NUWIQ 2000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Nuwiq 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 2500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Nuwiq 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 250 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 250 UI conține aproximativ 100 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 500 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 500 UI conține aproximativ 200 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 1000 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 1000 UI conține aproximativ 400 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 1500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 1500 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 1500 UI conține aproximativ 600 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 2000 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 2000 UI conține aproximativ 800 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 2500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 2500 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 2500 UI conține aproximativ 1000 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 3000 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 3000 UI conține aproximativ 1200 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Nuwiq 4000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de 4000 UI de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

După reconstituire, Nuwiq 4000 UI conține aproximativ 1600 UI/ml de factor VIII de coagulare uman (ADNr), simoctocog alfa.

Potența (UI) este determinată folosind testul cromogenic din Farmacopeea Europeană. Activitatea specifică a Nuwiq este de aproximativ 9500 UI/mg proteină.

Simoctocog alfa (factor VIII de coagulare uman (ADNr)) este o proteină purificată, care conține 1440 aminoacizi. Secvența de aminoacizi este comparabilă cu forma 90 + 80 kDa a factorului VIII din plasma umană (obținută prin înlăturarea domeniului B). Nuwiq este produs prin tehnologia ADN recombinant, pe celule renale embrionare umane (HEK) 293F, modificate genetic. Nu sunt adăugate materii derivate, de origine animală sau umană, în timpul procesului de fabricație sau în medicamentul final.

Un ml de soluție reconstituită conține sodiu 7,35 mg (sodiu 18,4 mg per flacon).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: pulbere friabilă de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: un lichid limpede și incolor.

Tratamentul și profilaxia sângerărilor la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).

Nuwiq poate fi utilizat pentru toate grupele de vârste.

Tratamentul trebuie să fie sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

Pe durata tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a valorii factorului VIII în vederea stabilirii dozei necesare și a frecvenței administrării repetate. Răspunsul individual al pacienților la administrarea de factor VIII poate varia, dovedind timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare și de recuperare diferiți. Doza poate necesita ajutări pe baza greutății corporale la pacienții subponderali sau supraponderali. Mai ales în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este absolut necesară monitorizarea atentă a terapiei de substituție prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).

La utilizarea unui test de coagulare într-o singură etapă, bazat pe timpul de tromboplastină (aPPT) in vitro, pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele cu privire la activitatea factorului VIII pot fi semnificativ modificate, atât de tipul de reactiv aPPT, cât și de standardul de referință utilizate în cadrul testului. De asemenea, pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testelor obținute prin test de coagulare într-o singură etapă bazat pe aPPT și cele obținute prin test cromogen conform Farmacopeei Europene. Acest aspect este important mai ales în cazul schimbării laboratorului și/sau a reactivilor utilizați în cadrul testului.

Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și de intensitatea sângerării și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unități de factor VIII administrate este exprimat în unități internaționale (UI), stabilite conform standardului actual al OMS privind concentratele pentru medicamentele care conțin factor

VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie sub formă procentuală (raportat la activitatea plasmatică normală la om), fie - preferabil - sub formă de unități internaționale (raportat la un standard internațional privind factorul VIII în plasmă ).

O unitate internațională (UI) de activității factorului VIII este echivalentul cantității de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică potrivit căreia 1 unitate internațională (UI) de factor VIII pe kg greutate corporală determină creșterea activității plasmatice a factorului VIII cu aproximativ 2% din activitatea normală, sau cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată cu ajutorul formulei următoare:

Număr de unități necesare= greutate corporală (kg) x creșterea necesară a valorii de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

Creșterea așteptată a factorului VIII (% din normal) = 2 x UI administrate greutate corporală (kg)

Cantitatea care urmează să fie administrată și frecvența administrării trebuie să vizeze obținerea nivelului de eficacitatea clinică, pentru fiecare caz în parte.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valorea plasmatică de activitate dată (în % din normal sau UI/dl) în perioada corespunzătoare.

Următorul tabel poate fi utilizat pentru a orienta stabilirea dozelor în cazul episoadelor de sângerare sau al intervențiilor chirurgicale.

Intensitatea hemoragiei/ Valoarea necesară de

Tipul intervenției factor VIII (%) Frecvența administrării dozelor chirurgicale (UI/dl) (ore)/ Durata administrării (zile)

Hemartroză incipientă, 20-40 Se repetă la intervale de 12- 24 de ore, sângerări musculare sau la timp de cel puțin 1 zi, până la nivelul cavității bucale remisiunea episodului hemoragic, conform manifestării durerii, sau până la obținerea vindecării.

Hemartroză extinsă, sângerări 30-60 Se repetă administrarea în perfuzie la musculare sau hematoame intervale de 12 - 24 de ore, timp de 3-

Intensitatea hemoragiei/ Valoarea necesară de

Tipul intervenției factor VIII (%) Frecvența administrării dozelor chirurgicale (UI/dl) (ore)/ Durata administrării (zile) 4 zile sau mai mult, până la remisiunea durerii și a manifestărilor acute de incapacitate

Hemoragii amenințătoare de 60-100 Se repetă administrarea în perfuzie la viață intervale între 8 și 24 de ore, până la eliminarea riscului

Intervenții chirurgicale minore 30-60 La intervale de 24 de ore, timp de cel inclusiv extracțiile dentare puțin 1 zi, până la obținerea vindecării.

Intervenții chirurgicale majore 80-100 Se repetă administrarea în perfuzie la (preoperator și intervale de 8-24 de ore, până la postoperator) vindecarea plăgii, ulterior se continuă administrarea pe durata a cel puțin alte 7 zile în vederea menținerii unei valori de activitate a factorului VIII situată între 30% până la 60% (UI/dl).

În tratamentul profilactic al sângerărilor la pacienții cu hemofilie A severă, dozele uzuale sunt de 20 până la 40 UI factor VIII pentru fiecare kg greutate corporală, la intervale de 2 și 3 zile. Schema de administrare poate fi ajustată în funcție de răspunsul pacientului.

În unele cazuri, mai ales la pacienții de vârstă mai tânără, pot fi necesare intervale mai mici între doze sau doze mai mari.

Doza este aceeași la adulți și copii și adolescenți, cu toate acestea, pentru copii și adolescenți pot fi necesare intervale de timp mai scurte între doze sau doze mai mari. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Nuwiq este destinat administrării intravenoase.

Se recomandă să fie administrat nu mai mult de 4 ml pe minut.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Similar oricărui medicament pe bază de proteine, administrat intravenos, sunt posibile reacții de hipersensibilitate de tip alergic.

Nuwiq conține urme de proteine umane altele decât factorul VIII. Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului. Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, incluzând urticarie, urticarie generalizată, senzație de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În caz de șoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru șoc.

Formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcționate împotriva acțiunii procoagulante a factorului VIII, și sunt măsurați în unități Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, dar continuă pe tot parcursul vieții, însă riscul nu este cunoscut.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conține factorul VIII recombinant la altul, la pacienții care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile și care au dezvoltat în antecedente inhibitori față de factorul VIII, au fost observate cazuri de reapariție a inhibitorilor (titruri scăzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conține factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenție a tuturor pacienților, pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizați cu atenție, prin examinare clinică și teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezența inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienții cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie efectuat de către medici cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu hemofilie și inhibitori ai factorului VIII prezenți.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular existenți, terapia de substituție cu FVIII poate crește riscul cardiovascular.

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicațiilor asociate DAVC, care includ infecții localizate, bacteriemie și tromboză la nivelul locului cateterului.

Atenționările și precauțiile enumerate se aplică atât adulților, cât și copiilor și adolescenților.

Considerații legate de excipienți (conținutul de sodiu)

Acest medicament conține 18,4 mg sodiu per flacon, echivalent cu 0,92% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Nu s-au efectuat studii cu Nuwiq privind interacțiunile.

Nu s-au efectuate studii cu factor VIII privind reproducerea la animale.

Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu sunt disponibile dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării numai dacă este indicat în mod clar. Nu sunt disponibile date referitoare la fertilitate.

Nuwiq nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri și înțepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, cefalee, erupții cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greață, erupție cutanată tranzitorie, agitație, tahicardie, senzație de presiune toracică, furnicături, urticarie, incluzând urticarie generalizată, vărsături, wheezing) au fost rar observate pentru preparate cu factor VIII și, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu Nuwiq. Apariția acestor inhibitori, ca atare, se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Tabelul 1 prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și termeni preferați). Frecvențele se bazează pe rapoartele din studiile clinice cu un total de 355 de subiecți unici cu hemofilie A severă, dintre care 247 au fost pacienți tratați anterior (PTA) și 108 au fost pacienți netratați anterior (PNA).

Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvent (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Frecvența de apariție a reacțiilor adverse în cadrul studiilor clinice

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvența de apariție

Tulburări hematologice și Anemie Mai puțin frecvente* limfatice Inhibare a FVIII Mai puțin frecvente (PTA)# Foarte frecvente (PNA)#

Anemie hemoragică Mai puțin frecvente*

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate Frecvente*

Tulburări ale sistemului nervos Amețeală Mai puțin frecvente*

Cefalee Mai puțin frecvente*

Parestezie Mai puțin frecvente*

Tulburări acustice și vestibulare Vertij Mai puțin frecvente*

Tulburări respiratorii, toracice și Dispnee Mai puțin frecvente* mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Xerostomie Mai puțin frecvente*

Tulburări musculo-scheletice și Dureri lombare Mai puțin frecvente* ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul Pirexie Frecvente* locului de administrare Durere toracică Mai puțin frecvente*

Inflamație la locul injectării Mai puțin frecvente*

Durere la locul injectării Mai puțin frecvente*

Stare generală de rău Mai puțin frecvente*

Investigații diagnostice Rezultat pozitiv de prezență Mai puțin frecvente* a anticorpilor anti factor VIII fără efect neutralizant (la

PTA)

* Calculat ca număr de pacienți cu reacții adverse raportat la numărul total de 355 pacienți din cadrul studiilor clinice, dintre care 247 pacienți tratați anterior (PTA) și 108 pacienți netratați anterior (PNA). # Frecvența se bazează pe studiile cu toate maedicamentele care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior

Un caz de prezență a anticorpilor anti factor VIII fără efect neutralizant fost detectat la un pacient adult (vezi Tabelul 1). Proba a fost testată în opt diluții de către laboratorul central. Rezultatul a fost pozitiv doar la factorul de diluție 1 și titrul de anticorpi a fost foarte scăzut. Activitatea inhibitorie, măsurată prin testul Bethesda modificat, nu a fost detectată la acest pacient. Eficacitatea clinică și de recuperarea in vivo a Nuwiq nu a fost afectată la acest pacient.

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt presupuse a fi aceleași ca la și adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand este compus din două molecule (factor VIII și factor von

Willebrand) cu funcții fiziologice diferite. Când este perfuzat la un pacient hemofilic, factorul VIII se leagă de factor von Willebrand din circulația sanguină a pacientului. Factorul VIII activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat.

Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină, și se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecțiune ereditară a coagulării sanguine cu transmitere pe cromozomii sexuali, datorată valorilor scăzute ale factorului VIII:C și care determină hemoragii profuze la nivelul articulațiilor, mușchilor și organelor interne, fie spontane, fie ca rezultat al unui traumatism accidental sau prin intervenție chirurgicală. În urma tratamentului de substituție, valorile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor VIII și a tendințelor de sângerare.

Adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 65 ani

Într-un studiu clinic la 32 de pacienți adulți, cu hemofilie A severă, consumul mediu de Nuwiq pentru profilaxie a fost de 468,7 UI/kg/lună.

Tratamentul sângerării

Doza medie pentru tratarea episoadelor de sângerare a fost de 33,0 UI/kg, la pacienții care erau tratați profilactic. Într-un alt studiu clinic, 22 de pacienți adulți au fost tratați după necesitate. În total au fost tratate 986 de episoade hemoragice, cu o doză medie de 30,9 UI/kg. În general, hemoragiile minore au necesitat doze ușor mai scăzute decât doza medie, iar hemoragiile mai severe au necesitat doze de până la de trei ori doza medie.

Profilaxie individualizată

Profilaxia individualizată bazată pe FC a fost evaluată la 66 PTA adulți cu hemofilie A severă. După o fază de profilaxie standard cu durata de 1-3 luni (administrare la fiecare două zile sau de 3 ori pe săptămână), 44 (67%) pacienți au trecut la o schemă de administrare bazată pe evaluarea FC proprie, iar 40 au finalizat de 6 luni de tratament profilactic în conformitate cu dozele și schema de tratament repartizate. Dintre acești pacienți, 34 (85%) au fost tratați de două ori pe săptămână sau mai rar. 33 (82,5%) pacienți nu au manifestat deloc sângerări, iar 36 (90,0%) pacienți nu au prezentat sângerări spontane. Valoarea medie ± DS pentru rata anuală a hemoragiilor a fost de 1,2 ± 3,9, iar valoarea medie ± DS pentru doză a fost de 52,2 ± 12,2 UI/kg pe injecție și 99,7 ± 25,6 UI/kg pe săptămână.

Trebuie reținut că rata anuală a hemoragiilor (RAH) nu este comparabilă între diferitele concentrate de factori și între studiile clinice diferite.

Datele au fost obținute de la 29 copii cu vârste cuprinse între 2 și 5 ani, 31 copii cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani și un adolescent de 14 ani, tratați anterior. Doza medie pentru o perfuzie în tratament profilactic a fost de 37,8 UI/kg. Douăzeci de pacienți au utilizat doze medii de peste 45 UI/kg.

Consumul mediu lunar de Nuwiq pentru tratamentul profilactic a fost de 521,9 UI/kg. O doză medie mai mare de Nuwiq a fost necesară pentru tratarea hemoragiilor la copii (43,9 UI/kg) decât la adulți (33,0 UI/kg), și o doză medie mai mare a fost necesară pentru a trata hemoragiile de severitate moderată până la majoră decât cea pentru tratarea hemoragiilor minore (78,2 UI/kg față de 41,7 UI/kg). Copiii cu vârste mai mici, în general, au nevoie de doze medii mai mari (6-12 ani: 43,9 UI/kg; 2-5 ani: 52,6 UI/kg). Aceste date au fost coroborate printr-o urmărire pe termen lung a 49 dintre acești copii, care au fost tratați pe o perioadă suplimentară mediană de aproximativ 30 luni (interval cuprins între 9,5 și 52 luni); în timpul acestei perioade, 45% dintre copii nu au prezentat sângerări spontane.

Datele de la 108 pacienți netratați anterior cu hemofilie A severă (FVIII:C <1%) au fost obținute într-un studiu clinic prospectiv deschis. La majoritatea pacienților, tratamentul profilactic a fost început după apariția primului episod de sângerare care a necesitat tratament.

Tabelul 2. Parametri farmacocinetici pentru Nuwiq (Doza: 50 UI/kg) pentru pacienți adulți tratați anterior (cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani), cu hemofilie A severă (n = 20)

Parametru farmacocinetic Testul cromogenic

Medie ± DS Mediană (interval)

ASC (ore*UI/ml) 22,6 ± 8,0 22,3 (8,4 - 38,1)

T1/2 (ore) 14,7 ± 10,4 12,5 (5,4 - 55,6)

IVR (%/UI/kg) 2,5 ± 0,4 2,5 (1,7 - 3,2)

CL (ml/oră/kg) 3,0 ± 1,2 2,7 (1,5-6,4)

ASC = aria de sub curba (FVIII:C), T1/2 = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare, IVR = recuperare incrementală in vivo, CL = Clearance, DS = Deviație standard

Tabelul 3. Parametri farmacocinetici pentru Nuwiq (Doza: 50 UI/kg) pentru copii tratați anterior cu vârsta de 6 până la 12 ani, cu hemofilie A severă (n = 12)

Parametru farmacocinetic Testul cromogenic

Medie ± DS Mediană (interval)

ASC (ore*UI/ml) 13,2 ± 3,4 12,8 (7,8 - 19,1)

T1/2 (ore) 10,0 ± 1,9 9,9 (7,6 - 14,1)

IVR (%/UI/kg) 1,9 ± 0,4 1,9 (1,2 - 2,6)

CL (ml/oră/kg) 4,3 ± 1,2 4,2 (2,8 - 6,9)

ASC = aria de sub curba (FVIII:C), T1/2 = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare, IVR = recuperare incrementală in vivo, CL = Clearance DS = Deviație standard

Tabelul 4. Parametri farmacocinetici pentru Nuwiq (Doza: 50 UI/kg) pentru copii tratați anterior cu vârsta de 2 până la 5 ani, cu hemofilie A severă A (n = 13)

Parametru farmacocinetic Testul cromogenic

Medie ± DS Mediană (interval)

ASC (ore*UI/ml) 11,7 ± 5,3 10,5 (4,9 - 23,8)

T1/2 (ore) 9,5 ± 3,3 8,2 (4,3 - 17,3)

IVR (%/UI/kg) 1,9 ± 0,3 1,8 (1,5 - 2,4)

CL (ml/oră/kg) 5,4 ± 2,4 5,1 ( 2,3 - 10,9)

ASC = aria de sub curba (FVIII:C), T1/2 = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare, IVR = recuperare incrementală in vivo, CL = Clearance, DS = Deviație standard

Așa cum se cunoaște din literatură, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și recuperare au fost mai mic și clearance-ul mai mare la copiii mici decât la adulți, care ce se poate datora, în parte, volumului plasmatic pe kilogram greutate corporală cunoscut ca fiind mai mare la pacienții mai tineri.

Greutatea corporală ajustată pe subgrupuri

Tabelul 5. Parametri farmacocinetici pentru Nuwiq în funcție de greutatea corporală a pacienților (Doza: 50 UI/kg) pentru pacienți adulți tratați anterior (vârsta: 18-65 ani), cu hemofilie A severă (n = 20)

Parametru Toți pacienții Greutate Supraponderali Obezi (n=2) farmacocinetic (n=20) normală (n=14) (n=4) Testul cromogenic Medie ± DS

ASC (ore*UI/ml) 22,6 ± 8,0 20,4 ± 6,9 24,9 ± 8,9 33,5 ± 6,5

T1/2 (ore) 14,7 ± 10,4 14,7 ± 12,3,4 ± 5,9 17,2 ± 4,8

IVR (%/UI/kg) 2,5 ± 0,4 2,4 ± 0,4 2,7 ± 0,4 2,8 ± 0,3

CL (ml/oră/kg) 3,0 ± 1,2 3,2 ± 1,3 2,6 ± 1,0 1,8 ± 0,4 Testul cromogenic Mediană (interval)

ASC (ore*UI/ml) 22,3 (8,4 - 38,1) 21,2 (8,4 - 32,6) 23,3 (17,4 - 35,5) 33,5 (28,9 - 38,1)

T1/2 (ore) 12,5 (5,4 - 55,6) 12,3 (5,4 - 55,6) 11,2 (9,3 - 22,0) 17,2 (13,8 - 20,6)

IVR (%/UI/kg) 2,5 (1,7 - 3,2) 2,4 (1,7 - 3,1) 2,8 (2,3 - 3,2) 2,8 (2,6 - 3,0)

CL (ml/oră/kg) 2,7 (1,5 - 6,4) 2,8 (1,7 - 6,4) 2,5 (1,6 - 3,7) 1,8 (1,5 - 2,0)

Greutate normală: IMC 18,5-25 kg/m2, Supraponderali: IMC 25-30 kg/m2, Obezi: IMC > 30 kg/m2,

DS = Deviație standard

In studiile nonclinice, Nuwiq a fost folosit pentru restabilirea sigură și eficientă a hemostazei la câini cu hemofilie. Studiile toxicologice au arătat că administrarea intravenoasă locală și expunerea sistemică au fost bine tolerate de animalele de laborator (șobolani și maimuțe cynomolgus).

Nu s-au efectuate studii specifice pentru administrare repetată de lungă durată a Nuwiq cum sunt toxicitatea asupra funcției de reproducere, toxicitatea cronică și carcinogenitatea, din cauza răspunsului imunitar heterolog la proteine, la toate speciile de mamifere non-umane.

Nu s-au efectuate studii asupra potențialului mutagen al Nuwiq.

Evaluările ex vivo, utilizând un kit de testare comercial pentru cuantificarea răspunsului celulei T la proteina terapeutică, indică un risc scăzut de imunogenitate.

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat

Hidroclorură de arginină

Citrat de sodiu dihidrat

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Numai seturile de injectare furnizate trebuie utilizate, deoarece eșecul tratamentului poate să apară ca urmare a adsorbției factorului VIII de coagulare uman pe suprafețele interne ale unor echipamente de injectare.

Flacon nedeschis 2 ani

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăși 1 lună. După scoaterea de la frigider, medicamentul nu trebuie din nou refrigerat. Notați pe cutia de ambalaj data la care începe păstrarea medicamentului la temperatura camerei.

După reconstituire, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore, dacă se păstrează la temperatura camerei.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat după reconstituire. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în timpul utilizării și condițiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Păstrați soluția reconstituită la temperatura camerei. A nu se păstra la frigider după reconstituire.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare la temperatura camerei și condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare ambalaj conține:

- 1 flacon de pulbere conține simoctocog alfa 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 sau 4000

UI într-un flacon din sticlă tip 1, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic și sigilat cu un capac tip flip-off din aluminiu

- Solvent: 1 seringă din sticlă borosilicată preumplută care conține 2,5 ml apă pentru preparate injectabile

- 1 adaptor steril pentru flacon, pentru reconstituire, cu 1 ac de tip fluture și 2 tampoane cu alcool

Pulberea trebuie reconstituită numai cu solventul furnizat (2,5 ml apă pentru preparate injectabile), utilizând setul de injectare furnizat. Flaconul trebuie rotit ușor până când toată pulberea este dizolvată.

După reconstituire, soluția trebuie trasă înapoi în seringă.

Înainte de utilizare, medicamentul reconstituit trebuie inspectat vizual pentru depistarea particulelor și modificărilor de culoare. Medicamentul reconstituit este o soluție limpede, incoloră, fără particule străine și are un pH între 6,5 și 7,5. A nu se utiliza soluții care sunt tulburi sau care prezintă depozite.

Instrucțiuni pentru preparare și administrare 1. Se lasă seringa cu solvent (apă pentru preparate injectabile) și pulberea din flaconul închis să ajungă la temperatura camerei. Se pot ține în mână, până când devin la fel de calde ca mâna.

Nu se utilizează nicio altă metodă pentru a încălzi seringa preumplută și flaconul. Această temperatură trebuie menținută pe parcursul reconstituirii.

2. Se înlătură capacul detașabil din plastic de pe flaconul cu pulbere, pentru a expune porțiunea centrală a dopului de cauciuc. Nu se îndepărtează dopul de culoare gri, sau inelul metalic din jurul părții de sus a flaconului.

3. Se șterge partea superioară a flaconului cu un tampon cu alcool. Se lasă alcoolul să se evapore. 4. Se dezlipește capacul din hârtie de pe ambalajul adaptorului pentru flacon. Nu se scoate adaptorul din ambalaj.

5. Se așează flaconul cu pulbere pe o suprafață plană, și se ține. Se ține ambalajul adaptorului și se plasează adaptorul pentru flacon deasupra porțiunii centrale a dopului din cauciuc al flaconului cu pulbere. Se apasă cu fermitate pe ambalajul adaptorului, până când vârful adaptorului penetrează dopul din cauciuc. Adaptorul se fixează la flacon când se finalizează apăsarea.

6. Se dezlipește capacul din hârtie de pe ambalajul seringii preumplute. Se ține capătul tijei pistonului și nu se atinge axul. Se atașează capătul filetat al tijei pistonului la pistonul seringii cu solvent. Se rotește tija pistonului în sensul acelor de ceasornic, până când se simte o ușoară rezistență.

7. Se rupe capacul de protecție din plastic al seringii cu solvent, secționându-l la nivelul perforațiilor capacului. Nu se atinge interiorul capacului sau vârful seringii. În cazul în care soluția nu este utilizată imediat, se închide seringa plină cu capacul de siguranță din plastic, pentru a o depozita.

8. Se scoate ambalajul de pe adaptor și se îndepărtează. 9. Se conectează ferm seringa cu solvent la adaptorul flaconului, prin rotire în sensul acelor de ceasornic, până când se simte o rezistență.

10. Se injectează încet tot solventul în flaconul cu pulbere, apăsând în jos tija pistonului.

11. Fără a se scoate seringa, se execută încet o mișcare circulară cu flaconul de câteva ori, pentru a dizolva pulberea. A nu se agita. Se așteaptă până când pulberea se dizolvă complet.

12. Se examinează vizual soluția finală înainte de o administra, pentru a se asigura faptul că nu conține particule. Soluția trebuie să fie limpede și, incoloră, practic fără particule vizibile. A nu se utiliza soluții tulburi sau care prezintă depuneri.

13. Se răstoarnă flaconul atașat la seringă și se extrage încet soluția finală în seringă. Se asigură faptul că întregul conținut al flaconului este transferat în seringă.

14. Se detașează seringa plină de pe adaptorul flaconului prin rotire în sensul invers al acelor de ceasornic și se îndepărtează flaconul golit. 15. Soluția este acum pregătită pentru utilizare imediată. A nu se păstra la frigider. 16. Se curăță locul ales pentru injectare cu unul din tampoanele cu alcool furnizate. 17. Se atașează la seringă setul de perfuzie furnizat.

Se introduce acul din setul de perfuzare în vena aleasă. Dacă se utilizează un garou, pentru a face vena mai ușor vizibilă, acest garou trebuie îndepărtat înainte de a începe injectarea soluției.

Sângele nu trebuie să intre în seringă, din cauza riscului de formare a cheagurilor de fibrină.

18. Se injectează soluția în venă cu o viteză mică, nu mai rapid de 4 ml pe minut.

Dacă se utilizează mai mult de un flacon de pulbere pentru un tratament, se poate folosi din nou același ac. Adaptorul pentru flacon și seringa sunt doar pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Octapharma AB

Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm

Suedia

EU/1/14/936/001

EU/1/14/936/002

EU/1/14/936/003

EU/1/14/936/004

EU/1/14/936/005

EU/1/14/936/006

EU/1/14/936/007

EU/1/14/936/008

Data primei autorizări: 22 iulie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 aprilie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.