NOVOSEVEN 1mg (50KUI) pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

NovoSeven 1 mg (50 KUI) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoSeven 2 mg (100 KUI) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoSeven 5 mg (250 KUI) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoSeven 8 mg (400 KUI) pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

NovoSeven 1 mg (50 KUI)

NovoSeven se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă şi conţine eptacog alfa (activat) 1 mg pe flacon (corespunzător la 50 KUI/flacon).

NovoSeven 2 mg (100 KUI)

NovoSeven se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă şi conţine eptacog alfa (activat) 2 mg pe flacon (corespunzător la 100 KUI/flacon).

NovoSeven 5 mg (250 KUI)

NovoSeven se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă şi conţine eptacog alfa (activat) 5 mg pe flacon (corespunzător la 250 KUI/flacon).

NovoSeven 8 mg (400 KUI)

NovoSeven se prezintă sub formă de pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă şi conţine eptacog alfa (activat) 8 mg pe flacon (corespunzător la 400 KUI/flacon).

1 KUI = 1000 UI (unităţi internaţionale).

Eptacog alfa (activat) este factorul de coagulare VIIa recombinant (rFVIIa) cu o masă moleculară de aproximativ 50000 daltoni produs în celule de rinichi de pui de hamster (celule RPH) prin tehnologia

ADN recombinant.

După reconstituire, medicamentul conţine eptacog alfa (activat) 1 mg/ml concentraţie obţinută după reconstituire.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă. Solvent: soluţie limpede şi incoloră. Soluţia reconstituită are pH-ul aproximativ 6,0.

NovoSeven este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legate de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:

* pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX cu titru > 5 unităţi Bethesda (UB)

* pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX

* pacienţi cu hemofilie dobândită

* pacienţi cu deficit congenital de factor VII

* pacienţi cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite în prezent sau în antecedente, sau unde trombocitele nu sunt disponibile cu ușurință.

Hemoragia post-partum severă

NovoSeven este indicat in tratamentul hemoragiei post-partum în cazul în care tratamentul cu medicamente uterotonice nu este suficient pentru a atinge starea de hemostazie.

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi/sau al tulburărilor de sângerare.

Pentru abordarea terapeutică a hemoragiei post-partum, este necesar un consult multidisciplinar adecvat. Pe lângă medici cu specializarea obstetriciă-ginecologie, trebuie consultați medici anesteziști, medici cu specializarea terapie intensivă și/sau medici hematologi. Trebuie implementate reguli de bună practică, în funcție de cerințele individuale ale pacientului. Se recomandă menținerea unei concentrații adecvate de fibrinogen precum și a numărului adecvat de trombocite pentru a îmbunătăți beneficiile tratamentului cu NovoSeven.

Hemofilia A sau B cu inhibitori sau la care se aşteaptă răspuns anamnestic crescut

NovoSeven trebuie administrat cât mai repede posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 µg/kg corp.

După doza iniţială, administrarea de NovoSeven se poate repeta. Durata tratamentului şi intervalul dintre injectări variază în funcţie de severitatea hemoragiei, a procedurilor invazive sau al intervenţiei chirurgicale efectuate.

Experienţa clinică actuală nu justifică utilizarea unor doze diferite la copii comparativ cu adulţii, deşi copiii au un clearance mai rapid decât adulţii. De aceea, pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi, la copii pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa (vezi pct. 5.2).

Intervalul dintre doze

Iniţial de 2 - 3 ore pentru obţinerea hemostazei.

Dacă este necesară continuarea terapiei, după obţinerea unei hemostaze eficace, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.

Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor uşoare sau moderate articulare, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de administrare:

1) Două până la trei injecţii a câte 90 µg/kg corp administrate la intervale de trei ore.

Dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 µg/kg corp.

2) O singură injecţie de 270 µg/kg corp.

Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.

Tratamentul la domiciliu poate fi continuat numai după consultarea cu centrul de tratament al hemofiliei.

Nu există experienţă clinică privind administrarea unei singure doze de 270 µg/kg corp la pacienţii vârstnici.

Doza iniţială recomandată este de 90 µg/kg corp şi poate fi administrată în drum spre spital unde pacientul este tratat în mod obișnuit. Doza următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Iniţial, acestea se repetă la fiecare două ore până se observă ameliorarea clinică. Dacă este necesară continuarea terapiei, intervalul dintre doze poate fi crescut la 3 ore timp de 1 - 2 zile. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2 - 3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.

Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale

Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 µg/kg corp. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2 - 3 săptămâni până la obţinerea vindecării.

NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil în bolus intravenos, este de 90 µg/kg corp.

Dacă este necesar, după doza iniţială de NovoSeven, administrarea se poate repeta. Durata tratamentului şi intervalul dintre injectări variază în funcţie de severitatea hemoragiei, a procedurilor invazive sau al intervenţiei chirurgicale efectuate.

Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2 - 3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.

Intervalul de dozaj recomandat pentru adulți și copii în tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 15 - 30 µg/kg corp la fiecare 4 - 6 ore, până la obţinerea hemostazei. Doza și frecvența administrării trebuie adaptate individual.

Experiența clinică este limitată în profilaxia pe termen lung la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani cu fenotip clinic sever (vezi pct. 5.1).

Doza şi frecvenţa administrării profilactice trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic și se adaptează individual.

Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerărilor la pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 µg (interval 80 - 120 µg)/kg corp la intervale de două ore (1,5 - 2,5 ore). Pentru a se asigura obţinerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puţin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate.

Pentru pacienţii care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.

Hemoragia post-partum severă

Intervalul de dozaj şi intervalul dintre doze

Intervalul de dozaj recomandat pentru tratamentul sângerării este de 60 - 90 µg per kg corp, administrat prin injecție intravenoasă în bolus. Maximul activității coagulante este atins în 10 minute.

O a doua doză poate fi administrată pe baza răspunsului clinic al fiecărui pacient în parte.

În caz de răspuns hemostatic insuficient, se recomandă administrarea a unei a doua doze după 30 de minute.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Soluția se administrează prin injectare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.

Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze alegerea dozelor necesare.

S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la proteine provenite de la şoarece, hamster sau bovine.

În stări patologice în care expresia factorului tisular poate fi mai mare decât cea considerată normală, tratamentul cu NovoSeven s-ar putea asocia cu un risc de apariţie a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID).

Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID. Din cauza riscului de complicaţii tromboembolice, administrarea de NovoSeven trebuie realizată cu precauţie la pacienţi cu boală coronariană în antecedente, pacienţi cu afecţiuni hepatice, pacienţi în status postoperator, la femeile gravide sau lehuze, la nou-născuţi sau la pacienţi cu risc de evenimente tromboembolice sau de CID. În oricare dintre aceste situaţii trebuie evaluat beneficiul potenţial al tratamenului cu NovoSeven, ţinând cont de riscul complicaţiilor menţionate anterior.

În hemoragia postpartum severă și în sarcină, condițiile clinice (naștere, hemoragie severă, transfuzie,

CID, intervenții chirurgicale/proceduri invazive și coagulopatie) sunt factori cunoscuți care contribuie la riscul tromboembolic și în special la riscul tromboembolic venos asociat cu administrarea de

NovoSeven (vezi pct. 4.8).

Deoarece factorul de coagulare VIIa recombinant NovoSeven poate conţine cantităţi foarte mici de

IgG de şoarece, de IgG de bovine şi alte proteine reziduale de cultură (proteine serice bovine şi de hamster), există o posibilitate redusă ca pacienţii trataţi cu acest medicament să dezvolte hipersensibilitate la aceste proteine. În aceste cazuri trebuie luat în considerare tratamentul i.v. cu antihistaminice.

Dacă apar reacţii alergice sau de tip anafilactic, administrarea trebuie imediat întreruptă. În caz de şoc anafilactic, trebuie iniţiat tratamentul standard pentru această situaţie. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate. Dacă apar astfel de simptome, pacientul trebuie sfătuit să întrerupă imediat administrarea medicamentului şi să contacteze medicul.

În cazul sângerărilor severe, medicamentul trebuie administrat în spital, preferabil de către personal specializat în tratarea pacienţilor cu hemofilie cu inhibitori ai factorilor de coagulare VIII sau IX sau dacă nu este posibil, în strânsă colaborare cu un medic specializat în tratamentul hemofiliei.

Dacă sângerarea nu este ţinută sub control, internarea în spital este obligatorie. Pacienţii/aparţinătorii trebuie să informeze cât mai curând posibil medicul/personalul medical despre modul cum au utilizat

NovoSeven.

La pacienţii cu deficit de factor VII trebuie monitorizate timpul de protrombină şi activitatea coagulantă a factorului VII, înainte şi după administrarea de NovoSeven. În cazul în care activitatea factorului VIIa nu atinge valorile aşteptate sau sângerarea nu este controlată după tratamentul cu dozele recomandate, poate fi suspectată formarea de anticorpi şi trebuie efectuată decelarea lor. Au fost raportate cazuri de tromboză la pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu NovoSeven în timpul intervenţiilor chirurgicale, dar riscul de tromboză la pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu

NovoSeven nu este cunoscut (vezi pct. 5.1).

Medicamentul conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per administrare injectabilă, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Riscul unei interacţiuni potenţiale între NovoSeven şi concentratele de factori de coagulare nu este cunoscut. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a concentratelor de complexe protrombinice activate sau nu.

S-a raportat că antifibrinoliticele reduc pierderile de sânge asociate intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu hemofilie, în special în intervenţiile ortopedice sau la nivelul zonelor cu activitate fibrinolitică intensă, de exemplu cavitatea bucală. Antifibrinoliticele sunt, de asemenea, utilizate pentru a reduce pierderile de sânge la femeile cu hemoragie postpartum. Experienţa cu privire la administrarea concomitentă de antifibrinolitice şi rFVIIa este însă limitată.

Pe baza datelor dintr-un studiu non-clinic (vezi pct. 5.3) asocierea rFVIIa cu rFXIII nu este recomandată. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la interacţiunea dintre rFVIIa şi rFXIII.

Ca măsură de precauţie, este preferabil să se evite utilizarea NovoSeven în timpul sarcinii. Datele privind administrarea de rFVIIa în cursul unui număr limitat de sarcini, conform indicaţiilor aprobate, nu au evidenţiat reacţii adverse ale rFVIIa asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă rFVIIa se excretă în laptele uman. Excreţia rFVIIa în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de continuare/întrerupere a alăptării sau de continuare/întrerupere a tratamentului cu

NovoSeven trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului cu NovoSeven pentru femeie.

Datele provenite din studiile non-clinice și din informațiile după punerea pe piață nu evidenţiază efecte dăunătoare ale rFVIIa asupra fertilității masculine sau feminine.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt răspunsul terapeutic redus, febră, erupție cutanată tranzitorie, evenimentele tromboembolice venoase, prurit și urticarie. Aceste reacții sunt raportate ca fiind mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100).

Tabelul 1 enumeră reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice ṣi din rapoartele spontane (post-marketing). În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Cu frecvență 'necunoscută‟ sunt prezentate numai reacțiile adverse raportate după punerea pe piață a medicamentului (ṣi anume, nu cele din studiile clinice).

Studiile clinice efectuate la 484 de pacienți (incluzând 4297 episoade de tratament) cu hemofilie A ṣi

B, hemofilie dobândită, deficit de factor VII sau cu trombastenie Glanzmann au arătat că reacțiile adverse raportate sunt frecvente (≥ 1/100 ṣi < 1/10). Numărul de episoade de tratament din studiile clinice fiind sub 10000, cea mai mică posibilă categorie de frecvență a reacțiilor adverse raportate în care se poate încadra este 'rare‟ (≥ 1/10000 ṣi < 1/1000).

Reacțiile adverse cel mai des raportate sunt starea febrilă și erupția cutanată (categoria de frecvență mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 ṣi < 1/100) ṣi cele mai grave reacții adverse includ evenimente tromboembolice venoase (mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < /100) și evenimentele tromboembolice arteriale (rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000).

Categoriile de frecvență atât ale reacțiilor adverse grave, cât ṣi a celor mai puțin grave, sunt enumerate în clasificarea pe aparate, sisteme ṣi organe în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Reacții adverse provenite din rapoartele studiilor clinice ṣi spontane (post-marketing)

Sistem MedDRA Mai puțin frecvente Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) Frecvență necunoscută pe aparate, (≥ 1/1000 și < 1/100) sisteme ṣi organe

Tulburări - Coagulare intravasculară hematologice şi diseminată (vezi pct. 4.4) ale sistemului limfatic - Modificări ale rezultatelor de laborator incluzând creşterea concentraţiilor de dimeri

D şi scăderea concentraţiilor de AT (vezi pct. 4.4)

- Coagulopatie

Tulburări - Greaţă gastrointestinale

Tulburări - Răspuns terapeutic - Reacții la nivelul locului generale şi la diminuat* de administrare inclusiv nivelul locului de durere la nivelul locului administrare - Stare febrilă de injectare

Tulburări ale - Hipersensibilitate (vezi - Reacție anafilactică sistemului pct. 4.3 ṣi pct. 4.4) imunitar

Investigații de - Creşteri ale produşilor de laborator degradare a fibrinei

- Creşteri ale nivelurilor alanin aminotransferazei, fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenazei şi protrombinei

Tulburări ale - Cefalee sistemului nervos

Afecţiuni - Erupţie cutanată - Eritem facial tranzitor cutanate şi ale (incluzând dermatita ţesutului alergică şi erupţia - Angioedem subcutanat eritematoasă)

- Prurit şi urticarie

Tulburări - Evenimente - Evenimente - Tromb intracardiac vasculare tromboembolice tromboembolice arteriale venoase (tromboză (infarct miocardic, venoasă profundă, infarct cerebral, ischemie tromboză la nivelul cerebrală, ocluzie locului de arterială cerebrală, administrare i.v., accident vascular embolie pulmonară, cerebral, tromboză evenimente arterială renală, ischemie tromboembolice periferică, tromboză hepatice incluzând arterială periferică şi tromboza de venă ischemie intestinală) portă, tromboza venoasă renală, - Angina pectorală tromboflebita, tromboflebita superficială şi ischemia intestinală

* S-a raportat absenţa eficacităţii (răspuns terapeutic diminuat). Este important ca modul de administrare a NovoSeven să respecte recomandările de administrare menţionate la pct. 4.2.

În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului, nu s-au raportat cazuri de apariţie de anticorpi inhibitori anti NovoSeven sau anti-factor VII la pacienţii cu hemofilie A sau B. În cadrul unui registru observaţional după punerea pe piaţă a medicamentului, a fost raportată dezvoltarea anticorpilor inhibitori la NovoSeven la pacienţii cu deficit congenital de FVII.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu deficit de factor VII, formarea anticorpilor anti NovoSeven şi anti-factor VII este singura reacţie adversă raportată (frecvenţă: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10). În unele cazuri, anticorpii au avut efect inhibitor in vitro. Au fost prezenţi factori de risc ce ar fi putut contribui la dezvoltarea de anticorpi, inclusiv tratament anterior cu plasmă umană şi/sau factor VII derivat din plasmă, mutaţie severă a genei FVII şi supradozajul cu NovoSeven. Pacienţii cu deficit de factor VII trataţi cu NovoSeven trebuie monitorizaţi pentru depistarea anticorpilor anti-factor VII (vezi pct. 4.4).

Când NovoSeven este administrat la pacienţi în afara indicaţiilor aprobate, evenimentele trombo-embolice arteriale sunt frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10). Într-o meta-analiză a datelor cumulate provenite din studii clinice controlate cu placebo desfăşurate în afara indicaţiilor aprobate, în condiţii clinice variate, fiecare dintre acestea cu pacienţi cu caracteristici diferite şi implicit profiluri de risc diferite, s-a observat un risc mai mare de evenimente adverse tromboembolice arteriale (vezi tabelul: Tulburări vasculare) (5,6% la pacienţii trataţi cu NovoSeven comparativ cu 3,0% la pacienţii trataţi cu placebo).

Siguranţa şi eficacitatea NovoSeven nu au fost stabilite în alte situaţii decât indicaţiile aprobate şi, de aceea, NovoSeven nu trebuie utilizat în afara indicațiilor aprobate.

Evenimentele tromboembolice pot duce la stop cardiac.

Studiile clinice efectuate la 61 de pacienți cu hemofilie dobândită, cu un total de 100 de episoade de tratament, au arătat că anumite reacții adverse au fost raportate mai frecvent (1% pe baza episoadelor de tratament): evenimente tromboembolice arteriale (ocluzia arterei cerebrale, accident vascular cerebral), evenimente tromboembolice venoase (embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă), angină pectorală, greață, febră, erupție cutanată eritematoasă și concentrații crescute de produși de degradare ai fibrinei.

Femei cu hemoragie postpartum severă

Într-un studiu clinic randomizat deschis, evenimente tromboembolice venoase au fost raportate la 2 din 51 de pacienți tratați cu o doză unică de NovoSeven (doză medie de 58 μg/kg) și la niciunul dintre cei 33 de pacienți netratați cu NovoSeven; nu au fost raportate evenimente tromboembolice arteriale în niciunul dintre grupuri.

În 4 studii non-intervenționale, evenimente tromboembolice venoase au fost raportate la 3 din 358 (0,8%) pacienți tratați cu NovoSeven (interval mediu de dozaj 63-105 µg/kg), iar evenimentele tromboembolice arteriale au fost raportate la 1 (0,3%) pacient tratat cu NovoSeven.

Pentru factorii cunoscuți care contribuie la riscul tromboembolic asociat cu sarcina și hemoragia postpartum severă, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Toxicitatea limitatoare a dozei de NovoSeven nu a fost investigată în studii clinice.

Într-o perioadă de 16 ani au fost raportate patru cazuri de supradozaj la pacienţi cu hemofilie. Singura complicaţie raportată în legătură cu un supradozaj a fost o creştere uşoară, tranzitorie, a tensiunii arteriale la un pacient de 16 ani care a primit 24 mg rFVIIa în loc de 5.5 mg.

Nu s-au raportat cazuri de supradozaj la pacienţii cu hemofilie dobândită sau trombastenie Glanzmann.

La pacienţii cu deficit de factor VII la care doza recomandată este de 15 - 30 µg/kg rFVIIa, un episod de supradozaj a fost asociat cu un eveniment trombotic (AVC occipital) la un pacient vârstnic (> 80 de ani), de sex masculin, tratat cu o doză de 10 - 20 de ori mai mare decât doza recomandată. În plus, dezvoltarea de anticorpi anti-NovoSeven şi anti-factor VII a fost asociată cu supradozajul la un pacient cu deficit de factor VII.

Schema de dozaj nu trebuie crescută intenţionat peste dozele recomandate din cauza absenţei informaţiilor cu privire la riscurile suplimentare asociate.

Grupa farmacoterapeutică: Factori de coagulare sanguină, cod ATC: B02BD08

NovoSeven conţine factor de coagulare VII activat recombinant. Mecanismul de acţiune include legarea factorului VIIa de factorul tisular expus. Acest complex activează factorul IX cu formarea de factor IXa şi factorul X cu formarea de factor Xa, ducând la conversia iniţială a unor mici cantităţi de protrombină în trombină. Trombina determină activarea trombocitelor şi a factorilor V şi VIII la nivelul leziunii şi la formarea trombului hemostatic prin conversia fibrinogenului în fibrină. Dozele farmacologic active de NovoSeven activează direct factorul X pe suprafaţa trombocitelor activate, localizate la nivelul leziunii, independent de prezenţa factorului tisular. Aceasta are ca rezultat conversia protrombinei în cantităţi mari de trombină, independent de factorul tisular.

Efectul farmacodinamic al factorului VIIa determină intensificarea formării locale de factor Xa, trombină şi fibrină.

Timpul până la atingerea valorii maxime a activității coagulante după administrarea NovoSeven a fost de aproximativ 10 minute la subiecții sănătoși și la pacienții cu hemofilie.

Riscul teoretic pentru activarea sistemică a coagulării la pacienţii cu boli predispozante pentru CID nu poate fi exclus în totalitate.

Deficit congenital de FVII

Într-un registru observațional (F7HAEM-3578), care a inclus subiecți cu deficit congenital de factor

VII, doza medie pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la 22 pacienți copii (cu vârsta sub 12 ani) cu deficit de factor VII și fenotip clinic sever a fost de 30 µg/kg (în intervalul de la 17 µg/kg la 200 µg/kg; doza utilizată cel mai frecvent a fost de 30 µg/kg la 10 pacienți), cu o frecvență mediană a administrării de 3 doze pe săptămână (între 1 și 7; frecvenƫa dozei raportate cel mai frecvent a fost de 3 pe săptămână, la 13 pacienți).

În același registru, 3 din 91 de pacienți au prezentat evenimente tromboembolice după intervenții chirurgicale.

Un registru observațional (F7HAEM-3521) a inclus 133 subiecți cu trombastenie Glanzmann tratați cu

NovoSeven. Doza medie per perfuzie pentru tratamentul a 333 de episoade de sângerare a fost de 90 µg/kg (interval de la 28 la 450 µg/kg). NovoSeven a fost folosit în 157 proceduri chirurgicale, la o doză medie de 92 µg/kg (până la 270 µg/kg). Tratamentul cu NovoSeven, singur sau în asociere cu antifibrinolitice și/sau trombocite, a fost definit ca fiind eficace atunci când sângerarea a fost oprită pentru cel puțin 6 ore. Ratele eficacității au fost de 81% și, respectiv, 82% la pacienți cu refractaritate calculată pozitivă sau negativă la transfuzia de trombocite, și 77% și, respectiv. 85% la pacienți cu rezultat pozitiv sau negativ la testul de anticorpi ai trombocitelor. Caracterul pozitiv este indicat de cel puțin un rezultat pozitiv la orice determinare.

Hemoragia postpartum severă

Eficacitatea și siguranța NovoSeven au fost evaluate la 84 de femei cu hemoragie postpartum severă într-un studiu clinic multicentric, deschis. Pacienții au fost randomizați fie la tratament cu o doză unică de NovoSeven de 60 µg/kg (în plus față de standardul de îngrijire; N=42), fie la terapia de referință (doar standardul de îngrijire; N=42), ca urmare a rezistenței la tratamentul cu medicamente uterotonice (sulproston). Brațele de tratament au fost bine echilibrate în ceea ce privește caracteristicile demografice și tratamentul hemoragiei postpartum, înainte de randomizare. Fibrinogenul și acidul tranexamic au făcut parte din standardul de îngrijire.

Informații privind utilizarea fibrinogenului/acidului tranexamic au fost disponibile de la aproximativ 57% dintre pacienții din brațul NovoSeven și de la 43% dintre pacienții din brațul de referință. Dintre aceștia, aproximativ 40% dintre pacienții din ambele brațe au primit fibrinogen și/sau acid tranexamic.

S-a considerat că sângerarea s-a oprit (adică tratamentul a avut succes) dacă fluxul sanguin estimat a scăzut la mai puțin de 50 ml per 10 minute în cele 30 de minute de la randomizare. Dacă sângerarea a fost necontrolată sau nerezolvată, au fost luate în considerare proceduri invazive.

În analiza primară, mai puține femei din brațul NovoSeven (21 față de 35) au avut cel puțin o procedură de embolizare și/sau ligatură în comparație cu brațul de referință, ceea ce corespunde unei reduceri relative semnificativă statistic de 40% a riscului pentru brațul NovoSeven comparativ cu brațul de referință (risc relativ = 0,60 (interval de încredere 95%: 0,43 - 0,84, p=0,0012)).

În brațul de referință, 8 dintre cei 42 de pacienți au primit NovoSeven târziu ca tratament compasional în încercarea de a evita histerectomia de salvare, care a avut succes în 2 cazuri.

Utilizându-se testul de coagulare pentru evaluarea activităţii factorului VII au fost investigate proprietăţile farmacocinetice ale rFVIIa într-un studiu de creştere a dozelor, la 35 de subiecţi sănătoşi caucazieni şi japonezi. Subiecţilor, stratificaţi după sex şi apartenenţă etnică, li s-au administrat doze de 40, 80 şi 160 µg rFVIIa/kg (câte 3 doze fiecare) şi/sau placebo. Farmacocinetica a fost similară indiferent de sex şi de apartenenţa etnică.

Volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru s-a situat în intervalul 130 - 165 ml/kg, valorile medii ale clearance-ului s-au situat în intervalul 33,3 - 37,2 ml/oră și kg.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică s-a situat în intervalul 3,9 - 6 ore.

Profilurile farmacocinetice au fost proporţionale cu doza administrată.

Utilizându-se testul de coagulare pentru evaluarea activităţii factorului VIIa au fost investigate proprietăţile farmacocinetice ale rFVIIa la 12 pacienţi copii (2 - 12 ani) şi 5 pacienţi adulţi care nu prezentau sângerare.

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru a fost de 196 ml/kg la pacienţii copii şi 159 ml/kg la pacienţii adulţi.

Valoarea medie a clearance-ului a fost cu aproximativ 50% mai mare la copii comparativ cu adulţii (78 faţă de 53 ml/oră și kg), pe când timpul mediu de înjumătăţire plasmatică determinat a fost de 2,3 ore în ambele grupuri de pacienţi.

Valoarea clearance-ului apare ca fiind influențată de vârsta, prin urmare, la pacienţii mai tineri clearance-ul poate fi crescut cu mai mult de 50%.

La copii s-a constatat proporţionalitatea profilului farmacocinetic cu doza administrată pentru dozele investigate de 90 şi 180 µg/kg corp, rezultat în concordanţă cu observaţiile anterioare obţinute cu doze mai mici (17,5 - 70 µg/kg rFVIIa).

Farmacocinetica dozelor unice de rFVIIa de 15 şi 30 µg/kg corp nu a evidenţiat diferenţe semnificative între cele două doze, în ceea ce priveşte următorii parametri farmacocinetici care nu depind de doză. Volumul de distribuţie la starea de echilibru (280 - 290 ml/kg), timpul de înjumătăţire plasmatică (2,82 - 3,11 ore), clearance-ul total (70,8-79,1 ml/oră și kg) și timpul mediu de remanenţă (3,75 - 3,80 ore).

In vivo, valoarea medie a regăsirii în plasmă a fost de aproximativ 20%.

Farmacocinetica NovoSeven la pacienţii cu trombastenie Glanzmann nu a fost investigată, dar se estimează că este similară cu farmacocinetica NovoSeven la pacienţii cu hemofilie A şi B.

Hemoragia postpartum severă

Farmacocinetica NovoSeven la pacienții cu hemoragie postpartum severă nu a fost investigată.

Toate rezultatele studiilor preclinice privind siguranţa medicamentului au fost atribuite efectului farmacologic al rFVIIa.

Un efect potenţial sinergic al tratamentului combinat cu rFXIII şi rFVIIa într-un model cardiovascular avansat la maimuțele cynomolgus a avut ca rezultat un efect farmacologic exagerat (tromboză şi deces), dozele utilizate fiind mai mici comparativ cu cele utilizate în cazul administrării separate a substanțelor active.

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat

Glicilglicină

Polisorbat 80

Manitol

Metionină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Histidină

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

NovoSeven nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile şi nici administrat în perfuzie.

Perioada de valabilitate, în ambalajul original este de 3 ani când produsul este păstrat la temperaturi sub 25°C.

După reconstituire, stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată pentru 6 ore la temperaturi de 25°C şi pentru 24 de ore la temperaturi de 5°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, timpul de păstrare şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2°C și 8°C decât dacă reconstituirea soluţiei are loc în condiţii aseptice controlate şi validate. Soluţia reconstituită trebuie să fie păstrată în flacon.

Reconstituirea trebuie efectuată în condiții aseptice controlate și validate de către personal instruit în mod corespunzător. În aceste condiții, stabilitatea chimică și fizică a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C atunci când este păstrată într-o seringă de 50 ml (polipropilenă). Dacă soluţia reconstituită nu este utilizată imediat, condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului, iar timpul de păstrare în seringă nu trebuie să depăşească timpul menționat mai sus.

- A se păstra pulberea şi solventul la temperaturi sub 25°C.

- A se păstra pulberea şi solventul ferite de lumină.

- A nu se congela.

- Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

Solventul pentru NovoSeven este disponibil într-o seringă preumplută. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Cutia de NovoSeven 1 mg (50 KUI)/NovoSeven 2 mg (100 KUI) conţine:

- 1 flacon (2 ml) cu pulbere albă pentru soluţie injectabilă - 1 seringă preumplută (3 ml) cu solvent pentru reconstituire - 1 tijă a pistonului - 1 adaptor de flacon având integrat un filtru de particule cu mărimea porilor de 25 micrometri.

Cutia de NovoSeven 5 mg (250 KUI)/NovoSeven 8 mg (400 KUI) conţine:

- 1 flacon (12 ml) cu pulbere albă pentru soluţie injectabilă - 1 seringă preumplută (10 ml) cu solvent pentru reconstituire - 1 tijă a pistonului - 1 adaptor de flacon având integrat un filtru de particule cu mărimea porilor de 25 micrometri

Flacon: Sticlă tip I închis cu un dop de cauciuc clorobutilic acoperit cu un capac de aluminiu.

Flacoanele închise sunt prevăzute cu un capac de protecţie din polipropilenă, care se trage şi care reprezintă un sigiliu a cărui deteriorare, dacă se produce, este evidentă.

Seringa preumplută: Corp din sticlă tip I închis cu opritor din polipropilenă şi piston din cauciuc bromobutilic. Capacul de protecţie al seringii este confecţionat din cauciuc bromobutilic şi polipropilenă şi reprezintă un sigiliu a cărui deteriorare, dacă se produce, este evidentă.

Tija pistonului: confecţionată din polipropilenă.

Solventul pentru NovoSeven este disponibil într-o seringă preumplută. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Mai jos sunt descrise instrucţiunile de manipulare.

Pulbere în flacon şi solvent în seringă preumplută:

A se utiliza întotdeauna o tehnică aseptică.

* Flaconul NovoSeven cu pulbere şi seringa preumplută cu solvent trebuie să fie la temperatura camerei în momentul reconstituirii. Îndepărtaţi capacul de protecţie din plastic de pe flacon. În cazul în care capacul de protecţie lipsește sau nu este bine fixat, nu trebuie să utilizaţi flaconul.

Înainte de utilizare, ştergeţi dopul de cauciuc al flaconului cu tampoane sterile cu alcool şi lăsaţi-l să se usuce câteva secunde înainte de utilizare. Nu atingeţi dopul de cauciuc după ce l-aţi şters.

* Îndepărtaţi folia protectoare de pe adaptorul de flacon. Nu scoateţi adaptorul de flacon din capacul protector. Dacă folia protectoare nu sigilează complet sau este deteriorată, nu utilizaţi adaptorul de flacon. Răsuciţi capacul protector şi introduceţi adaptorul de flacon în flacon.

Strângeţi uşor capacul protector între degetul mare şi arătător. Îndepărtaţi capacul protector de pe adaptorul de flacon.

* Înşurubaţi tija pistonului în sensul acelor de ceasornic în tija pistonului din interiorul seringii preumplute până când întâmpinaţi rezistenţă. Scoateți capacul seringii de pe seringa preumplută, îndoindu-l până se rupe zona perforată. Nu atingeți vârful seringii în zona de sub capacul seringii. Dacă capacul seringii lipsește sau nu este bine fixat, nu utilizaţi seringa preumplută.

* Înşurubaţi ferm seringa preumplută în adaptorul de flacon până întâmpinaţi rezistenţă. Ţineţi seringa preumplută uşor înclinată, cu flaconul în jos. Împingeţi tija pistonului pentru a injecta tot solventul în flacon. Menţineţi tija pistonului apăsată şi învârtiţi uşor flaconul până când pulberea este dizolvată. Nu scuturaţi flaconul deoarece se poate produce spumă.

Dacă este necesară o doză mai mare, repetaţi procedura cu flacoane, seringi preumplute şi adaptoare de flacon suplimentare.

Soluţia reconstituită de NovoSeven este incoloră şi trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru a observa prezenţa particulelor solide şi modificările de culoare.

Se recomandă ca administrarea NovoSeven să fie făcută imediat după reconstituire. Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului reconstituit vezi pct. 6.3.

* Menţineţi pistonul împins până la capăt. Întoarceţi seringa cu flaconul în sus. Eliberaţi tija pistonului şi lăsaţi-o să se deplaseze liberă înapoi, timp în care soluţia reconstiuită umple seringa. Trageţi încet pistonul în afară pentru a extrage soluţia amestecată în seringă.

* În timp ce ţineţi flaconul întors invers, loviţi seringa uṣor cu degetul, pentru ca eventualele bule de aer să se ridice în partea superioară. Împingeţi încet tija pistonului până când toate bulele de aer au fost eliminate.

* Dacă nu este necesară întreaga doză, utilizaţi scala gradată a seringii pentru a măsura câtă soluţie a fost extrasă.

* Deşurubaţi adaptorul de flacon cu flaconul.

* NovoSeven este gata pentru administrare. Identificaţi un loc corespunzător şi injectaţi încet

NovoSeven intravenos, timp de 2 - 5 minute, fără a scoate acul de la locul injectării.

Aruncaţi în condiţii de siguranţă materialele utilizate. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Procedura pentru transferul soluţiei reconstituite din flacoanele utilizate numai pentru uz spitalicesc:

În timpul studiilor in vitro, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25°C într-o seringă de 50 ml (polipropilenă). Compatibilitatea cu medicamentul a fost demonstrată pentru sistemul format dintr-o seringă de 50 ml (polipropilenă), un tub de perfuzie de 2 m (polietilenă) și filtre de linie cu mărimea porilor de la 0,2 micrometri până la 5 micrometri.

Transferul soluţiei reconstituite din flacoane (utilizate numai pentru uz spitalicesc):

* Toți pașii trebuie parcurși în condiții aseptice controlate și validate de către personal instruit în mod corespunzător.

* Dacă soluţia nu este reconstituită, transferată sau utilizată conform recomandărilor, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

* Asigurați-vă că este utilizat un adaptor pentru flacon.

* Reconstituiți medicamentul așa cum este descris mai sus la Reconstituire. Deșurubați seringa goală de adaptorul pentru flacon și asigurați-vă că un adaptor pentru flacon este atașat la flaconul care conține medicamentul reconstituit.

* Repetați procedura cu numărul suplimentar corespunzător de flacoane, seringi preumplute și adaptoare pentru flacoane.

* Introduceți aproximativ 5 ml de aer steril în seringa de 50 ml (polipropilenă). Înşurubaţi ferm seringa în adaptorul de flacon până întâmpinaţi rezistenţă. Țineți seringa ușor înclinată cu flaconul orientat în jos. Împingeți ușor pistonul pentru a injecta puțin aer în flacon. Rotiți seringa cu flaconul cu susul în jos și extrageți conținutul flaconului în seringă.

* Repetați procedura de mai sus cu flacoanele rămase ce conţin medicamentul reconstituit, pentru a obține volumul dorit în seringă.

* Trebuie să fie asigurat pentru administrare un filtru de linie cu mărimea porilor de la 0,2 micrometri până la 5 micrometri. Asigurați-vă că seringa, tubul de perfuzie și filtrul de linie sunt amorsate și fără aer înainte de administrare.

* Seringa cu medicamentul reconstituit în mod corespunzător este gata acum pentru administrare într-o pompă de perfuzie marcată CE (acceptând o seringă de 50 ml).

* Pompa de perfuzie trebuie folosită numai de personal instruit al spitalului.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemarca

NovoSeven 1 mg (50 KUI)

EU/1/96/006/008

NovoSeven 2 mg (100 KUI)

EU/1/96/006/009

NovoSeven 5 mg (250 KUI)

EU/1/96/006/010

NovoSeven 8 mg (400 KUI)

EU/1/96/006/011

Data primei autorizări: 23 februarie 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 februarie 2006

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/