NOVOSEVEN 1mg (50KUI) pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

NovoSeven 1 mg (50 kIE) - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoSeven 2 mg (100 kIE) - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoSeven 5 mg (250 kIE) - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoSeven 8 mg (400 kIE) - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

NovoSeven 1 mg (50 kIE)

NovoSeven besteht aus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung und enthält1 mg Eptacog alfa (aktiviert) pro Durchstechflasche (entspricht 50 kIE/Durchstechflasche).

NovoSeven 2 mg (100 kIE)

NovoSeven besteht aus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung und enthält2 mg Eptacog alfa (aktiviert) pro Durchstechflasche (entspricht 100 kIE/Durchstechflasche).

NovoSeven 5 mg (250 kIE)

NovoSeven besteht aus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung und enthält5 mg Eptacog alfa (aktiviert) pro Durchstechflasche (entspricht 250 kIE/Durchstechflasche).

NovoSeven 8 mg (400 kIE)

NovoSeven besteht aus Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung und enthält8 mg Eptacog alfa (aktiviert) pro Durchstechflasche (entspricht 400 kIE/Durchstechflasche).

1 kIE entspricht 1.000 IE (Internationale Einheiten).

Eptacog alfa (aktiviert) ist ein rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIIa (rFVIIa) mit einem

Molekulargewicht von ungefähr 50.000 Dalton, hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in

Babyhamster-Kidney (BHK)-Zellen.

Nach Rekonstitution mit dem Lösungsmittel enthält das Produkt 1 mg/ml Eptacog alfa (aktiviert).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes lyophilisiertes Pulver. Lösungsmittel: klare farblose Lösung. Die rekonstituierte Lösung hateinen pH-Wert von ca. 6,0.

NovoSeven wird angewendet zur Behandlung von Blutungen und Prophylaxe von Blutungen im

Zusammenhang mit chirurgischen oder invasiven Eingriffen bei folgenden Patientengruppen:

* bei Patienten mit angeborener Hämophilie mit Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktoren

VIII oder IX > 5 Bethesda-Einheiten (BE)

* bei Patienten mit angeborener Hämophilie, bei denen mit einem starken Anstieg des

Hemmkörpers bei Verabreichung von Faktor VIII oder Faktor IX zu rechnen ist

* bei Patienten mit erworbener Hämophilie

* bei Patienten mit angeborenem Faktor-VII-Mangel

* bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann mit früherem oder aktuellem Refraktärzustandauf Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten oder wenn Thrombozyten nicht leichtverfügbar sind.

Schwere postpartale Blutungen

NovoSeven ist für die Behandlung von schweren postpartalen Blutungen indiziert, wenn Uterotonikaunzureichend sind, um eine Hämostase zu erreichen.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes begonnen werden, der in der Behandlung von

Hämophilie und/oder Blutgerinnungsstörungen erfahren ist.

Bei der Behandlung von schweren postpartalen Blutungen sollte eine geeignete multidisziplinäre

Expertise hinzugezogen werden. Neben Gynäkologen schließt diese Anästhesisten, Intensivmedizinerund/oder Hämatologen mit ein. Je nach den individuellen Bedürfnissen der Patientinnen sollten

Standardbehandlungsverfahren weiter angewendet werden. Es wird empfohlen, eine angemessene

Fibrinogenkonzentration und Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, um den Nutzen der Behandlungmit NovoSeven zu optimieren.

Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern oder zu erwartender starker anamnestischer Reaktion

Dosis

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach dem Beginn einer Blutung verabreicht werden. Es wirdeine Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht als intravenöse Bolusinjektion empfohlen.

Nach dieser Initialdosis von NovoSeven können weitere Injektionen erforderlich sein. Die Dauer der

Behandlung sowie die Intervalle zwischen den Injektionen sind abhängig vom Schweregrad der

Blutung bzw. des invasiven oder chirurgischen Eingriffs.

Die bisherigen klinischen Erfahrungen rechtfertigen keine generelle Unterscheidung in der Dosierungfür Kinder und Erwachsene, obwohl Kinder eine raschere Clearance aufweisen als Erwachsene. Daherkönnen bei Kindern höhere rFVIIa-Dosen als bei erwachsenen Patienten erforderlich sein, umähnliche Plasmakonzentrationen zu erhalten (siehe Abschnitt 5.2).

Behandlungsintervalle

Die Behandlungsintervalle sollten zu Beginn 2 - 3 Stunden betragen, um eine Hämostase zu erreichen.

Falls eine Fortführung der Therapie notwendig sein sollte, können die Behandlungsintervalle nach

Erreichung der Hämostase sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine

Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Leichte bis mittelschwere Blutungen (einschließlich Heimselbstbehandlung)

Für die Behandlung leichter bis mittelschwerer Gelenk-, Muskel- und Schleimhautblutungen hat sicheine frühzeitige Intervention als effizient herausgestellt. Zwei Dosierungs-Vorgaben könnenempfohlen werden:

1) Zwei bis drei Injektionen von 90 µg pro kg Körpergewicht in 3-Stunden-Intervallen.

Falls eine weitere Behandlung erforderlich ist, kann eine zusätzliche Dosis von 90 µg pro kg

Körpergewicht verabreicht werden.

2) Eine einzelne Injektion von 270 µg pro kg Körpergewicht.

Die Dauer der Heimselbstbehandlung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Eine weitergehende Heimselbstbehandlung kann nur nach Rücksprache mit dem Hämophiliezentrumin Betracht gezogen werden.

Es gibt keine klinische Erfahrung mit der Gabe einer einzelnen Dosis von 270 µg pro kg

Körpergewicht bei älteren Patienten.

Schwere Blutungen

Als Richtwert wird eine initiale Dosierung von 90 µg pro kg Körpergewicht empfohlen. Diese kannauf dem Weg zur medizinischen Einrichtung verabreicht werden, in der der Patient gewöhnlichbehandelt wird. Die nachfolgende Dosierung richtet sich nach Typ und Schweregrad der Blutung. Die

Behandlungen sollten zu Beginn in Abständen von 2 Stunden erfolgen, bis sich eine klinische

Besserung zeigt. Falls eine Fortführung der Therapie angezeigt ist, können die Behandlungsintervallefür 1 - 2 Tage auf 3 Stunden, anschließend dann sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängertwerden. Die Therapie einer schweren Blutung kann 2 - 3 Wochen betragen, falls klinisch angezeigt,auch länger.

Invasive Eingriffe/Chirurgie

Eine Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht sollte unmittelbar vor Beginn der Interventionerfolgen. Nach 2 Stunden sollte die Injektion mit gleicher Dosis wiederholt werden. Anschließendsollten die Behandlungsintervalle für die Dauer von 24 - 48 Stunden jeweils 2 - 3 Stunden betragen,abhängig von der Art des Eingriffs und dem klinischen Zustand des Patienten. Bei großen Operationensollte die Therapie 6 - 7 Tage lang mit Behandlungsintervallen von 2 - 4 Stunden fortgesetzt werden.

Danach können die Behandlungsintervalle für weitere 2 Wochen auf 6 - 8 Stunden verlängert werden.

Bei Patienten, die sich großen chirurgischen Eingriffen unterziehen, kann die Therapiedauer bis zu2 - 3 Wochen betragen, bis Wundheilung eingetreten ist.

Erworbene Hämophilie

Dosis und Behandlungsintervalle

NovoSeven sollte so früh wie möglich nach Beginn der Blutung gegeben werden. Die empfohlene

Initialdosis von 90 µg pro kg Körpergewicht wird als intravenöse Bolusinjektion verabreicht. Fallserforderlich, können im Anschluss an die NovoSeven Initialdosis weitere Injektionen erfolgen. Die

Dauer der Behandlung und das Intervall zwischen den Injektionen können in Abhängigkeit von der

Schwere der Blutung, der invasiven Eingriffe oder der durchgeführten Operationen variieren.

Das initiale Behandlungsintervall sollte 2 - 3 Stunden betragen. Sobald die Hämostase erreicht ist,kann das Behandlungsintervall sukzessive auf 4, 6, 8 oder 12 Stunden verlängert werden, solange eine

Weiterbehandlung als indiziert betrachtet wird.

Faktor-VII-Mangel

Dosis, Dosierungsbereich und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen

Eingriffen wird bei Erwachsenen und Kindern eine Dosis von 15 - 30 µg pro kg Körpergewicht alle4 - 6 Stunden bis zum Erreichen einer Hämostase empfohlen. Dosis und Behandlungsintervallemüssen auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden.

Es wurden begrenzte klinische Erfahrungen bei der Langzeitprophylaxe bei der pädiatrischen

Population unter 12 Jahren, mit einem schweren klinischen Phänotyp, erfasst (siehe Abschnitt 5.1).

Dosis und Behandlungsintervalle für die Prophylaxe müssen auf dem klinischen Ansprechen basierenund auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden.

Thrombasthenie Glanzmann

Dosis, Dosierungsbereich und Behandlungsintervalle

Zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen bei invasiven und chirurgischen

Eingriffen wird eine Dosis von 90 µg (Dosierungsbereich von 80 - 120 µg) pro kg Körpergewicht alle2 Stunden (1,5 - 2,5 Stunden) empfohlen. Zur Gewährleistung einer effektiven Hämostase solltenmindestens drei Dosen verabreicht werden. Die empfohlene Art der Verabreichung ist die

Bolusinjektion, da bei einer kontinuierlichen Infusion fehlende Wirksamkeit auftreten kann.

Bei nicht therapierefraktären Patienten sind Thrombozyten die Therapie der ersten Wahl bei

Thrombasthenie Glanzmann.

Schwere postpartale Blutungen

Dosisbereich und Dosisintervall

Der empfohlene Dosisbereich für die Behandlung von Blutungen beträgt 60 - 90 µg pro kg

Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Bolusinjektion. Der Höhepunkt der gerinnungsfördernden

Wirkung ist nach 10 Minuten zu erwarten. Je nach dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patientenkann eine zweite Dosis verabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass bei unzureichender hämostatischer Reaktion eine zweite Dosis nach30 Minuten verabreicht werden kann.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Verabreichen

Sie die Lösung als intravenöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten.

Überwachung der Therapie - Labortests

Es besteht keine Notwendigkeit für eine Labor-Überwachung der NovoSeven Therapie. Die Dosierungmuss sich nach der Schwere der Blutung und nach dem klinischen Ansprechen auf die NovoSeven

Gabe richten.

Nach der Verabreichung von rFVIIa wurden eine verkürzte Prothrombinzeit (PT) und eine verkürzteaktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) registriert. Allerdings wurde keine Korrelationzwischen PT und aPTT und der klinischen Wirksamkeit von rFVIIa nachgewiesen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder Mäuse-, Hamster- oder Rindereiweiß.

Bei krankhaften Zuständen, bei denen zu erwarten ist, dass mehr Tissue Factor(Gewebethromboplastin) als unter normalen Umständen exprimiert wird, könnte in Verbindung miteiner NovoSeven Behandlung ein Risiko der Entwicklung von thrombotischen Ereignissen oder einerdisseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bestehen.

Dies könnte Patienten einschließen, die an fortgeschrittener Atherosklerose, Quetschverletzungen,

Septikämie oder DIC leiden. Wegen des Risikos thromboembolischer Komplikationen ist Vorsichtgeboten bei Patienten mit vorangegangener koronarer Herzerkrankung, bei Patienten mit einer

Lebererkrankung, bei Patienten nach operativen Eingriffen, bei Schwangeren, bei Frauen während der

Geburt oder in der Nachgeburtsphase (Wochenbett), bei Neugeborenen oder bei Patienten mit einem

Risiko für thromboembolische Ereignisse oder DIC. In jeder dieser Situationen ist der mögliche

Nutzen von NovoSeven gegenüber dem Risiko dieser möglichen Komplikationen abzuwägen.

Bei schweren postpartalen Blutungen und in der Schwangerschaft sind die klinischen Bedingungen(Entbindung, schwere Blutungen, Transfusionen, DIC, chirurgische/invasive Eingriffe und

Koagulopathie) bekannte Faktoren, die zum thromboembolischen Risiko und insbesondere zumvenösen thromboembolischen Risiko verbunden mit der Verabreichung von NovoSeven beitragen(siehe Abschnitt 4.8).

Als rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIIa kann NovoSeven in geringen Mengen IgG von der

Maus und vom Rind sowie andere Restproteine aus der Zellkultur (Serumproteine vom Hamster undvom Rind) enthalten. Aus diesem Grund besteht die geringe Möglichkeit, dass mit NovoSevenbehandelte Patienten Überempfindlichkeiten gegen diese Proteine entwickeln. In diesen Fällen sollteeine intravenöse Gabe von Antihistaminika in Erwägung gezogen werden.

Falls allergische Reaktionen oder Reaktionen anaphylaktischer Art auftreten, muss die Gabe sofortabgebrochen werden. Im Falle eines Schocks ist die Standardtherapie für Schock anzuwenden.

Patienten müssen über die frühen Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Anwendung des Produktes sofort abzubrechen und seinen

Arzt zu kontaktieren, falls solche Symptome auftreten.

Bei schweren Blutungen sollte NovoSeven vorzugsweise in Zentren verabreicht werden, in denen

Erfahrungen in der Behandlung von hämophilen Patienten mit Hemmkörpern gegen

Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX vorliegen. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Anwendung von

NovoSeven in enger Zusammenarbeit mit einem Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von

Hämophilen besitzt.

Falls die Blutung nicht zum Stillstand kommt, ist eine Behandlung in der Klinik zwingenderforderlich. Patienten bzw. das Pflegepersonal müssen den Arzt bzw. das Klinikpersonal so früh wiemöglich über alle erfolgten Verabreichungen von NovoSeven informieren.

Patienten mit Faktor-VII-Mangel sollten hinsichtlich der Prothrombinzeit und der Faktor VII-

Gerinnungsaktivität vor und nach der Verabreichung von NovoSeven überwacht werden. Im Fall, dassnach der Behandlung mit der empfohlenen Dosis die Faktor VIIa-Aktivität nicht den erwarteten Werterreicht oder die Blutung nicht unter Kontrolle ist, sollte eine Antikörperbildung in Betracht gezogenund eine Untersuchung auf Antikörper durchgeführt werden. Bei Patienten mit FVII-Mangel, die

NovoSeven während einer Operation erhielten, wurden Thrombosen gemeldet, allerdings ist das

Risiko von Thrombosen bei Patienten mit Faktor-VII-Mangel, die mit NovoSeven behandelt werden,unbekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Das Risiko möglicher Interaktionen zwischen NovoSeven und Blutgerinnungsfaktor-Konzentraten istunbekannt. Aktivierte oder nicht aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate sollten nicht gleichzeitigmit NovoSeven verabreicht werden.

Es wurde berichtet, dass Antifibrinolytika den Blutverlust bei Operationen von Hämophiliepatientenverringern. Dies gilt insbesondere bei orthopädischen Operationen und bei Operationen in

Körperregionen mit hoher fibrinolytischer Aktivität, wie z. B. in der Mundhöhle. Antifibrinolytikawerden auch eingesetzt, um den Blutverlust bei Frauen mit postpartalen Blutungen zu verringern. Esliegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen bei der Verabreichung von Antifibrinolytika als

Begleittherapie zu rFVIIa vor.

Basierend auf einer präklinischen Studie (siehe Abschnitt 5.3) wird die Kombination von rFVIIa undrFXIII nicht empfohlen. Es liegen keine klinischen Daten zur Wechselwirkung zwischen rFVIIa undrFXIII vor.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von NovoSeven während der Schwangerschaft vermiedenwerden. Daten zu einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften, während derer NovoSevenin den zugelassenen Indikationen angewendet wurde, zeigen keine schädigenden Wirkungen vonrFVIIa auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/neugeborenen Kindes. Bisher sindkeine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergabenkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezüglich

Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob rFVIIa in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von rFVIIa mit der

Milch ist bei Tieren nicht untersucht worden. Bei der Entscheidung, ob das Stillenfortgesetzt/abgebrochen wird oder ob die Therapie mit NovoSeven fortgesetzt/abgebrochen wird,sollte der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der NovoSeven Therapie für die Frauberücksichtigt werden.

Daten aus präklinischen Studien als auch Daten nach Markteinführung zeigten keine Anzeichen, dassrFVIIa einen schädlichen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind verringertes therapeutisches Ansprechen, Fieber,

Hautausschlag, venöse thromboembolische Ereignisse, Pruritus und Urtikaria. Diese Nebenwirkungenwerden gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) berichtet.

Tabelle 1 führt Nebenwirkungen auf, die während klinischer Studien und aus Spontanmeldungen(nach Markteinführung) gemeldet wurden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben. Die ausschließlich nach

Markteinführung berichteten Nebenwirkungen (d. h. nicht in klinischen Studien) werden mit der

Häufigkeit 'nicht bekannt“ angegeben.

Klinische Studien an 484 Patienten (mit 4297 Behandlungsepisoden) mit Hämophilie A und B,erworbener Hämophilie, Faktor-VII-Mangel und Thrombasthenie Glanzmann haben gezeigt, dass

Nebenwirkungen häufig (≥ 1/100, < 1/10) sind. Da die Gesamtzahl der Behandlungsepisoden inklinischen Studien unter 10.000 liegt, ist die niedrigste mögliche Häufigkeit von Nebenwirkungen, diezugeordnet werden kann, selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber und Hautaussschlag (gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100)und die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen schließen venöse thromboembolische

Ereignisse (gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100) und arterielle thromboembolische Ereignisse (selten:≥ 1/10.000, < 1/1.000) ein.

Die Häufigkeiten sowohl der schwerwiegenden als auch der nicht schwerwiegenden Nebenwirkungensind nach Systemorganklassen geordnet in der unten stehenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanmeldungen (nach

Markteinführung)

Systemorganklassen Gelegentlich (≥ 1/1.000, Selten (≥ 1/10.000, Häufigkeit nichtgemäß MedDRA < 1/100) < 1/1.000) bekannt

Erkrankungen des - Disseminierte intravasale

Blutes und des Gerinnung (siehe

Lymphsystems Abschnitt 4.4)

- entsprechende

Laborwerte inklusiveerhöhte D-Dimer- underniedrigte AT-Spiegel(siehe Abschnitt 4.4)

- Koagulopathie

Erkrankungen des - Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Allgemeine - Verringertes - Reaktion an der

Erkrankungen und therapeutisches Injektionsstelle

Beschwerden am Ansprechen* einschließlich Schmerz

Verabreichungsort an der Injektionsstelle

- Fieber

Erkrankungen des - Hypersensitivität (siehe - Anaphylaktische

Immunsystems Abschnitte 4.3 und 4.4) Reaktion

Untersuchungen - Anstieg von

Fibrinabbauprodukten

- Anstieg der Werte für

Alaninaminotransferase,alkalische Phosphatase,

Laktatdehydrogenaseund Prothrombin

Erkrankungen des - Kopfschmerz

Nervensystems

Erkrankungen der - Hautausschlag - Hautrötung

Haut und des (einschließlich - Angioödem

Unterhautgewebes allergische Dermatitisund erythematöser

Hautausschlag)

- Pruritus und Urtikaria

Gefäßerkrankungen - Venöse - Arterielle - Intrakardialerthromboembolische thromboembolische Thrombus

Ereignisse (tiefe Ereignisse

Venenthrombose, (Myokardinfarkt,

Thrombose an der i.v. Hirninfarkt, zerebrale

Injektionsstelle, Ischämie, zerebraler

Lungenembolie, Arterienverschluss,thromboembolische zerebrovaskuläres

Ereignisse der Leber Ereignis, arterielleeinschließlich Nierenthrombose,

Pfortaderthrombose, periphere Ischämie,

Nierenvenenthrombose, periphere arterielle

Thrombophlebitis, Thrombose undoberflächliche intestinale Ischämie)

Thrombophlebitis undintestinale Ischämie) - Angina pectoris

*Es wurden Fälle von mangelnder therapeutischer Wirksamkeit (verringertes therapeutisches

Ansprechen) berichtet. Es ist wichtig, dass das NovoSeven Dosierungsschema mit der empfohlenen

Dosierung laut Abschnitt 4.2 übereinstimmt.

Bildung inhibitorischer Antikörper

Seit Markteinführung gab es keine Berichte über inhibitorische Antikörper gegen NovoSeven oder

FVII bei Patienten mit Hämophilie A oder B. Die Entwicklung inhibitorischer Antikörper gegen

NovoSeven wurde nach Markteinführung in einer Anwendungsbeobachtung bei Patienten mitangeborenem FVII-Mangel gemeldet.

In klinischen Studien an Patienten mit Faktor-VII-Mangel ist die Bildung von Antikörpern gegen

NovoSeven und FVII die einzige Nebenwirkung, die berichtet wurde (Häufigkeit: häufig (≥ 1/100 bis< 1/10)). Bei einigen Fällen zeigten die Antikörper in vitro eine Hemmwirkung. Bei diesen Patientenlagen Risikofaktoren vor, die zur Antikörperbildung beigetragen haben könnten, wie z. B. frühere

Behandlung mit humanem Plasma und/oder aus Plasma stammendem Faktor VII, schwerwiegende

Mutation des FVII-Gens und eine Überdosis von NovoSeven. Patienten mit Faktor-VII-Mangel, diemit NovoSeven behandelt werden, sollten auf Faktor VII-Antikörper überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Thromboembolische Ereignisse - arterielle und venöse

Wenn NovoSeven außerhalb der zugelassenen Indikationen bei Patienten angewendet wird, sindarterielle thromboembolische Ereignisse häufig (≥ 1/100 bis < 1/10). In einer Metaanalysegesammelter Daten aus Placebo-kontrollierten Studien außerhalb derzeitig zugelassener Indikationenwurde ein höheres Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse aufgezeigt (siehe Tabelle:

Gefäßerkrankungen) (5,6 % bei Patienten, die mit NovoSeven behandelt wurden, gegenüber 3 % bei

Patienten, die mit Placebo behandelt wurden). Die Patientencharakteristika und damit die zugrundeliegenden Risikoprofile in diesen Studien waren unterschiedlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoSeven außerhalb der zugelassenen Indikationen ist nichtnachgewiesen; daher sollte NovoSeven außerhalb der zugelassenen Indikationen nicht angewendetwerden.

Thromboembolische Ereignisse können zu Herzstillstand führen.

Andere spezielle Populationen

Patienten mit erworbener Hämophilie

Klinische Studien an 61 Patienten mit erworbener Hämophilie mit insgesamt100 Behandlungsepisoden zeigten, dass bestimmte Nebenwirkungen häufiger berichtet wurden (1 %bezogen auf die Behandlungsepisoden): Arterielle thromboembolische Ereignisse (zerebraler

Arterienverschluss, zerebrovaskuläres Ereignis), venöse thromboembolische Ereignisse(Lungenembolie und tiefe Venenthrombose), Angina pectoris, Übelkeit, Fieber, erythematöser

Hautausschlag und Anstieg von Fibrinabbauprodukten.

Frauen mit schweren postpartalen Blutungen

In einer offenen randomisierten klinischen Studie wurden venöse thromboembolische Ereignisse bei 2von 51 mit einer Einzeldosis NovoSeven (mediane Dosis 58 μg/kg) behandelten Patientinnen und beikeiner von 33 nicht mit NovoSeven behandelten Patientinnen gemeldet; arterielle thromboembolische

Ereignisse wurden in keiner der beiden Gruppen gemeldet.

In 4 nicht-interventionellen Studien wurden venöse thromboembolische Ereignisse bei 3 von 358(0,8 %) mit NovoSeven behandelten Patientinnen (medianer Dosisbereich 63-105 µg/kg) und arteriellethromboembolische Ereignisse bei 1 (0,3 %) mit NovoSeven behandelten Patientin berichtet.

Zu den bekannten Faktoren, die zum Thromboembolierisiko im Zusammenhang mit Schwangerschaftund schweren postpartalen Blutungen beitragen, siehe Abschnitt 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosislimitierende Toxizitäten von NovoSeven sind nicht in klinischen Studien untersucht worden.

In 16 Jahren wurden vier Fälle von Überdosierung bei Hämophilie-Patienten berichtet. Die einzige

Komplikation, die in Zusammenhang mit einer Überdosierung berichtet wurde, war eine geringfügigevorübergehende Erhöhung des Blutdrucks bei einem 16-jährigen Patienten, der 24 mg statt 5,5 mgrFVIIa erhalten hatte.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung bei Patienten mit erworbener Hämophilie oder

Thrombasthenie Glanzmann berichtet.

Bei Patienten mit Faktor-VII-Mangel, bei welchen eine Dosis von 15 - 30 µg/kg rFVIIa empfohlenwird, ging ein Fall von Überdosierung mit einem thrombotischen Ereignis (okzipitaler Schlaganfall)bei einem älteren männlichen Patienten (> 80 Jahre) einher, der mit dem 10- bis 20fachen derempfohlenen Dosis behandelt wurde. Des Weiteren war die Entwicklung von Antikörpern gegen

NovoSeven und FVII bei einem Patienten mit Faktor-VII-Mangel im Zusammenhang mit einer

Überdosierung aufgetreten.

Das Dosis-Regime sollte nicht absichtlich höher gewählt werden als die empfohlenen Dosierungen, dazu dem möglicherweise eingegangenen zusätzlichen Risiko keine Informationen vorliegen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Blutgerinnungsfaktoren, ATC Code: B02BD08

NovoSeven enthält rekombinanten aktivierten Blutgerinnungsfaktor VII. Der Wirkmechanismusschließt die Bindung von Faktor VIIa an freien Tissue Factor ein. Dieser Komplex aktiviert Faktor IXzu Faktor IXa und Faktor X zu Faktor Xa, was zur initialen Umwandlung geringer Mengen von

Prothrombin zu Thrombin führt. Thrombin führt zur Aktivierung von Thrombozyten und der Faktoren

V und VIII an der Verletzungsstelle und über die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin zur Bildungeines blutungsstillenden Fibringerinnsels. Pharmakologische Dosen von NovoSeven aktivieren Faktor

X direkt auf der Oberfläche der aktivierten Thrombozyten an der Verletzungsstelle unabhängig von

Tissue Factor. Das führt zur Umwandlung von Prothrombin zu großen Mengen von Thrombinunabhängig von Tissue Factor.

Der pharmakodynamische Effekt von Faktor VIIa führt zu einer erhöhten lokalen Bildung von Faktor

Xa, Thrombin und Fibrin.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Gerinnungsaktivität nach Verabreichung von NovoSevenbetrug bei gesunden Probanden und Patienten mit Hämophilie etwa 10 Minuten.

Bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits für die Entwicklung einer DIC prädisponiertsind, kann ein theoretisches Risiko für die Entwicklung einer systemischen Gerinnungsaktivierungnicht völlig ausgeschlossen werden.

Angeborener Faktor-VII-Mangel

In einer Anwendungsbeobachtung (F7HAEM-3578) bei Patienten mit angeborenem FVII-Mangelbetrug die mittlere Dosis für die Langzeitprophylaxe gegen Blutungen bei 22 pädiatrischen Patienten(unter 12 Jahren) mit Faktor-VII-Mangel und einem schweren klinischen Phänotyp 30 µg/kg(Dosierungsbereich 17 µg/kg bis 200 µg/kg; die am häufigsten verabreichte Dosis betrug 30 µg/kg bei10 Patienten) mit einem mittleren Dosisintervall von 3 Dosen pro Woche (Dosisintervallbereich 1 bis7; das am häufigsten gemeldete Dosisintervall betrug 3 pro Woche bei 13 Patienten).

In derselben Anwendungsbeobachtung traten bei 3 von 91 Patienten mit chirurgischen Eingriffenthromboembolische Ereignisse auf.

Thrombasthenie Glanzmann

Eine Anwendungsbeobachtung (F7HAEM-3521) umfasste 133 Patienten mit Thrombasthenie

Glanzmann, die mit NovoSeven behandelt wurden. Die mittlere Dosis pro Injektion zur Behandlungvon 333 Blutungsepisoden betrug 90 µg/kg (Bereich 28 bis 450 µg/kg). NovoSeven wurde bei157 chirurgischen Eingriffen angewendet, mit einer mittleren Dosis von 92 µg/kg (bis zu 270 µg/kg).

Die Behandlung mit NovoSeven, allein oder in Kombination mit Antifibrinolytika und/oder

Thrombozyten, wurde als wirksam definiert, wenn die Blutung für mindestens 6 Stunden gestopptwurde. Die Wirksamkeitsraten waren 81 % bzw. 82 % bei Patienten mit einem positiven odernegativen Refraktärzustand auf Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten und 77% bzw. 85% bei

Patienten, die positiv oder negativ auf Antikörper gegen Thrombozyten getestet wurden. Ein positiver

Status deutet auf wenigstens einen positiven Test bei irgendeinem Aufenthalt im Krankenhaus hin.

Schwere postpartale Blutungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von NovoSeven wurde bei 84 Frauen mit schweren postpartalen

Blutungen in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie untersucht. Die Patientinnen wurdenentweder zu einer Behandlung mit einer Einzeldosis von 60 µg/kg NovoSeven (zusätzlich zur

Standardbehandlung; N=42) oder zu einer Behandlung mit der Referenztherapie (Standardbehandlungallein; N=42) randomisiert, nachdem ein Uterotonikum (Sulproston) versagt hatte. Die

Behandlungsgruppen waren in Bezug auf demografische Merkmale und die Behandlung derpostpartalen Blutungen vor der Randomisierung gut ausgewogen. Fibrinogen und Tranexamsäuregehörten zur Standardbehandlung. Informationen über die Verwendung von

Fibrinogen/Transexamsäure lagen von etwa 57 % der Patientinnen in der NovoSeven Gruppe und von43 % der Patientinnen in der Referenzgruppe vor. Davon erhielten etwa 40 % der Patientinnen inbeiden Gruppen Fibrinogen und/oder Tranexamsäure. Die Blutung galt als gestoppt (d. h. als

Behandlungserfolg), wenn der geschätzte Blutfluss innerhalb von 30 Minuten nach der

Randomisierung auf weniger als 50 ml pro 10 Minuten zurückging. Bei unkontrollierten oderhartnäckigen Blutungen wurden invasive Verfahren in Betracht gezogen.

In der primären Analyse hatten weniger Frauen in der NovoSeven Gruppe (21 gegenüber 35)mindestens einen Embolisations- und/oder Ligatureingriff als in der Referenzgruppe, was einerstatistisch signifikanten relativen Risikoreduktion von 40 % für die NovoSeven Gruppe im Vergleichzur Referenzgruppe entspricht (relatives Risiko = 0,60 (95 % Konfidenzintervall: 0,43 - 0,84,p=0,0012)).

In der Referenzgruppe erhielten 8 der 42 Patientinnen zu einem späten Zeitpunkt versuchsweise

NovoSeven als Härtefallbehandlung, um eine Notfall-Hysterektomie zu vermeiden, was in 2 Fällenerfolgreich war.

Gesunde Probanden

Verteilung, Elimination und Linearität

Die Pharmakokinetik von rFVIIa wurde unter Verwendung des Faktor VII-Clotting-Assays an35 gesunden kaukasischen und japanischen Probanden in einer Dosisfindungs-Studie untersucht. Die

Probanden wurden nach Geschlecht und ethnischer Gruppe stratifiziert und mit 40, 80 und 160 µgrFVIIa pro kg Körpergewicht (jeweils 3 Dosen) und/oder Placebo behandelt. Die Pharmakokinetikenwaren bei unterschiedlichem Geschlecht und ethnischer Gruppe vergleichbar.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug zwischen 130 und 165 ml/kg, die Mittelwerteder Clearance 33,3 bis 37,2 ml/h × kg.

Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug zwischen 3,9 und 6,0 Stunden.

Die pharmakokinetischen Profile zeigten Dosisproportionalität.

Hämophilie A und B mit Hemmkörpern

Verteilung, Elimination und Linearität

Die Pharmakokinetik von rFVIIa wurde unter Verwendung des Faktor VIIa-Assays bei12 pädiatrischen (2 - 12 Jahre) und 5 erwachsenen Patienten ohne akute Blutung untersucht.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 196 ml/kg bei pädiatrischen Patientenverglichen mit 159 ml/kg bei Erwachsenen.

Die mittlere Clearance bei pädiatrischen Patienten war etwa 50 % höher als bei erwachsenen Patienten(78 verglichen mit 53 ml/h × kg), wogegen in beiden Gruppen eine mittlere terminale Halbwertszeitvon 2,3 Stunden bestimmt wurde. Die Clearance scheint mit dem Alter zusammenzuhängen, daherkann bei jüngeren Patienten die Clearance um mehr als 50 % höher liegen.

Für die untersuchten Dosen von 90 und 180 µg pro kg Körpergewicht wurde Dosisproportionalität bei

Kindern nachgewiesen. Dies stimmt mit früheren Ergebnissen zu niedrigeren Dosen (17,5 - 70 µg/kgrFVIIa) überein.

Faktor-VII-Mangel

Verteilung und Elimination

Die Pharmakokinetik bei rFVIIa Einzeldosen von 15 µg und 30 µg pro kg Körpergewicht zeigtekeinen signifikanten Unterschied der beiden verwendeten Dosen im Hinblick auf dosisunabhängige

Parameter:

Verteilungsvolumen im Steady-State (280 - 290 ml/kg), Halbwertszeit (2,82 - 3,11 h), Ganzkörper-

Clearance (70,8 - 79,1 ml/h × kg) und mittlere Verweildauer (3,75 - 3,80 h).

Die mittlere in vivo recovery betrug ungefähr 20 %.

Thrombasthenie Glanzmann

Die Pharmakokinetik von NovoSeven bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann wurde noch nichtuntersucht; es werden jedoch ähnliche pharmakokinetische Werte wie bei Patienten mit Hämophilie Aund B erwartet.

Schwere postpartale Blutungen

Die Pharmakokinetik von NovoSeven bei Patientinnen mit schweren postpartalen Blutungen ist nichtuntersucht worden.

Alle Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsuntersuchungen sind auf die pharmakologischen Effektevon rFVIIa zurückzuführen.

Eine mögliche synergistische Wirkung der kombinierten Behandlung mit rFXIII und rFVIIa,untersucht in einem kardiovaskulären Modell bei Cynomolgus-Affen, führte bei einer geringeren

Dosiskonzentration als bei der Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu übermäßigenpharmakologischen Effekten (Thrombose und Tod).

Natriumchlorid

Calciumchlorid-Dihydrat

N-Glycylglycin

Polysorbat 80

Mannitol (Ph. Eur.)

Methionin

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Histidin

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

NovoSeven darf nicht mit Infusionslösungen gemischt oder in einer Tropfinfusion verabreicht werden.

Die Dauer der Haltbarkeit des Fertigprodukts ist 3 Jahre bei Lagerung unter 25 °C.

In der Durchstechflasche

Es konnte nachgewiesen werden, dass NovoSeven nach der Rekonstitution physikalisch und chemischstabil bleibt, wenn es 6 Stunden bei 25 °C oder 24 Stunden bei 5 °C aufbewahrt wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verbraucht werden. Wird es nicht sofortverbraucht, liegen die Aufbewahrungszeit und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung inder Verantwortung des Anwenders und sollen eine Aufbewahrung für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °Cnicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten sterilen

Bedingungen stattgefunden. Die rekonstituierte Lösung sollte in der Durchstechflasche aufbewahrtwerden.

In der Spritze (50 ml Polypropylen) nur im Krankenhaus

Die Rekonstitution muss unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen durch entsprechendgeschultes Personal durchgeführt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass NovoSeven unterdiesen Umständen physikalisch und chemisch für 24 Stunden bei 25 °C stabil bleibt, wenn es in einer50 ml Spritze (Polypropylen) aufbewahrt wird. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die

Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und die

Aufbewahrungszeit während der Anwendung darf die oben angegebene nicht überschreiten.

- Pulver und Lösungsmittel nicht über 25 °C lagern.- Pulver und Lösungsmittel vor Licht geschützt lagern.- Nicht einfrieren.- Zu den Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Das NovoSeven Lösungsmittel wird in einer Fertigspritze geliefert. Es werden möglicherweise nichtalle Packungsarten in den Verkehr gebracht.

Die NovoSeven 1 mg (50 kIE)/NovoSeven 2 mg (100 kIE) Packung enthält- 1 Durchstechflasche (2 ml) mit weißem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung- 1 Fertigspritze (3 ml) mit Lösungsmittel zur Rekonstitution- 1 Kolbenstange- 1 Durchstechflaschen-Adapter mit einem integrierten Partikelfilter mit einer Porengröße von25 Mikrometer.

Die NovoSeven 5 mg (250 kIE)/NovoSeven 8 mg (400 kIE) Packung enthält- 1 Durchstechflasche (12 ml) mit weißem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung- 1 Fertigspritze (10 ml) mit Lösungsmittel zur Rekonstitution- 1 Kolbenstange- 1 Durchstechflaschen-Adapter mit einem integrierten Partikelfilter mit einer Porengröße von25 Mikrometer.

Durchstechflasche: Durchstechflasche aus Typ 1 Glas, die mit einem Stopfen aus Chlorobutylgummiverschlossen und durch eine Verschlusskappe aus Aluminium gesichert ist. Die geschlossene

Durchstechflasche ist mit einem Sicherheits-Schnappdeckel aus Polypropylen verschlossen.

Fertigspritze: Zylinder aus Typ 1 Glas mit einem Kolbenstopp aus Polypropylen und einem Kolbenaus Bromobutylgummi. Die Spritzenkappe besteht aus Bromobutylgummi und einem Sicherheits-

Siegel aus Polypropylen.

Kolbenstange: hergestellt aus Polypropylen.

Das NovoSeven Lösungsmittel wird in einer Fertigspritze geliefert. Es werden möglicherweise nichtalle Packungsarten in den Verkehr gebracht. Die Handhabung ist im Folgenden beschrieben.

Pulver in einer Durchstechflasche und Lösungsmittel in einer Fertigspritze:

Auf eine aseptische Handhabung ist zu achten!

* Die NovoSeven Pulver-Durchstechflasche und die Fertigspritze mit Lösungsmittel sollten zum

Zeitpunkt der Rekonstitution Raumtemperatur haben. Entfernen Sie die Plastikkappe von der

Durchstechflasche. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Plastikkappe lockerist oder fehlt. Wischen Sie mit einem sterilen Alkoholtupfer über den Gummistopfen der

Durchstechflasche und lassen Sie ihn vor der Verwendung für einige Sekunden trocknen.

Berühren Sie den Gummistopfen nach dem Wischen nicht mehr.

* Entfernen Sie das Schutzpapier vom Durchstechflaschen-Adapter. Nehmen Sie den

Durchstechflaschen-Adapter nicht aus der Schutzkappe. Verwenden Sie den

Durchstechflaschen-Adapter nicht, wenn das Schutzpapier nicht vollständig versiegelt oderwenn es beschädigt ist. Drehen Sie die Schutzkappe um und rasten Sie den Durchstechflaschen-

Adapter auf der Durchstechflasche ein. Drücken Sie die Schutzkappe leicht mit Ihrem Daumenund Zeigefinger zusammen. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Durchstechflaschen-Adapter.

* Schrauben Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn in den Kolben innerhalb der Fertigspritze, bisein Widerstand fühlbar ist. Entfernen Sie die Spritzenkappe von der Fertigspritze, indem Sie sienach unten biegen, bis die Perforation bricht. Berühren Sie nicht die Spritzenspitze unter der

Spritzenkappe. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn die Spritzenkappe locker ist oderfehlt.

* Schrauben Sie die Fertigspritze fest auf den Durchstechflaschen-Adapter, bis ein Widerstandfühlbar ist. Halten Sie die Fertigspritze leicht schräg, die Durchstechflasche nach untengerichtet. Drücken Sie die Kolbenstange herunter, um das gesamte Lösungsmittel in die

Durchstechflasche zu injizieren. Halten Sie die Kolbenstange weiterhin heruntergedrückt undschwenken Sie die Durchstechflasche leicht im Kreis, bis das Pulver vollständig gelöst ist.

Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht, da dies zum Aufschäumen führt.

Wenn Sie eine größere Dosis benötigen, wiederholen Sie das Verfahren mit zusätzlichen

Durchstechflaschen, Fertigspritzen und Durchstechflaschen-Adaptern.

Die rekonstituierte NovoSeven Lösung ist farblos und sollte vor Verabreichung visuell auf Partikelund Verfärbungen geprüft werden.

Es wird empfohlen, NovoSeven sofort nach Rekonstitution zu verabreichen. Zu den

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

* Halten Sie die Kolbenstange weiterhin vollständig hineingedrückt. Drehen Sie die Spritze mitder Durchstechflasche auf den Kopf. Hören Sie auf, die Kolbenstange zu drücken und lassen Siesie sich von alleine zurückbewegen, während die rekonstituierte Lösung die Spritze füllt. Ziehen

Sie die Kolbenstange leicht nach unten, um die rekonstituierte Lösung in die Spritzeaufzuziehen.

* Tippen Sie leicht an die Spritze, während Sie die Durchstechflasche auf den Kopf gedrehthalten, um jegliche Luftblasen an die Oberfläche aufsteigen zu lassen. Drücken Sie langsam die

Kolbenstange, bis alle Luftblasen verschwunden sind.

Falls Sie nicht die gesamte Dosis benötigen, benutzen Sie die Skala auf der Spritze, um zusehen, wie viel der rekonstituierten Lösung Sie aufziehen.

* Schrauben Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit der Durchstechflasche ab.

* NovoSeven ist nun fertig für die Injektion. Suchen Sie eine geeignete Injektionsstelle undinjizieren Sie NovoSeven langsam über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten in eine Vene, ohnedie Nadel aus der Injektionsstelle zu entfernen.

Entsorgen Sie die benutzten Materialien ordnungsgemäß. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Verfahren für die Zusammenführung des Inhalts mehrerer Durchstechflaschen nur für die

Verwendung im Krankenhaus:

Bei in vitro Studien wurde die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung für24 Stunden bei 25 °C in einer 50 ml Spritze (Polypropylen) nachgewiesen. Die Kompatibilität mit dem

Produkt wurde für das System bestehend aus einer 50 ml Spritze (Polypropylen), einem 2 m

Infusionsschlauch (Polyethylen) und Inline-Filtern mit einer Porengröße im Bereich von 0,2 bis5 Mikrometer gezeigt.

Zusammenführung des Inhalts mehrerer Durchstechflaschen (Verwendung nur im Krankenhaus):

* Alle Schritte sollten unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen durchentsprechend geschultes Personal durchgeführt werden.

* Wenn es nicht wie empfohlen rekonstituiert, zusammengeführt oder verwendet wurde, liegendie Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vorder Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

* Stellen Sie sicher, dass ein Durchstechflaschenadapter verwendet wird.

* Rekonstituieren Sie das Produkt wie oben unter Rekonstitution beschrieben. Schrauben Sie dieleere Spritze vom Durchstechflaschenadapter ab und stellen Sie sicher, dass der

Durchstechflaschenadapter auf der Durchstechflasche befestigt wird, die das rekonstituierte

Produkt enthält.

* Wiederholen Sie das Verfahren mit der entsprechenden Anzahl an zusätzlichen

Durchstechflaschen, Fertigspritzen und Durchstechflaschen-Adaptern.

* Ziehen Sie etwa 5 ml sterile Luft in die 50 ml Spritze (Polypropylen) auf. Schrauben Sie die

Spritze fest auf den Durchstechflaschen-Adapter, bis ein Widerstand fühlbar ist. Halten Sie die

Spritze leicht schräg, mit der Durchstechflasche nach unten gerichtet. Drücken Sie behutsam die

Kolbenstange, um ein wenig Luft in die Durchstechflasche zu injizieren. Drehen Sie die Spritzemit der Durchstechflasche auf den Kopf und ziehen Sie den Inhalt der Durchstechflasche in die

Spritze auf.

* Wiederholen Sie das oben genannte Verfahren mit den verbleibenden Durchstechflaschen mitrekonstituiertem Produkt, um das gewünschte Volumen in der Spritze zu erhalten.

* Für die Verabreichung muss ein Inline-Filter mit einer Porengröße im Bereich von 0,2 bis5 Mikrometer bereitgestellt werden. Stellen Sie sicher, dass die Spritze, der Infusionsschlauchund der Inline-Filter vor der Anwendung vorbereitet und frei von Luft sind.

* Die Spritze mit dem entsprechend rekonstituierten Produkt ist nun bereit für die Verabreichungin einer CE-gekennzeichneten Infusionspumpe (in die eine 50 ml Spritze passt).

* Die Infusionspumpe darf nur von geschultem Krankenhauspersonal bedient werden.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dänemark

NovoSeven 1 mg (50 kIE)

EU/1/96/006/008

NovoSeven 2 mg (100 kIE)

EU/1/96/006/009

NovoSeven 5 mg (250 kIE)

EU/1/96/006/010

NovoSeven 8 mg (400 kIE)

EU/1/96/006/011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Februar 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Februar 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.