NUWIQ 2000UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Nuwiq 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 2500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 4000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Nuwiq 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 250 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 250 I.E. pro mL ungefähr 100 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 500 I.E. pro mL ungefähr 200 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 1000 I.E. pro mL ungefähr 400 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 1500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 1500 I.E. pro mL ungefähr 600 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 2000 I.E. pro mL ungefähr 800 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor VIII(rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 2500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 2500 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 2500 I.E. pro mL ungefähr 1000 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor

VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 3000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 3000 I.E. pro mL ungefähr 1200 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor

VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Nuwiq 4000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominell 4000 I.E. des humanen Blutgerinnungsfaktors VIII (rDNA),

Simoctocog alfa.

Nach Auflösen enthält Nuwiq 4000 I.E. pro mL ungefähr 1600 I.E. humanen Blutgerinnungsfaktor

VIII (rDNA), Simoctocog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäß dem Europäischen

Arzneibuchs bestimmt. Die spezifische Aktivität von Nuwiq beträgt ungefähr 9500 I.E./mg Protein.

Simoctocog alfa [humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNA)] ist ein gereinigtes Protein, bestehendaus 1440 Aminosäuren. Die Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der 90- und 80-kDa-Form deshumanen Plasma-Faktor VIII (d.h., die B-Domäne ist entfernt). Nuwiq wird mittels rekombinanter

DNS-Technologie in genetisch veränderten, menschlichen, embryonalen Nierenzellen (HEK) der

Zelllinie HEK-293F hergestellt. Materialien menschlichen oder tierischen Ursprunges werden wederwährend der Herstellung noch dem fertigen Produkt hinzugefügt.

Ein mL rekonstituierter Lösung enthält 7,35 mg Natrium (18,4 mg Natrium pro Durchstechflasche).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: weißes bis cremefarbenes, krümeliges Pulver.

Lösung: eine klare, farblose Flüssigkeit.

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor VIII-

Mangel).

Nuwiq kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines in der Behandlung der Hämophilie erfahrenen Arzteserfolgen.

Therapieüberwachung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlunggeeignete Bestimmungen der Faktor VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen

Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und

Wiederfindungsraten zeigt. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosis kann bei unter- oderübergewichtigen Patienten eine Anpassung erfordern. Vor allem bei großen chirurgischen Eingriffenist eine genaue Kontrolle der Substitutionstherapie mithilfe der Gerinnungsanalyse(Faktor VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich.

Bei Verwendung eines auf der Thromboplastinzeit (aPTT) basierenden einstufigen In-vitro-

Gerinnungstests zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität in Blutproben des Patienten, können die

Ergebnisse der Faktor VIII-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auchvom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Es können auch signifikante

Unterschiede in den Ergebnissen des aPTT-basierten einstufigen Gerinnungstests und deschromogenen Tests nach Ph. Eur. auftreten. Dies ist vor allem beim Wechsel des Labors und/oder der

Test-Reagenzien von Bedeutung.

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie richtet sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-

Mangels, dem Ort und Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor VIII-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.)angegeben, bezogen auf den aktuellen WHO-Konzentratstandard für Faktor VIII-Produkte. Die

Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozent (bezogen auf humanes Normalplasma) odervorzugsweise in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Faktor VIII-Standard im

Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einemmL humanem Normalplasma.

Bedarfstherapie

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Ergebnis, dasseine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im

Plasma um ungefähr 2% der normalen Aktivität oder 2 I.E./dL erhöht. Die erforderliche Dosis wirdanhand der folgenden Formel ermittelt:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x erwünschter Faktor VIII-Anstieg (%) (I.E./dL) x0,5 (I.E./kg pro I.E./dL)

Erwarteter Faktor VIII-Anstieg (% des Normalwerts) = 2 x verabreichte I.E.

Körpergewicht (kg)

Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach derklinischen Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Im Falle der folgenden Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität nicht unter die angegebene

Plasmaaktivität (in % des Normalwerts oder I.E./dL) im entsprechenden Zeitraum fallen. Die Angabenin der nachstehenden Tabelle können als Dosierungsrichtwerte bei Blutungsepisoden undchirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Schweregrad der Blutung/Erforderlicher Häufigkeit der Anwendung

Art des chirurgischen Faktor VIII-Spiegel (Stunden)/ Dauer der Therapie

Eingriffs (%) (I.E./dL) (Tage)

Beginnende Gelenkblutungen, 20-40 Alle 12 bis 24 Stunden wiederholen.

Muskelblutungen oder Mindestens 1 Tag, bis die durch

Blutungen im Mundbereich Schmerzen erkennbare Blutung gestilltist oder eine Heilung erreicht ist.

Größere Gelenkblutungen, 30-60 Infusion alle 12 bis 24 Stunden

Muskelblutung oder Hämatome wiederholen, über 3 bis 4 Tage oderlänger wiederholen, bis die Schmerzenund die akuten Beeinträchtigungenaufhören.

Lebensbedrohliche Blutungen 60-100 Infusion alle 8 bis 24 Stundenwiederholen, bis der Patient außer

Gefahr ist.

Chirurgischer Eingriff

Kleinere Eingriffe 30-60 Alle 24 h, mindestens 1 Tag, bis eineeinschließlich Zahnextraktion Heilung eintritt.

Größere Eingriffe 80-100 Infusion alle 8-24 h wiederholen, bis(prä- und postoperativ) eine angemessene Wundheilung erzieltist. Dann die Therapie für mindestens7 Tage weiterführen, um eine

Faktor VIII-Aktivität von 30% bis60% (I.E./dL) aufrechtzuerhalten.

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen. Die Behandlungkann je nach Ansprechen des Patienten angepasst werden.

In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oderhöhere Dosen erforderlich sein.

Die Dosierung ist bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen gleich; allerdings können bei

Kindern und Jugendlichen kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig sein. Zur Zeitvorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1, und 5.2 beschrieben.

Nuwiq ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Es wird empfohlen, nicht mehr als 4 mL pro Minute zu verabreichen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Wie bei jedem intravenösen Proteinprodukt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich.

Nuwiq enthält neben Faktor VIII Spuren anderer menschlicher Proteine aus den Wirtszellen. Wenn

Überempfindlichkeitssymptome auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, das Arzneimittelsofort abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren. Patienten sollten über Frühzeichen von

Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt werden, wie zum Beispiel Nesselausschlag, generalisierte

Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Keuchen, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

Im Falle eines Schocks sind die medizinischen Standards für die Behandlung von Schockzuständen zubefolgen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte

Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegendie prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda

Einheiten (B.E.) pro mL Plasma mittels eines modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko,

Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Expositiongegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 50 Expositionstage am höchsten ist,jedoch lebenslang bestehen bleibt, wenngleich das Risiko gering ist.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter

Inhibitorentwicklung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf einanderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Daher wird empfohlen, alle

Patienten nach jeder Umstellung auf ein anderes Produkt sorgfältig auf die Inzidenz von Inhibitoren zutesten.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobeiniedrigtitrige Inhibitoren, die nur vorübergehend vorhanden sind oder dauerhaft niedrigtitrig bleiben,ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Ansprechens aufweisen als solche mit hohem

Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältigmittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitorenüberwacht werden. Wenn der erwartete Faktor VIII Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nichtdurch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor

VIII Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor

VIII Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogenwerden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung mit Hämophilieund mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor VIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko ZVK-assoziierter

Komplikationen, einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombose an der Katheterstelleberücksichtigt werden.

Die aufgelisteten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen gelten für Erwachsene, Kinder und

Jugendliche gleichermaßen.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen (Natriumgehalt)

Dieses Arzneimittel enthält 18,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,92 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Nuwiq durchgeführt.

Mit Faktor VIII wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt.

Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die

Anwendung von Faktor VIII bei Schwangeren und stillenden Müttern vor. Daher sollte Faktor VIIIwährend der Schwangerschaft und der Stillzeit nur dann angewandt werden, wenn dies unbedingterforderlich ist. Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Nuwiq hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

In seltenen Fällen wurden bei Faktor VIII-Präparaten Überempfindlichkeits- oder allergische

Reaktionen (wie z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost,

Gesichtsrötung und Hitzegefühl (Flushing), Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie,

Übelkeit, Hautausschlag, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Urtikariaeinschließlich generalisierter Urtikaria, Erbrechen, Keuchen) beobachtet. In einigen Fällen könnensich diese Symptome/Reaktionen zur schweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln.

Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Nuwiq, behandelt werden, könnensich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren wird sichdieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wirdempfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Die nachfolgende Tabelle 1 entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC und Preferred

Term-Level). Die Häufigkeiten basieren auf Berichten aus klinischen Studien mit insgesamt 355verschiedenen Patienten mit schwerer Hämophilie A, von denen 247 vorbehandelt (PTPs) und 108zuvor unbehandelt (PUPs) waren.

Die Häufigkeiten wurden gemäß folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten(<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien

MedDRA-Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit

Erkrankungen des Blutes und des Anämie Gelegentlich*

Lymphsystems Faktor VIII-Inhibition Gelegentlich (PTPs)#

Sehr häufig (PUPs)#

Hämorrhagische Anämie Gelegentlich*

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig*

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Gelegentlich*

Kopfschmerzen Gelegentlich*

Parästhesien Gelegentlich*

Erkrankungen des Ohrs und des Schwindel Gelegentlich*

Labyrinths

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe Gelegentlich*

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Mundtrockenheit Gelegentlich*

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Rückenschmerzen Gelegentlich*und Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Fieber Häufig*

Beschwerden am Brustkorbschmerz Gelegentlich*

Verabreichungsort Entzündung an der Injektionsstelle Gelegentlich*

Schmerzen an der Injektionsstelle Gelegentlich*

Unwohlsein Gelegentlich*

Untersuchungen Nicht-neutralisierende Antikörper Gelegentlich*gegen Faktor VIII (bei zuvorbehandelten Patienten)

*Berechnet als Patienten mit Nebenwirkungen pro Gesamtzahl der 355 Studienpatienten, von denen 247 zuvorbehandelte Patienten und 108 zuvor unbehandelte Patienten waren.# Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII Präparaten, wozu auch Patienten mit schwerer

Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten.

Ein nicht-neutralisierender Antikörper gegen Faktor VIII wurde bei einem erwachsenen Patientenfestgestellt (siehe Tabelle 1). Die Probe wurde vom Zentrallabor in 8 Verdünnungen getestet. Nur bei

Verdünnungsfaktor 1 war das Ergebnis positiv und der Antikörpertiter war sehr niedrig. Eineinhibitorische Aktivität, gemäß modifiziertem Bethesda-Test, wurde bei diesem Patienten nichtfestgestellt. Die klinische Wirksamkeit und die In-vivo-Recovery von Nuwiq waren bei diesem Patientennicht beeinträchtigt.

Es wird davon ausgegangen, dass die Häufigkeit, die Art und der Schweregrad von Nebenwirkungenbei Kindern und Jugendlichen die gleichen sind, wie bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine Fälle einer Überdosierung bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihaemorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII, ATC-Code:

B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-

Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-A-

Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor.

Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlungvon Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um.

Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und führt so zur Bildung eines Gerinnsels.

Hämophilie A ist eine X chromosomalgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung, aufgrunderniedrigter Faktor VIII:C -Spiegel. Als Folge treten starke Blutungen in Gelenken, Muskeln oderinneren Organen auf. Diese können spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Traumataentstehen. Die Substitutionstherapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so einevorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung.

Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis 65 Jahren

In einer klinischen Studie mit 32 erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A lag der mittlere

Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe bei 468,7 I.E./kg/Monat.

Behandlung von Blutungen

Die mittlere Dosis zur Behandlung von Episoden mit Durchbruchsblutungen betrug 33,0 I.E./kg beidiesen Patienten unter prophylaktischer Behandlung. In einer anderen klinischen Studie erhielten 22erwachsene Patienten eine Bedarfsbehandlung. Insgesamt wurden 986 Blutungsepisoden mit einermittleren Dosis von 30,9 I.E./kg behandelt. Im Allgemeinen waren für leichte Blutungen etwasniedrigere und für schwerere Blutungen bis zu dreifach höhere mittlere Dosen erforderlich.

Individualisierte Prophylaxe

Die individualisierte PK-basierte Prophylaxe wurde bei 66 erwachsenen vorbehandelten Patienten mitschwerer Hämophilie A untersucht. Nach einer 1-3-monatigen Standard-Prophylaxe-Phase (Dosisgabejeden zweiten Tag oder dreimal wöchentlich) wurden 44 (67 %) Patienten auf ein PK-basiertes

Dosierungsschema umgestellt, und 40 Patienten schlossen die 6-monatige Prophylaxe gemäß demzugewiesenen Dosierungs- und Behandlungsschema ab. Von diesen Patienten wurden 34 (85 %)zweimal wöchentlich oder seltener behandelt. Bei 33 (82,5 %) Patienten traten keine Blutungen auf,und 36 (90,0 %) Patienten hatten keine spontanen Blutungen. Die annualisierte Blutungsrate (ABR;

Mittelwert ± SD) betrug 1,2 ± 3,9 und die mittlere Dosis ± SD lag bei 52,2 ± 12,2 I.E./kg pro Injektionbzw. 99,7 ± 25,6 I.E./kg pro Woche.

Es gilt zu beachten, dass die ABR zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischenverschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Die Daten wurden bei 29 zuvor behandelten Kindern zwischen 2 und 5 Jahren, 31 Kindern zwischen 6und 12 Jahren und einem Jugendlichen von 14 Jahren erhoben. Die mittlere Dosis proprophylaktischer Infusion lag bei 37,8I.E./kg. Zwanzig Patienten verwendeten mittlere Dosen vonmehr als 45 I.E./kg. Der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe pro Monat lag bei521,9 I.E./kg. Für die Behandlung von Blutungen bei Kindern war eine höhere Dosis Nuwiq(43,9 I.E./kg) erforderlich als bei Erwachsenen (33,0 I.E/kg) und eine höhere mittlere Dosis war fürdie Behandlung von moderaten bis schweren als für leichte Blutungen (78,2 I.E./kg vs. 41,7 I.E./kg)erforderlich. Bei jüngeren Kindern waren im Allgemeinen höhere mittlere Dosen erforderlich (6-12

Jahre: 43,9 I.E./kg; 2-5 Jahre: 52,6 I.E./kg). Diese Daten wurden durch die Langzeitbeobachtung von49 dieser Kinder gestützt, die über einen zusätzlichen medianen Zeitraum von ca. 30 Monaten(Bereich von 9,5 bis 52 Monate) behandelt wurden: innerhalb diesen Zeitraums wiesen 45 % der

Kinder keine spontanen Blutungen auf.

In einer prospektiven offenen klinischen Studie wurden Daten von 108 zuvor unbehandelten Patientenmit schwerer Hämophilie A (< 1 % FVIII:C) erhoben. Bei den meisten Patienten wurde nach derersten behandlungsbedürftigen Blutungsepisode eine prophylaktische Behandlung eingeleitet.

Tabelle 2. Pharmakokinetik-(PK)-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei erwachsenenvorbehandelten Patienten (im Alter von 18-65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A (n = 20)

PK-Parameter Chromogener Test

Mittelwert ± SD Median (Bereich)

AUC (h*I.E./mL) 22,6 ± 8,0 22,3 (8,4 - 38,1)

T1/2 (h) 14,7 ± 10,4 12,5 (5,4 - 55,6)

IVR (%/I.E./kg) 2,5 ± 0,4 2,5 (1,7 - 3,2)

CL (mL/h/kg) 3,0 ± 1,2 2,7 (1,5-6,4)

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit,

IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Tabelle 3. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von6 bis 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 12)

PK-Parameter Chromogener Test

Mittelwert ± SD Median (Bereich)

AUC (h*I.E./mL) 13,2 ± 3,4 12,8 (7,8 - 19,1)

T1/2 (h) 10,0 ± 1,9 9,9 (7,6 - 14,1)

IVR (%/I.E./kg) 1,9 ± 0,4 1,9 (1,2 - 2,6)

CL (mL/h/kg) 4,3 ± 1,2 4,2 (2,8 - 6,9)

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit,

IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Tabelle 4. PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei vorbehandelten Kindern im Alter von2 bis 5 Jahren mit schwerer Hämophilie A (n = 13)

PK-Parameter Chromogener Test

Mittelwert ± SD Median (Bereich)

AUC (h*I.E./mL) 11,7 ± 5,3 10,5 (4,9 - 23,8)

T1/2 (h) 9,5 ± 3,3 8,2 (4,3 - 17,3)

IVR (%/I.E./kg) 1,9 ± 0,3 1,8 (1,5 - 2,4)

CL (mL/h/kg) 5,4 ± 2,4 5,1 ( 2,3 - 10,9)

AUC = Fläche unter der Kurve (FVIII:C), T1/2 = terminale Halbwertszeit,

IVR = inkrementelle In-Vivo-Recovery, CL = Clearance, SD = Standardabweichung

Wie aus der Literatur bekannt, waren bei jüngeren Kindern Recovery und Halbwertszeit niedriger unddie Clearance höher als bei Erwachsenen, was teilweise am bekanntermaßen höheren Plasmavolumenpro Kilogramm Körpergewicht bei jüngeren Patienten liegen könnte.

Gewichtsangepasste Untergruppen

Tabelle 5. Gewichtsangepasste PK-Parameter für Nuwiq (Dosis: 50 I.E./kg) bei erwachsenenvorbehandelten Patienten (im Alter von 18-65 Jahren) mit schwerer Hämophilie A (n = 20)

PK-Parameter Alle Normalgewichtige Präadipöse Adipöse(n=20) (n=14) (n=4) (n=2)

Mittelwert ± SD gemäß chromogenem Test

AUC 22,6 ± 8,0 20,4 ± 6,9 24,9 ± 8,9 33,5 ± 6,5(h*I.E./mL)

T1/2 (h) 14,7 ± 10,4 14,7 ± 12,1 13,4 ± 5,9 17,2 ± 4,8

IVR (%/I.E./kg) 2,5 ± 0,4 2,4 ± 0,4 2,7 ± 0,4 2,8 ± 0,3

CL (mL/h/kg) 3,0 ± 1,2 3,2 ± 1,3 2,6 ± 1,0 1,8 ± 0,4

Median (Bereich) gemäß chromogenem Test

AUC 22,3 (8,4 - 38,1) 21,2 (8,4 - 32,6) 23,3 (17,4 - 33,5 (28,9 -(h*I.E./mL) 35,5) 38,1)

T1/2 (h) 12,5 (5,4 - 55,6) 12,3 (5,4 - 55,6) 11,2 (9,3 - 22,0) 17,2 (13,8 -20,6)

IVR (%/I.E./kg) 2,5 (1,7 - 3,2) 2,4 (1,7 - 3,1) 2,8 (2,3 - 3,2) 2,8 (2,6 - 3,0)

CL (mL/h/kg) 2,7 (1,5 - 6,4) 2,8 (1,7 - 6,4) 2,5 (1,6 - 3,7) 1,8 (1,5 - 2,0)

Normalgewichtige: BMI 18,5-25 kg/m2, Präadipöse: BMI 25-30 kg/m2, Adipöse: BMI > 30 kg/m2, SD= Standardabweichung

Nuwiq wurde in präklinischen Studien eingesetzt, um bei hämophilen Hunden die Hämostase sicherund wirksam wiederherzustellen. Toxikologische Studien zeigten, dass die lokale intravenöse

Verabreichung und systemische Exposition von Labortieren (Ratten und Cynomolgus-Affen) gutvertragen wurde.

Aufgrund der Immunreaktion auf heterologe Proteine bei allen nicht-humanen Säugetierarten wurdenmit Nuwiq keine spezifischen Studien mit wiederholter Verabreichung über einen längeren Zeitraumdurchgeführt (wie z.B. Studien zu Reproduktionstoxizität, chronischer Toxizität und Kanzerogenität).

Es wurden keine Studien zum mutagenen Potential von Nuwiq durchgeführt.

Ex-Vivo-Untersuchungen mit Hilfe eines kommerziellen Test-Kits zur Quantifizierung der T-Zell-

Antwort auf Proteintherapeutika zeigen ein niedriges Risiko von Immunogenität an.

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

Argininhydrochlorid

Natriumcitrat-Dihydrat

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es dürfen nur die mitgelieferten Infusionssets verwendet werden, da Therapieversagen als Folge einer

Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an der inneren Oberfläche mancher Infusionssetsauftreten kann.

Ungeöffnete Durchstechflasche2 Jahre.

Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal einen Monat bei

Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Sobald das Arzneimittel aus dem Kühlschrankentnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken

Sie den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton.

Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität bei Lagerung bei

Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort nach Rekonstitutionverwendet werden. Wird das gebrauchsfertige Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die

Aufbewahrungszeit und die Bedingungen vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Die rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur aufzubewahren. Nach der Rekonstitution nichtkühlen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um das Produkt vor Licht zu schützen.

Für Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur und zu den Aufbewahrungsbedingungen nach

Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung enthält:

- 1 Durchstechflasche (Glas, Typ I) mit Pulver mit 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 oder4000 I.E. Simoctocog alfa, verschlossen mit Bromobutylstopfen und Aluminiumbördelkappemit Flip-off-Verschluss.

- Lösungsmittel: 1 Fertigspritze aus Borosilikatglas mit 2,5 mL Wasser für Injektionszwecke

- 1 steriler Durchstechflaschen-Adapter zur Rekonstitution, 1 Flügelkanüle (Butterfly) und 2

Alkoholtupfer

Das Pulver darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (2,5 mL Wasser für Injektionszwecke) undunter Verwendung des mitgelieferten Injektionssets rekonstituiert werden. Die Durchstechflaschesollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Nach der Rekonstitutionsollte die Lösung wieder in die Spritze aufgezogen werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung per Sichtkontrolle auf Partikel und

Verfärbungen hin geprüft werden. Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare, farblose Lösung, diefrei von Fremdkörpern ist und einen pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 aufweist. Verwenden Sie keine

Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten.

Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung1. Bringen Sie die Lösungsmittelspritze (mit Wasser für Injektionszwecke) und das Pulver in derverschlossenen Durchstechflasche vor der Anwendung auf Zimmertemperatur. Sie könnendazu die Behälter in den Händen halten, bis sie sich so warm wie Ihre Hände anfühlen.

Wenden Sie keine andere Methode zum Aufwärmen der Durchstechflasche und der

Fertigspritze an. Diese Temperatur muss während der Rekonstitution beibehalten werden.

2. Entfernen Sie den Flipp-off-Verschluss aus Plastik von der Durchstechflasche mit dem Pulver,so dass der mittlere Teil des Gummistopfens sichtbar wird. Entfernen Sie nicht den grauen

Stopfen oder den Metallring (Bördelkappe) am oberen Ende der Durchstechflasche.

3. Wischen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer ab. Lassen

Sie den Alkohol trocknen.4. Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung des Durchstechflaschen-Adapters ab. Nehmen

Sie den Adapter nicht aus seiner Verpackung.

5. Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver auf eine ebene Unterlage und halten Sie siefest. Nehmen Sie den Adapter mit seiner Verpackung und platzieren Sie den

Durchstechflaschen-Adapter mittig über dem Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem

Pulver. Drücken Sie die Adapterverpackung mit dem Adapter kräftig auf, bis der Adapterdornden Gummistopfen durchdringt. Dabei rastet der Adapter auf der Durchstechflasche ein.

6. Ziehen Sie die Schutzfolie von der Verpackung der Fertigspritze ab. Halten Sie den

Spritzenstempel am Ende und berühren Sie nicht den Schaft. Stecken Sie das Ende des

Spritzenstempels mit dem Gewinde auf den Kolben der Lösungsmittelspritze. Drehen Sie den

Stempel im Uhrzeigersinn, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.

7. Brechen Sie die Spritzenkappe aus Plastik von der Lösungsmittelspritze an der Perforation ab.

Berühren Sie nicht die Innenseite der Kappe oder der Spritzenspitze. Wird die Lösung nichtsofort verwendet, verschließen Sie die gefüllte Spritze mit der Spritzenkappe zur

Aufbewahrung.

8. Entfernen Sie die Adapterverpackung und entsorgen Sie diese.9. Verbinden Sie die Lösungsmittelspritze fest mit dem Durchstechflaschen-Adapter, indem Siesie im Uhrzeigersinn drehen, bis ein Widerstand spürbar wird.

10. Injizieren Sie langsam das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver,indem Sie den Spritzenstempel nach unten drücken.

11. Zum Auflösen des Pulvers schwenken Sie die Durchstechflasche einige Male leicht im Kreis,ohne dabei die Spritze zu entfernen. Nicht schütteln. Warten Sie bis sich das Pulvervollständig aufgelöst hat.

12. Prüfen Sie die fertige Lösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel. Die Lösung sollteklar und farblos sein und frei von sichtbaren Partikeln. Verwenden Sie keine Lösungen, dietrüb sind oder Ablagerungen enthalten.

13. Drehen Sie die mit der Spritze verbundene Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie diefertige Lösung langsam in die Spritze auf. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der

Durchstechflasche in die Spritze überführt wird.

14. Ziehen Sie die gefüllte Spritze mit einer Drehbewegung gegen den Uhrzeigersinn aus dem

Durchstechflaschen-Adapter und verwerfen Sie die leere Durchstechflasche.15. Die Lösung steht nun zur sofortigen Verwendung bereit. Nicht im Kühlschrank lagern.16. Reinigen Sie die vorgesehene Injektionsstelle mit einem der mitgelieferten Alkoholtupfer.17. Verbinden Sie das mitgelieferte Infusionsset mit der Spritze.

Führen Sie die Nadel der Flügelkanüle in die ausgewählte Vene ein. Wenn Sie die Vene vorder Punktion gestaut haben, damit Sie sie besser sehen können, müssen Sie die Stauungöffnen, bevor Sie mit der Injektion der Lösung beginnen.

Es darf kein Blut in die Spritze gelangen, da dies zur Bildung von Blutgerinnseln führenkönnte.

18. Injizieren Sie die Lösung langsam in die Vene. Die Injektionsgeschwindigkeit sollte höchstens4 mL pro Minute betragen.

Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche mit Pulver für eine Behandlung benötigen, können Siedieselbe Flügelkanüle verwenden. Der Durchstechflaschen-Adapter und die Spritze sind nur für deneinmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. April 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.