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufenderpulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüberinformiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere

Frau mit Trastuzumab behandelt wird oder eine Patientin, während sie Trastuzumab erhält, oder inden 7 Monaten nach der letzten Dosis von Trastuzumab, schwanger wird, ist eine engmaschige

Ü berwachung durch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Facheder wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen

Darreichungsform von Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milchübertritt. Die intrauterine Exposition gegenüber Trastuzumab und der Nachweis von Trastuzumabim Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monatmit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob

Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milchabgegeben wird und das Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauenwährend einer Therapie mit Trastuzumab und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Ontruzant hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Ontruzant können Schwindelgefühlund Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe

Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder

Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendungvon Ontruzant bislang berichtet wurden, sind kardiale Dysfunktion, infusionsbedingte Reaktionen,

Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie), Infektionen und unerwünschte pulmonale

Nebenwirkungen.

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der intravenösen

Anwendung von Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen

Zulassungsstudien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den Zulassungsstudienbeobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtet wurden,

Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Trastuzumab intravenös als Monotherapie oder in

Kombination mit einer Chemotherapie in den Zulassungsstudien (N = 8386) und nach der

Markteinführung berichtet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion Sehr häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Neutropenische Sepsis Häufig

Zystitis Häufig

Influenza Häufig

Sinusitis Häufig

Hautinfektion Häufig

Rhinitis Häufig

Infektion der oberen Atemwege Häufig

Harnwegsinfektion Häufig

Pharyngitis Häufig

Gutartige, bösartige und Progression der malignen Tumorerkrankung Nicht bekanntunspezifische Neubildungen Progression der Tumorerkrankung Nicht bekannt(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Blutes Febrile Neutropenie Sehr häufigund des Lymphsystems Anämie Sehr häufig

Neutropenie Sehr häufig

Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie Sehr häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig

Hypoprothrombinämie Nicht bekannt

Immunthrombozytopenie Nicht bekannt

Erkrankungen des Ü berempfindlichkeit Häufig

Immunsystems +

Anaphylaktische Reaktion Selten+

Anaphylaktischer Schock Selten

Stoffwechsel- und Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust Sehr häufig

Ernährungsstörungen Anorexie Sehr häufig

Tumorlyse-Syndrom Nicht bekannt

Hyperkaliämie Nicht bekannt

Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig

Erkrankungen Angst Häufig

Depression Häufig

Erkrankungen des Tremor Sehr häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Parästhesie Sehr häufig

Geschmacksstörung Sehr häufig

Periphere Neuropathie Häufig

Erhöhter Muskeltonus Häufig

Somnolenz Häufig

Augenerkrankungen Konjunktivitis Sehr häufig

Verstärkte Tränensekretion Sehr häufig

Trockenes Auge Häufig

Papillenödem Nicht bekannt

Netzhautblutung Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und Taubheit Gelegentlichdes Labyrinths

Herzerkrankungen Erniedrigter Blutdruck Sehr häufig

Erhöhter Blutdruck Sehr häufig

Unregelmäßige Herzschläge Sehr häufig

Herzflattern Sehr häufig

Verminderte Auswurffraktion* Sehr häufig+

Herzinsuffizienz (kongestiv) Häufig

Supraventrikuläre Tachyarrhythmie Häufig

Kardiomyopathie Häufig

Palpitationen Häufig

Perikarderguss Gelegentlich

Kardiogener Schock Nicht bekannt

Vorhandener Galopprhythmus Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hitzewallung Sehr häufig

Hypotonie Häufig

Vasodilatation Häufig+

Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig

Atemwege, des Brustraums Husten Sehr häufigund Mediastinums Epistaxis Sehr häufig

Rhinorrhoe Sehr häufig+

Pneumonie Häufig

Asthma Häufig

Lungenerkrankung Häufig+

Pleuraerguss Häufig

Giemen Gelegentlich

Pneumonitis Gelegentlich+

Lungenfibrose Nicht bekannt+

Atemstörung Nicht bekannt+

Respiratorische Insuffizienz Nicht bekannt+

Lungeninfiltration Nicht bekannt+

Akutes Lungenödem Nicht bekannt+

Akutes Atemnot syndrom Nicht bekannt+

Bronchospasmus Nicht bekannt+

Hypoxie Nicht bekannt+

Sauerstoffsättigung erniedrigt Nicht bekannt

Kehlkopfödem Nicht bekannt

Orthopnoe Nicht bekannt

Lungenödem Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Ü belkeit Sehr häufig

Geschwollene Lippe Sehr häufig

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Abdominalschmerz Sehr häufig

Dyspepsie Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Stomatitis Sehr häufig

Hämorrhoiden Häufig

Mundtrockenheit Häufig

Leber- und Hepatozelluläre Schädigung Häufig

Gallenerkrankungen Hepatitis Häufig

Druckschmerz der Leber Häufig

Ikterus Selten

Erkrankungen der Haut und Erythem Sehr häufigdes Unterhautgewebes Ausschlag Sehr häufig

Geschwollenes Gesicht Sehr häufig

Haarausfall Sehr häufig

Nagelveränderungen Sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Sehr häufig

Syndrom

Akne Häufig

Trockene Haut Häufig

Ekchymose Häufig

Hyperhidrose Häufig

Makulopapulöser Ausschlag Häufig

Pruritus Häufig

Onychoklasie Häufig

Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Angioödem Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig

Bindegewebs- und Muskelspannung Sehr häufig

Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig

Arthritis Häufig

Rückenschmerzen Häufig

Knochenschmerzen Häufig

Muskelspasmen Häufig

Nackenschmerzen Häufig

Extremitätenschmerzen Häufig

Erkrankungen der Nieren Nierenerkrankung Häufigund Harnwege Membranöse Glomerulonephritis Nicht bekannt

Glomerulonephropathie Nicht bekannt

Nierenversagen Nicht bekannt

Schwangerschaft, Oligohydramnion Nicht bekannt

Wochenbett und perinatale Renale Hypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen Lungenhypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen der Brustentzündung/Mastitis Häufig

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Asthenie Sehr häufigund Beschwerden am Schmerzen im Brustkorb Sehr häufig

Verabreichungsort Schüttelfrost Sehr häufig

Abgeschlagenheit Sehr häufig

Grippe-ähnliche Symptome Sehr häufig

Infusionsbedingte Reaktion Sehr häufig

Schmerzen Sehr häufig

Fieber Sehr häufig

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Schleimhautentzündung Sehr häufig

Peripheres Ö dem Sehr häufig

Unwohlsein Häufig

Ö dem Häufig

Verletzung, Vergiftung und Prellung Häufigdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit infusionsbedingten Reaktionenberichtet wurden. Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.

* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in

Zusammenhang mit der Anwendung von Trastuzumab steht und mit tödlichem Ausgang in

Verbindung gebracht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Anzeichen und Symptome einer kardialen

Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten, Lungenödem, S3-Galopprhythmus oderverringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Trastuzumabbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Zulassungsstudien zur adjuvanten Gabe von Trastuzumab in Kombination mit

Chemotherapie war die Inzidenz von kardialer Dysfunktion 3./4. Grades (insbesonderesymptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit einer Chemotherapieallein behandelt wurden (d.h. kein Trastuzumab erhielten), und bei Patienten, die Trastuzumab nacheinem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei denjenigen Patienten am höchsten,denen Trastuzumab gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten

Setting sind die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab mit einemniedrig dosierten Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Trastuzumab nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm eine

NYHA-Klasse III-IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz vonschwerer KHI (NYHA-Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im

Behandlungsarm mit Trastuzumab nach 1 Jahr Therapie bei 0,8 % und die Rate von leichtersymptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität von schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Trastuzumabbehandelten Patienten offensichtlich. Die Reversibilität einer leichten symptomatischen undasymptomatischen Funktionsstörung des linken Ventrikels wurde bei 79,5 % der Patientennachgewiesen. Etwa 17 % der Ereignisse, die mit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, tratennach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab auf.

In den Zulassungsstudien zu MBC mit intravenösem Trastuzumab schwankte die Inzidenz kardialer

Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 % und 12 %, im

Vergleich zu 1 %-4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die Rate bei 6 %-9 %.

Die höchste Rate von kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten festgestellt, die Trastuzumabzusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikant höher als bei

Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 %-10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mit prospektivem

Monitoring der Herzfunktion lag die Inzidenz von symptomatischer KHI bei Patienten, die

Trastuzumab und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur

Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale

Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie zur Behandlung der KHI zu einer

Verbesserung.

Infusionsreaktionen, allergieähnliche Reaktionen und Ü berempfindlichkeit

Es wird geschätzt, dass etwa 40 % der Patienten, die mit Trastuzumab behandelt werden, eineinfusionsbedingte Reaktion erfahren. Allerdings verläuft die Mehrzahl der infusionsbedingten

Reaktionen leicht bis moderat in ihrer Intensität (NCI-CTC-Klassifikationssystem) und sie tretentendenziell früh in der Behandlung auf, d.h. während der ersten, zweiten und dritten Infusion, undihre Häufigkeit nimmt bei nachfolgenden Infusionen ab. Die Reaktionen beinhalten Schüttelfrost,

Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen, Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte Sauerstoffsättigung,

Atemnot, Ausschlag, Ü belkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeitvon infusionsbedingten Reaktionen variierte zwischen den Studien in Abhängigkeit von der

Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig mit einer

Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

Schwere anaphylaktische Reaktionen, welche ein sofortiges zusätzliches Eingreifen erfordern,treten normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab auf (siehe

Abschnitt 4.4) und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und

Neutropenie auf. Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das

Risiko einer Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer

Anthrazyklintherapie verabreicht wird.

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von

Trastuzumab auf und wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diesebeinhalten unter anderem Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie,

Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe

Abschnitt 4.4).

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Planübereinstimmen, sind (in Abschnitt 4.4) unter 'Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ aufgeführt.

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der

Patienten, die mit Trastuzumab intravenös behandelt wurden, während einer medianen

Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit

Trastuzumab intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 der Patienten neutralisierende

Antikörper gegen Trastuzumab nachgewiesen.

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen

Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit (bestimmt auf der

Basis der pathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und desereignisfreien Ü berlebens [event free survival - EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf der Basisdes Auftretens anwendungsbedingter Reaktionen) von intravenösem Trastuzumab.

Zu Trastuzumab bei Magenkarzinom liegen keine Daten zur Immunogenität vor.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Ü berwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Ü berdosierung beim Menschen vor.

Einzelgaben von Trastuzumab als Monotherapeutikum von mehr als 10 mg/kg wurden in denklinischen Prüfungen nicht verabreicht; eine Erhaltungsdosis von 10 mg/kg alle 3 Wochen nach einer

Initialdosis von 8 mg/kg wurde in einer klinischen Prüfung bei Patienten mit metastasierendem

Magenkarzinom untersucht. Dosierungen bis zu dieser Höhe wurden gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FD01

Ontruzant ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu.verfügbar.

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen denmenschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Ü berexpression von HER2 istbei 20 %-30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Studien zur HER2-Positivität bei

Magenkarzinom (GC) unter Verwendung von immunhistochemischen Verfahren (IHC) und

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) zeigten,dass eine breite Streuung von HER2-Positivität vorliegen kann, die von 6,8 % bis 34 % bei der IHCund von 7,1 % bis 42,6 % bei der FISH reichte. Wie aus Studien hervorgeht, haben Patienten mit

Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne

HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Ü berlebenszeit. Die extrazelluläre

Domäne des Rezeptors (ECD, p105) kann in die Blutbahn freigesetzt und in Serumproben gemessenwerden.

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine

Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an

HER2 inhibiert die Liganden-unabhängige HER2-Signalgebung und verhindert die proteolytische

Spaltung dieser extrazellulären Domäne, einen Aktivierungsmechanismus von HER2.

Dementsprechend wurde sowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass

Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt.

Darüber hinaus ist Trastuzumab ein hochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängigezellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro wurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne

HER2-Ü berexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an

HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Nachweis der HER2-Ü berexpression oder der HER2-Genamplifikation

Nachweis der HER2-Ü berexpression oder der HER2-Genamplifikation bei Brustkrebs

Trastuzumab ist nur bei Patienten anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Ü berexpressionoder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchungermittelt wurde. Eine HER2-Ü berexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung(IHC) von fixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine

HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) von fixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden. Patienten sinddann für eine Therapie mit Trastuzumab geeignet, wenn sie eine starke HER2-Ü berexpressionaufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn ein positives FISH-oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in einem spezialisierten

Labor durchgeführt werden, das eine Validierung der Testmethoden sicherstellen kann.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in

Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Bewertungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei

Beurteilung der HER2-

Score Färbungsmuster

Ü berexpression

Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei < 10 %0 Negativder Tumorzellen zu beobachten.

Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung1+ ist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die Negativ

Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt.

Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten2+ Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zu Nicht eindeutigbeobachten.

Eine starke vollständige Membranfärbung ist bei3+ Positiv> 10 % der Tumorzellen zu beobachten.

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnisvon Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer odergleich 2 ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopiendes HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des

HER2-Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Siebitte die Gebrauchsanweisung validierter FISH- und CISH-Test-Kits. Es können auch offizielle

Empfehlungen zur Messung von HER2 gelten.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Proteins oder der HER2-Genexpressionverwendet wird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine

Durchführung validierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methodenmüssen eine ausreichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Ü berexpression zuzeigen, und müssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker(übereinstimmend mit 3+) Ü berexpression von HER2 unterscheiden zu können.

Nachweis der HER2-Ü berexpression oder der HER2-Genamplifikation beim Magenkarzinom

Der Nachweis der HER2-Ü berexpression bzw. der HER2-Genamplifikation sollte nur mit einergenauen und validierten Untersuchung erfolgen. Als primäres Untersuchungsverfahren wird eine

IHC-Untersuchung empfohlen, und in Fällen, bei denen auch ein HER2-Genamplifikations-Statuserforderlich ist, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs-(SISH-) oder FISH-Methodeangewendet werden. Die Anwendung der SISH-Methode wird jedoch empfohlen, damit

Tumorhistologie und -morphologie parallel ausgewertet werden können. Um die Validierung der

Testverfahren und die Generierung von präzisen und reproduzierbaren Ergebnissen sicherzustellen,müssen die HER2-Untersuchungen in einem Labor mit entsprechend geschulten Mitarbeiterndurchgeführt werden. Die vollständige Anleitung zur Durchführung der Bestimmung und

Auswertung der Ergebnisse entnehmen Sie bitte den Gebrauchsanweisungen der verwendeten

HER2-Messverfahren.

In der ToGA-Studie (BO18255) wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven

Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf denklinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten

Werten an HER2-Protein-Ü berexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ undeinen positiven FISH-Befund.

In einer Methodenvergle ichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellungder HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe

Ü bereinstimmungsrate (> 95 %) beobachtet.

Eine HER2-Ü berexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) vonfixierten Tumorblöcken diagnostiziert werden. Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels einer In-situ-Hybridisierung unter Anwendung von entweder SISH oder FISH an fixierten Tumorblöckendiagnostiziert werden.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 3dargestellt:

Tabelle 3: Empfohlenes Bewertungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster bei

Magenkarzinom

Chirurgisches Beurteilung der

Biopsie-Probenmaterial -

Score Probenmaterial - HER2-

Färbungsmuster

Färbungsmuster Ü berexpression

Keine Reaktivität oder Keine Reaktivität oder0 Membranreaktivität bei Membranreaktivität in keinerlei Negativ< 10 % der Tumorzellen Tumorzellen

Schwache/kaum Tumorzellencluster mit einerwahrnehmbare schwachen/kaum

Membranreaktivität bei wahrnehmbaren1+ Negativ≥ 10 % der Tumorzellen; die Membranreaktivität unabhängig

Zellen sind nur an Teilen vom Prozentsatz gefärbterihrer Membran reaktiv. Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

Schwache bis mäßigeschwachen bis mäßigenvollständige, basolateralevollständigen basolateralen oder2+ oder laterale Nicht eindeutiglateralen Membranreaktivität

Membranreaktivität beiunabhängig vom Prozentsatz≥ 10 % der Tumorzellengefärbter Tumorzellen

Tumorzellencluster mit einer

Starke vollständige, starken vollständigenbasolaterale oder laterale basolateralen oder lateralen3+ Positiv

Membranreaktivität in ≥ 10 % Membranreaktivität unabhängigder Tumorzellen vom Prozentsatz gefärbter

Tumorzellen

Im Allgemeinen wird der Test mit SISH oder FISH als positiv gewertet, wenn das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größeroder gleich 2 ist.

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum bei Patienten mit MBCangewendet, deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapienzur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).

Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von

Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie zur Behandlung ihres metastasierten

Mammakarzinoms erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf

Anthrazyklin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m , Infusionsdauer 3 Stunden)zusammen mit oder ohne Trastuzumab. In der Zulassungsstudie mit Docetaxel (100 mg/m ,

Infusionsdauer 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Trastuzumab hatten 60 % der Patienten vorhereine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten. Die Patienten wurden bis zum

Fortschreiten der Krankheit mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorherkein adjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Trastuzumab plus

Docetaxel bei Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher ein adjuvantes Anthrazyklinerhalten hatten oder nicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2 Ü berexpression, die in den klinischen

Zulassungsstudien mit Trastuzumab als Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel eingesetztwurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen

Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung dermonoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin-

Lösung fixiert. Dieser in klinischen Prüfungen eingesetzte investigative Test wurde in einemzentralen Labor durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren

Anfärbung als 2+ oder 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer

Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patientenzeigten eine Ü berexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patientenmit stärkerer Ü berexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Zulassungsstudie mit Docetaxel, allein oder zusammen mit Trastuzumab, war die

Immunhistochemie die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Ü berexpression. Einekleine Anzahl der Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. Indieser Studie waren 87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden

Patienten waren IHC3+ und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 4zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Monotherapie- und den Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Trastuzumab Trastuzumab

Trastuzumab1 plus Paclitaxel2 plus Docetaxel3

N = 172 Paclitaxel2 N = 77 Docetaxel3 N = 94

N = 68 N = 92

Ansprechrate 18 % 49 % 17 % 61 % 34 %(95 %-KI) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45)

Mediane

Ansprechzeit 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7(Monate) (95 %- (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 - 15,0) (4,6 - 7,6)

KI)

Median TTP3,2 7,1 3,0 11,7 6,1(Monate) (95 %-(2,6 - 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 - 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)

KI)

Mediane

Ü berlebenszeit 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74(Monate) (95 %- (12,3 - n.b.) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)

KI)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); 'n.b.“ bedeutet, dass der Wertnicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation3. Studie M77001: Komplette Analysepopulation (intent-to-treat), 24-Monats-Ergebnisse

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur First-Line-Behandlung von MBC beipostmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor- (d.h.

Ö strogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie

Ü berlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Trastuzumab und Anastrozol im Vergleich zu

Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die

Kombination eine Verbesserung zeigte, waren das Gesamtansprechen (16,5 % gegenüber 6,7 %),die Rate von Patienten mit klinischem Nutzen (42,7 % gegenüber 27,9 %) und die Zeit bis zur

Progression (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die

Dauer des Ansprechens konnte kein Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden.

Die mediane Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um4,6 Monate. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfteder Patienten im Studienarm mit Anastrozol allein nach Fortschreiten der Erkrankung zu einem

Dosierungsschema mit Trastuzumab.

Dreiwöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs

Die Wirksamkeitsdaten der nichtvergleichenden Studien zur Monotherapie und zur

Kombinationstherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirksamkeitsdaten aus den nichtvergleichenden Monotherapie- und

Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie1 2

Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab3 4

N = 105 N = 72 plus Paclitaxel plus Docetaxel

N = 32 N = 110

Ansprechrate24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41 - 76) 73 % (63 - 81)(95 %-KI)

Mediane

Ansprechdauer 10,1 (2,8 - 35,6) 7,9 (2,1 - 18,8) 10,5 (1,8 - 21) 13,4 (2,1 - 55,1)(Monate) (Bereich)

Median TTP(Monate) (95 %- 3,4 (2,8 - 4,1) 7,7 (4,2 - 8,3) 12,2 (6,2 - n.b.) 13,6 (11 - 16)

KI)

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie1 2

Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab3 4

N = 105 N = 72 plus Paclitaxel plus Docetaxel

N = 32 N = 110

Mediane

Ü berlebenszeit n.b. n.b. n.b. 47,3 (32 - n.b.)(Monate) (95 %-KI)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung); 'n.b.“ bedeutet, dass der Wertnicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche

Anwendung3. Studie BO159354. Studie MO16419

Bei Patienten, die mit der Kombination von Trastuzumab plus Paclitaxel behandelt worden waren, trateine Progression in der Leber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel alleinbehandelt wurden (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystemtrat bei einer größeren Anzahl von Patienten auf, die mit Trastuzumab plus Paclitaxel behandeltworden waren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % gegenüber6,5 %; p = 0,377).

Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Therapie)

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der Brust.

Im Rahmen einer adjuvanten Therapie wurde Trastuzumab in vier groß angelegten, multizentrischen,randomisierten Studien untersucht.

- Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Behandlung mit

Trastuzumab über ein Jahr und über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit

HER2-positivem EBC nach einer Operation, Standard-Chemotherapie und

Strahlentherapie (soweit zutreffend) zu vergleichen. Außerdem wurde ein Vergleichzwischen der einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und der zweijährigen Behandlungmit Trastuzumab durchgeführt. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteiltwurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg alle 3 Wochen übereinen Zeitraum von einem oder zwei Jahren.

- Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in einer gemeinsamen Auswertungzusammengefasst sind, waren dazu angelegt, den klinischen Nutzen einer kombinierten

Behandlung mit Trastuzumab und Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. Inder Studie NCCTG N9831 wurde außerdem die Anwendung von Trastuzumab im

Anschluss an die AC→P Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nacheiner Operation untersucht.

- In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination einer Trastuzumab-Behandlung mit

Docetaxel, entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und

Carboplatin, bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der HERA-Studie beschränkt auf operable, primäre, invasive

Adenokarzinome der Brust mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBCbeschränkt auf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, definiert als HER2-positivund positiver axillärer Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativer axillärer

Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativer

Ö strogenrezeptor-Status oder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver

Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatient ohne Lymphknotenbefall (pN0) und Vorliegen vonmindestens einem der folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Ö strogen- und

Progesteronrezeptor-Status negativ, histologischer und/oder nuklearer Grad 2-3 oder Alter< 35 Jahre.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 von 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer

Nachbeobachtung sind in Tabelle 6 zusammengefasst:

Tabelle 6: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348

Mediane Nachbeobachtung Mediane Nachbeobachtung12 Monate* 8 Jahre**

Trastuzumab Trastuzumab

Beobachtung Beobachtung

Parameter 1 Jahr 1 Jahr

N = 1693 N = 1697***

N = 1693 N = 1702***

Krankheitsfreies Ü berleben

- Anzahl der Patienten mit 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %)

Ereignis

P-Wert versus Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio versus 0,54 0,76

Beobachtung

Rezidivfreies Ü berleben

- Anzahl der Patienten mit 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %)

Ereignis

P-Wert versus Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio versus 0,51 0,73

Beobachtung

Fernmetastasenfreies Ü berleben

- Anzahl der Patienten mit 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %)

Ereignis

P-Wert versus Beobachtung < 0,0001 < 0,0001

Hazard Ratio versus 0,50 0,76

Beobachtung

Gesamtüberleben (Tod)

- Anzahl der Patienten mit 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %)

Ereignis

P-Wert versus Beobachtung 0,24 0,0005

Hazard Ratio versus 0,75 0,76

Beobachtung

*Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Ü berleben (DFS, disease free survival) von 1 Jahr gegenüber

Beobachtung hat den vordefinierten statistischen Grenzwert erreicht.

**Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm zu Trastuzumab).

***Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Stichprobengröße, da eine kleine Anzahl von Patienten nachdem Cut-off-Datum der 12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten die im

Protokoll vordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Trastuzumab versus

Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio(HR) für krankheitsfreies Ü berleben bei 0,54 (95 %-KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine2-jährige krankheitsfreie Ü berlebensrate, einem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten(85,8 % gegenüber 78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Trastuzumab entspricht.

Eine finale Analyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt undzeigte, dass eine Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr mit einer Risikoverringerung von 24 %gegenüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95 %-KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nacheiner Trastuzumab-Behandlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne einer krankheitsfreien 8-

Jahres-Ü berlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Trastuzumab auf 2 Jahregegenüber einer Behandlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (Hazard Ratio deskrankheitsfreien Ü berlebens (DFS HR) in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahrengegenüber 1 Jahr = 0,99 [95 %-KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert= 0,78). Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungsarm erhöht(8,1 % gegenüber 4,6 % im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm kam es beimehr Patienten zu mindestens einer Nebenwirkung von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-

Behandlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Trastuzumab nach AC Chemotherapiein Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

- intravenöse Bolusinjektion von Doxorubicin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen, über4 Zyklen.

- intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen, über4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Paclitaxel - 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro Woche,über 12 Wochen,

Oder

- intravenöses Paclitaxel - 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochen,über 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirksamkeitsergebnisse der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des DFS* sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Diemediane Nachbeobachtungsdauer betrug 1,8 Jahre bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahrebei den Patienten im AC→PH-Arm.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des DFS*

Hazard Ratio vs.

AC→P AC→PH

Parameter AC→P (95 %-KI)(n = 1679) (n = 1672)p-Wert

Krankheitsfreies Ü berleben

Anzahl der Patienten mit Ereignis 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)(%) p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit Ereignis 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60)p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit Ereignis 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014**

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

* Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Armund 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm

** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS, overall survival) überschritt die vordefinierte statistische

Grenze für den Vergleich von AC→PH gegenüber AC→P nicht

In Bezug auf den primären Endpunkt DFS führte die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapiemit Paclitaxel zu einem 52%igen Rückgang des Risikos für ein Wiederauftreten der Krankheit. Die

Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährigekrankheitsfreie Ü berlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegenüber 75,4 %) zugunsten des

AC→PH (Trastuzumab) Arms.

Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,5 -3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des DFS nochmals den großen Vorteil, der in der maßgeblichen

Analyse des krankheitsfreien Ü berlebens bereits gezeigt wurde. Trotz des Crossovers zu

Trastuzumab im Kontrollarm verringerte die zusätzliche Gabe von Trastuzumab zur Chemotherapiemit Paclitaxel das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit um 52 %. Die zusätzliche Gabe von

Trastuzumab zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des OS aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetreten waren (mediane

Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH führte zu einerstatistisch signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zu der Behandlung mit AC→P(stratifizierte HR = 0,64; 95 %-KI [0,55; 0,74]; Log-Rank-p-Wert < 0,0001). Nach 8 Jahren betrugdie geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm 79,4 %, ein absoluter

Nutzen von 7,4 % (95 %-KI: 4,9 %; 10,0 %).

Die finalen Ergebnisse bezüglich des OS aus der gemeinsamen Analyse der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind nachstehend in Tabelle 8 zusammengefasst:

Tabelle 8: Finale Analyse des Gesamtüberlebens aus der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP

B-31 und NCCTG N9831

Hazard Ratio

AC→P AC→PH p-Wert versus versus

Parameter(N = 2032) (N = 2031) AC→P AC→P (95 %-

KI)

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64

Ereignis (%) (0,55; 0,74)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

Auf der Basis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurdezum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten

Ergebnisse der DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95 %-KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleichzur maßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patientenim AC→P-Arm auf eine Behandlung mit Trastuzumab umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrugdie geschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH-Arm 77,2 % (95 %-KI: 75,4;79,1), ein absoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P-Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Trastuzumab entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit

Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Docetaxel - 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedem darauffolgenden

Zyklus am Tag 1),

Oder

- intravenöses Docetaxel - 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen, über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedemdarauffolgenden Zyklus am Tag 1),gefolgt von:

- Carboplatin - Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 -60 Minuten alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht undanschließend alle 3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BCIRG 006 sind in den Tabellen 9 und 10 zusammengefasst.

Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 2,9 Jahre im AC→D-Arm und jeweils 3,0 Jahre im

AC→DH- und AC→DCarbH-Arm.

Tabelle 9: Überblick der Wirksamkeitsanalysen von Studie BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

Hazard Ratio vs.

AC→D AC→DH

Parameter AC→D (95 %-KI)(n=1073) (n=1074)p-Wert

Krankheitsfreies Ü berleben195 134 0,61 (0,49; 0,77)

Anzahl der Patienten mit Ereignisp < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen144 95 0,59 (0,46; 0,77)

Anzahl der Patienten mit Ereignisp < 0,0001

Tod (OS-Ereignis)80 49 0,58 (0,40; 0,83)

Anzahl der Patienten mit Ereignisp = 0,0024

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus

Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Tabelle 10: Ü berblick der Wirksamkeitsanalysen von Studie BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

AC→D DCarbH Hazard Ratio vs.

Parameter(n = 1073) (n = 1074) AC→D (95 %-KI)

Krankheitsfreies Ü berleben195 145 0,67 (0,54; 0,83)

Anzahl der Patienten mit Ereignisp = 0,0003

Auftreten von Fernmetastasen144 103 0,65 (0,50; 0,84)

Anzahl der Patienten mit Ereignisp = 0,0008

Tod (OS-Ereignis)0,66 (0,47; 0,93)

Anzahl der Patienten mit Ereignis80 56 p = 0,0182

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und

Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

In Bezug auf den primären Endpunkt DFS ergab die Hazard Ratio in der Studie BCIRG 006 einenabsoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie Ü berlebensrate von5,8 Prozentpunkten (86,7 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab) Arms und4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab) Arms, im

Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 Patienten im

AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1.073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90(entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für das DFS in dieser Patientensubgruppe festgestellt(Hazard Ratio = 1,16; 95 %-KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH] gegenüber AC→D [AC→T]; Hazard

Ratio 0,97; 95 %-KI [0,60; 1,55] für AC→DH [AC→TH] gegenüber AC→D).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Basis der Datensätze aus den gemeinsamen

Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die

DFS-Ereignisse und symptomatische kardiale Ereignisse kombiniert. Das Ergebnis ist in Tabelle 11zusammengefasst:

Tabelle 11: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Basis der gemeinsamen

Auswertung der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die DFS-

Ereignisse und symptomatische kardiale Ereignisse kombiniert

AC→PH

AC→DH DCarbH(vs. AC→P)(vs. AC→D) (vs. AC→D)(NSABP B-31 und(BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primäre Wirksamkeitsanalyse

DFS Hazard Ratios 0,48 0,61 0,67(95 %-KI) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003

Langzeit-Nachbeobachtung,

Wirksamkeitsanalyse**

DFS Hazard Ratios 0,61 0,72 0,77(95 %-KI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011

Explorative Post-hoc-Analysemit DFS und symptomatischenkardialen Ereignissen

Langzeit-Nachbeobachtung** 0,67 0,77 0,77

Hazard Ratios (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90)(95 %-KI)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatin; H: Trastuzumab

KI = Konfidenzintervall

* Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des DFS. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 1,8 Jahrebei Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH-Arm.

** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen Studienbetrug im AC→PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC→P-Arm 7,9 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,2).

Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG 006 betrug sowohl im AC→D-Arm(Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis 13,1) 10,3 Jahre und im AC→DH-Arm10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7).

Brustkrebs im Frühstadium (neoadjuvante/adjuvante Therapie)

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, welche die Wirksamkeit von Trastuzumab mit

Chemotherapie im Rahmen einer adjuvanten Therapie mit der Wirksamkeit im Rahmeneiner neoadjuvanten/adjuvanten Therapie vergleichen.

Im Rahmen einer neoadjuvanten/adjuvanten Behandlung wurde die multizentrische,randomisierte Studie MO16432 zur Untersuchung der klinischen Wirksamkeit der gleichzeitigen

Verabreichung von Trastuzumab mit einer neoadjuvanten Chemotherapie sowohl mit einem

Anthrazyklin als auch mit einem Taxan, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab, bis hin zu einergesamten Behandlungsdauer von 1 Jahr, durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit neudiagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem EBC eingeschlossen.

Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder einer neoadjuvanten Chemotherapie in

Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Trastuzumab oder einer neoadjuvanten

Chemotherapie allein randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Trastuzumab (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg

Erhaltungsdosis alle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapienach folgendem Schema verabreicht:

2 2

* Doxorubicin 60 mg/m und Paclitaxel 150 mg/m , 3-wöchentlich über 3 Zyklenverabreicht,gefolgt von

* Paclitaxel 175 mg/m 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

* CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklen,nach der Operation gefolgt von:

* zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Trastuzumab (um eine Behandlungsdauer voneinem Jahr zu erreichen).

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 12 zusammengefasst. Diemediane Nachbeobachtungsdauer betrug im Trastuzumab-Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 12: Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432

Chemo +

Nur Chemo

Parameter Trastuzumab(n=116)(n=115)

Ereignisfreies Ü berleben Hazard Ratio(95 %-KI)

Anzahl der Patienten mit Ereignis 46 59 0,65 (0,44; 0,96)p = 0,0275

Totale pathologische 40 % 20,7 %p = 0,0014

Komplettremission* (95 %-KI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2)

Gesamtüberleben Hazard Ratio(95 %-KI)

Anzahl der Patienten mit Ereignis 0,59 (0,35; 1,02)22 33p = 0,0555

* definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären Lymphknoten

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % gegenüber 52 %) wurde in Bezug auf einegeschätzte 3-jährige ereignisfreie Ü berlebensrate zugunsten des Trastuzumab-Arms ermittelt.

Trastuzumab wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie, ToGA (BO18255), in

Kombination mit einer Chemotherapie versus Chemotherapie allein untersucht.

Die Chemotherapie wurde wie folgt verabreicht:

- Capecitabin - 1000 mg/m oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen für 6 Zyklen(vom Abend des 1. Tages bis zum Morgen des 15. Tages eines jeden Zyklus)oder

- Intravenöses 5-Fluorouracil - 800 mg/m /Tag als intravenöse Dauerinfusion über 5 Tage, alle3 Wochen für 6 Zyklen (Tag 1 bis 5 eines jeden Zyklus)

Eine der beiden Therapien wurde jeweils verabreicht mit:

- Cisplatin - 80 mg/m alle 3 Wochen für 6 Zyklen am Tag 1 eines jeden Zyklus.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO18225 sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO18225

FP FP +H

Parameter HR (95 %-KI) p-Wert

N = 290 N = 294

Gesamtüberleben, Median (Monate) 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046

Progressionsfreies Ü berleben,5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002

Median (Monate)

Zeit bis zum Fortschreiten der

Krankheit, 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003

Median (Monate)a

Gesamtansprechrate, % 34,5 % 47,3 % 1,70 (1,22; 2,38) 0,0017

Ansprechdauer, Median4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001(Monate)

FP + H: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatina Odds Ratio

In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit zuvor nicht behandeltem HER2-positiveminoperablem lokal fortgeschrittenem oder rezidivierendem und/oder metastasiertem Adenokarzinomdes Magens oder des gastroösophagealen Ü bergangs, welches kurativ nicht zu behandeln war. Derprimäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, definiert als Zeit vom Datum der Randomisierung biszum Datum, an dem der Patient verstarb, unabhängig von der jeweiligen Todesursache. Zum

Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 randomisierte Patienten gestorben: 182 Patienten(62,8 %) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8 %) im Behandlungsarm. Die meisten Todesfällewaren auf Ereignisse zurückzuführen, die in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden

Krebserkrankung standen.

Post hoc durchgeführte Subgruppenanalysen zeigen, dass positive Behandlungseffekte auf Tumoremit stärkerer Expression des HER2-Proteins (IHC2+/FISH+ oder IHC3+) beschränkt sind. Dasmediane Gesamtüberleben der Gruppe mit hoher HER2-Expression betrug 11,8 Monate gegenüber16 Monaten, HR 0,65 (95 %-KI: 0,51 - 0,83) und das mediane progressionsfreie Ü berleben betrug5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95 %-KI: 0,51 - 0,79) für FP bzw. FP+H. Für das

Gesamtüberleben betrug die Hazard Ratio 0,75 (95 %-KI: 0,51 - 1,11) in der IHC2+/FISH+ Gruppeund 0,58 (95 %-KI: 0,41 - 0,81) in der IHC3+/FISH+ Gruppe.

In einer explorativen Subgruppenanalyse in der ToGA Studie (BO18255) zeigte sich kein Vorteil in

Bezug auf das Gesamtüberleben durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab bei Patienten mit

ECOG PS2 als Ausgangswert (HR 0,96 [95 %-KI: 0,51 - 1,79]), nicht messbarer (HR 1,78 [95 %-

KI: 0,87 - 3,66]) und lokal fortgeschrittener Erkrankung (HR 1,20 [95 %-KI: 0,29 - 4,97]).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trastuzumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brust- und

Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen

Modellanalyse, unter Verwendung von gepoolten Daten von 1.582 Personen, einschließlich

Patienten mit HER2-positivem MBC, EBC, fortgeschrittenem Magenkarzinom (AGC - advancedgastric cancer) oder anderen Tumorarten, sowie gesunder Probanden, aus 18 Phase-I-, -II- und -III-

Studien mit Trastuzumab als i.v. Infusion, bewertet. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit parallellinearer und nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das

Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Infolge der nichtlinearen Elimination stieg die

Gesamtclearance bei abnehmender Konzentration an. Daher kann für die Halbwertszeit von

Trastuzumab kein konstanter Wert abgeleitet werden. Die t1/2 ist mit abnehmender Konzentrationinnerhalb des Dosierungsintervalls rückläufig (siehe Tabelle 16). Patienten mit MBC und mit EBChatten ähnliche PK-Parameter (z.B. Clearance [CL], Verteilungsvolumen des zentralen

Kompartiments [Vc]) und populationsprognostizierte Steady-State-Expositionen (Cmin, Cmax und

AUC). Die lineare Clearance lag für MBC bei 0,136 l/Tag, für EBC bei 0,112 l/Tag und für AGC bei0,176 l/Tag. Die Werte der nichtlinearen Eliminationsparameter bei Patienten mit MBC, EBC oder

AGC lagen für die maximale Eliminationsgeschwindigkeit (Vmax) bei 8,81 mg/Tag und für die

Michaelis-Menten-Konstante (Km) bei 8,92 Mikrogramm (μg)/ml. Das Volumen des zentralen

Kompartiments betrug bei Patienten mit MBC und EBC 2,62 l und bei Patienten mit AGC 3,63 l. Imfinalen populationspharmakokinetischen Modell wurden außer der primären Tumorart auch das

Körpergewicht, die Serum-Aspartataminotransferase und Albumin als statistisch signifikante

Kovariaten identifiziert, welche die Exposition gegenüber Trastuzumab beeinflussen. Das Ausmaßder Wirkung dieser Kovariaten auf die Trastuzumab-Exposition weist jedoch darauf hin, dass diese

Kovariaten kaum einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Trastuzumab-Konzentrationen haben.

Die populationsprognostizierten Werte der PK-Exposition (Median mit 5. - 95. Perzentile) unddie Werte der PK-Parameter bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) für MBC-,

EBC- und AGC-Patienten, die mit den zugelassenen wöchentlichen und 3-wöchentlichen

Dosierungsschemata behandelt wurden, sind in Tabelle 14 (Zyklus 1), Tabelle 15 (Steady

State) und Tabelle 16 (PK Parameter) aufgeführt.

Tabelle 14: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition aus dem 1. Zyklus (Median mit5. - 95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Trastuzumab i.v. bei MBC-, EBC- und AGC-

Patienten

Behandlungss Primäre C

N min Cmax AUC0-21Tagechema Tumorart (µg/ml) (µg/ml) (µg x Tag/ml)28,7

MBC 805 182 (134-280) 1376 (728-1998)(2,9-46,3)8 mg/kg +30,96 mg/kg alle EBC 390 176 (127-227) 1390 (1039-1895)(18,7-45,5)3 Wochen23,1

AGC 274 132 (84,2-225) 1109 (588-1938)(6,1-50,3)37,4 76,5 (49,4 -4 mg/kg + MBC 805 1073 (597 - 1584)(8,7 - 58,9) 114)2 mg/kg38,9wöchentlich EBC 390 76,0 (54,7 - 104) 1074 (783 - 1502)(25,3 - 58,8)

Tabelle 15: Populationsprognostizierte Werte der Steady-State-PK-Exposition (Median mit 5. -95. Perzentile) für Dosierungsschemata von Trastuzumab i.v. bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Zeit bis zum

Behandlungs Primäre Cmin,ss* Cmax,ss** AUC

N ss, 0-21 Tage Steadyschema Tumorart (µg/ml) (µg/ml) (µg x Tag/ml) State***(Woche)44,2 179 1736

MBC 805 12(1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2756)8 mg/kg +53,8 184 19276 mg/kg alle EBC 390 15(28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 - 2771)3 Wochen32,9 131 1338

AGC 274 9(6,1 - 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2875)63,1 107 17104 mg/kg + MBC 805 12(11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715)2 mg/kg72,6 115 1893wöchentlich EBC 390 14(46 - 109) (82,6 - 160) (1309 - 2734)

*Cmin,ss - Cmin im Steady State

**Cmax,ss = Cmax im Steady State

*** Zeit bis zu 90 % des Steady State

Tabelle 16: Populationsprognostizierte PK-Parameterwerte bei Steady State für Dosierungsschematavon Trastuzumab i.v. bei MBC-, EBC- und AGC-Patienten

Gesamt CL-Bereich t Bereich von C bis

Behandlungsschem Primäre 1/2 max,ss

N von Cmax,ss bis Cmin,ss Cmin,ssa Tumorart(l/Tag) (Tag)8 mg/kg + MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,36 mg/kg alle EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,63 Wochen AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,64 mg/kg + MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,42 mg/kg wöchentlich EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2

Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mit Hilfe des populationspharmakokinetischen Modellsnach der intravenösen wöchentlichen oder 3-wöchentlichen Anwendung bewertet. Die Ergebnissedieser Simulationen weisen darauf hin, dass mindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten

Konzentrationen von < 1 μg/ml erreichen (ungefähr 3 % der populationsprognostizierten Cmin,ss oderetwa 97 % Auswaschung).

Die explorativen Analysen der Kovariaten, mit Informationen von nur einem Teil der Patienten,lassen vermuten, dass Patienten mit einem höheren Grad an HER2-ECD eine schnellere nichtlineare

Clearance (niedrigere Km) (p < 0,001) aufwiesen. Es gab eine Korrelation zwischen den Werten des inden Blutstrom freigesetzten Antigens und von SGOT/AST; ein Teil der Auswirkung des in den

Blutstrom freigesetzten Antigens auf die Clearance könnte durch die SGOT/AST-Werte erklärtworden sein.

Die Ausgangswerte des zirkulierenden HER2-ECD, die bei Patienten mit MGC beobachtet wurden,waren mit denen bei MBC- und EBC-Patienten vergleichbar, und es wurde kein offensichtlicher

Einfluss auf die Clearance von Trastuzumab beobachtet.

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder

Toxizität bei wiederholter Gabe, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizitätam Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine

Reproduktionstoxizität. Trastuzumab ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einemwesentlichen Hilfsstoff der Formulierung, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Trastuzumabund zu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

L-Histidinα,α-Trehalosedihydrat

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Nicht mit Glukoselösung verdünnen, da dadurch eine Proteinaggregation verursacht wird.

Ungeöffnete Durchstechflaschen4 Jahre

Nach aseptischer Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke , wurde diechemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung für 7 Tage bei 2 °C -8 °C nachgewiesen.

Nach aseptischer Verdünnung in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen-Beuteln mit

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion, wurde die chemische und physikalische

Stabilität von Ontruzant für bis zu 30 Tage bei 2 °C - 8 °C und 24 Stunden bei Temperaturen bis30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sind die rekonstituierte Lösung und die Ontruzant-Infusionslösungumgehend zu verwenden. Falls die Lösung nicht umgehend verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwendersund dürfen 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und

Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen für das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel, siehe Abschnitte 6.3und 6.6.

Ontruzant 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine 15-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-

Gummistopfen enthält 150 mg Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Ontruzant 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine 40-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-

Gummistopfen enthält 420 mg Trastuzumab.

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Ontruzant wird in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsstoffe zumeinmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt.

Für Rekonstitution und Verdünnung sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden.

Vorsicht ist notwendig, um die Sterilität der zubereiteten Lösungen sicherzustellen. Da das

Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe oder bakteriostatischen Substanzen enthält,muss eine aseptische Vorgehensweise beachtet werden.

Bei der Vorbereitung der Infusion muss eine aseptische Handhabung sichergestellt werden. Die

Zubereitung muss:

* unter aseptischen Bedingungen von geschulten Mitarbeitern entsprechend den Regeln der guten

Praxis, insbesondere in Bezug auf die aseptische Zubereitung von Parenteralia, durchgeführtwerden.

* unter Anwendung von Standard-Vorsichtsmaßnahmen für die sichere Handhabung intravenöser

Substanzen unter einem Laminar-Airflow-Abzug oder an einer biologischen Sicherheitswerkbankerfolgen.

* gefolgt werden von der adäquaten Aufbewahrung der zubereiteten Lösung zur intravenösen

Infusion, um die Aufrechterhaltung der aseptischen Bedingungen sicherzustellen.

Ontruzant sollte während der Rekonstitution vorsichtig gehandhabt werden. Falls während der

Rekonstitution oder durch Schütteln der rekonstituierten Lösung übermäßige Schaumbildungauftritt, kann dies zu Problemen hinsichtlich der Menge von Ontruzant führen, die der

Durchstechflasche entnommen werden kann.

Die rekonstituierte Lösung sollte nicht eingefroren werden.

Ontruzant 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 150 mg Ontruzant wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für

Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel zur

Rekonstitution sollte vermieden werden.

Es ergeben sich 7,4 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab miteinem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 4 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflaschedie angegebene Menge von 150 mg entnommen werden kann.

Ontruzant 420 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 420 mg Ontruzant wird mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke(nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel zur Rekonstitution solltevermieden werden.

Es ergeben sich 21 ml Lösung zur Einmalanwendung mit ungefähr 21 mg/ml Trastuzumab miteinem pH von ca. 6,0. Ein Volumenüberschuss von 5 % gewährleistet, dass jeder Durchstechflaschedie angegebene Menge von 420 mg entnommen werden kann.

Ontruzant -Durchstechflasche Menge an sterilem Wasser für Endkonzentration

Injektionszwecke150 mg Durchstechflasche + 7,2 ml = 21 mg/ml420 mg Durchstechflasche + 20 ml = 21 mg/ml

- Verwenden Sie eine sterile Spritze und injizieren Sie langsam die entsprechende Menge ansterilem Wasser für Injektionszwecke (wie oben angegeben) in die Durchstechflasche mit demlyophilisierten Ontruzant, wobei Sie den Strahl auf den Lyophilisat-Kuchen richten.

- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Rekonstitution zu erreichen. NICHT

SCHÜ TTELN!

Leichtes Schäumen durch die Rekonstitution ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die

Durchstechflasche für etwa 5 Minuten ruhig stehen. Das rekonstituierte Ontruzant ergibt einefarblose bis schwach gelbliche durchsichtige Lösung und sollte praktisch frei von sichtbaren

Partikeln sein.

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen:

* auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder der weiterenwöchentlichen Dosis von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Körpergewicht (kg) x Dosis (4 mg/kg als Initialdosis oder 2 mg/kg bei

Volumen (ml) = Erhaltungsdosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

* auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht oder einer weiteren3-wöchentlichen Dosis von 6 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

Körpergewicht (kg) x Dosis (8 mg/kg als Initialdosis oder 6 mg/kg bei

Volumen (ml) = Erhaltungsdosen)21 (mg/ml, Konzentration der rekonstituierten Lösung)

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung unter Verwendung einer sterilen

Nadel und Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 mleiner 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glukoselösung verwenden (siehe

Abschnitt 6.2). Der Beutel sollte vorsichtig umgedreht werden, um die Lösung ohne

Schaumbildung zu vermischen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Anwendung visuell auf feine Partikel und Verfärbungenüberprüft werden.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Ontruzant und Beuteln aus Polyvinylchlorid,

Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Samsung Bioepis NL B.V.

Olof Palmestraat 102616 LR Delft

Niederlande

EU/1/17/1241/001

EU/1/17/1241/002

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Juli 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.